Lotans Plus 100mg /25 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LOTANS PLUS 100 mg / 25 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin maddeler:

Losartan potasyum..................100 mg

Hidroklorotiyazid.....................25 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inekten elde edilir)................ 123 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Her iki tarafı çentikli, beyaz, oblong, bikonveks film kaplı tablet.

Tablet iki eşit parçaya bölünebilir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

LOTANS PLUS, tek başına losartan veya hidroklorotiyazid ile kan basıncı yeterince kontrol altına alınamayan hastalarda esansiyel hipertansiyon tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve5.1).

Sol ventrikül hipertrofisi olan hipertansif hastalarda kardiyovasküler morbidite ve ölüm riskini azaltmak amacıyla kullanılır.

LOTANS PLUS hipertansiyon ve sol ventrikül hipertrofisi olan hastalarda inme riskini azaltmak için endikedir ancak bu fayda siyah ırka mensup hastalar için geçerli değildir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji:

Hipertansiyon

Losartan ve hidroklorotiyazid başlangıç tedavisi olarak kullanım için değildir, tek başına losartan potasyum veya hidroklorotiyazidle yeterince kontrol altına alınamayan hastalarda kullanımiçindir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

İçerisindeki her bir bileşenin (losartan ve hidroklorotiyazid) doz titrasyonu tavsiye edilir.

Klinik olarak uygun olduğunda, yeterince kontrol altına alınamayan hastalarda monoterapiden sabit kombinasyona doğrudan geçiş düşünülebilir.

Normal başlangıç dozu, günde bir defa 50 mg losartan /12,5 mg hidroklorotiyazid film kaplı tablettir.

Belge Do ¹

Uygulama sıklığı ve süresi:

50 mg losartan / 12,5 mg hidroklorotiyazid ile yeterince kontrol altına alınamayan hastalarda doz hastanın durumuna göre günde bir defa 100 mg losartan / 25 mg hidroklorotiyazid film kaplıtablete çıkarılabilir.

100 mg losartan / 25 mg hidroklorotiyazid maksimum günlük doz kombinasyonu aşılmamalıdır. Antihipertansif etki tedavinin başlamasından sonra 3-4 hafta içerisinde görülür.

Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir.

LOTANS PLUS, yemeklerle birlikte veya öğünler arasında, bütün olarak yeterli miktarda su ile yutularak alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30-50 ml/dakika) dozaj ayarlamasına ihtiyaç yoktur. Losartan ve hidroklorotiyazid tabletleri hemodiyaliz hastalarınaönerilmez. Losartan/ hidroklorotiyazid tabletleri ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatininklerensi <30 ml/dak) olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

LOTANS PLUS şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

LOTANS PLUS'ın pediyatrik hastalardaki güvenliliği ve etkililiği gösterilmemiştir. Bu nedenle, çocuklarda ve 18 yaşından küçük gençlerde losartan/hidroklorotiyazid kullanımı önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda genellikle dozaj ayarlamasına ihtiyaç yoktur.

Diğer:

İntravasküler hacim azalması olan hastalarda kullanım

Losartan/ hidroklorotiyazid tabletleri uygulanmadan önce hacim ve/veya sodyum azlığı düzeltilmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Losartan, sülfonamid türevi maddeler (hidroklorotiyazid gibi) veya LOTANS PLUS'ıniçerdiği diğer maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık (bkz. Bölüm 6.1).

• Tedaviye cevap vermeyen hipokalemi ve hiperkalsemi

• Şiddetli karaciğer yetmezliği; kolestaz ve safra kanal tıkanıklığı bozuklukları

• Refrakter hiponatremi

• Semptomatik hiperürisemi/gut hastalığı

• Gebelik (bkz. bölüm 4.6)

• Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dakika)

• Anüri

• LOTANS PLUS'ın aliskiren içeren ilaçlar ile beraber kullanımı diyabetes mellitus veyaböbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1,73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5

ve 5.1). Bu belge

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Losartan

Anjiyoödem

Anjiyoödem (yüz, dudaklar, boğaz ve/veya dilde şişme) öyküsü olan hastalar yakından takip edilmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Hipotansiyon ve intravasküler hacim azalması

Aşırı diüretik tedavisi, diyetle alınan tuzun kısıtlanması, ishal veya kusma nedeniyle hacim ve/veya sodyum azlığı olan hastalarda özellikle ilk dozdan sonra semptomatik hipotansiyonortaya çıkabilir. Bu gibi durumlar LOTANS PLUS tabletleri uygulanmadan önce düzeltilmelidir(bkz. bölüm 4.2 ve 4.3).

Elektrolit dengesizlikleri

Elektrolit dengesizlikleri diyabetik veya diyabeti olmayan, böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda yaygındır ve düzeltilmelidir. Buna bağlı olarak plazma potasyum konsantrasyonları vekreatinin klerens değerleri yakından izlenmelidir; özellikle kalp yetmezliği olan ve kreatininklerensi 30-50 ml/dak olan hastalar yakından takip edilmelidir.

Potasyum tutucu diüretikler, potasyum takviyeleri, potasyum içeren tuz ikamelerinin veya serum potasyum değerini arttırabilecek diğer ilaçların (örn., trimetoprim içeren ürünler)losartan/hidroklorotiyazid ile eş zamanlı uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.5).

Karaciğer yetmezliği

Sirozlu hastalarda plazma losartan konsantrasyonlarında anlamlı artışı gösteren farmakokinetik verilere dayanarak, LOTANS PLUS hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği öyküsü olanhastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda losartan ile tedavideneyimi mevcut değildir. Bu nedenle, LOTANS PLUS ciddi karaciğer yetmezliği olanhastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.2, 4.3 ve 5.2).

Böbrek fonksiyon bozukluğu

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemindeki inhibisyona bağlı olarak böbrek fonksiyonunda değişiklikler (böbrek yetmezliği dahil) bildirilmiştir; bu değişiklikler özellikle böbrek fonksiyonurenin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağımlı olan hastalarda (ciddi kalp yetersizliği veya dahaönceden böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar gibi) gözlenmiştir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen diğer ilaçlarda olduğu gibi, çift taraflı renal arter stenozu veya tek böbrekte arter stenozu olan hastalarda kan üre ve serum kreatinindüzeylerinde artışlar bildirilmiştir; böbrek fonksiyonundaki bu değişiklikler tedavi kesildiktensonra geri dönüşlü olabilmektedir. Losartan çift taraflı renal arter stenozu veya tek böbrekte arterstenozu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Böbrek transplantasyonu

Yakın tarihte böbrek transplantasyonu yapılmış hastalarda deneyim mevcut değildir.

Primer hiperaldosteronizm

Primer aldosteronizm olan hastalar renin-anjiyotensin sisteminin inhibisyonu aracılığıyla etki gösteren antihipertansif ilaçlara genel olarak yanıt vermezler. Bu nedenle, LOTANS PLUStabletlerinin bu hastalarda kullanımı önerilmez.

Belge Do ³

Koroner kalp hastalığı ve serebrovasküler hastalık:

Diğer antihipertansif ajanlarda olduğu gibi, iskemik kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalığı olan hastalarda aşırı kan basıncı düşüşü miyokard infarktüsü veya inmeye yol açabilir.

Kalp yetmezliği:

Renin-anjiyotensin sistemini etkileyen diğer ilaçlarda olduğu gibi, kalp yetmezliği olan hastalarda (böbrek yetmezliği ile birlikte veya böbrek yetmezliği olmadan), ciddi arteriyel hipotansiyon ve(genellikle akut) böbrek fonksiyon bozukluğu riski vardır.

Aort ve mitral kapak stenozu, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer vazodilatör ilaçlarda olduğu gibi, aort veya mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatisi olan hastalarda çok dikkatli olunmalıdır.

Etnik farklar:

Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleriyle gözlendiği gibi, losartan ve diğer anjiyotensin antagonistleri siyah hastalarda kan basıncını düşürmede belirgin şekilde daha az etkilidir, çünküsiyah hipertansif popülasyonda düşük renin düzeylerinin prevalansı daha yüksektir.

Gebelik:

LOTANS PLUS gebelik döneminde başlanmamalıdır. Losartan/hidroklorotiyazid tedavisine devam edilmesi zorunlu kabul edilmedikçe, gebelik planlayan hastaların gebelikte kullanımaçısından belgelenmiş güvenlilik profiline sahip alternatif antihipertansif tedavilere geçmelerigerekir. Gebelik saptandığı anda LOTANS PLUS tedavisi derhal bırakılmalı ve uygun isealternatif tedaviye başlanmalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.6).

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajınayol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birliktekullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir. Diyabetiknefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birliktekullanılmamalıdır.

Hi drokl orotiyazi d

Hipotansiyon ve elektrolit/sıvı dengesizliği

Tüm antihipertansif tedavilerde olduğu gibi, bazı hastalarda semptomatik hipotansiyon görülebilir. Hastalar aralıklarla yaşanan ishal veya kusmaya bağlı olarak oluşabilen hacimazalması, hiponatremi, hipokloremik alkaloz, hipomagnezemi veya hipokalemi gibi sıvı veyaelektrolit dengesizliğine ait klinik bulgular yönünden gözlemlenmelidir. Bu tip hastalarda serumelektrolitleri uygun zaman aralıklarında periyodik olarak ölçülmelidir. Sıcak havalarda ödemlihastalarda dilüsyonel hiponatremi görülebilir.

Belge Do ⁴

Metabolik ve endokrin etkiler

Tiyazid tedavisi glukoz toleransını bozabilir. İnsülin dahil antidiyabetik ajanlarda dozaj ayarlaması gerekebilir (bkz. bölüm 4.5). Latent diabetes mellitus tiyazid tedavisi sırasında açığaçıkabilir.

Tiyazidler idrarla kalsiyum atılımını azaltabilir ve serum kalsiyumunda aralıklı olarak hafif yükselmelere yol açabilir. Belirgin hiperkalsemi gizli hiperparatiroidizmin kanıtı olabilir.

Göz hastalıkları

Koroidal efüzyon, akut miyop ve sekonder açı kapanması glokomu:

Sülfonamid veya sülfonamid türevi ilaçlar, görme alanı defekti, geçici miyop ve akut açı kapanması glokomu ile koroidal efüzyonla sonuçlanan idiyosenkratik bir reaksiyona nedenolabilir. Semptomlar, akut başlangıçlı azalmış görme keskinliği veya oküler ağrıyı içerir ve tipikolarak ilaca başlanmasından sonraki saatler ila haftalar içinde ortaya çıkar. Tedavi edilmeyen akutaçı kapanması glokomu kalıcı görme kaybına neden olabilir. Birincil tedavi, mümkün olduğuncahızlı bir şekilde ilaç alımını durdurmaktır. Intraoküler basınç kontrol edilmezse acil tıbbi veyacerrahi tedavilerin dikkate alınması gerekebilir. Akut açı kapanması glokomu gelişimi için riskfaktörleri, sülfonamid veya penisilin alerjisi öyküsünü içerebilir.

Paratiroid fonksiyon testleri yapılmadan önce tiyazidler kesilmelidir.

Tiyazid diüretik tedavisi kolesterol ve trigliserid düzeylerinde artışlarla ilişkili olabilir.

Tiyazid tedavisi belirli hastalarda hiperürisemi ve/veya gutu hızlandırabilir. Losartan ürik asidi azalttığından, losartan ile hidroklorotiyazid kombinasyonu diüretiğe bağlı hiperürisemiyi azaltır.

Karaciğer yetmezliği

Tiyazidler intrahepatik kolestaza neden olabileceğinden, karaciğer yetmezliği veya ilerleyen karaciğer hastalığı olan hastalarda tiyazidler dikkatle kullanılmalıdır ve sıvı ve elektrolitdengesinde küçük değişiklikler hepatik komayı hızlandırabilir.

LOTANS PLUS ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3. ve 5.2).

Diğer

Tiyazid alan hastalarda, alerji veya bronşiyal astım öyküsü ile birlikte veya olmadan aşırı duyarlılık reaksiyonları ortaya çıkabilir. Sistemik lupus eritematozus aktivasyonu veyaağırlaşması tiyazidlerin kullanımı sırasında bildirilmiştir.

Melanom dışı cilt kanseri

Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlarına dayanarak yapılan iki epidemiyolojik çalışmada; artan kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom dışı cilt kanseri [bazal hücreli karsinom veskuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazidin fotosensitivite yapıcıetkisi melanom dışı cilt kanserinde olası bir mekanizma olarak rol oynayabilir.

Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli ve yeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlarını derhalbildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmek üzere güneşBelge Do

durumunda yeterli koruma uygulamaları tavsiye edilmelidir. Şüpheli deri lezyonları, histolojik biyopsi incelemeleri de dahil edilerek acil olarak incelenmelidir. Melanom dışı deri kanseriöyküsü olan hastalarda hidroklorotiyazid kullanımının dikkatli bir şekilde tekrar gözdengeçirilmesi de gerekebilir (ayrıca bkz. Bölüm 4.8).

Bu tibbi ürün 123 mg laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Losartan

Rifampisin ve flukonazolün aktif metabolit düzeylerini düşürdüğü bildirilmiştir. Bu etkileşimlerin klinik sonuçlan değerlendirilmemiştir.

Anjiyotensin II'yi veya etkilerini bloke eden diğer ilaçlarda olduğu gibi, potasyum tutucu diüretiklerin (örn., spironolakton, triamteren, amilorid), potasyum takviyelerinin, potasyumluikamelerinin, veya potasyum düzeylerini yükseltebilen diğer ilaçların (örn. trimetoprim içerenürünler) eş zamanlı kullanımı serum potasyumunda artışlara neden olabilir. Eş zamanlı uygulamatavsiye edilmez.

Sodyum atılımını etkileyen diğer ilaçlarda olduğu gibi, lityum atılımı azalabilir. Dolayısıyla, anjiyotensin II reseptör antagonistl eriyle birlikte lityum tuzlan uygulanacaksa serum lityumdüzeyleri yakından izlenmelidir.

Anjiyotensin II antagonistleri NSAİİ'ler (Non-steroidal anti-inflamatuar ilaçlar) (antiinflamatuvar dozlarda seçici COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilik asit ve seçici olmayan NSAİİ'ler) ile birlikteuygulandığında antihipertansif etkide azalma görülebilir. Anjiyotensin II antagonistleri veyadiüretiklerin NSAİİ'ler ile eş zamanlı kullanımı özellikle böbrek fonksiyonu zaten bozulmuşhastalarda serum potasyumunda yükselmeye ve böbrek fonksiyonunda kötüleşme riskinde(muhtemel akut böbrek yetmezliği dahil) artışa yol açabilir. Bu kombinasyon özellikle yaşlılaradikkatle uygulanmalıdır. Hastalar yeterli şekilde hidrate edilmeli ve eş zamanlı tedaviyebaşlandıktan sonra ve ardından periyodik olarak böbrek fonksiyonunun takibine dikkatedilmelidir.

Seçici COX-2 inhibitörleri dahil non-steroid antiinflamatuvar ilaçlarla tedavi edilen, böbrek fonksiyonu bozulmuş bazı hastalarda anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin birlikteuygulanması böbrek fonksiyonunu daha da kötüleştirebilir. Bu etkiler genellikle geri dönüşlüdür.

Klinik çalışma yerleri, renin-anjiyotension-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekliRAAS-etkili ajanının kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi veböbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkiliolduğunu göstermiştir. (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Trisiklik antidepresanlar, antipsikotikler, baklofen, amifostin gibi hipotansiyonu indükleyen diğer maddeler: Kan basıncını düşüren bu ilaçlarla birlikte kullanım yan etki veya ana etki olarakhipotansiyon riskini arttırabilir.

Belge Do ⁵

Hi drokl orotiyazi d

Eş zamanlı uygulandıklarında aşağıdaki ilaçlar tiyazid diüretiklerle etkileşebilir:

Alkol, barbitüratlar, narkotikler veya antidepresanlar Ortostatik hipotansiyonda artış görülebilir.

Antidiyabetik ilaçlar (oral ajanlar ve insülin)

Tiyazid tedavisi glukoz toleransını etkileyebilir. Antidiyabetik ilacın dozajında ayarlama gerekebilir. Hidroklorotiyazid ile ilişkili muhtemel fonksiyonel böbrek yetmezliğindenkaynaklanan laktik asidoz riski nedeniyle metformin dikkatli kullanılmalıdır.

Diğer antihipertansif ilaçlar Aditif etki.

Kolestiramin ve kolestipol reçineleri

Hidroklorotiyazidin emilimi anyon değişimi yapan reçinelerin varlığında bozulur. Kolestiramin veya kolestipol reçinelerinin tekli dozlan hidroklorotiyazide bağlanarak bu ilacın gastrointestinalkanaldan emilimini sırasıyla %85 ve %43'e varan oranlarda azaltır.

Kortikosteroidler, ACTH

Elektrolit azlığında (özellikle hipokalemi) şiddetlenme.

Presör aminler (örn. adrenalin)

Presör aminlere yanıtta muhtemel azalma söz konusudur, ancak bu azalma kullanımlarını engelleyecek kadar fazla değildir.

İskelet kası gevşeticiler, nondepolarizan (örn. tubokürarin) nöromuskuler blokörler Kas gevşeticiye yanıtta muhtemel artış sözkonusudur.

Lityum

Diüretik ajanlar lityumun renal klerensini azaltır ve lityum toksisitesi riskini arttırırlar; eş zamanlı kullanım önerilmez.

Gut tedavisinde kullanılan tıbbi ürünler (probenesid, sulfinpirazon ve allopurinol) Hidroklorotiyazid serum ürik asit düzeyini yükseltebildiğinden, ürikozürik tıbbi ürünlerde dozajayarlaması gerekebilir. Probenesid veya sulfinpirazon dozajının arttırılması gerekebilir. Tiyazidineş zamanlı uygulanması allopurinole karşı aşırı duyarlılık reaksiyonlanmn insidansını arttırabilir.

Antikolinerjik ajanlar (örn. atropin, biperiden)

Gastrointestinal hareketlilikte azalma ve mide boşalma hızında artış yoluyla tiyazid tipi düretiklerin biyoyararlanımını arttırabilirler.

Sitotoksik ajanlar (örn. siklofosfamid, metotreksat)

Tiyazidler sitotoksik tıbbi ürünlerin böbreklerle atılımını azaltabilir ve onlann miyelosupresif etkilerini güçlendirebilirler.

Salisilatlar

Yüksek salisilat dozlarınin varlığında, hidroklorotiyazid salisilatların santral sinir sistemi

üzerindeki toksik etkisini arttırabilir. Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

7

Metildopa

Hidroklorotiyazid ve metildopanın eş zamanlı kullanımıyla ortaya çıkan hemolitik anemiye dair izole raporlar mevcuttur.

Siklosporin

Eş zamanlı siklosporin tedavisi hiperürisemi ve gut tipi komplikasyonların riskini arttırabilir. Digital glikozidleri

Tiyazid ile indüklenen hipokalemi veya hipomagnezemi digital kaynaklı kalp aritmilerinin başlamasını hızlandırabilir.

Serum potasyum bozukluklarından etkilenen tıbbi ürünler

Losartan/hidroklorotiyazid serum potasyum bozukluklarından etkilenen tıbbi ürünler (örn. digitalis glikozidleri ve antiaritmikler) ve aşağıdaki Torsades de Pointes (ventriküler taşikardi)indükleyen tıbbi ürünler (bazı antiaritmikler) ile birlikte uygulandığında serum potasyum düzeyive EKG'nin periyodik takibi önerilir; hipokalemi Torsades de Pointes (ventriküler taşikardi) içinzemin hazırlayıcı bir faktördür:

• Sınıf Ia antiaritmikler (örn. kinidin, hidrokinidin, disopiramid).

• Sınıf III antiaritmikler (örn. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).

• Bazı antipsikotikler (örn. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin,siyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).

• Diğerleri (örn. bepridil, sisaprid, difemanil, eritromisin I.V., halofantrin, mizolastin,pentamidin, terfenadin, vinkamin I.V.).

Kalsiyum tuzları

Tiyazid diüretikler kalsiyum atılımında azalmaya bağlı olarak serum kalsiyum düzeylerini yükseltebilirler. Kalsiyum ilavelerinin reçetelenmesi gerekiyorsa, serum kalsiyum düzeyleriizlenmeli ve kalsiyum dozajı uygun şekilde ayarlanmalıdır.

Laboratuvar testleri ile etkileşimler

Kalsiyum metabolizması üzerindeki etkileri nedeniyle, tiyazidler paratiroid fonksiyon testleriyle etkileşebilir (bkz. bölüm 4.4).

Karbamazepin

Semptomatik hiponatremi riski vardır. Klinik ve biyolojik takip gerekir.

İyotlu kontrast madde

Diüretiğe bağlı dehidratasyonda, özellikle iyot ürününün yüksek dozlarıyla akut böbrek yetmezliği riski artar. Uygulamadan önce hastalar rehidrate edilmelidir.

Amfoterisin B (parenteral), kortikosteroidler, ACTH, stimülan laksatifler veya glisirizin (meyan kökünde bulunan)

Hidroklorotiyazid elektrolit dengesizliğini, özellikle hipokalemiyi şiddetlendirebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon.

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

8

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Planlı bir hamilelikten önce, uygun bir alternatif tedaviye geçilmelidir. LOTANS PLUS gebelikte kontrendike olduğundan; LOTANS PLUS ile tedavi sırasında uygun doğum kontrol yöntemlerikullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Anjiyotensin II Reseptör Blokerleri (ARB 'ler)

LOTANS PLUS gebelik süresince kullanılmamalıdır.

Gebeliğin ilk trimesterinde ADE inhibitörlerine maruz kalımdan sonra teratojenite riskine işaret eden epidemiyolojik kanıtlar kesinlik kazanmamıştır; bununla birlikte riskte küçük bir artışdışlanamaz. Anjiyotensin II Reseptör Blokörleri (ARB'ler) ile riske dair kontrollü hiçbirepidemiyolojik veri bulunmamasına karşın, bu ilaç sınıfı için benzer riskler mevcut olabilir. ARBtedavisine devam edilmesi zorunlu kabul edilmedikçe, gebelik planlayan hastaların gebeliktekullanım açısından belgelenmiş güvenlilik profiline sahip alternatif antihipertansif tedavileregeçmeleri gerekir. Gebelik saptandığı anda LOTANS PLUS tedavisi derhal bırakılmalı ve uygunise alternatif tedaviye başlanmalıdır.

Gebeliğin 2. ve 3. trimesterlerinde LOTANS PLUS tedavisine maruz kalmanın insanlarda fetotoksisiteyi (böbrek fonksiyonunda azalma, oligohidramnios, kafatası kemiklerinde gelişmegeriliği) ve neonatal toksisiteyi (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) indüklediğibilinmektedir (bkz. bölüm 5.3).

Gebeliğin ikinci trimesterinde LOTANS PLUS'a maruz kalınmışsa, böbrek fonksiyonu ve kafatasının ultrasonla kontrolü tavsiye edilir.

Anneleri LOTANS PLUS kullanmış bebekler hipotansiyon yönünden dikkatle gözlemlenmelidir (ayrıca bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

Hi drokl orotiyazi d:

Gebelikte hidroklorotiyazidle ilgili, özellikle ilk trimesterde sınırlı deneyim bulunmaktadır. Hayvan çalışmaları yeterli değildir.

Hidroklorotiyazid plasentadan geçer. Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizması nedeniyle, 2. ve 3. trimesterlerde kullanımı feto-plasental perfüzyonu tehlikeye atabilir ve fetusve yenidoğanda trombositopeni, elektrolit dengesinde bozulma ve ikter gibi etkilere yol açabilir.

Plazma hacminde azalma ve plasentada hipoperfüzyon riski ve hastalık seyri üzerinde yararlı bir etkisi olmaması nedeniyle, hidroklorotiyazid gestasyonel ödem, gestasyonel hipertansiyon veyapreeklampsi için kullanılmamalıdır.

Hidroklorotiyazid gebe kadınlarda, başka alternatif tedavinin kullanılamadığı nadir durumlar haricinde, esansiyel hipertansiyon için kullanılmamalıdır.

Belge Do ⁶Laktasyon dönemi

Anjiyotensin II Reseptör Blokerleri (ARB 'ler)

Emzirme döneminde LOTANS PLUS kullanımına ilişkin hiçbir bilgi yoktur. Bu nedenle, LOTANS PLUS emzirme döneminde önerilmez. Emzirme döneminde, özellikle de yeni doğmuşveya prematüre bebekler emzirilirken güvenlilik profillerinin daha iyi olduğu bilinen alternatiftedaviler tercih edilmelidir.

Hi drokl orotiyazi d

Hidroklorotiyazid anne sütüne çok az miktarlarda geçer. Yüksek dozda tiyazidler süt üretimini baskılayan yoğun diüreze neden olur. LOTANS PLUS'ın emzirme sırasında kullanımıönerilmemektedir. LOTANS PLUS emzirme döneminde kullanılacaksa en düşük dozu tercihedilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

LOTANS PLUS'ın insanlar üzerindeki üreme yeteneğine ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma becerisine etkileri inceleyen hiçbir çalışma yapılmamıştır. Ancak araç veya makine kullanırken, antihipertansif alımı sırasında ve özellikle de tedaviye başlanırken veyadoz arttırıldığında baş dönmesi veya uyuklamanın zaman zaman yaşanabileceği akıldatutulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

İstenmeyen olaylar aşağıda sistem organ sınıfına göre listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır:

Farklı organ sistemlerinde;

Çok yaygın (> 1/10),

Yaygın (> 1/100 ila < 1/10),

Yaygın olmayan (> 1/1,000 ila <1/100),

Seyrek (> 1/10,000 ila <1/1,000),

Çok seyrek (<1/10,000),

Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Losartan potasyum tuzu ve hidroklorotiyazid ile yürütülen klinik çalışmalarda, bu madde kombinasyonuna spesifik hiçbir istenmeyen olay gözlenmemiştir. İstenmeyen olaylar losartanpotasyum tuzu ve/veya hidroklorotiyazid ile daha önce gözlenenlerle sınırlıdır.

Esansiyel hipertansiyonun incelendiği kontrollü klinik çalışmalarda baş dönmesi, losartan ve hidroklorotiyazid ile tedavi edilen hastaların %1 'inde veya daha fazlasında plaseboya göre dahayüksek insidansla ortaya çıkan ve maddeye bağlı olduğu bildirilen tek istenmeyen olaydır.

Bu etkilerin yanısıra, ürünün pazara sunulmasından sonra aşağıda belirtilen istenmeyen reaksiyonlar bildirilmiştir:

Hepato-bilier hastalıklar

Seyrek: Hepatit

^{Araştırmalar}

Belge DoTySnzimindeartış Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

10

Ayrı bileşenlerden biriyle görülmüş ve losartan potasyum/ hidroklorotiyazidin potansiyel istenmeyen olayları olabilecek diğer istenmeyen olaylar:

Losartan

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anemi, Henoch-Schönlein purpurası, ekimoz, hemoliz Bilinmiyor: Trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Hipersensitivite: anaflaktik reaksiyonlar, yüzde, dudaklarda, farenks ve/veya dilde havayolu tıkanıklığına neden olan, larenks ve glottiste şişme dahil anjiyoödem.

Geçmişte bazı hastalarda ADE inhibitörleri dahil, diğer ilaçların uygulanmasıyla anjiyoödem bildirilmiştir.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Anoreksi, gut

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: İnsomnia

Yaygın olmayan: Anksiyete, anksiyete bozukluğu, panik bozukluğu, konfüzyon, depresyon, anormal rüya görme, uyku bozukluğu, somnolans, hafıza kaybı

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi

Yaygın olmayan: Sinirlilik, parestezi, periferik nöropati, tremor, migren, senkop Bilinmiyor: Disguzi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Bulanık görme, gözde yanma/batma, konjunktivit, görme keskinliğinde azalma

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo, kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipotansiyon, ortostatik hipotansiyon, sternalji, anjina pektoris, ikinci derece AV blok, serebrovasküler olay, miyokard infarktüsü, çarpıntı, aritmi (atriyal fibrilasyon, sinüsbradikardisi, taşikardi, ventriküler taşikardi ve ventriküler fibrilasyon)

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Vaskülit Bilinmiyor: Doza bağlı ortostatik etkiler

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük, üst solunum yolu enfeksiyonu, burun tıkanıklığı, sinüzit, sinüslerde rahatsızlık. Yaygın olmayan: Farengeal bölgede rahatsızlık hissi, farenjit, larenjit, dispne, bronşit, epistaksis,rinit, solunum zorluğu

Gastrointestinal hastalıklar

11

Yaygın olmayan: Kabızlık, diş ağrısı, ağız kuruluğu, flatulans, gastrit, kusma, tedaviye dirençli kabızlık

Bilinmiyor: Pankreatit

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Karaciğer fonksiyon anormallikleri

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Alopesi, dermatit, cilt kuruluğu, eritem, sıcak basması, ışığa karşı duyarlılık, prurit, döküntü, ürtiker, terleme

Kas—iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas krampları, sırt ağrısı, bacak ağrısı, miyalji

Yaygın olmayan: Kol ağrısı, eklemde şişlik, diz ağrısı, iskelet-kas ağrısı, omuz ağrısı, tutukluk, artralji, artrit, koksalji, fibromiyalji, kas zayıflığıBilinmiyor: Rabdomiyoliz

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Renal bozukluk, renal yetmezlik

Yaygın olmayan: Noktüri, idrar sıklığında artış, idrar yolu enfeksiyonu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Libido azalması, erektil disfonksiyon/ impotans

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni, yorgunluk, göğüs ağrısı Yaygın olmayan: Yüzde ödem, ödem, ateşBilinmiyor: Grip benzeri belirtiler, halsizlik

Araştırmalar

Yaygın: Hiperkalemi, hematokrit ve hemoglobinde hafif düşüş, hipoglisemi Yaygın olmayan: Üre ve kreatinin serum düzeylerinde hafif yükselmeÇok seyrek: Karaciğer enzimlerinde ve bilirübinde artışBilinmiyor: Hiponatremi

Hi drokl orotiyazi d

İyi huylu neoplazmlar, malign ve belirtilmemiş (kist ve polip dahil)

Bilinmiyor: Melanom dışı cilt kanseri (Bazal hücreli karsinom ve Skuamöz hücreli karsinom)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Agranülositoz, aplastik anemi, hemolitik anemi, lökopeni, purpura, trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anaflaktik reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Belge Do

12

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: İnsomnia

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Geçici bulanık görme, ksantopsi.

Bilinmiyor: Koroidal efüzyon, akut miyop, akut açı kapanması glokomu

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Nekrotizan anjitis (vaskülit ve kutanöz vaskülit)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Pnömoni ve pulmoner ödem dahil olmak üzere solunum distresi

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Sialadenit, spazmlar, gastrik iritasyon, bulantı, kusma diyare, kabızlık

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın olmayan: Sarılık (intrahepatik kolestatis), pankreatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Işığa karşı duyarlılık, ürtiker, toksik epidermal nekrolizis Bilinmiyor: Kütanöz lupus eritematoz

Kas iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas krampları

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Glikozüri, interstisyel nefrit, renal fonksiyon bozukluğu, böbrek yetmezliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Ateş, baş dönmesi

Seçilen yan etkilerin tanımı

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı ilişki gözlenmiştir(ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; eposta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

134.9. Doz aşımı ve tedavisi

LOTANS PLUS doz aşımının tedavisine ilişkin hiçbir spesifik bilgi yoktur. Tedavi semptomatik ve destekleyicidir. LOTANS PLUS tedavisi kesilmeli ve hasta yakından gözlemlenmelidir.Önerilen yöntemler doz aşımı yakın zamanda gerçekleşmişse kusmanın indüksiyonu vedehidratasyon, elektrolit dengesizliği, hepatik koma ve hipotansiyonun bilinen prosedürlerledüzeltilmesini içerir.

Losartan

İnsanlarda doz aşımına ilişkin veriler sınırlıdır. Doz aşımının en muhtemel belirtisi hipotansiyon ve taşikardidir; bradikardi parasempatik (vagal) stimülasyondan kaynaklanabilir. Semptomatikhipotansiyon ortaya çıkarsa destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

Ne losartan ne de aktif metaboliti hemodiyalizle uzaklaştırılamaz.

Hi drokl orotiyazi d

Gözlenen en yaygın semptom ve bulgular elektrolit azalmasından kaynaklanan olaylar (hipokalemi, hipokloremi, hiponatremi) ve aşırı diüreze bağlı dehidratasyondur. Digitalis deuygulanmışsa, hipokalemi kalp aritmilerini arttırabilir.

Hidroklorotiyazidin hemodiyalizle ne derece uzaklaştırılabildiği belirlenmemiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri (losartan) ve diüretikler (hidroklorotiyazid) kombinasyonudur.

ATC kodu: CO9DA01

Losartan-hidroklorotiyazid

LOTANS PLUS bileşenlerinin kan basıncının düşürülmesi üzerine aditif bir etkide bulunarak, kan basıncın tek başlarına yapabileceklerinden daha fazla düşürdükleri gösterilmiştir. Bu etkinin, heriki bileşenin birbirini tamamlayıcı etkilerinin bir sonucu olduğu düşünülmektedir. Ayrıca, diüretiketkisinin sonucu olarak hidroklorotiyazid, plazma renin aktivitesini artırır, aldosteronsekresyonunu artırır, serum potasyumunu azaltır ve anjiyotensin II düzeylerini artırır. Losartanuygulaması, anjiyotensin II'nin tüm fizyolojik etkilerini bloke eder ve böylece aldosteronsalgılanmasını da inhibe ederek diüretiğe bağlı oluşan potasyum kaybını azaltma eğilimi gösterir.

Losartanın hafif ve geçici ürikozürik etkisinin olduğu gösterilmiştir. Hidroklorotiyazidin ürik asitte hafif yükselmeye neden olduğu gösterilmiştir; losartan ve hidroklorotiyazid kombinasyonudiüretikle indüklenen hiperürisemiyi azaltma eğilimindedir.

LOTANS PLUS'ın antihipertansif etkisi 24 saat boyunca devam eder. En az bir yıl süren klinik çalışmalarda antihipertansif etki tedaviye devam edildiğinde korunmuştur. Kan basıncındaanlamlı azalmaya karşın, LOTANS PLUS uygulaması kalp hızı üzerinde klinik yönden anlamlıetkiye yol açmamıştır. Klinik çalışmalarda, losartan 50 mg/hidroklorotiyazid 12,5 mg ile 12 haftatedaviden sonra oturur pozisyonda ölçülen vadi diyastolik kan basıncı ortalama 13,2 mmHgdüzeyinde azalmıştır.

14

LOTANS PLUS erkeklerde ve kadınlarda, siyah ve siyah olmayan ırklarda ve genç (<65 yaş) ve yaşlı (>65 yaş) hastalarda kan basıncım düşürmede etkilidir ve tüm hipertansiyon derecelerindeetkindir.

Losartan

Losartan sentetik yolla üretilen oral bir Anjiyotensin-II reseptör (tip ATİ) antagonistidir. Güçlü bir vazokonstriktör olan anjiyotensin II Renin-Anjiyotensin sisteminin primer aktif hormonudurve hipertansiyon patofizyolojisinin önemli bir belirleyicisidir. Anjiyotensin II, birçok dokudabulunan (örn. damar düz kası, adrenal bez, böbrekler ve kalp) ATİ reseptörüne bağlanır vevazokonstriksiyon ile aldosteron salınımını da içeren pek çok önemli biyolojik etkilere neden olur.Anjiyotensin II düz kas hücre proliferasyonunu da uyarır.

Losartan seçici olarak ATİ reseptörüne bağlanır.

In vitroin vivo

losartan ve onun farmakolojik yönden aktif karboksilik asit metaboliti E-3174, kaynağından veya sentez yolundan bağımsızolarak anjiyotensin II'nin tüm önemli fizyolojik etkilerini bloke eder.

Losartan kardiyovasküler regülasyonda önemli olan iyon kanallarını veya diğer hormon reseptörlerini bloke etmez ve bunlar üzerinde agonist etkisi yoktur. Ayrıca, losartan bradikininidegrade eden ADE (kininaz II) enzimini inhibe etmez. Buna bağlı olarak bradikinine bağlıistenmeyen etkilerde artış olmaz.

Losartan uygulaması sırasında, anjiyotensin II'nin renin sekresyonu üzerindeki negatif feedback etkisinin kaybolması plazma-renin aktivitesinde (PRA) artışa yol açar. PRA'daki artış plazmadakianjiyotensin II düzeylerinde artışa neden olur. Bu artışlara karşın, antihipertansif aktivite veplazma aldosteron konsantrasyonunun baskılanması devam eder ve bu, Anjiyotensin IIreseptörünün etkin blokajını gösterir. Losartan kesildikten sonra, PRA ve Anjiyotensin IIdeğerleri 3 gün içerisinde başlangıç değerlerine geri döner.

Hem losartan hem de ana aktif metabolitinin ATİ reseptörüne afinitesi AT2 reseptörüne göre çok daha fazladır. Aktif metabolit ağırlık temelinde losartandan 10-40 kat daha aktiftir.

Losartan ile tedavi edilen hastalardaki öksürük insidansını ADE inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarla karşılaştırmak için spesifik olarak tasarlanan bir çalışmada, losartan veyahidroklorotiyazid alan hastaların bildirdiği öksürük insidansı benzer ve ADE inhibitörleriyletedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı olarak daha düşüktür. Ayrıca, 4131 hastada yürütülen 16çift-kör klinik çalışmanın genel bir analizinde, losartan ile tedavi edilen hastalardaki öksürükinsidansı (%3,1) plasebo (%2,6) veya hidroklorotiyazid (%4,1) ile tedavi edilen hastalardakiylebenzer iken, ADE inhibitörleriyle insidans %8,8'dir.

Diyabetik olmayan, proteinürili hipertansif hastalara losartan potasyum uygulanması proteinüriyi, albümin ve IgG'nin fraksiyonel atılımını anlamlı olarak azaltır. Losartan glomerüler filtrasyonhızını korur ve filtrasyon fraksiyonunu azaltır. Genel olarak losartan serum ürik asidindeazalmaya yol açar (genellikle <0,4 mg/dl) ve bu azalma kronik tedavide devam eder.

Losartan otonom refleksler üzerinde hiçbir etki göstermez ve plazma norepinefrin düzeyinde kalıcı bir etkisi yoktur.

Sol ventrikül yetmezliği olan hastalarda, losartanın 25 mg ve 50 mg dozları pozitif hemodinamik ve nörohormonal etkiler göstermiştir; bu etkiler kardiyak indekste artış ve pulmoner kapiler kama

. Bu bejge, güvenli elektronik imza ile iffızalaııımştır. .

femnctndaı zsistsmÂkiAafflarcdireficijnıdek nortalamaesiştemikraneriyek^asınstav.tv/egkalpkhftzında

15

azalmalar (hemodinamik etkiler) ve dolaşımdaki aldosteron ve norepinefrin düzeylerinde azalma (nörohormonal etkiler) ile karakterizedir. Kalp yetmezliği olan bu hastalarda hipotansiyongörülmesi doza bağlıdır.

Hipertansiyon çalışmaları

Kontrollü klinik çalışmalarda losartanın hafif-orta derecede esansiyel hipertansiyonu olan hastalara günde bir kez uygulanması sistolik ve diyastolik kan basıncında istatistiksel olarakanlamlı azalmalar sağlamıştır. Dozdan 5-6 saat sonra yapılan ölçümlere kıyasla, dozdan 24 saatsonra yapılan kan basıncı ölçümleri kan basıncı azaltımının 24 saat devam ettiğini göstermiştir;doğal diürnal ritm korunmuştur. Dozaj aralığının sonunda kan basıncı düşüşü dozdan 5-6 saatsonra görülen etkinin %70-80'idir.

Hipertansif hastalarda losartanın kesilmesi kan basıncında ani yükselmeye (rebound) yol açmamıştır. Kan basıncında anlamlı azalmaya karşın, losartan kalp hızı üzerinde klinik yöndenanlamlı etkiye yol açmamıştır.

Losartan erkeklerde ve kadınlarda ve genç (65 yaşın altı) ve yaşlı hipertansif hastalarda eşit derecede etkilidir.

LIFE çalışması

Hipertansiyonda Son Nokta Azaltımı için Losartan Tedavisi (LIFE) çalışması EKG ile belgelenmiş sol ventrikül hipertrofisi olan 55-80 yaş arası 9193 hipertansif hastada yürütülenrandomize, üç-kör, aktif-kontrollü bir çalışmadır. Hastalar günde tek doz losartan 50 mg veyaatenolol 50 mg almak üzere randomize edilmiştir. Hedef kan basıncına (<140/90 mmHg)ulaşılamadığında, ilk önce hidroklorotiyazid (12,5 mg) eklenmiştir ve daha sonra, gerektiğindelosartan veya atenolol dozu günde 100 mg'ye çıkarılmıştır. Hedef kan basıncına ulaşmak içingerektiğinde, ADE inhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri veya betablokörler dışında tedaviyebaşka antihipertansif ajanlar dahil edilmiştir.

Ortalama takip süresi 4,8 yıldır.

Birincil son nokta kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin bileşimiydi ve kardiyovasküler ölüm, inme ve miyokard infarktüsünün kombine insidansında azalmayla ölçüldü. Kan basıncı ikigrupta benzer düzeylere anlamlı olarak azaldı. Losartan tedavisi birincil bileşik son noktayaulaşan hastalarda atenolole göre %13 risk azaltımı sağladı (p=0,021, %95 güven aralığı 0,770,98). Bu azalma esas olarak inme insidansında azalmaya bağlıydı. Losartan tedavisi inme riskiniatenolole göre %25 azalttı (p=0,001, %95 güven aralığı 0,63-0,89). Kardiyovasküler ölüm vemiyokard enfarktüsü oranları tedavi gruplarında anlamlı olarak farklı değildir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans AffairsNephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokeriyle kombinekullanımını incelemiştir.

ONTARGET, kardiyovasküler veya serebrovasküler hastalık hikayesi, veya hedef organ hasan bulgusuyla birlikte tip 2 diyabetes mellitusu olan hastalarda yürütülmüş bir çalışmadır.

16

VA NEPHRON-D, tip 2 diyabetes mellitus ve diyabetik nefropatisi olan hastalarda yapılan bir çalışmadır.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonuçlar ve mortalite üzerinde önemli bir fayda göstermezken, monoterapiyle karşılaştırıldığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinde artış görülmüştür. Benzer farmakodinamik özellikleri nedeniyle, busonuçlar diğer ADE inhibitörleri ve anjiyotension II reseptör blokerleri ile de alakalıdır.

Bu nedenle ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropatisi olan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Tip 2 Diyabette Kardiyovasküler ve Böbrek Hastalığı Sonlanım Noktaları Kullanılan Aliskiren Çalışması), kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalığı veya her ikiside olan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında, ADE inhibitörü veya anjiyotensin II reseptör blokeristandart tedavisine aliskiren eklenmesinin yararlarını test etmek için dizayn edilmiş bir çalışmadır.Advers sonuçların riskinde artma nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Plasebo grubuylakarşılaştırıldığında, hem kardiyovasküler ölüm hem de inme, aliskiren grubunda sayıca daha sıkolmuştur ve advers olaylarla, ilgilenilen ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renaldisfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Hi drokl orotiyazi d

Hidroklorotiyazid bir tiyazid diüretiktir. Tiyazid diüretiklerin antihipertansif etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Tiyazidler böbrek tübüllerinde elektrolitlerin geri emilimmekanizmalarını etkileyerek sodyum ve klorür atılımını yaklaşık olarak eşit miktarlarda doğrudanarttırır. Hidroklorotiyazidin diüretik etkisi plazma hacmini azaltır, plazma renin aktivitesini vealdosteron sekresyonunu arttırır ve buna bağlı olarak idrarla potasyum ve bikarbonat kaybındaartışlara ve serum potasyumunda azalmalara neden olur. Reninaldosteron bağlantısınaAnjiyotensin II aracılık eder; dolayısıyla bir Anjiyotensin II reseptör antagonistinin eş zamanlıuygulanması tiyazid diüretikleriyle ilişkili potasyum kaybını geri döndürme eğilimi gösterir.

Oral kullanımdan sonra diürez 2 saat içerisinde başlar, yaklaşık 4 saatte zirveye ulaşır ve 6-12 saat kadar devam eder; antihipertansif etki 24 saate kadar sürer.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı bir ilişkigözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430,833 ve 172,462 popülasyon kontrolleriyleeşleştirilmiş 71,533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8629 skuamöz hücreli karsinom vakasındanoluşan bir popülasyon dahil edilmiştir. Yüksek düzeyde hidroklorotiyazid kullanımı (>50,000 mgkümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (%95 güven aralığı (CI): 1,23-1,35) ve skuamözhücreli karsinom için 3,98 ( %95 CI:3,68 ve 4,31) düzeyinde düzeltilmiş maruziyet olasılıklarıoranı (OR;Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir. Hem bazal hücreli karsinom, hem de skuamözhücreli karsinom için belirgin bir kümülatif doz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Başka bir çalışma,dudak kanseriyle hidroklorotiyazid maruziyetinin ilişkili olabileceğini göstermiştir: 633 dudakkanseri vakası bir riskli-küme örnekleme stratejisi kullanılarak 63,067 kontroller eşleştirilmiştir.2,1 ( % 95 CI: 1,7 — 2,6) düzeyinde ayarlanmış bir olasılık oranıyla (OR) kümülatif doz-yanıtilişkisi kanıtlanmış olup, uzun zamandır yüksek düzeyde kullananlar için (-25,000 mg) OR 3,9'a(3,0 — 4,9) ve en yüksek kümülatif doz için (-100,000 mg) 7,7'ye (5,7 ve 10,5) yükselmektedir.

175.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Losartan

Oral uygulamayı takiben, losartanın emilimi iyidir ve ilk geçiş metabolizması sonrası aktif bir karboksilik asit metaboliti ve inaktif olan diğer metabolitleri oluşur. Losartan tabletlerinsistemik biyoyararlanımı yaklaşık %33'dür. Losartan ve aktif metaboliti ortalama dorukkonsantrasyonlarına sırasıyla 1 saatte ve 3-4 saatte ulaşır. Standart bir yemekle birliktealındığında, losartanın plazma konsantrasyon profilinde klinik olarak anlamlı bir etkioluşmamıştır.

Hidrokl orotiyazi d Yeterli veri yoktur.

Dağılım:

Losartan

Losartan ve aktif metaboliti, başta albümin olmak üzere > %99 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Losartanın dağılım hacmi 34 litredir. Sıçanlardaki çalışmalar losartanın kan-beyinbariyerini geçse bile çok az geçtiğini göstermektedir.

Hi drokl orotiyazi d

Hidroklorotiyazid plasentadan geçer, anne sütüne salgılanır, ancak kan-beyin bariyerini geçemez.

Biyotransformasyon:

Losartan

Oral yoldan veya intravenöz olarak uygulanan losartan dozunun yaklaşık % 14'ü aktif metabolitine dönüşür. 4C ile işaretli losartan potasyumun oral ve intravenöz uygulanmasınıtakiben, dolaşımdaki plazma radyoaktivitesi esas olarak losartan ve aktif metabolitine aittir.Losartanın aktif metabolitine minimal dönüşümü, incelenen kişilerin yaklaşık % 1 'indegörülmüştür.

Aktif metabolitine ek olarak, bir N-2 tetrazol glukuronid olan önemsiz bir metaboliti ve butil yan zincirinin hidroksillenmesiyle oluşan iki ana metaboliti de içeren, aktif olmayan metabolitleribulunmaktadır.

Hi drokl orotiyazi d Yeterli veri yoktur.

Eliminasyon:

Losartan

Losartanın ve aktif metabolitinin toplam plazma klerensi, sırasıyla yaklaşık 600 ml/dakika ve 50 ml/dakika, renal klerensi ise, sırasıyla 74 ml/dakika ve 26 ml/da.kikadır. Losartan oralyoldan verildiğinde, idrarda dozun yaklaşık % 4'ü değişmeden, yaklaşık % 6'sı ise aktifmetaboliti olarak saptanır. Losartanın ve aktif metabolitinin farmakokinetiği, 200 mg'ye kadaroral losartan potasyum dozlarına kadar lineerdir.

Oral uygulamadan sonra, losartan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları çoklu eksponensiyal bir azalma gösterir. Losartanın terminal yarılanma ömrü yaklaşık 2 saat,

18

metabolitininki ise 6-9 saattir. Günde bir kez 100 mg dozla, ne losartan ne de aktif metaboliti plazmada anlamlı derecede birikmemiştir.

Losartanın ve metabolitlerinin atılımında hem safra hem de idrarla atılımın katkısı vardır. insanlara 4C ile işaretli losartanın oral yolla uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin yaklaşık

%%

58'i feçeste saptanmıştır.

Hidrokl orotiy azi d

Hidroklorotiyazid metabolize olmaz, ancak böbrekten hızlı bir şekilde elimine edilir. Plazma düzeyleri en az 24 saat süreyle izlendiğinde, plazma yarılanma ömrünün 5,6 ve 14,8 saat arasındadeğiştiği görülür. Oral yolla uygulanan dozun en az % 61'i, 24 saat içinde değişmeden atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Losartan-Hi drokl orotiyazi d

Yaşlı hipertansif hastalarda losartan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları ve hidroklorotiyazid emilimi genç hipertansif hastalardakinden anlamlı olarak farklı değildir.

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Losartan

Hafif-orta derecede alkole bağlı karaciğer sirozu olan hastalara oral uygulamadan sonra, losartan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları genç erkek gönüllülerdekindensırasıyla yaklaşık 5 kat ve 1,7 kat daha yüksek bulunmuştur. Ne losartan ne de aktif metabolitihemodiyalizle uzaklaştırılamaz.

Hi drokl orotiyazi d Yeterli veri yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel farmakoloji, genotoksisite ve karsinojenik potansiyelle ilgili klasik çalışmalara dayanan klinik öncesi veriler insanlar için özel bir tehlikeyi ortaya koymamaktadır. Losartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun toksik potansiyeli sıçanlarda ve köpeklerde altı aya kadardevam eden kronik toksisite çalışmalarında oral uygulamadan sonra değerlendirilmiş ve buçalışmalarda bu kombinasyon ile gözlenen değişikliklerin esas olarak losartan bileşenine bağlıolduğu saptanmıştır. Losartan/ hidroklorotiyazid kombinasyonunun uygulanması kırmızı kanhücresi parametrelerinde (eritrositler, hemoglobin, hematokrit) azalmaya, serumda üre-Nartışına, kalp ağırlığında azalmaya (histolojik korelasyonu yoktu) ve gastrointestinaldeğişikliklere (muköz membran lezyonları, ülserler, erozyonlar, kanamalar) yol açmıştır.

Losartan/ hidroklorotiyazid kombinasyonuyla tedavi edilen sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenite bulgulanna rastlanmamıştır. Dişi sıçanlar gestasyon sırasında ve öncesinde tedaviedildikten sonra, F ı nesilde kaburga sayısında küçük artışla kendini gösteren fetal toksisitegözlenmiştir. Tek başına losartan ile yapılan çalışmalarda gözlendiği gibi, gebe sıçanlargestasyonun geç döneminde ve/veya emzirme döneminde losartan/ hidroklorotiyazidkombinasyonuyla tedavi edildiğinde renal toksisite ve fetus ölümünü içeren advers fetal veneonatal etkiler ortaya çıkmıştır.

19

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalize selüloz (E460)

Laktoz monohidrat (İnek sütünden elde edilir.)

Prejelatinize Mısır Nişastası Sodyum Nişasta Glikolat Tip AMagnezyum Stearat (E572)

Hidroksipropil selüloz (E463)

Hipromelloz 6cP (E464)

Titanyum dioksit (E171)

6.2. Geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28 film kaplı tablet içeren, PVC-PE-PVDC/ALU blister ambalaj

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri"ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Berko İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.

Yenişehir Mah. Özgür Sok. No: 16-18 Ataşehir/İstanbul 0 216 456 65 70 (Pbx)

0 216 456 65 79 (Faks)

[email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

2022/582

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 14.10.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

20
¹

²

³

⁴

⁵

⁶