Argazem 250 Mg/2,5 Ml I.v. İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini

sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması.

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ARGAZEM 250 mg/2,5 mL I.V. infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon,

250 mg argatroban monohidrat içerir.

Yardımcı madde(ler):

Susuz alkol................................................1000 mg (hacmin %50'si)

D-sorbitol..................................................750 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre Berrak renksiz ila soluk sarı arası renkte çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Parenteral antitrombotik tedaviye gereksinim duyan, heparin kaynaklı trombositopeni (HIT) tip II'li erişkin hastalarda antikoagülan olarak kullanılır.

Tanı, HIPAA (heparin kaynaklı trombosit aktivasyon testi) ile veya eşdeğer bir test ile teyit edilmelidir. Ancak, bu tür doğrulama işlemleri tedavi başlangıcının gecikmesine nedenolmamalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

1 / 20

Başlangıç dozu

ARGAZEM ile tedavi koagülasyon hastalıkları konusunda deneyimli bir hekimin gözetimi altında başlatılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği olmayan yetişkin HIT tip II'li hastalarda başlangıç dozu, devamlı infüzyon şeklinde uygulanan 2 mikrogram/kg/dk'dır. ARGAZEM uygulamadan önce, heparintedavisi kesilmelidir ve bazal aPTT (aktive parsiyel tromboplastin zamanı) değeri elde edilmişolmalıdır.

Standart önerilerİzleme:

Genel olarak, ARGAZEM ile tedavi aPTT kullanılarak izlenir.

Antikoagülan etkiye yönelik testler (aPTT dahil olmak üzere), genellikle ARGAZEM'in başlatılmasından sonraki 1-3 saat içinde kararlı durum düzeylerine ulaşır.

Kararlı durum aPTT için hedeflenen aralık, başlangıç bazal değerin 1,5-3 katıdır fakat bu değer 100 saniyeyi geçmez.

Hedef aPTT'yi elde etmek için doz ayarlaması gerekebilir (bkz. Doz değişimleri). aPTT'nin hedeflenen aralıkta olduğunu teyit etmek için infüzyon başlangıcından 2 saat sonraaPTT değeri kontrol edilmelidir. Bundan sonra, aPTT en az günde bir kez izlenmelidir.

Doz değişimleri:

ARGAZEM'in başlangıç dozundan sonra, doz, kararlı durum aPTT değeri istenen terapötik aralıkta (100 saniyeyi geçmeyecek şekilde ilk bazal değerin 1,5-3 katı) olana kadar klinikgidişe göre ayarlanabilir. aPTT'nin yüksek bulunması durumunda (bazal değerin 3 katındanfazla veya 100 saniyeden fazla), infüzyon, aPTT değeri istenen aralık içinde yani bazaldeğerin 1,5-3 katı oluncaya kadar kesilmeli ve infüzyona önceki infüzyon hızının yarısı hızdatekrar başlanmalıdır. aPTT değeri 2 saat sonra tekrar kontrol edilmelidir.

Önerilen maksimum doz 10 mikrogram/kg/dk'dır. Daha uzun süreli uygulamaya dair sınırlı klinik deneyim bulunsa da önerilen maksimum tedavi süresi 14 gündür (bkz. Bölüm 5.1).

2 / 20

Standart doz programı Başlangıç infüzyon hızı 2 mikrogram/kg/dk			Kritik hasta/karaciğer yetmezliği olan hastalar Başlangıç infüzyon hızı 0,5 mikrogram/kg/dk
aPTT (s)	İnfüzyon hızı değişimi	Sonraki aPTT	İnfüzyon hızı değişimi	Sonraki aPTT
< bazal değerin 1,5 katı	0,5 mi krogram/kg/ dk olarak artırılır	2 saat	0,1 mikrogram/kg/dk olarak artırılır	4 saat
Bazal değerin 1,5-3 katı (100saniyeden az)	Değişiklik yok	2 saat; art arda ölçülen 2 aPTTdeğerihedeflenenaralıkta ise.Günde en az 1kez ölçülür	Değişiklik yok	4 saat; art arda ölçülen 2 aPTTdeğerihedeflenenaralıkta ise.Günde en az 1kez ölçülür
> bazal değerin 3 katı veya>100 saniye	aPTT bazal değerin 1,5-3katı olana kadarinfüzyondurdurulur;önceki infüzyonhızının yarısıhızda devamedilir.	2 saat	aPTT, bazal değerin 1,5-3katı olana kadarinfüzyondurdurulur;önceki infüzyonhızının yarısıhızda devamedilir.	4 saat

Uygulama şekli:

ARGAZEM, konsantre (250 mg/2,5 mL) çözeltidir ve çözelti infüzyondan önce konsantrasyon 1 mg/mL olacak şekilde, 100 kat seyreltilmelidir (bkz. Bölüm 6.6).

2 mikrogram/kg/dk olarak tavsiye edilen başlangıç dozu (1 mg/mL son konsantrasyon) için standart infüzyon hızı aşağıdaki tabloda detaylı olarak verilmiştir. Başlangıçtaki infüzyon 0,5mikrogram/kg/dk hızında uygulanan, orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar (Child-Pugh Sınıf B), kalp ameliyatı geçirmiş ve kritik hastalar için standart infüzyon hızları daaşağıdaki tabloda verilmiştir:

3 / 20

Vücut ağırlığı (kg)	İnfüzyon hızı (mL/saat)
	2 mikrogram/kg/dk	0,5 mikrogram/kg/dk
50	6	1,5
60	7	1,8
70	8	2,1
80	10	2,4
90	11	2,7
100	12	3
110	13	3,3
120	14	3,6
130	16	3,9
140	17	4,2

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Erişkinler için tavsiye edilen başlangıç dozu böbrek yetmezliği olan hastalar için de geçerlidir (bkz. Bölüm 5.2).

Hemodiyalizde argatrobanın kullanımına ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır. Bu verilere dayanarak, tedaviye bir bolus enjeksiyon (250 mikrogram/kg) ile başlanır, ardından 2mikrogram/kg/dk'lık sürekli infüzyon ile devam edilir. İşlemin bitmesinden 1 saat önceinfüzyon durdurulur. Hedeflenen ACT (etkinleştirilmiş pıhtılaşma zamanı) aralığı 170-230saniyedir (Haemotec cihazı kullanılarak ölçülür).

Önceden ARGAZEM ile tedavi edilen hastalarda bolus dozu gerekmemektedir.

Argatrobanın hemodiyaliz ve devamlı venövenöz hemofiltrasyon sırasında kullanılan yüksek akışlı membranlar tarafından klirensi klinik olarak önemsizdir.

Karaciğer yetmezliği:

Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar (Child-Pugh Sınıf B) için tavsiye edilen başlangıç dozu 0,5 mikrogram/kg/dk'dır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). aPTT yakından izlenmelidirve dozaj, klinik durumun gerektirdiği biçimde ayarlanmalıdır. ARGAZEM, ağır karaciğerfonksiyon bozukluğu olan hastalarda kontrendikedir.

4 / 20

Pediyatrik popülasyon:

On sekiz çocuğun katıldığı (yenidoğandan 16 yaşına kadar) prospektif bir klinik çalışmaya ait sınırlı veriler ve yayımlanmış veriler mevcuttur. Bu hasta popülasyonunda, argatrobanıngüvenli ve etkili dozu veya aPTT veya etkinleştirilmiş pıhtılaşma zamanı (ACT) için etkilihedef aralığı açıkça ortaya konmamıştır. Mevcut veriler bölüm 5.1 ve 5.2'de açıklanmıştır,ancak pozolojiye ilişkin herhangi bir öneri yapılamamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Erişkinlerde kullanım için standart başlangıç dozajına ilişkin öneriler yaşlı hastalar için de geçerlidir.

Kalp ameliyatı sonrası HIT tip II'li hastalar ve kritik hastalar

Kalp ameliyatı geçirmiş HIT tip II'li hastalar ve çoklu organ sistemi yetmezliği olan kritik hastaların veya yoğun bakım ünitesi (YBÜ) hastalarının argatroban kullanımı ile ilgili sınırlıveri mevcuttur. Verilere dayanarak, tedaviye 0,5 mikrogram/kg/dk (en fazla 10mikrogram/kg/dk) başlangıç infüzyon hızında başlanabilir ve infüzyon hızı, hedef aPTTaralığı bazal değerin 1,5-3 katı (100 saniyeden az) olacak şekilde ayarlanır.

Ciddi (çoklu) organ yetmezliği olan (SOFA-II APACHE-II ile veya benzeri ölçütlerle değerlendirilen) kritik hastalar / YBÜ hastaları için azaltılmış bir idame dozu önerilir.

Özellikle hepatik fonksiyondaki akut değişiklikler başta olmak üzere, hastanın klinik durumu göz önüne alınmalı ve aPTT'yi hedeflenen aralıkta tutmak için infüzyon hızı dikkatliceayarlanmalıdır.

Hedef aPTT değerine ulaşılması ve sürdürülmesi için izleme sıklığı artırılmalıdır.

Perkütan koroner girişim (PKG) uygulanan HIT tip Il'li hastalar

Perkütan koroner girişim uygulanan HIT tip II'li hastalarda argatrobanın kullanımı ile ilgili sınırlı veri mevcuttur. Verilere dayanarak, başka alternatif olmadığında, 3-5 dakikadauygulanan 350 mikrogram/kg bolus dozu ve ardından 25 mikrogram/kg/dk infüzyon dozu iletedavi başlatılabilir. ACT, bolus doz tamamlandıktan 5-10 dakika sonra kontrol edilmelidir.İşleme, ACT 300 saniyeden büyükse devam edilebilir. ACT 300 saniyenin altında ise, 150mikrogram/kg'lık ilave bir bolus doz uygulanmalı, infüzyon hızı 30 mikrogram/kg/dk'yayükseltilmeli ve ACT, 5 ila 10 dakika sonra tekrar kontrol edilmelidir. ACT 450 saniyedendaha büyükse infüzyon hızı 15 mikrogram/kg/dk'ya düşürülmeli ve ACT değerleri 5 ila 10dakika sonra kontrol edilmelidir. 300 ila 450 arasındaki terapötik bir ACT değeri elde

5 / 20

edildiğinde, infüzyon dozu işlem süresince sürdürülmelidir. ACT ölçümleri Haemotec ve Haemochrom cihazları kullanılarak kaydedilmiştir.

GPIIb / IIIa inhibitörleri ile kombinasyon halinde argatroban kullanımının etkililiği ve güvenliliği henüz belirlenmemiştir.

Vücut ağırlığı (kg) ACT değeri 300-450 saniye iken başlangıç dozu 25 mikrogram/kg/dk ACT değeri < 300 saniye ise doz ayarlama* 30 mikrogram/kg/dk ACT değeri >450 saniye ise doz ayarlama15 mikrogram/kg/dk Bolus doz (mikrogram) İnfüzyon dozu (mikrogram/ dk) İnfüzyon hızı (mL/sa) Bolus doz (mikrogram) İnfüzyon dozu (mikrogram/ dk) İnfüzyon Hızı (mL/sa) İnfüzyon dozu (mikrogram/ dk) İnfüzyon Hızı (mL/sa) 50 17500 1250 75 7500 1500 90 750 45 60 21000 1500 90 9000 1800 108 900 54 70 24500 1750 105 10500 2100 126 1050 63 80 28000 2000 120 12000 2400 144 1200 72 90 31500 2250 135 13500 2700 162 1350 81 100 35000 2500 150 15000 3000 180 1500 90 110 38500 2750 165 16500 3300 198 1650 99 120 42000 3000 180 18000 3600 216 1800 108 130 45500 3250 195 19500 3900 234 1950 117 140 49000 3500 210 21000 4200 252 2100 126

NOT: Konsantre ARGAZEM, kullanılmadan önce 1 mg/mL = şekilde seyreltilir. * ACT değeri < 300 saniye ise 150 mikrogram/kg ek IV bolus doz uygulanabilir. 000 mikrogram/mL olacak

PKG uygulanan karaciğer yetmezliği olan hastalar için spesifik dozlam bilgisi mevcut değildir. Bu nedenle, PKG gereken karaciğer yetmezliği olan hastaların tedavisi içinARGAZEM kullanımı önerilmemektedir.

Oral antikoagülana geçişi planlanan hastalarda kullanım için öneriler

Kumarin ile ilişkili mikrovasküler trombozu ve venöz ekstremite kangrenini önlemek için, trombositopeni belirgin olarak düzelinceye (ör., plateletler > 100x10⁹/L) kadar kumarin tipi

6 / 20

oral antikoagülanların kullanımı ertelenmelidir. İdame dozuna, yükleme dozu olmaksızın başlanmalıdır.

Quick tip PT (protrombin zamanı) tayin yöntemi Owren tip PT (protrombin zamanı) tayin yöntemi Quick tip PT tayininde aşağıdaki tavsiyeler dikkate alınmalıdır: Quick tip PT tayin yöntemi kullanıldığında argatroban ve kumarin tipi oralantikoagülanların birlikte uygulanması, INR(Uluslararası Normalleştirilmiş Oran)üzerinde aditif bir etki yaratır. INR hem argatroban dozuna, hem de kullanılan tromboplastin reaktifininUluslararası Duyarlılık İndeksine (ISI)bağlıdır. Genel olarak, kombine tedavide 2 mikrogram/kg/dk'ya kadar olan argatrobandozlarıyla, INR değeri minimum 4'eulaştığında argatroban durdurulabilir. Bir Owren tip PT tayin yöntemi kullanıldığında, plazma numuneleri analizdenönce önemli derecede seyreltilir ve aşağıdakitavsiyeler dikkate alınmalıdır: In vitro testler argatrobanın, yaklaşık 2 mikrogram/kg/dk dozundan kaynaklanan tipikbir plazma konsantrasyonunda INR değeriüzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisininolmadığını göstermektedir. Bununla birlikte,argatrobanın daha yüksek konsantrasyonları,INR değerlerinde bir artışa neden olabilir.Kombine tedavide INR için hedef değer, tekbaşına oral antikoagülan için önerilen değerkadar, yani 2-3 gibi olmalıdır.

Quick ve Owren tip PT tayin yöntemlerinin her ikisi için;

ARGAZEM ve oral antikoagülanların (kumarin tipi) en az 5 gün süreyle birlikte uygulanması önerilir. ARGAZEM ve oral antikoagülanlar birlikte uygulanıyorken, INR günlük olarakölçülmelidir. INR için hedef değer, ARGAZEM'in kesilmesinden en az 2 gün öncesine kadarkullanılan tayin yönteminin türüne göre kombine tedavi için belirlenen terapötik aralıktaolmalıdır (yukarıya bakınız).

INR ölçümü ARGAZEM'in kesilmesinden 4-6 saat sonra tekrarlanmalıdır. Tekrarlanan INR, istenen terapötik aralığın altındaysa, ARGAZEM infüzyonuna yeniden başlanmalı ve tekbaşına oral antikoagülanlar ile istenen terapötik aralık elde edilinceye kadar prosedürtekrarlanmalıdır.

2 mikrogram/kg/dk'dan yüksek dozlar için, tek başına oral antikoagülanlar ile INR arasındaki veya oral antikoagülanlar ve ARGAZEM'in birlikte uygulanması ile INR arasındaki ilişkidaha az öngörülebilir durumdadır. Böyle daha yüksek dozlarla, tek başına oralantikoagülanlar ile INR öngörüsünü yükseltmek için ARGAZEM dozu geçici olarak 2

7 / 20

mikrogram/kg/dk'ya düşürülmelidir (yukarıya bakınız). ARGAZEM ve oral antikoagülanların birlikte kullanımında INR, ARGAZEM dozunun azaltılmasından 4-6 saat sonra ölçülmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

- Kontrol edilemeyen kanaması olan hastalarda,

- Argatroban veya içeriğinde bulunan herhangi bir yardımcı maddeye karşı aşırı duyarlılığıolanlarda,

- Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda ARGAZEM kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ARGAZEM genellikle kanama eğiliminin artmasına neden olur. Hematokrit değerinde açıklanamayan bir düşüş, kan basıncında azalma veya açıklanamayan başka bir semptom,nedenin bir hemorajik olay olabileceğini düşündürmelidir.

ARGAZEM, hastalık durumlarında ve kanama riskinin artmış olduğu diğer durumlarda çok dikkatli kullanılmalıdır. Bu durumlar, ağır hipertansiyon tedavisi, diyabetik retinopati, lomberponksiyondan hemen sonra, spinal anestezi, özellikle beyin, spinal kord ve göz gibiameliyatları içeren majör cerrahi işlemler, konjenital veya edinilmiş kanama bozuklukları gibiartan kanama eğilimleriyle ilişkili hematolojik koşulları, ülser gibi gastrointestinal lezyonlarıiçerir.

Parenteral antikoagülanlar:

Tüm parenteral antikoagülanlar ARGAZEM'in uygulanmasından önce kesilmelidir. ARGAZEM uygulamasına, heparin tedavisinin kesilmesinden sonrabaşlanacağı zaman, heparinin aPTT üzerindeki etkisinin azalması için arada yeterli süre(yaklaşık 1-2 saat) bırakılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer hastalığı olan hastalara ARGAZEM uygulanırken gereken önlemler alınmalı; daha düşük bir doz ile başlanarak istenen antikoagülasyon seviyesineulaşılıncaya kadar dikkatlice titrasyon yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Ayrıca, karaciğeryetmezliği bulunan hastada ARGAZEM infüzyonunun kesilmesinden sonra argatrobanklirensindeki azalma nedeniyle antikoagülan etkilerin geriye dönmesi için 4 saatten daha uzunsüreye ihtiyaç duyulabilir.

8 / 20

Laboratuvar testleri:

İnfüzyonun izlenmesi için aPTT ölçümleri önerilir. Protrombin zamanı (örneğin Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR) olarak ifade edilen PT), etkinleştirilmişpıhtılaşma zamanı (ACT) ve trombin zamanı (TT) gibi diğer plazma koagülasyon testleriargatroban uygulamasından etkilense de bu testler için terapötik aralıklar tanımlanmamıştır(ACT hariç). Plazma argatroban konsantrasyonları ile antikoagülan etkiler arasında iyikorelasyon bulunur.

ARGAZEM ve kumarin tipi oral antikoagülanların birlikte kullanılması, PT (INR)'yi tek başına oral antikoagülanlar ile oluşturulandan daha çok uzatabilir. Eş zamanlı ARGAZEM veoral antikoagülan tedavinin izlemi için alternatif yaklaşımlar için Bölüm 4.2'ye bakınız.

ARGAZEM'de hacmin %50'si kadar etanol (alkol) vardır; örneğin, günlük maksimum dozda yaklaşık 4 grama kadar, her dozda 100 mL biraya eş değer, her dozda 40 mL şaraba eş değergibi. Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir.

Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalarda dikkate alınmalıdır.

Bu tıbbi üründeki alkol miktarı diğer ilaçların etkilerinin değişmesine sebep olabilir.

Bu tıbbi üründeki alkol miktarı araç ve makine kullanım yeteneğini etkileyebilir.

Bu tıbbi ürün sorbitol içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

ARGAZEM için spesifik bir antidot bulunmamaktadır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Antiplatelet ajanlar, trombolitikler ve diğer antikoagülanlar ile birlikte kullanım, kanama riskini artırabilir.

Oral antikoagülan ajanlar

: Argatroban ve varfarin (7,5 mg tek oral doz) arasında farmakokinetik ilaç etkileşimleri gösterilmemiştir. Bununla birlikte, argatroban ve varfarininbirlikte kullanılması (başlangıçtaki 5-7,5 mg oral dozu takiben 2,5-6 mg/gün doz 6-10 günboyunca oral olarak kullanımı) INR artışına neden olmuştur. ARGAZEM'den oralantikoagülanlara geçiş sürecinin yönetimi konusundaki diğer öneriler için Bölüm 4.2'yebakınız.

9 / 20

Trombolitik, anti platelet ve diğer ajanlar

: Argatrobanın trombolitik ajanlarla kullanımında güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Argatroban ile etkileşim bakımından riskler değerlendirilmemiştir. Eş zamanlı tıbbi ilaçlar ilk kez başlandığında dikkatli olunmalıdır.

ARGAZEM alkol içerdiğinden, metronidazol veya disülfiram ile etkileşimi dikkate alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Argatrobanın çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolü üzerindeki etkisi ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Hamile kadınlarda argatrobanın kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ve-veya/embriyonal/fetal gelişim/ve-veya/doğum/ve-veya/doğumsonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). ARGAZEM ileartmış kanama riski, gebelik sırasında tedavide bir risk teşkil edebilir. ARGAZEM alkoliçerir. 70 kg bir hasta, tavsiye edilen maksimum doz ile yaklaşık günde 4 g alkol almış olur.ARGAZEM mutlaka gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Argatroban ve metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Radyoaktif işaretlenmiş argatroban kullanılarak yapılan hayvan çalışmaları, radyoaktivitenin annesütünde anne kanındakinden daha fazla seviyede olduğunu göstermiştir. Emzirmenindurdurulup durdurulmayacağına veya ARGAZEM tedavisinin durdurulup

10 / 20

durdurulmayacağına emzirmenin çocuk için yararı ve tedavinin anne için yararı dikkate alınarak karar verilecektir.

Üreme yeteneği/fertilite

Üreme yeteneği/fertilite üzerindeki potansiyel etkiler hakkında veri yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ARGAZEM alkol içermektedir. Bu tıbbi üründeki alkol miktarı hastanın araba sürmesini, dikkat gerektiren işler yapma ve diğer makineleri kullanma yeteneğini etkileyebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Argatrobanın farmakolojik özellikleri göz önüne alındığında beklendiği üzere, asıl advers olayları kanama komplikasyonları oluşturur.

Argatroban ile antikoagüle edilmiş HIT tip II'li hastaları içeren klinik araştırmalarda majör kanamaların insidansı 31/568 (%5,5) ve küçük kanamaların insidansı 221/568 (%38,9) olarakbulunmuştur. aPTT düzeyi, aPTT'nin terapötik aralıkta olanlara kıyasla, bazal değerinin üçkatından fazla olan hastalarda majör kanama insidansı neredeyse üç kat fazladır.ARGAZEM'in dozu, hedef aPTT seviyesi olan bazal değerin 1,5-3 katı ve 100 saniyeyigeçmeyecek şekilde ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Aşağıda, argatroban ile ilişkili olduğu düşünülen klinik araştırmalardaki muhtemel advers reaksiyonların sıklıkları (HIT tip II olan 568 hasta) belirtilmiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Enfeksiyon, idrar yolu enfeksiyonu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi

Yaygın olmayan: Koagülopati, trombositopeni, lökopeni Bilinmiyor: Serebral kanama

11 / 20

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Anoreksi, hipoglisemi, hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Zihin bulanıklığı

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Baş dönmesi/sersemlik hali, baş ağrısı, senkop, serebrovasküler olay, hipotoni, konuşma bozukluğu

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Görme bozukluğu

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Sağırlık

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Atriyal fibrilasyon, taşikardi, kardiyak arrest, miyokart enfarktüsü, supraventriküler aritmi, perikardiyal efüzyon, ventriküler taşikardi, hipertansiyon,hipotansiyon

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Derin ven trombozu, kanama

Yaygın olmayan: Tromboz, flebit, tromboflebit, şok, periferik iskemi, periferik emboli

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipoksi, pulmoner emboli, dispne, pulmoner hemoraji, plevral efüzyon, hıçkırık

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Mide bulantısı

Yaygın olmayan: Kusma, konstipasyon, diyare, gastrit, gastrointestinal kanama, melena, disfaji, dilde rahatsızlık

12 / 20

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın olmayan: Hepatik fonksiyon bozukluğu, hiperbilirubinemi, hepatik yetmezlik, hepatomegali, sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Purpura

Yaygın olmayan: Döküntü, terlemede artış, büllöz dermatit, alopesi, deri hastalığı, ürtiker

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas zayıflığı, miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan

:Genel hastalıklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Ateş, ağrı, yorgunluk, uygulama yeri reaksiyonu, enjeksiyon bölgesi reaksiyonu, periferik ödem

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Protrombin kompleks seviyesinde azalma, pıhtılaşma faktörlerinde azalma, pıhtılaşma süresinde uzama, aspartat aminotransferaz artışı, alanin aminotransferaz artışı, kanalkalen fosfataz artışı, kan laktat dehidrogenaz artışı

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın olmayan: Yara sekresyonu

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

13 / 20

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Kanamalı veya kanamasız aşırı antikoagülasyon, ARGAZEM kullanımını keserek veya infüzyon hızını azaltarak kontrol edilebilir. Klinik çalışmalarda, antikoagülasyonparametreleri, argatrobanın kesilmesinden sonra genelde 2-4 saat içerisinde bazal değerleredöner. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda antikoagülan etkinin geriye dönmesi daha uzunsürebilir.

ARGAZEM için spesifik bir antidot mevcut değildir. Yaşamı tehdit edecek kanama oluşursa ve argatroban plazma seviyesinde aşırı artıştan şüpheleniliyorsa, ARGAZEM hemenkesilmelidir ve aPTT ve diğer koagülasyon testleri yapılmalıdır. Hastaya semptomatik vedestekleyici tedavi uygulanmalıdır.

Fareler, sıçanlar, tavşanlar ve köpekler için öldürücü tek intravenöz argatroban dozları sırasıyla 200, 124, 150 ve 200 mg/kg şeklindedir. Akut toksisite semptomları doğrulmarefleksi kaybı, titreme, klonik konvülziyonlar, arka ekstremite felci ve komadır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ilaçlar, direkt trombin inhibitörleri ATC kodu: B01AE03

Argatroban, sentetik bir L-arginin türevidir ve trombine geri dönüşlü olarak bağlanan bir direkt trombin inhibitörüdür (argatroban monohidratın molekül ağırlığı 526,65'tir).Argatroban antikoagülan etkisini antitrombin III'den bağımsız olarak gösterir ve fibrinoluşmasını, koagülasyon faktörleri V, VIII ve XIII'ün aktivasyonunu, protein Caktivasyonunu ve trombosit agregasyonunu inhibe eder.

Argatroban, trombin için yüksek düzeyde seçicidir;

in vitro

çalışmalarda sentetik tripeptidlerin inhibisyon sabiti (Ki) değerleri 5 ila 39 nM arasındadır.

Argatroban hem serbest hem de pıhtı ile ilişkili trombinin etkisini inhibe etme yeteneğindedir. Heparin ile indüklenen antikorlarla etkileşmez. Birden fazla dozda argatroban alan hastalardaargatrobana karşı antikor oluşmasına dair bir kanıt bulunmamaktadır.

Argatrobanın HIT tip Il'deki etkililiğine dair kanıt, argatroban ile tedavi edilen toplamda 568 yetişkin hastanın katıldığı 2 çalışmadan elde edilen verilere dayanmaktadır. Bu klinikçalışmalarda uygulanan ortalama tedavi süresi 6 gündür ve maksimum süre 14 gündür. İlkprospektif çalışmada, argatroban grubunda, geçmiş kontrollere (n=46) kıyasla, 37 gündebirleşik sonuçta (ölüm, amputasyon, yeni tromboz) bir iyileşme gözlenmiştir.

14 / 20

Birincil sonlanım noktasının görülme sıklığının azaltılması, tromboembolik komplikasyonsuz HIT tip II' li hastaların alt gruplarında (25,6%'ya karşı 38,8%, kategorik analiz ile p=0,014,etkinlik süresi analizi ile p=0,007) ve tromboembolik komplikasyonlu HIT tip II'li hastalarınalt gruplarında (43,8%'e karşı 56,5%, kategorik analiz ile p=0,131, etkinlik süresi analizi ilep=0,018) tutarlıdır.

Çalışmalar istatistiksel olarak bireysel sonlanım noktaları için güçlendirilmemiştir. Ancak ilk prospektif çalışmada, tromboembolik komplikasyon bulunmayan ve bulunan HIT tip II'lihastalar için bireysel sonlanım noktası insidansının azalması sırasıyla şu şekildedir: mortalite(%16,9 ile %21,8, n.s.*) ve (%18,1 ile %28,3, n.s.*), ampütasyon (%1,9 ile %2, n.s.*) ve(% 11,1 ile %8,7, n.s.*), yeni trombozlar (%6,9 ile %15, p=0,027) ve (%14,6 ile %19,6, n.s).İkinci takip (izlem) çalışmasında da benzer sonuçlar gözlemlendi.

*n.s.: İstatiksel olarak önemli (anlamlı) bulunmayan bulguları ifade eder.

Pediyatrik popülasyon:

On sekiz yaşın altındaki hastalarda argatrobanın kullanımının etkililiği ve güvenliliği henüz belirlenmemiştir. Bununla birlikte, ABD'de heparin antikoagülasyonuna alternatif bir ilaçgerektiren (şüpheli) HIT tip II'li 18 pediyatrik ağır hasta üzerinde prospektif bir klinikçalışmada sınırlı sonuçlar elde edilmiştir.

Bu çalışmaya katılan hastaların yaş aralıkları şu şekildedir: altı aydan küçük (8 hasta), altı ay ila 8 yaş arası (6 hasta) ve 8 ila 16 yaş arası (4 hasta). Tüm hastalar ağır durumda ve birdenfazla eşzamanlı ilaç almaktaydı.

On üç hastaya argatroban sadece sürekli infüzyonla (bolus dozu olmadan) verilmiştir. Bu 13 hastanın çoğunluğunda, bazal değerin 1,5 ila 3 katı (100 saniyeyi geçmeyen) aPTT elde etmekiçin dozaj 1 mikrogram/kg olarak başlatılmıştır. Çoğu hastada, antikoagülasyonparametrelerini istenen aralıkta tutmak için çok sayıda doz ayarlamalarının yapılmasıgerekmiştir.

Otuz günlük çalışma periyodunda iki hastada argatroban uygulaması sırasında ve diğer üç hastada argatroban kesildikten sonra tromboz olayları meydana gelmiştir. İki hastada majörkanama meydana gelmiş; hastaların birinde sepsis ve trombositopeni zemininde uygulananargatroban tedavisinden 4 gün sonra intrakranyal hemoraji oluşmuştur. Diğer bir hasta 14günlük tedaviyi tamamlamış, ancak tedavinin tamamlanmasının hemen ardından argatrobanalırken intrakranyal hemoraji görülmüştür.

Sınırlı veriler mevcut olduğu için, hepatik fonksiyonları normal olan ağır pediyatrik hastalarda, başlangıç olarak 0,75 mikrogram/kg/dk'lık sürekli infüzyon hızı önerilmiştir.

15 / 20

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan ağır pediyatrik hastalarda azaltılmış başlangıç dozu olarak: 0,2 mikrogram/kg/dk önerilir (bkz. Bölüm 5.2). Doz, hedef aPTT değerine yani bazaldeğerin 1,5 - 3 katına ulaşacak (100 saniyeyi geçmeyecek) şekilde ayarlanır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Hem argatroban hem antikoagülan etki için kararlı durum seviyeleri tipik olarak 1-3 saat içinde elde edilir ve infüzyon kesilinceye veya dozaj ayarlanıncaya kadar sürer. Kararlı durumplazma argatroban konsantrasyonları, doz ile orantılı olarak artar (sağlıklı bireylerde 40mikrogram/kg/dk infüzyon dozları için) ve kararlı durum antikoagülan etkileri ile iyikorelasyon gösterir. Sağlıklı gönüllüler ve kalp hastalarında, 40 mikrogram/kg/dk'ya kadarinfüzyon dozlarında argatroban, doza bağımlı olarak, aktif parsiyel tromboplastin zamanı(aPTT), aktive edilmiş pıhtılaşma zamanı (ACT), uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) vetrombin zamanını (TT) artırır.

Emilim:

Argatroban intravenöz yolla uygulanır ve dolayısıyla hemen tam biyoyararlanıma ulaşır.

Dağılım:

Argatroban esas olarak ekstraselüler sıvıda dağılır. Dağılım hacmi (VdP) 391 ± 155 mL/kg (ortalama ± SD) bulunmuştur. Argatroban, albumine ve a1-asit glikoproteinine sırasıyla %20ve %34 olmak üzere, insan serum proteinlerine %54 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

Argatrobanın metabolizması henüz tam olarak belirlenememiştir. Tanımlanan metabolitler (M1, M2 ve M3), karaciğerde 3-metil tetrahidrokinolin halkasının hidroksillenmesi vearomatizasyonu ile oluşur. Metabolitlerin oluşması,

in vitroin vivo

eliminasyonun önemli bir yolu değildir. Birincilmetabolit (M1), argatrobandan 40 kat daha zayıf antitrombin etki göstermektedir. M1, M2 veM3 metabolitleri idrarda tespit edilmiştir ve M1 metaboliti plazma ve dışkıda da tespitedilmiştir.

21-(R) ve 21-(S) diastereoizomerleri arasında karşılıklı dönüşme yoktur. Diastereoizomerlerin oranı metabolizmayla veya karaciğer yetmezliği ile değişmez ve 65:35 (±%2) olarak sabitkalır.

16 / 20

Eliminasyon:

İnfüzyonun sona ermesiyle, argatroban konsantrasyonu hızla azalır. Görünür terminal eliminasyon yarılanma ömrü (ortalama ± SD), 52 ± 16 dakikadır. Klirens (ortalama ± SD), 5,2± 1,3 mL/kg/dk'dır.

Argatroban çoğunlukla feçesle, muhtemelen safra salgısı yoluyla atılır. ¹⁴C radyoaktif işaretli argatrobanın intravenöz infüzyonunu takiben, dozun %21,8 ± 5,8'i idrarla, %65,4 ± 7,1'ifeçesle atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Bilgi bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlı hastalar

:

Klirens, daha genç bireylere oranla %15 daha düşüktür. Yaşa bağlı doz ayarlaması gerekli değildir.

Böbrek yetmezliği

:

Böbrek fonksiyonlarında ciddi bozulma (kreatinin klirensi < 29 mL/dk) olan hastalar ile terminal yarılanma ömrü 47 ± 22 dakika bulunan, böbrek fonksiyonları normal olan (kreatininklirensi > 80 mL/dk) hastalar karşılaştırıldığında, bu değer (terminal yarılanma ömrü) sadecebiraz uzamıştır (65 ± 35 dakika). Başlangıç doz rejimini böbrek işlevine göre ayarlamakgerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği

:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh skoru 7-11) klirens, sağlıklı gönüllülerin %26'sı kadardır. Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozununazaltılması gereklidir. ARGAZEM, ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir.

Pediyatrik hastalar

:

Ağır pediyatrik hastalarda argatroban klirensi azalmıştır. Popülasyon farmakokinetiği modellemesine dayanılarak pediyatrik hastalarda (0,17 L/saat/kg) klirens sağlıklı erişkinleregöre (0,31 L/saat/kg) %50 daha düşüktür. Popülasyonun farmakokinetik verileri, infüzyonhızının vücut ağırlığına göre ayarlanması gerektiğini de göstermektedir.

17 / 20

Diğer özel popülasyon:

Popülasyon farmakokinetiği modellemesine dayanılarak, bilirubin düzeyleri normal olan pediyatrik hastalara kıyasla, bilirubin düzeyleri yüksek (kardiyak komplikasyonlara veyakaraciğer yetmezliğine ikincil gelişen) olan hastalarda klirens ortalama %80 daha düşükbulunmuştur (0,03 L/saat/kg).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler, güvenlik farmakolojisi ve genotoksisite konvansiyonel çalışmalarına dayanarak insanlar için özel bir tehlike oluşturmadığını ortaya koymaktadır. Sürekliintravenöz infüzyonlarla toksisite çalışmaları ve günlük intravenöz bolus enjeksiyonlarınıkullanarak üreme toksisitesi çalışmaları sadece argatrobana sınırlı sistemik maruz kalmasağlamıştır (insanlarda görülen maruziyetin 2 katı). Bu çalışmalar insanlar için herhangi birrisk teşkil etmese de, değeri düşük sistematik maruz kalma ile sınırlandırılmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

D-sorbitol Susuz alkolEnjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün, bölüm 6.6'da belirtilenler hariç diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında, ışıktan koruyarak saklayınız.

ARGAZEM'in, 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür, glukoz 50 mg/mL (%5) çözeltisi veya sodyum laktat I.V infüzyonluk çözeltileri ile seyreltildiğinde (bkz. Bölüm 6.6), seyreltilmişçözeltinin kimyasal, fiziksel olarak kullanım stabilitesi 25°C ve 2-8°C'de 14 güne kadardır.Ancak mikrobiyolojik açıdan, seyreltilmiş ürün hemen kullanılmalıdır, eğer hemenkullanılmıyorsa kullanımdaki saklama süresi ve kullanım öncesi şartları tamamen kullanıcının

18 / 20

sorumluluğundadır ve normalde bu süre, kontrollü ve valide edilmiş aseptik şartlarda seyreltme yapılmadığı sürece, 2 ila 8°C'de 24 saati aşmayacak şekildedir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Her bir kutuda, 1 adet 2,5 mL konsantre çözelti içeren 5 mL'lik tip I renksiz cam flakon bulunmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

ARGAZEM, sodyum klorür 9 mg/mL (%0,9) infüzyon çözeltisi, glikoz 50 mg/mL (%5) infüzyon çözeltisi veya sodyum laktat intravenöz infüzyon çözeltisi ile son konsantrasyonu 1mg/mL olacak şekilde seyreltilir. Eğer çözelti bulanıksa veya çözünmeyen partiküllergörünüyorsa kullanılmamalı ve atılmalıdır.

Her 2,5 mL flakon 250 mL seyreltici ile 100 kat seyreltilmelidir. Flakon tek kullanımlıktır. Her 250 mL seyreltici için 250 mg (2,5 mL) veya her 500 mL seyreltici için 500 mg (5 mL)kullanılır. Oluşturulan çözelti seyreltici torbanın veya şişenin içinde bir dakika boyunca tekrartekrar çevrilmesi ile karıştırılmalıdır. Seyreltilmiş çözelti berrak olmalıdır ve görünürparçacıklar içermemelidir. Hazırlama işleminden sonra, çözeltide hızla çözünen mikro-çökeltilerin oluşması nedeniyle hafif fakat kısa süreli bir bulanıklık görülebilir.

İntravenöz hatların, ışığa karşı korunması için folyo ile kaplanması gerekli değildir. Korunmamış hatlarla uygulanmasından sonra, önemli bir potens kaybı kaydedilmemiştir.

7. RUHSAT SAHİBİ

VEM İLAÇ San. ve Tic. AŞ Maslak Mahallesi AOS 55. Sokak42 Maslak A Blok Sit. No: 2/134Sarıyer/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2022/585

19 / 20

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 14.10.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

20 / 20