Lotans Plus 50mg /12.5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LOTANS PLUS 50/12,5 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin maddeler:

Losartan potasyum..........................50 mg

Hidroklorotiyazid.................... 12,5 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inekten elde edilir)....................61.5 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Her iki tarafı çentikli, beyaz, oblong, bikonveks film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

LOTANS PLUS, tek başına losartan veya hidroklorotiyazid ile kan basıncı yeterince kontrol altına alınamayan hastalarda esansiyel hipertansiyon tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4,4.5 ve 5.1).

Sol ventrikül hipertrofisi olan hipertansif hastalarda kardiyovasküler morbidite ve ölüm riskini azaltmak amacıyla kullanılır.

LOTANS PLUS hipertansiyon ve sol ventrikül hipertrofisi olan hastalarda inme riskini azaltmak için endikedir ancak bu fayda siyah ırka mensup hastalar için geçerli deldir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Hipertansiyon

Losartan ve hidroklorotiyazid başlangıç tedavisi olarak kullanım için deldir, tek başına losartan potasyum veya hidroklorotiyazidle yeterince kontrol altına alınamayan hastalarda kullanım içindir(bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

İçerisindeki her bir bileşenin (losartan ve hidroklorotiyazid) doz titrasyonu tavsiye edilir.

Klinik olarak uygun olduğunda, yeterince kontrol altına alınamayan hastalarda monoterapiden sabit kombinasyona doğrudan geçiş düşünülebilir.

Normal başlangıç dozu, günde bir defa 50 mg losartan /12,5 mg hidroklorotiyazid film kaplı tablettir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

50 mg losartan / 12,5 mg hidroklorotiyazid ile yeterince kontrol altına alınamayan hastalarda doz hastanın durumuna göre günde bir defa 100 mg losartan / 25 mg hidroklorotiyazid film kaplıtablete çıkarılabilir.

Belge D!@©^mmg^ulÖ§&riftff^<^^N25¹Wg⁸³ffi¹d!i'ö®®T^tiyazid^elMakgiMTum^ttıgüÖük^rk&'ö2^v-kömbna#yönu

aşılmamalıdır. Antihipertansif etki tedavinin başlamasından sonra 3-4 hafta içerisinde görülür.

Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir.

LOTANS PLUS, yemeklerle birlikte veya öğünler arasında, bütün olarak yeterli miktarda su ile yutularak alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezli:

Orta şiddette böbrek yetmezli olan hastalarda (kreatinin klerensi 30-50 ml/dakika) dozaj ayarlamasına ihtiyaç yoktur. Losartan ve hidroklorotiyazid tabletleri hemodiyaliz hastalarınaönerilmez. Losartan/ hidroklorotiyazid tabletleri ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatininklerensi <30 ml/dak) olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

LOTANS PLUS şiddetli karaciğer yetmezli olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

LOTANS PLUS'ın pediyatrik hastalardaki güvenlili ve etkilili gösterilmemiştir. Bu nedenle, çocuklarda ve 18 yaşından küçük gençlerde losartan/hidroklorotiyazid kullanımıönerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda genellikle dozaj ayarlamasına ihtiyaç yoktur.

Diğer:

İntravasküler hacim azalması olan hastalarda kullanım

Losartan/ hidroklorotiyazid tabletleri uygulanmadan önce hacim ve/veya sodyum azlığı düzeltilmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Losartan, sülfonamid türevi maddeler (hidroklorotiyazid gibi) veya LOTANS PLUS'ıniçerdi diğer maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık (bkz. Bölüm 6.1).

• Tedaviye cevap vermeyen hipokalemi ve hiperkalsemi

• Şiddetli karaciğer yetmezli; kolestaz ve safra kanal tıkanıklığı bozuklukları

• Refrakter hiponatremi

• Semptomatik hiperürisemi/gut hastalığı

• Gebelik (bkz. bölüm 4.6)

• Şiddetli böbrek yetmezli (kreatinin klerensi < 30 ml/dakika)

• Anüri

• LOTANS PLUS'ın aliskiren içeren ilaçlar ile beraber kullanımı diyabetes mellitusveya böbrek yetmezli (GFR<60 ml/dak/1,73 m²) olan hastalarda kontrendikedir(bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Losartan

Anjiyoödem

Anjiyoödem (yüz, dudaklar, boğaz ve/veya dilde şişme) öyküsü olan hastalar yakından takip edilmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Hipotansiyon ve intravasküler hacim azalması

Aşırı diüretik tedavisi, diyetle alınan tuzun kısıtlanması, ishal veya kusma nedeniyle hacim ve/veya sodyum azlığı olan hastalarda özellikle ilk dozdan sonra semptomatik hipotansiyonortaya çıkabilir. Bu gibi durumlar LOTANS PLUS tabletleri uygulanmadan öncedüzeltilmelidir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.3).

Elektrolit dengesizlikleri

Elektrolit dengesizlikleri diyabetik veya diyabeti olmayan, böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda yaygındır ve düzeltilmelidir. Buna bağlı olarak plazma potasyum konsantrasyonlarıve kreatinin klerens değerleri yakından izlenmelidir; özellikle kalp yetmezli olan vekreatinin klerensi 30-50 ml/dak olan hastalar yakından takip edilmelidir.

Potasyum tutucu diüretikler, potasyum takviyeleri, potasyum içeren tuz ikamelerinin veya serum potasyum değerini arttırabilecek diğer ilaçların (örn., trimetoprim içeren ürünler)losartan/hidroklorotiyazid ile eş zamanlı uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.5).

Karaciğer yetmezli

Sirozlu hastalarda plazma losartan konsantrasyonlarında anlamlı artışı gösteren farmakokinetik verilere dayanarak, LOTANS PLUS hafif-orta derecede karaciğeryetmezli öyküsü olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Ciddi karaciğer yetmezli olanhastalarda losartan ile tedavi deneyimi mevcut deldir. Bu nedenle, LOTANS PLUSciddi karaciğer yetmezli olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.2, 4.3 ve 5.2).

Böbrek fonksiyon bozukluğu

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemindeki inhibisyona bağlı olarak böbrek fonksiyonunda deşiklikler (böbrek yetmezli dahil) bildirilmiştir; bu deşiklikler özellikle böbrekfonksiyonu renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağımlı olan hastalarda (ciddi kalpyetersizli veya daha önceden böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar gibi) gözlenmiştir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen diğer ilaçlarda olduğu gibi, çift taraflı renal arter stenozu veya tek böbrekte arter stenozu olan hastalarda kan tire ve serum kreatinindüzeylerinde artışlar bildirilmiştir; böbrek fonksiyonundaki bu deşiklikler tedavi kesildiktensonra geri dönüşlü olabilmektedir. Losartan çift taraflı renal arter stenozu veya tek böbrektearter stenozu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Böbrek transplantasyonu

Y akın tarihte böbrek transplantasyonu yapılmış hastalarda deneyim mevcut deldir.

Primer hiperaldosteronizm

Primer aldosteronizm olan hastalar renin-anjiyotensin sisteminin inhibisyonu aracılığıyla etki gösteren antihipertansif ilaçlara genel olarak yanıt vermezler. Bu nedenle, LOTANSPLUS tabletlerinin bu hastalarda kullanımı önerilmez.

Koroner kalp hastalığı ve serebrovasküler hastalık:

Diğer antihipertansif ajanlarda olduğu gibi, iskemik kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalığı olan hastalarda aşırı kan basıncı düşüşü miyokard infarktüsü veya inmeye yol

Kalp yetmezli:

Renin-anjiyotensin sistemini etkileyen diğer ilaçlarda olduğu gibi, kalp yetmezli olan hastalarda (böbrek yetmezli ile birlikte veya böbrek yetmezli olmadan), ciddi arteriyelhipotansiyon ve (genellikle akut) böbrek fonksiyon bozukluğu riski vardır.

ıdır.

3

Etnik farklar:

Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleriyle gözlendi gibi, losartan ve diğer anjiyotensin antagonistleri siyah hastalarda kan basıncını düşürmede belirgin şekilde daha azetkilidir, çünkü siyah hipertansif popülasyonda düşük renin düzeylerinin prevalansı dahayüksektir.

Gebelik:

LOTANS PLUS gebelik döneminde başlanmamalıdır. Losartan/hidroklorotiyazid tedavisine devam edilmesi zorunlu kabul edilmedikçe, gebelik planlayan hastaların gebelikte kullanımaçısından belgelenmiş güvenlilik profiline sahip alternatif antihipertansif tedavileregeçmeleri gerekir. Gebelik saptandığı anda LOTANS PLUS tedavisi derhal bırakılmalı veuygun ise alternatif tedaviye başlanmalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.6).

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezli dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dualblokajına yol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya daaliskirenin birlikte kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptörblokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

H idroklorotiyazid

Hipotansiyon ve elektrolit/sıvı dengesizli

Tüm antihipertansif tedavilerde olduğu gibi, bazı hastalarda semptomatik hipotansiyon görülebilir. Hastalar aralıklarla yaşanan ishal veya kusmaya bağlı olarak oluşabilen hacimazalması, hiponatremi, hipokloremik alkaloz, hipomagnezemi veya hipokalemi gibi sıvı veyaelektrolit dengesizline ait klinik bulgular yönünden gözlemlenmelidir. Bu tip hastalardaserum elektrolitleri uygun zaman aralıklarında periyodik olarak ölçülmelidir. Sıcak havalardaödemli hastalarda dilüsyonel hiponatremi görülebilir.

Metabolik ve endokrin etkiler

Tiyazid tedavisi glukoz toleransını bozabilir. İnsülin dahil antidiyabetik ajanlarda dozaj ayarlaması gerekebilir (bkz. bölüm 4.5). Latent diabetes mellitus tiyazid tedavisi sırasındaaçığa çıkabilir.

Tiyazidler idrarla kalsiyum atılımını azaltabilir ve serum kalsiyumunda aralıklı olarak hafif yükselmelere yol açabilir. Belirgin hiperkalsemi gizli hiperparatiroidizmin kanıtı olabilir.

Paratiroid fonksiyon testleri yapılmadan önce tiyazidler kesilmelidir.

Tiyazid diüretik tedavisi kolesterol ve trigliserid düzeylerinde artışlarla ilişkili olabilir.

Tiyazid tedavisi belirli hastalarda hiperürisemi ve/veya gutu hızlandırabilir. Losartan ürik asidi azalttığından, losartan ile hidroklorotiyazid kombinasyonu diüretiğe bağlı hiperürisemiyiazaltır.

Karaciğer yetmezli

Tiyazidler intrahepatik kolestaza neden olabilecenden, karaciğer yetmezli veya ilerleyen karaciğer hastalığı olan hastalarda tiyazidler dikkatle kullanılmalıdır ve sıvı ve elektrolitdengesinde küçük deşiklikler hepatik komayı hızlandırabilir.

LOTANS PLUS ciddi karaciğer yetmezli olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3. ve 5.2). Diğer Tiyazid alan hastalarda, alerji veya bronşiyal astım öyküsü ile birlikte veyaolmadan aşırı duyarlılık reaksiyonlan ortaya çıkabilir. Sistemik lupus eritematozusaktivasyonu veya ağırlaşması tiyazidlerin kullanımı sırasında bildirilmiştir.

Melanom dışı cilt kanseri

Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlarına dayanarak yapılan iki epidemiyolojik çalışmada; artan kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom dışı cilt kanseri [bazal hücreli karsinomve skuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazidin fotosensitiviteyapıcı etkisi melanom dışı cilt kanserinde olası bir mekanizma olarak rol oynayabilir.

Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli ve yeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlarını derhalbildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmek üzeregüneş ışığı ve UV işini maruziyetini sınırlandırmaları gibi önleyici tedbirler almak vemaruziyet durumunda yeterli koruma uygulamaları tavsiye edilmelidir. Şüpheli derilezyonları, histolojik biyopsi incelemeleri de dahil edilerek acil olarak incelenmelidir.

Melanom dışı deri kanseri öyküsü olan hastalarda hidroklorotiyazid kullanımının dikkatli bir şekilde tekrar gözden geçirilmesi de gerekebilir (ayrıca bkz. Bölüm 4.8).

Bu tıbbi ürün 61.5 mg laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezli ya da glikoz galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Losartan

Rifampisin ve flukonazolün aktif metabolit düzeylerini düşürdüğü bildirilmiştir. Bu etkileşimlerin klinik sonuçları değerlendirilmemiştir.

Anjiyotensin II'yi veya etkilerini bloke eden diğer ilaçlarda olduğu gibi, potasyum tutucu diüretiklerin (örn., spironolakton, triamteren, amilorid), potasyum takviyelerinin, potasyumluikamelerinin, veya potasyum düzeylerini yükseltebilen diğer ilaçların (örn. trimetoprim içerenürünler) eş zamanlı kullanımı serum potasyumunda artışlara neden olabilir. Eş zamanlıuygulama tavsiye edilmez.

Sodyum atılımını etkileyen diğer ilaçlarda olduğu gibi, lityum atılımı azalabilir. Dolayısıyla, anjiyotensin II reseptör antagonistleriyle birlikte lityum tuzları uygulanacaksa serum lityum

- ₁₁₁Rujielge, güvemi elektronik imza ile imzalanmıştır.

düzeyleri yakından izlenmelidir.

Anjiyotensin II antagonistleri NSAİİ'ler (Non-steroidal anti-inflamatuar ilaçlar) (antiinflamatuvar dozlarda seçici COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilik asit) ve seçici olmayan

5

NSAİİ'ler ile birlikte uygulandığında antihipertansif etkide azalma görülebilir. Anjiyotensin II antagonistleri veya diüretiklerin NSAİİ'ler ile eş zamanlı kullanımı özellikle böbrekfonksiyonu zaten bozulmuş hastalarda serum potasyumunda yükselmeye ve böbrekfonksiyonunda kötüleşme riskinde (muhtemel akut böbrek yetmezli dahil) artışa yolaçabilir. Bu kombinasyon özellikle yaşlılara dikkatle uygulanmalıdır. Hastalar yeterli şekildehidrate edilmeli ve eş zamanlı tedaviye başlandıktan sonra ve ardından periyodik olarakböbrek fonksiyonunun takibine dikkat edilmelidir.

Seçici COX-2 inhibitörleri dahil non-steroid antiinflamatuvar ilaçlarla tedavi edilen, böbrek fonksiyonu bozulmuş bazı hastalarda anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin birlikteuygulanması böbrek fonksiyonunu daha da kötüleştirebilir. Bu etkiler genellikle geridönüşlüdür.

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotension-aldosteron sistem

in

in (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekliRAAS-etkili ajanının kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi veböbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezli dahil) gibi advers olaylarla ilişkiliolduğunu göstermiştir. (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Trisiklik antidepresanlar, antipsikotikler, baklofen, amifostin gibi hipotansiyonu indükleyen diğer maddeler: Kan basıncını düşüren bu ilaçlarla birlikte kullanım yan etki veya ana etkiolarak hipotansiyon riskini arttırabilir.

Hidroklorotiyazid

Eş zamanlı uygulandıklarında aşağıdaki ilaçlar tiyazid diüretiklerle etkileşebilir:

Alkol, barbitüratlar, narkotikler veya antidepresanlar Ortostatik hipotansiyonda artış görülebilir.

Antidiyabetik ilaçlar (oral ajanlar ve insülin)

Tiyazid tedavisi glukoz toleransını etkileyebilir. Antidiyabetik ilacın dozajında ayarlama gerekebilir. Hidroklorotiyazid ile ilişkili muhtemel fonksiyonel böbrek yetmezlindenkaynaklanan laktik asidoz riski nedeniyle metformin dikkatli kullanılmalıdır.

Diğer antihipertansif ilaçlar Aditif etki.

Kolestiramin ve kolestipol reçineleri

Hidroklorotiyazidin emilimi anyon deşimi yapan reçinelerin varlığında bozulur. Kolestiramin veya kolestipol reçinelerinin tekli dozları hidroklorotiyazide bağlanarak builacın gastrointestinal kanaldan emilimini sırasıyla %85 ve %43'e varan oranlarda azaltır.

Kortikosteroidler, ACTH

Elektrolit azlığında (özellikle hipokalemi) şiddetlenme.

Presör aminler (örn. adrenalin)

Presör aminlere yanıtta muhtemel azalma söz konusudur, ancak bu azalma kullanımlarını engelleyecek kadar fazla deldir.

İskelet kası gevşeticiler, nondepolarizan (örn. tubokürarin) nöromuskuler blokörler

^DoK^^gtisiyRyiRtamshtemı!, artış_s®zk^orıusu,fefc

6

Lityum

Diüretik ajanlar lityumun renal klerensini azaltır ve lityum toksisitesi riskini arttırırlar; eş zamanlı kulla

nım

önerilmez.

Gut tedavisinde kullanılan tıbbi ürünler (probenesid, sulfinpirazon ve allopurinol) Hidroklorotiyazid serum ürik asit düzeyini yükselebildinden, ürikozürik tıbbi ürünlerdedozaj ayarlaması gerekebilir. Probenesid veya sulfinpirazon dozajının arttırılması gerekebilir.Tiyazidin eş zamanlı uygulanması allopurinole karşı aşırı duyarlılık reaksiyonlarınıninsidansını arttırabilir.

Antikolinerjik ajanlar (örn. atropin, biperiden)

Gastrointestinal hareketlilikte azalma ve mide boşalma hızında artış yoluyla tiyazid tipi düretiklerin biyoyararlammım arttırabilirler.

Sitotoksik ajanlar (örn. siklofosfamid, metotreksat)

Tiyazidler sitotoksik tıbbi ürünlerin böbreklerle atılımını azaltabilir ve onların miyelosupresif etkilerini güçlendirebilirler.

Salisilatlar

Yüksek salisilat dozlarının varlığında, hidroklorotiyazid salisilatların santral sinir sistemi üzerindeki toksik etkisini arttırabilir.

Metildopa

Hidroklorotiyazid ve metildopanın eş zamanlı kullanımıyla ortaya çıkan hemolitik anemiye dair izole raporlar mevcuttur.

Siklosporin

Eş zamanlı siklosporin tedavisi hiperürisemi ve gut tipi komplikasyonların riskini arttırabilir.

Digital glikozidleri

Tiyazid ile indüklenen hipokalemi veya hipomagnezemi digital kaynaklı kalp aritmilerinin başlamasını hızlandırabilir.

Serum potasyum bozukluklarından etkilenen tıbbi ürünler

Losartan/hidroklorotiyazid serum potasyum bozukluklarından etkilenen tıbbi ürünler (örn. digitalis glikozidleri ve antiaritmikler) ve aşağıdaki Torsades de Pointes (ventriküler taşikardi) indükleyen tıbbiürünler (bazı antiaritmikler) ile birlikte uygulandığında serum potasyum düzeyi ve EKG'ninperiyodik takibi önerilir; hipokalemi Torsades de Pointes (ventriküler taşikardi) için zemin hazırlayıcıbir faktördür:

• Sınıf Ia antiaritmikler (örn. kinidin, hidrokinidin, disopiramid).

• Sınıf III antiaritmikler (örn. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).

• Bazı antipsikotikler (örn. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin,siyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).

• Diğerleri (örn. bepridil, sisaprid, difemanil, eritromisin I.V., halofantrin, mizolastin, pentamidin,terfenadin, vinkamin I.V.).

Kalsiyum tuzları

Tiyazid diüretikler kalsiyum atılımında azalmaya bağlı olarak serum kalsiyum düzeylerini yükseltebilirler. Kalsiyum ilavelerinin reçetelenmesi gerekiyorsa, serum kalsiyum düzeyleri izlenmelive kalsiyum dozajı uygun şekilde ayarlanmalıdır.

7

Laboratuvar testleri ile etkileşimler

Kalsiyum metabolizması üzerindeki etkileri nedeniyle, tiyazidler paratiroid fonksiyon testleriyle etkileşebilir (bkz. bölüm 4.4).

Karbamazepin

Semptomatik hiponatremi riski vardır. Klinik ve biyolojik takip gerekir.

İyotlu kontrast madde

Diüretiğe bağlı dehidratasyonda, özellikle iyot ürününün yüksek dozlanyla akut böbrek yetmezli riski artar. Uygulamadan önce hastalar rehidrate edilmelidir.

Amfoterisin B (parenteral), kortikosteroidler, ACTH, stimülan laksatifler veya glisirizin (meyan kökünde bulunan)

Hidroklorotiyazid elektrolit dengesizlini, özellikle hipokalemiyi şiddetlendirebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Planlı bir hamilelikten önce, uygun bir alternatif tedaviye geçilmelidir. LOTANS PLUS gebelikte kontrendike olduğundan; LOTANS PLUS ile tedavi sırasında uygun doğumkontrol yöntemleri kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Anjiyotensin II Reseptör Blokerleri (ARB 'ler)

LOTANS PLUS gebelik süresince kullanılmamalıdır.

Gebelin ilk trimesterinde ADE inhibitörlerine maruz kalımdan sonra teratojenite riskine işaret eden epidemiyolojik kanıtlar kesinlik kazanmamıştır; bununla birlikte riskte küçük birartış dışlanamaz. Anjiyotensin II Reseptör Blokörleri (ARB'ler) ile riske dair kontrollü hiçbirepidemiyolojik veri bulunmamasına karşın, bu ilaç sınıfı için benzer riskler mevcut olabilir.ARB tedavisine devam edilmesi zorunlu kabul edilmedikçe, gebelik planlayan hastalarıngebelikte kullanım açısından belgelenmiş güvenlilik profiline sahip alternatif antihipertansiftedavilere geçmeleri gerekir. Gebelik saptandığı anda LOTANS PLUS tedavisi derhal bırakılmalıve uygun ise alternatif tedaviye başlanmalıdır.

Gebelin 2. ve 3. trimesterlerinde LOTANS PLUS tedavisine maruz kalmanın insanlarda fetotoksisiteyi (böbrek fonksiyonunda azalma, oligohidramnios, kafatasıkemiklerinde gelişme gerili) ve neonatal toksisiteyi (böbrek yetmezli, hipotansiyon,hiperkalemi) indükledi bilinmektedir (bkz. bölüm 5.3).

Gebelin ikinci trimesterinde LOTANS PLUS'a maruz kalınmışsa, böbrek fonksiyonu ve kafatasının ultrasonla kontrolü tavsiye edilir.

Anneleri LOTANS PLUS kullanmış bebekler hipotansiyon yönünden dikkatle gözlemlenmelidir (ayrıca bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

8

Hidroklorotiyazid:

Gebelikte hidroklorotiyazidle ilgili, özellikle ilk trimesterde sınırlı deneyim bulunmaktadır. Hayvan çalışmaları yeterli deldir.

Hidroklorotiyazid plasentadan geçer. Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizması nedeniyle, 2. ve 3. trimesterlerde kullanımı feto-plasental perfiizyonu tehlikeye atabilir vefetus ve yenidoğanda trombositopeni, elektrolit dengesinde bozulma ve ikter gibi etkilere yolaçabilir.

Plazma hacminde azalma ve plasentada hipoperfüzyon riski ve hastalık seyri üzerinde yararlı bir etkisi olmaması nedeniyle, hidroklorotiyazid gestasyonel ödem, gestasyonel hipertansiyonveya preeklampsi için kullanılmamalıdır.

Hidroklorotiyazid gebe kadınlarda, başka alternatif tedavinin kullanılamadığı nadir durumlar haricinde, esansiyel hipertansiyon için kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Anjiyotensin II Reseptör Blokerleri (ARB 'ler)

Emzirme döneminde LOTANS PLUS kullanımına ilişkin hiçbir bilgi yoktur. Bu nedenle,

LOTANS PLUS emzirme döneminde önerilmez. Emzirme döneminde, özellikle de yeni doğmuş veya prematüre bebekler emzirilirken güvenlilik profillerinin daha iyi olduğubilinen alternatif tedaviler tercih edilmelidir.

Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid anne sütüne çok az miktarlarda geçer. Yüksek dozda tiyazidler süt üretimini baskılayan yoğun diüreze neden olur. LOTANS PLUS'ın emzirme sırasındakullanımı önerilmemektedir. LOTANS PLUS emzirme döneminde kullanılacaksa endüşük dozu tercih edilmelidir.

Üreme yetene/Fertilite

LOTANS PLUS'ın insanlar üzerindeki üreme yetenene ilişkin yeterli veri mevcut deldir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma becerisine etkileri inceleyen hiçbir çalışma yapılmamıştır. Ancak araç veya makine kullanırken, antihipertansif alımı sırasında ve özellikle de tedaviyebaşlanırken veya doz arttırıldığında baş dönmesi veya uyuklamanın zaman zamanyaşanabilece akılda tutulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

İstenmeyen olaylar aşağıda sistem organ sınıfında göre listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır:

Farklı organ sistemlerinde;

Çok yaygın (> 1/10),

Yaygın (> 1/100 ila < 1/10),

Yaygın olmayan (> 1/1,000 ila <1/100),

Seyrek (> 1/10,000 ila <1/1,000),

Çok seyrek (<1/10,000),

Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

^Belg^{e Dı}Lösa¥tarf^upotâsyuffl^Q!usö^ıiv§^Ghiöröklb?otiyazid ilg^elfürütüiefi^siktihik^wçalişfflalaraa,^gHb-u^tcM&ade

kombinasyonuna spesifik hiçbir istenmeyen olay gözlenmemiştir. İstenmeyen olaylar losartan potasyum tuzu ve/veya hidroklorotiyazid ile daha önce gözlenenlerle sınırlıdır.

9

Esansiyel hipertansiyonun incelendi kontrollü klinik çalışmalarda baş dönmesi, losartan ve hidroklorotiyazid ile tedavi edilen hastaların %1 'inde veya daha fazlasında plaseboya göredaha yüksek insidansla ortaya çıkan ve maddeye bağlı olduğu bildirilen tek istenmeyenolaydır.

Bu etkilerin yanısıra, ürünün pazara sunulmasından sonra aşağıda belirtilen istenmeyen reaksiyonlar bildirilmiştir:

Hepato-bilier hastalıklar

Seyrek: Hepatit

Araştırmalar

Seyrek: Hiperkalemi, ALT enziminde artış

Ayrı bileşenlerden biriyle görülmüş ve losartan potasyum/ hidroklorotiyazidin potansiyel istenmeyen olayları olabilecek diğer istenmeyen olaylar:

Losartan

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anemi, Henoch-Schönlein purpurası, ekimoz, hemoliz

Bilinmiyor: Trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Hipersensitivite: anaflaktik reaksiyonlar, yüzde, dudaklarda, farenks ve/veya dilde havayolu tıkanıklığına neden olan, larenks ve glottiste şişme dahil anjiyoödem.

Geçmişte bazı hastalarda ADE inhibitörleri dahil, diğer ilaçların uygulanmasıyla anjiyoödem bildirilmiştir.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Anoreksi, gut

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: İnsomnia

Yaygın olmayan: Anksiyete, anksiyete bozukluğu, panik bozukluğu, konfüzyon, depresyon, anormal rüya görme, uyku bozukluğu, somnolans, hafıza kaybı

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi

Yaygın olmayan: Sinirlilik, parestezi, periferik nöropati, tremor, migren, senkop Bilinmiyor: Disguzi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Bulanık görme, gözde yanma/batma, konjunktivit, görme keskinlinde azalma

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo, kulak çınlaması

Yaygın olmayan: Hipotansiyon, ortostatik hipotansiyon, sternalii, anıma pektoris, ikinci

Belge Do

derece AV blok, serebrovasküler ölay, miyökard mfarktüsü, çarpıntı, aritmi (atnyal fbrilasyon, sinüs bradikardisi, taşikardi, ventriküler taşikardi ve ventriküler fibrilasyon)

10

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Vaskülit Bilinmiyor: Doza bağlı ortostatik etkiler

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük, üst solunum yolu enfeksiyonu, burun tıkanıklığı, sinüzit, sinüslerde rahatsızlık.

Yaygın olmayan: Farengeal bölgede rahatsızlık hissi, farenjit, larenjit, dispne, bronşit, epistaksis, rinit, solunum zorluğu

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Karın ağrısı, bulantı, diyare, dispepsi

Yaygın olmayan: Kabızlık, diş ağrısı, ağız kuruluğu, flatulans, gastrit, kusma, tedaviye dirençli kabızlıkBilinmiyor: Pankreatit

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Karaciğer fonksiyon anormallikleri

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Alopesi, dermatit, cilt kuruluğu, eritem, sıcak basması, ışığa karşı duyarlılık, prurit, döküntü, ürtiker, terleme

Kas— iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas krampları, sırt ağrısı, bacak ağrısı, miyalji

Yaygın olmayan: Kol ağrısı, eklemde şişlik, diz ağrısı, iskelet-kas ağrısı, omuz ağrısı, tutukluk, artralji, artrit, koksalji, fibromiyalji, kas zayıflığıBilinmiyor: Rabdomiyoliz

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Renal bozukluk, renal yetmezlik

Yaygın olmayan: Noktüri, idrar sıklığında artış, idrar yolu enfeksiyonu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Libido azalması, erektil disfonksiyon/ impotans

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni, yorgunluk, göğüs ağrısı

Yaygın olmayan: Yüzde ödem, ödem, ateş Bilinmiyor: Grip benzeri belirtiler, halsizlik

Araştırmalar

Yaygın: Hiperkalemi, hematokrit ve hemoglobinde hafif düşüş, hipoglisemi Yaygın olmayan: Üre ve kreatinin serum düzeylerinde hafif yükselmeÇok seyrek: Karaciğer enzimlerinde ve bilirübinde artışBilinmiyor: Hiponatremi

Hidroklorotiyazid

İyi huylu neoplazmlar, malign ve belirtilmemiş (kist ve polip dahil)

Bdge DoBA^yfin Mg^laaffomi'^dışn^ııfy^iltı^kaaseri (Baza^l ^e^arsinsm _svgtp^Skuamörzhücr?r^lia|a£s₁ⁱaom^{) 3}

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Agranülositoz, aplastik anemi, hemolitik anemi, lökopeni, purpura, trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anaflaktik reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Anoreksi, hiperglisemi, hiperürisemi, hipokalemi, hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: İnsomnia

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Geçici bulanık görme, ksantopsi.

Bilinmiyor: Koroidal efüzyon, akut miyop, akut açı kapanması glokomu

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Nekrotizan anjitis (vaskülit ve kutanöz vaskülit)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Pnömoni ve pulmoner ödem dahil olmak üzere solunum distresi

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Sialadenit, spazmlar, gastrik iritasyon, bulantı, kusma diyare, kabızlık

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın olmayan: Sarılık (intrahepatik kolestatis), pankreatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Işığa karşı duyarlılık, ürtiker, toksik epidermal nekrolizis

Bilinmiyor: Kütanöz lupus eritematoz

Kas-iskelet-bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas krampları

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Glikozüri, interstisyel nefrit, renal fonksiyon bozukluğu, böbrek yetmezli

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Ateş, baş dönmesi

Seçilen yan etkilerin tanımı

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlıilişki gözlenmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1)

12

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesle mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

LOTANS PLUS doz aşımının tedavisine ilişkin hiçbir spesifik bilgi yoktur. Tedavi semptomatik ve destekleyicidir. LOTANS PLUS tedavisi kesilmeli ve hasta yakındangözlemlenmelidir.

Önerilen yöntemler doz aşımı yakın zamanda gerçekleşmişse kusmanın indüksiyonu ve dehidratasyon, elektrolit dengesizli, hepatik koma ve hipotansiyonun bilinen prosedürlerle düzeltilmesini içerir.

Losartan

İnsanlarda doz aşımına ilişkin veriler sınırlıdır. Doz aşımının en muhtemel belirtisi hipotansiyon ve taşikardidir; bradikardi parasempatik (vagal) stimülasyondan kaynaklanabilir. Semptomatikhipotansiyon ortaya çıkarsa destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

Ne losartan ne de aktif metabolite hemodiyalizle uzaklaştırılamaz.

Hidroklorotiyazid

Gözlenen en yaygın semptom ve bulgular elektrolit azalmasından kaynaklanan olaylar (hipokalemi, hipokloremi, hiponatremi) ve aşırı diüreze bağlı dehidratasyondur. Digitalis de uygulanmışsa,hipokalemi kalp aritmilerini arttırabilir.

Hidroklorotiyazidin hemodiyalizle ne derece uzaklaştırabildi belirlenmemiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri (losartan) ve diüretikler (hidroklorotiyazid) kombinasyonudur.

ATC kodu: CO9DA01

Losartan-hidroklorotiyazid

LOTANS PLUS bileşenlerinin kan basıncının düşürülmesi üzerine aditif bir etkide bulunarak, kan basıncın tek başlarına yapabileceklerinden daha fazla düşürdükleri gösterilmiştir. Bu etkinin, her ikibileşenin birbirini tamamlayıcı etkilerinin bir sonucu olduğu düşünülmektedir. Ayrıca, diüretiketkisinin sonucu olarak hidroklorotiyazid, plazma renin aktivitesini arttırır, aldosteronsekresyonunu arttırır, serum potasyumunu azaltır ve anjiyotensin II düzeylerini artırır. Losartanuygulaması, anjiyotensin II'nin tüm fizyolojik etkilerini bloke eder ve böylece aldosteronsalgılanmasını da inhibe ederek diüretiğe bağlı oluşan potasyum kaybını azaltma elimi gösterir.

Losartanın hafif ve geçici ürikozürik etkisinin olduğu gösterilmiştir. Hidroklorotiyazidin ürik asitte hafif yükselmeye neden olduğu gösterilmiştir; losartan ve hidroklorotiyazid kombinasyonudiüretikle indüklenen hiperürisemiyi azaltma elimindedir.

LOTANS PLUS'ın antihipertansif etkisi 24 saat boyunca devam eder. En az bir yıl süren klinik çalışmalarda antihipertansif etki tedaviye devam edildinde korunmuştur. Kan basıncındaanlamlı azalmaya karşın, LOTANS PLUS uygulaması kalp hızı üzerinde klinik yöndenanlamlı etkiye yol açmamıştır. Klinik çalışmalarda, losartan 50 mg/hidroklorotiyazid 12,5 mg ile

Belge ^Di2^ıHafth⁰ⁱtedavi⁵cfen^ıusofifh^Ynoturü⁸r^apozi§yofidâ ölçülen¹ ^adi^pdiy'astolik^/AKan^tvıöasin^<cA- ^trorta^ıf-am^ıa^ebr3

,2

mmHg düzeyinde azalmıştır.

13

LOTANS PLUS erkeklerde ve kadınlarda, siyah ve siyah olmayan ırklarda ve genç (<65 yaş) ve yaşlı (>65 yaş) hastalarda kan basıncım düşürmede etkilidir ve tüm hipertansiyonderecelerinde etkindir.

Losartan

Losartan sentetik yolla üretilen oral bir Anjiyotensin-II reseptör (tip ATİ) antagonistidir. Güçlü bir vazokonstriktör olan anjiyotensin II Renin-Anjiyotensin sistem

in

in primer aktifhormonudur ve hipertansiyon patofizyolojisinin önemli bir belirleyicisidir. Anjiyotensin II,birçok dokuda bulunan (örn. damar düz kası, adrenal bez, böbrekler ve kalp) ATİ reseptörünebağlanır ve vazokonstriksiyon ile aldosteron salınımını da içeren pek çok önemli biyolojiketkilere neden olur. Anjiyotensin II düz kas hücre proliferasyonunu da uyanr.

Losartan seçici olarak ATİ reseptörüne bağlanır.

In vitroin vivo

losartan ve onun farmakolojik yönden aktif karboksilik asit metaboliti E-3174, kaynağından veya sentezyolundan bağımsız olarak anjiyotensin II'nin tüm önemli fizyolojik etkilerini bloke eder.

Losartan kardiyovasküler regülasyonda önemli olan iyon kanallarını veya diğer hormon reseptörlerini bloke etmez ve bunlar üzerinde agonist etkisi yoktur. Ayrıca, losartanbradikinini degrade eden ADE (kininaz II) enzimini inhibe etmez. Buna bağlı olarakbradikinine bağlı istenmeyen etkilerde artış olmaz.

Losartan uygulaması sırasında, anjiyotensin II'nin renin sekresyonu üzerindeki negatif feedback etkisinin kaybolması plazma-renin aktivitesinde (PRA) artışa yol açar. PRA'dakiartış plazmadaki anjiyotensin II düzeylerinde artışa neden olur. Bu artışlara karşın,antihipertansif aktivite ve plazma aldosteron konsantrasyonunun baskılanması devam eder vebu, Anjiyotensin II reseptörünün etkin blokajını gösterir. Losartan kesildikten sonra, PRA veAnjiyotensin II değerleri 3 gün içerisinde başlangıç değerlerine geri döner.

Hem losartan hem de ana aktif metabolitinin ATİ reseptörüne afinitesi AT2 reseptörüne göre çok daha fazladır. Aktif metabolit ağırlık temelinde losartandan 10-40 kat daha aktiftir.

Losartan ile tedavi edilen hastalardaki öksürük insidansını ADE inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarla karşılaştırmak için spesifik olarak tasarlanan bir çalışmada, losartan veyahidroklorotiyazid alan hastaların bildirdi öksürük insidansı benzer ve ADE inhibitörleriyletedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı olarak daha düşüktür. Aynca, 4131 hastada yürütülen16 çift-kör klinik çalışmanın genel bir analizinde, losartan ile tedavi edilen hastalardakiöksürük insidansı (%3,1) plasebo (%2,6) veya hidroklorotiyazid (%4,1) ile tedavi edilenhastalardakiyle benzer iken, ADE inhibitörleriyle insidans %8,8'dir.

Diyabetik olmayan, proteinürili hipertansif hastalara losartan potasyum uygulanması proteinüriyi, albümin ve IgG'nin fraksiyonel atılımını anlamlı olarak azaltır. Losartanglomerüler filtrasyon hızını korur ve filtrasyon fraksiyonunu azaltır. Genel olarak losartanserum ürik asidinde azalmaya yol açar (genellikle <0,4 mg/dl) ve bu azalma kronik tedavidedevam eder.

Losartan otonom refleksler üzerinde hiçbir etki göstermez ve plazma norepinefrin düzeyinde kalıcı bir etkisi yoktur.

Sol ventrikül yetmezli olan hastalarda, losartanın 25 mg ve 50 mg dozları pozitif hemodinamik ve nörohormonal etkiler göstermiştir; bu etkiler kardiyak indekste artış vepulmoner kapiler kama basıncında, sistemik damar direncinde, ortalama sistemik arteriyelbasınçta ve kalp hızında azalmalar (hemodinamik etkiler) ve dolaşımdaki aldosteron ve^norepin^efrin ^düzey^lerin^de azalma (mrohornmal tfkiter) ^ile loralcteriz^ir. ^Kalp yetaezli^

14

Hipertansiyon çalışmaları

Kontrollü klinik çalışmalarda losartanın hafif-orta derecede esansiyel hipertansiyonu olan hastalara günde bir kez uygulanması sistolik ve diyastolik kan basıncında istatistiksel olarakanlamlı azalmalar sağlamıştır. Dozdan 5-6 saat sonra yapılan ölçümlere kıyasla, dozdan 24saat sonra yapılan kan basıncı ölçümleri kan basıncı azaltımının 24 saat devam ettinigöstermiştir; doğal diürnal ritm korunmuştur. Dozaj aralığının sonunda kan basıncı düşüşüdozdan 5-6 saat sonra görülen etkinin %70-80'idir.

Hipertansif hastalarda losartanın kesilmesi kan basıncında ani yükselmeye (rebound) yol açmamıştır. Kan basıncında anlamlı azalmaya karşın, losartan kalp hızı üzerinde klinikyönden anlamlı etkiye yol açmamıştır.

Losartan erkeklerde ve kadınlarda ve genç (65 yaşın altı) ve yaşlı hipertansif hastalarda eşit derecede etkilidir.

LIFE çalışması

Hipertansiyonda Son Nokta Azaltımı için Losartan Tedavisi (LIFE) çalışması EKG ile belgelenmiş sol ventrikül hipertrofisi olan 55-80 yaş arası 9193 hipertansif hastada yürütülenrandomize, üç-kör, aktif-kontrollü bir çalışmadır. Hastalar günde tek doz losartan 50 mg veyaatenolol 50 mg almak üzere randomize edilmiştir. Hedef kan basıncına (<140/90 mmHg)ulaşılamadığında, ilk önce hidroklorotiyazid (12,5 mg) eklenmiştir ve daha sonra,gerektinde losartan veya atenolol dozu günde 100 mg'ye çıkarılmıştır. Hedef kan basıncınaulaşmak için gerektinde, ADE inhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri veya beta-blokörler dışında tedaviye başka antihipertansif ajanlar dahil edilmiştir.

Ortalama takip süresi 4,8 yıldır.

Birincil son nokta kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin bileşimiydi ve kardiyovasküler ölüm, inme ve miyokard infarktüsünün kombine insidansında azalmayla ölçüldü. Kan basıncıiki grupta benzer düzeylere anlamlı olarak azaldı. Losartan tedavisi birincil bileşik sonnoktaya ulaşan hastalarda atenolole göre %13 risk azaltımı sağladı (p=0,021, %95 güvenaralığı 0,77-0,98). Bu azalma esas olarak inme insidansında azalmaya bağlıydı. Losartantedavisi inme riskini atenolole göre %25 azalttı (p=0,001, %95 güven aralığı 0,63-0,89).Kardiyovasküler ölüm ve miyokard enfarktüsü oranları tedavi gruplarında anlamlı olarakfarklı deldir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The VeteransAffairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptörblokeriyle kombine kulla

nımım

incelemiştir.

ONTARGET, kardiyovasküler veya serebrovasküler hastalık hikayesi, veya hedef organ hasarı bulgusuyla birlikte tip 2 diyabetes mellitusu olan hastalarda yürütülmüş bir çalışmadır.VA NEPHRON-D, tip 2 diyabetes mellitus ve diyabetik nefropatisi olan hastalarda yapılanbir çalışmadır.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonuçlar ve mortalite üzerinde önemli bir fayda göstermezken, monoterapiyle karşılaştırıldığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinde artış görülmüştür. Benzer farmakodinamik özellikleri nedeniyle, busonuçlar diğer ADE inhibitörleri ve anjiyotension II reseptör blokerleri ile de alakalıdır.

15

Bu nedenle ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropatisi olan hastalarda birlikte kullamlmamalıdır.

ALTITUDE (Tip 2 Diyabette Kardiyovasküler ve Böbrek Hastalığı Sonlanım Noktaları Kullanılan Aliskiren Çalışması), kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalığı veya herikisi de olan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında, ADE inhibitörü veya anjiyotensin IIreseptör blokeri standart tedavisine aliskiren eklenmesinin yararlanım test etmek için dizaynedilmiş bir çalışmadır. Advers sonuçların riskinde artma nedeniyle çalışma erkensonlandırılmıştır. Plasebo grubuyla karşılaştırıldığında, hem kardiyovasküler ölüm hem deinme, aliskiren grubunda sayıca daha sık olmuştur ve advers olaylarla, ilgilenilen ciddi adversolaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubunagöre daha sık bildirilmiştir.

Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid bir tiyazid diüretiktir. Tiyazid diüretiklerin antihipertansif etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Tiyazidler böbrek tübüllerinde elektrolitlerin geri emilimmekanizmalannı etkileyerek sodyum ve klorür atılımını yaklaşık olarak eşit miktarlardadoğrudan arttırır. Hidroklorotiyazidin diüretik etkisi plazma hacmini azaltır, plazma reninaktivitesini ve aldosteron sekresyonunu arttırır ve buna bağlı olarak idrarla potasyum vebikarbonat kaybında artışlara ve serum potasyumunda azalmalara neden olur. Renin-aldosteron bağlantısına Anjiyotensin II aracılık eder; dolayısıyla bir Anjiyotensin II reseptörantagonistinin eş zamanlı uygulanması tiyazid diüretikleriyle ilişkili potasyum kaybım geridöndürme elimi gösterir.

Oral kullanımdan sonra diürez 2 saat içerisinde başlar, yaklaşık 4 saatte zirveye ulaşır ve 6-12 saat kadar devam eder; antihipertansif etki 24 saate kadar sürer.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı birilşiki gözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430,833 ve 172,462 popülasyonkontrolleriyle eşleştirilmiş 71,533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8629 skuamöz hücrelikarsinom vakasından oluşan bir popülasyon dahil edilmiştir. Yüksek düzeydehidroklorotiyazid kullanımı (>50,000 mg kümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (%95güven aralığı (CI):1,23-1,35) ve skuamöz hücreli karsinom için 3,98 ( %95 CI:3,68 ve 4,31)düzeyinde düzeltilmiş maruziyet olasıliklan oranı (OR;Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir.Hem bazal hücreli karsinom, hem de skuamöz hücreli karsinom için belirgin bir kümülatifdoz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Başka bir çalışma, dudak kanseriyle hidroklorotiyazidmaruziyetinin ilişkili olabileceni göstermiştir: 633 dudak kanseri vakası bir riskli-kümeörnekleme stratejisi kullanılarak 63,067 kontroller eşleştirilmiştir. 2,1 ( % 95 CI: 1,7 — 2,6)düzeyinde ayarlanmış bir olasılık oranıyla (OR) kümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmış olup,uzun zamandır yüksek düzeyde kullananlar için (-25,000 mg) OR 3,9'a (3,0 — 4,9) ve enyüksek kümülatif doz için (-100,000 mg) 7,7'ye (5,7 ve 10,5) yükselmektedir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Losartan

Oral uygulamayı takiben, losartanın emilimi iyidir ve ilk geçiş metabolizması sonrası aktif bir karboksilik asit metaboliti ve inaktif olan diğer metabolitleri oluşur. Losartan tabletlerinsistemik biyoyararlanımı yaklaşık %33'dür. Losartan ve aktif metaboliti ortalama dorukkonsantrasyonlarına sırasıyla 1 saatte ve 3-4 saatte ulaşır. Standart bir yemekle birliktealındığında, losartanın plazma konsantrasyon profilinde klinik olarak anlamlı bir etkioluşmamıştır.

16

Hidroklorotiyazid Y eterli veri yoktur.

Dağılım:

Losartan

Losartan ve aktif metaboliti, başta albümin olmak üzere > %99 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Losartanın dağılım hacmi 34 litredir. Sıçanlardaki çalışmalarlosartanın kan-beyin bariyerini geçse bile çok az geçtini göstermektedir.

Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid plasentadan geçer, anne sütüne salgılanır, ancak kan-beyin bariyerini geçemez.

Biyotransformasyon:

Losartan

Oral yoldan veya intravenöz olarak uygulanan losartan dozunun yaklaşık % 14'ü aktif metabolitine dönüşür. ¹⁴C ile işaretli losartan potasyumun oral ve intravenözuygulanmasını takiben, dolaşımdaki plazma radyoaktivitesi esas olarak losartan ve aktifmetabolitine aittir. Losartanın aktif metabolitine minimal dönüşümü, incelenen kişilerinyaklaşık % 1 'inde görülmüştür.

Aktif metabolitine ek olarak, bir N-2 tetrazol glukuronid olan önemsiz bir metaboliti ve butil yan zincirinin hidroksillenmesiyle oluşan iki ana metaboliti de içeren, aktifolmayan metabolitleri bulunmaktadır.

Hidroklorotiyazid Yeterli veri yoktur.

Eliminasyon:

Losartan

Losartanın ve aktif metabolitinin toplam plazma klerensi, sırasıyla yaklaşık 600 ml/dakika ve 50 ml/dakika, renal klerensi ise, sırasıyla 74 ml/dakika ve 26 ml/dakikadır. Losartanoral yoldan verildinde, idrarda dozun yaklaşık % 4'ü deşmeden, yaklaşık % 6'sı iseaktif metaboliti olarak saptanır. Losartanın ve aktif metabolitinin farmakokineti, 200 mg'yekadar oral losartan potasyum dozlarına kadar lineerdir.

Oral uygulamadan sonra, losartan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları çoklu eksponensiyal bir azalma gösterir. Losartanın terminal yanlanma ömrü yaklaşık2 saat, metabolitininki ise 6-9 saattir. Günde bir kez 100 mg dozla, ne losartan ne de aktifmetaboliti plazmada anlamlı derecede birikmemiştir.

Losartanın ve metabolitlerinin atılımında hem safra hem de idrarla atılımın katkısı vardır. insanlara ¹⁴C ile işaretli losartanın oral yolla uygulanmasından sonra, radyoaktiviteninyaklaşık % 35'i idrarda, % 58'i feçeste saptanmıştır.

Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid metabolize olmaz, ancak böbrekten hızlı bir şekilde elimine edilir. Plazma düzeyleri en az 24 saat süreyle izlendinde, plazma yarılanma ömrünün 5,6 ve 14,8 saatarasında deşti görülür. Oral yolla uygulanan dozun en az % 61'i, 24 saat içindedeşmeden atılır.

17

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Losartan-Hidroklorotiyazid

Yaşlı hipertansif hastalarda losartan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları ve hidroklorotiyazid emilimi genç hipertansif hastalardakinden anlamlı olarak farklı deldir.

Böbrek/Karaciğer yetmezli:

Losartan

Hafif-orta derecede alkole bağlı karaciğer sirozu olan hastalara oral uygulamadan sonra, losartan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları genç erkek gönüllülerdekindensırasıyla yaklaşık 5 kat ve 1,7 kat daha yüksek bulunmuştur. Ne losartan ne de aktifmetaboliti hemodiyalizle uzaklaştırılamaz.

Hidroklorotiyazid Yeterli veri yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel farmakoloji, genotoksisite ve karsinojenik potansiyelle ilgili klasik çalışmalara dayanan klinik öncesi veriler insanlar için özel bir tehlikeyi ortaya koymamaktadır. Losartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun toksik potansiyeli sıçanlarda ve köpeklerde altı aya kadardevam eden kronik toksisite çalışmalarında oral uygulamadan sonra değerlendirilmiş ve buçalışmalarda bu kombinasyon ile gözlenen deşikliklerin esas olarak losartan bileşenine bağlıolduğu saptanmıştır. Losartan/ hidroklorotiyazid kombinasyonunun uygulanması kırmızı kanhücresi parametrelerinde (eritrositler, hemoglobin, hematokrit) azalmaya, serumda üre-Nartışına, kalp ağırlığında azalmaya (histolojik korelasyonu yoktu) ve gastrointestinaldeşikliklere (muköz membran lezyonlan, ülserler, erozyonlar, kanamalar) yol açmıştır.

Losartan/ hidroklorotiyazid kombinasyonuyla tedavi edilen sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenite bulgulanna rastlanmamıştır. Dişi sıçanlar gestasyon sırasında ve öncesinde tedaviedildikten sonra, Fı nesilde kaburga sayısında küçük artışla kendini gösteren fetal toksisitegözlenmiştir. Tek başına losartan ile yapılan çalışmalarda gözlendi gibi, gebe sıçanlargestasyonun geç döneminde ve/veya emzirme döneminde losartan/ hidroklorotiyazidkombinasyonuyla tedavi edildinde renal toksisite ve fetus ölümünü içeren advers fetal veneonatal etkiler ortaya çıkmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz (E460)

Laktoz monohidrat (İnek sütünden elde edilmektedir.)

Prejelatinize mısır nişastası Sodyum nişasta glikolat Tip AMagnezyum stearat (E572)

Hidroksipropil selüloz (E463)

Hipromelloz 6Cp (E464)

Titanyum dioksit (E171)

6.2. Geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

.... Bıı belge6.3. Raf ömrü

24 ay.

18

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteli ve içeri

28 film kaplı tablet içeren, PVC-PE-PVDC/ALU blister ambalaj

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeli" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri"ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Berko İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.

Yenişehir Mah. Özgür Sok. No: 16-18 Ataşehir/İstanbul 0 216 456 65 70 (Pbx)

0 216 456 65 79 (Faks)

[email protected]8. RUHSAT NUMARASI

2022/581

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 14.10.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

19
¹

²

³