Balversa 3 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BALVERSA 3 mg Film Kaplı Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir tablet 3 mg erdafitinib içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Sarı renkli, bir yüzünde kabartmalı “3”, diğer yüzünde “EF” yazılı yuvarlak bikonveks film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

BALVERSA lokal olarak ilerlemiş veya metastatik ürotelyal karsinomlu, ECOG performans durumu 0-2 olan;

• Tümörlerinde duyarlı fibroblast büyüme faktörü reseptörü FGFR2 veya FGFR3 genetikalterasyonları olan,

• Neoadjuvan veya adjuvan kemoterapi aldıktan sonra 12 ay içerisinde nüks veya metastazgelişen hastalarda veya metastatik hastalık için en az bir basamak platin bazlı kemoterapisırasında veya sonrasında hastalık progresyonu meydana gelmiş olan yetişkin hastalarıntedavisinde endikedir.

BALVERSA tedavisine, valide edilmiş bir test kullanılarak duyarlı FGFR genetik alterasyonunun doğrulanmasının ardından başlanmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliBALVERSA ile tedavi, antikanser ajanların kullanımında deneyimli uzman doktorlar tarafından reçete edilmeli ve yönetilmelidir.

BALVERSA reçete edilmeden önce, valide edilmiş bir testle hastalarda duyarlı FGFR2 veya FGFR3 gen alterasyonlarının olduğu doğrulanmalıdır.

1

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Pozoloji:

BALVERSA için önerilen başlangıç dozu günde bir kez oral olarak 8 mg'dır. BALVERSA tedavisine başlandıktan 14 ila 21 gün sonra değerlendirilerek, serum fosfat seviyeleri ve tolereedilebilirliğe bağlı olarak günde bir kez olacak şekilde dozu 9 mg'a yükseltilir.

Serum fosfat konsantrasyonuna göre doz artışı

Tedaviye başlandıktan sonraki 14. ve 21. günler arasında serum fosfat konsantrasyonları değerlendirilir. Serum fosfat konsantrasyonu < 5,5 mg/dL ise ve ilaçla ilişkili toksisite yoksa,BALVERSA dozu günde bir kez 9 mg'a yükseltilir. Serum fosfat düzeylerine bağlı olarak,serum fosfat düzeylerini değiştiren ajanların ilk doz artış periyodu öncesinde BALVERSA ilebirlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır.

Uygulama şekli:

Film kaplı tabletler, oral kullanım içindir.

Tabletler, her gün hemen hemen aynı saatte, aç ya da tok karnına ve bütün halde yutulmalıdır. (bkz. Bölüm 5.2.)

BALVERSA aldıktan sonra herhangi bir zamanda kusma meydana gelirse, bir sonraki doz planlanmış sonraki zamanında alınmalıdır.

Tedaviye hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar devam edilmelidir.

Doz değişiklikleri

Olası doz azaltmaları ve advers reaksiyonların kontrolü için bkz. Tablo 1-4.

Tablo 1: BALVERSA doz azaltma planı

Doz	1. doz azaltma	2. doz azaltma	3. doz azaltma	4. doz azaltma	5. doz azaltma
9 mg ^	8 mg	6 mg	5 mg	4 mg	Tedavi durdurulur.

Serum fosfat konsantrasyonunda yükselme, BALVERSA'nın beklenen bir etkisidir. Bu nedenle, tedaviye başlandıktan sonra 14. ve 21. günler arasında yapılan serum fosfat değerlendirmesininardından, hastaların serum fosfat konsantrasyonları aylık olarak izlenmelidir (bkz. Bölüm 5.1.).Tüm hastalar için fosfat tüketimi günlük 600-800 mg ile sınırlandırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4.).BALVERSA ile tedavi edilen hastalarda yükselen fosfat konsantrasyonları için (> 7,0 mg/dL)Tablo 2'deki doz değişikliği kılavuzları takip edilir ve kalsiyum içermeyen bir fosfatbağlayıcının tedaviye eklenmesi (örn. sevelamer karbonat) düşünülmelidir.

Tablo 2: Kademeli olarak doz arttırılmasının ardından BALVERSA ile serum fosfat konsantrasyonlarına göre önerilen doz değişiklikleri

Serum fosfat konsantrasyonu BALVERSA Doz Yönetimia < 6,9 mg/dL (< 2,2 mmol/L) BALVERSA'ya mevcut dozla devam edilir. 7,0-9,0 mg/dL BALVERSA tedavisi durdurulur ve fosfat konsantrasyonu <

2

(2,3-2,9 mmol/L) 5,5 mg/dL'ye dönene kadar haftalık olarak tekrar değerlendirilir. BALVERSA'ya aynı doz düzeyinde tekrarbaşlanır. Dirençli hiperfosfatemib için doz azaltmayapılabilir. >9,0 mg/dL (>2,9 mmol/L) BALVERSA tedavisi 28 güne kadar durdurulur ve konsantrasyon < 5,5 mg/dL'ye (veya başlangıç değerine)dönene kadar fosfat konsantrasyonları haftalık olarak tekrardeğerlendirilir. Ardından mevcut doz düzeyinin bir altındakidozla BALVERSA'ye tekrar başlanır. >10,0 mg/dL (>3,2 mmol/L) ve/veya renal fonksiyonda anlamlı değişiklik yada 3. derece hipokalsemi BALVERSA tedavisi durdurulur ve düzey < 5,5 mg/dL'ye dönene kadar haftalık olarak tekrar değerlendirmeler yapılır.Ardından mevcut doz düzeyinin 2 altındaki dozlaBALVERSA'ya tekrar başlanır.

a Tüm hastalar için, fosfat alımı günlük 600-800 mg/gün olarak sınırlandırılır. b Dirençli hiperfosfatemi, 1'den fazla sıralı (en az 1 hafta arayla) >7 mg/dL fosfat değeri olarakkabul edilir.

Göz bozukluğu kontrolü

Santral seröz retinopati/retinal pigment epiteli dekolmanı (SSR/RPED) dahil olmak üzere, BALVERSA uygulamasıyla oküler bozukluklar meydana gelebilir. BALVERSA tedavisinebaşlanmadan önce, Amsler grid testi, fundoskopi, görme keskinliği ve varsa optik koheranstomografisi (OKT) dahil olmak üzere bir başlangıç oftalmolojik muayenesi yapılır (bkz. Bölüm4.4.). Bunun ardından hastalar Amsler grid testi kullanılarak aylık olarak muayene edilir veanormal bulgu görülmesi veya görmede herhangi bir anormallik olması halinde Tablo 3'tekikılavuzlar takip edilir.

Göz kuruluğunu önlemek ve tedavi etmek üzere, uyanık olunan saatlerde en az 2 saatte bir uygulanacak şekilde yapay gözyaşı, nemlendirici veya kayganlaştırıcı göz jelleri veyamerhemleri kullanılır. Tedaviyle ilişkili şiddetli göz kuruluğu, bir göz uzmanı (optometrist veyaoftalmolojist) tarafından değerlendirilmelidir.

Tablo 3: BALVERSA kullanımı ile göz bozukluklarının tedavisine ilişkin kılavuz

Şiddet Derecelendirmesi BALVERSA Doz Yönetimi 1. Derece: Asemptomatik veya hafif semptomlar; sadece klinikveya tanısal gözlemlerveya anormal Amsler gridtesti. Oftalmolojik muayene (OM) için sevk edilir. 7 gün içinde bir OM yapılamıyorsa, OM yapılana kadar BALVERSA tedavisi durdurulur.Oftalmolojik muayene sırasında ilaçla ilişkili kornea veya retinapatolojisi kanıtı tespit edilmezse, BALVERSA tedavisine aynı dozdüzeyinde devam edilir. Oftalmolojik muayene sonucunda keratit veya retinal anormallik tanısı konursa (yani SSRa/RPEDb), rahatsızlık geçene kadarBALVERSA tedavisi durdurulur. OM'de 4 hafta içinde reversibl ise,bir sonraki düşük dozdan tedaviye devam edilir. Bir ay süreyle nüks yönünden takip edilir. Nüks yoksa, dozun tekrar yükseltilmesi düşünülür. 2. Derece: Orta dereceli; yaşa uygun, aletli günlük yaşamaktivitelerini kısıtlayıcı. Derhal BALVERSA kesilir ve bir oftalmolojik muayene için sevk yapılır. Oftalmolojik muayenede ilaçla ilişkili kornea veya retina patolojisi görülmezse, iyileşene kadar BALVERSA'ya ara verilir. Ardından birsonraki düşük dozda BALVERSA'ya devam edilir.

3

	Oftalmolojik muayene sonucunda keratit veya retinal anormallik tanısı konursa (yani SSR/RPED), rahatsızlık geçene kadarBALVERSA tedavisine ara verilir. Oftalmolojik muayeneden sonraki 4 hafta içinde iyileşirse (tam iyileşme ve asemptomatik), bir sonraki düşük dozda BALVERSA'yadevam edilir. Bir ay boyunca 1 ila 2 haftada bir nüks yönünden takipedilir.
3. Derece: Şiddetli veya tıbbi olarak anlamlı ancak görmeaçısından acil bir tehditteşkil etmeyen, günlük özbakım yaşam aktivitilerinikısıtlayan.	İyileşene kadar BALVERSA derhal kesilir. 4 hafta içerisinde iyileşirse (tam iyileşme ve asemptomatik), 2 düzey daha düşük dozda BALVERSA'ya devam edilir. Bir ay boyunca 1 ila2 haftada bir nüks yönünden takip edilir. Nüks varsa,BALVERSA'nın kalıcı olarak kesilmesi düşünülmelidir.
4. Derece: Görmeyi tehdit eden sonuçlar; körlük (20/200veya daha kötü).	BALVERSA kalıcı olarak kesilmelidir.

^a SSR-santral seröz retinopati ^b RPED-retinal pigment epiteli dekolmanı

Santral seröz retinopatinin (SSR) tanı ve tedavisinde yardımcı olacak eğitim materyalleri, üretici aracılığıyla sağlık çalışanları için temin edilebilir.

Diğer advers reaksiyonlar için doz değişikliğiTablo 4: BALVERSA kullanımı ile ortaya çıkan diğer advers reaksiyonlar için önerilen doz değişiklikleri

Advers Reaksiyonuniddetia BALVERSA Doz Yönetimi 1. Derece Mevcut dozda devam edilir. 2. Dereceb Mevcut dozda devam edilir. 3. Derece BALVERSA'ya ara verilir. <1. Derece veya başlangıca döndüğünde, BALVERSA'ya 1 düşük doz düzeyinden tekrar başlanır. 4. Derece BALVERSA kalıcı olarak kesilmelidir.

a Doz ayarlamaları Advers Olaylara İlişkin Ulusal Kanser Enstitüsü Ortak Terminoloji Kriterleri (NCI CTCAE) kullanılarak derecelendirilmiştir. b 2. Derece deri bozuklukları ve mukozit için, 1 haftada iyileşme yoksa tedaviye ara verilmesi

düşünülmelidir. <1. Derece veya başlangıca döndüğünde, BALVERSA'ya aynı doz düzeyinden veya 1 düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

Unutulan Doz

Bir BALVERSA dozu unutulursa, aynı gün içinde, mümkün olan en kısa sürede alınabilir. Bir sonraki gün normal günlük doz ile BALVERSA'ya devam edilir. Unutulan dozları telafi etmekiçin ekstra tablet alınmamalıdır. Eğer BALVERSA'yı aldıktan sonra kusma meydana gelirse,sonraki doz planlanan bir sonraki doz zamanında alınmalıdır.

4

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Popülasyon farmakokinetiği (PK) analizleri doğrultusunda, hafif ila orta şiddetli karaciğer işlev bozukluğu olan hastalarda (Ulusal Kanser Enstitüsü Kriterlerine göre) doz ayarlaması gereklideğildir (bkz. Bölüm 5.2.). Orta ila şiddetli karaciğer işlev bozukluğu olan hastalara ilişkin veriyoktur ya da olan veriler sınırlıdır; bu nedenle bu hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Böbrek yetmezliği:

Popülasyon farmakokinetiği analizleri doğrultusunda, hafif (eGFR-MDRD 60 ila 89 mL/dak/1,73 m²) ila orta dereceli böbrek işlev bozukluğu olan hastalar için (eGFR-MDRD 30 ila59 mL/dak/1,73 m2) doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarailişkin veri yoktur; bu nedenle bu hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Pediyatrik popülasyon (< 18 yaş):

Pediatrik kullanımına ilişkin onaylı endikasyon bilgisi mevcut değildir.

Sıçanlarda ve köpeklerde tekrarlanan doz toksikoloji çalışmalarında, önerilen maksimum klinik dozda insan maruziyetinden daha az maruziyetlerde kemik ve dişlerde toksisiteler gözlenmiştir(bkz. Genel Toksikoloji). İki türde de birçok kemikte kondroid displazi/metaplazi veanormal/düzensiz dentini içeren diş anormallikleri rapor edilmiştir. Sıçanlarda odontoblastlarınrenk değişikliği ve dejenerasyonu rapor edilmiştir.

Geriatrik popülasyon (> 65 yaş):

BLC2001 çalışmasında BALVERSA ile tedavi edilen 87 hastanın 53'ü 65 yaş ve üstüydü. Yaşlı ve genç hastalar arasında güvenlilik ve etkililik açısından genel bir fark gözlenmemiştir. Yaşlıhastalar için herhangi bir spesifik doz ayarlaması gerekli görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.2.).

4.3. Kontrendikasyonlar

BALVERSA ilaç dışı içerik maddeleri veya ilaç kabının bileşenleri dahil olmak üzere, bu ilaca veya ilacın formülasyonundaki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlı olan hastalardakontrendikedir (bkz. Bölüm 6.1.).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriGenel

BALVERSA almadan önce hastaların duyarlı FGFR gen alterasyonları olduğu, onaylanmış bir testle doğrulanmalıdır. Çalışma BLC2001'e kaydedilen hastalarda tümör dokularında aşağıdakigen aberasyonlarından en az birinin doğrulanması gereklidir:

• FGFR3 Mutasyonları: FGFR3-S249C, FGFR3-Y373C, FGFR3-R248C, FGFR3-G370C,

• FGFR2 veya FGFR3 Füzyonları: FGFR3-TACC3_V1, FGFR3-TACC3_V3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-CASP7, FGFR2-BICC1

Endokrin ve Metabolizma Hiperfosfatemi

Fosfat düzeylerindeki artış, BALVERSA'nın bir farmakodinamik etkisidir (bkz. Bölüm 5.1.). BALVERSA ile tedavi edilen hastaların % 76'sında hiperfosfatemi bir advers olay olarakbildirilmiştir. Herhangi bir derecede hiperfosfatemi olayı başlangıcına kadar geçen medyan süre,BALVERSA tedavisine başlandıktan sonra 20 gündü (aralık: 8-116 gün). Hiperfosfatemi, dozdeğişikliği ve fosfat bağlayıcı tedaviyle kontrol edilmiştir. Hastaların

%

24'ünde tedavinin

5

kesildiği, % 7'sinde dozun azaltıldığı bildirilmiştir ve hastaların % 34'ü BALVERSA tedavisi sırasında fosfat bağlayıcılarla tedavi görmüştür.

Hastalar BALVERSA kullanırken düşük fosfat içerikli diyete bağlı kalmalı (günde 600-800 mg/gün) ve serum fosfat düzeylerini artırabilecek ilaçların kullanımından kaçınılmalıdır(potasyum fosfat takviyeleri, D vitamini takviyeleri, anti asitler, fosfat içeren lavman velaksatifler). Hastalardaki serum fosfat konsantrasyonları aylık olarak izlenmelidir. Gerektiğindedoz değişikliği kılavuzlarına uyulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2.).

Gastrointestinal stomatit

BLC2001 çalışmasında, BALVERSA ile tedavi edilen hastaların

%

56'sında stomatit bildirilmiş olup, hastaların % 8'sinde 3. derece olaylar bildirilmiştir. Hastaların sırasıyla % 17 ve % 15'indedoz kesintileri ve doz azaltma bildirilmiştir.

Eğer stomatit görülürse, Tablo 4'teki doz değişikliği kılavuzlarına uyulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2.).

Oftalmolojik

Görme alanında defekte neden olan santral seröz retinopati/retinal pigment epiteli dekolmanı (SSR/RPED) dahil olmak üzere, klinik çalışmalarda BALVERSA alan hastalarda okülerbozukluklar bildirilmiştir.

BLC2001 çalışmasında, 8 mg günlük dozda BALVERSA ile tedavi edilen hastaların % 25'inde SSR gözlenmiş olup, başlangıca kadar medyan süresi 50 gündür. En yaygın bildirilen SSRolayları korioretinopati (% 9), retina dekolmanı (% 6) ve retinal pigment epiteli dekolmanıdır (%6). SSR gelişen hastaların çoğunda (% 70) anormal Amsler grit test sonuçları tespit edilmiştir.Klinik çalışmalarda SSR çoğunlukla doz değişikliğiyle modifiye edilmiş ve hastaların % 9'undadozun kesilmesine, % 14'ün dozun azaltılmasına neden olmuştur. Hastaların % 3'ü, SSRnedeniyle BALVERSA tedavisini bırakmıştır. Hastaların % 53'ünde göz kuruluğu (% 20) vebulanık görme (% 17) dahil olmak üzere SSR dışında oküler bozuklular meydana gelmiştir.Hastalar, BALVERSA ile tedaviye başlanmadan önce Amsler grid testi, fundoskopi, görmekeskinliği ve eğer mümkünse optik koherans tomografisi (OKT) kullanılarak göz bozukluklarıyönünden taranmalıdır. Bunun ardından hastalar Amsler grid testi kullanılarak aylık olarakmuayene edilir ve anormal bulgu görülmesi veya görmede herhangi bir anormallik görülmesihalinde Tablo 3'teki kılavuzlar takip edilir.

Göz kuruluğunu önlemek ve tedavi etmek üzere, uyanık olunan saatlerde en az 2 saatte bir uygulanacak şekilde yapay gözyaşı, nemlendirici, kayganlaştırıcı göz j elleri veya merhemlerikullanılır. Tedaviyle ilişkili şiddetli göz kuruluğu halinde, değerlendirme için hasta bir gözuzmanına (optometrist veya oftalmolog) sevk edilmelidir.

Santral seröz retinopatinin (SSR) tanı ve tedavisinde yardımcı olacak eğitim materyalleri, üretici aracılığıyla sağlık çalışanları için temin edilebilir.

İzlem ve Laboratuvar Testleri Serum fosfat

BALVERSA tedavisine başlandıktan sonraki 14 ila 21 gün içinde fosfat konsantrasyonları değerlendirilmeli ve sonrasında aylık olarak izlenmelidir. BALVERSA ile tedavi edilenhastalarda fosfat konsantrasyonları yükselirse, Tablo 2'deki doz değişikliği kılavuzları takipedilmelidir (bkz. Bölüm 4.2.).

Oküler takip

Hastalar, BALVERSA ile tedaviye başlanmadan önce Amsler grid testi, fundoskopi, görme keskinliği ve eğer mümkünse OKT kullanılarak göz bozuklukları yönünden taranmalıdır. Bununardından hastalar Amsler grid testi kullanılarak aylık olarak muayene edilir. Anormal bulgu

6

görülmesi veya görmede herhangi bir anormallik olması halinde Tablo 3'teki kılavuzlar takip edilir. Hastalara, hekim ziyaretleri arasında görme bozukluklarını tespit edebilmeleri için Amslergrid testini kendi kendilerine uygulamaları için yönergeler verilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Erdafitinib, insanlarda öncelikli olarak CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından O-demetile majör metabolitine metabolize olur. Erdafitinibin toplam klirensine CYP2C9 ve CYP3A4'ün katkısınınsırasıyla

%%

20 olduğu tahmin edilmektedir. Değişmemiş haldeki erdafitinib, plazmadakiilaçla ilişkili majör kısımdır ve dolaşımda metabolit yoktur.

CYP2C9 veya CYP3A4 inhibitörleri

Orta düzeyde etkili CYP2C9 veya güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin birlikte uygulanmasının erdafitinibin kararlı durum maruziyetini arttıracağı öngörülmektedir. BALVERSA'nın ortadüzeyde etkili CYP2C9 veya güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte uygulanmasındankaçınılmalıdır.

CYP2C9 veya CYP3A4 indükleyiciler

CYP2C9 veya CYP3A4 indükleyicilerinin birlikte kullanılmasının erdafitinib farmakokinetiği üzerindeki etkileri

in vivo

değerlendirilmemiştir. Güçlü CYP3A4 veya CYP2C9indükleyicilerinin birlikte uygulanmasının erdafitinibin kararlı durum maruziyetini azaltacağıöngörülmektedir. Güçlü CYP2C9 veya CYP3A4 indükleyicilerinin BALVERSA ile birlikteuygulanmasından kaçınılmalı ve enzim indükleme potansiyeli olmayan veya minimal düzeydeolan alternatif ajanlar düşünülmelidir.

Asit düşürücü ajanlar

Erdafitinib, 1 ila 7.4 pH aralığında yeterli çözünürlük sergiler. Asit düşürücü ajanların (örn. anti asitler, H2-antagonistleri veya proton pompası inhibitörleri) erdafitinibin biyoyararlanımınıetkilemesi beklenmez.

Taşıyıcıları etkileyen ilaçlar

Erdafitinib P-gp'nin substratıdır ancak BCRP, OATP1B1 ve OATP1B3'in değildir. P-gp inhibitörlerinin erdafitinib PK'sini klinik olarak anlamlı biçimde etkilemesi beklenmez.

Sevelamer

Sevelamer alan hastalarda erdafitinib farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı farklılık meydana gelmemiştir (kalsiyum dışı, fosfat temizleyici).

İlaç metabolize edici enzimler

Erdafitinib

in vitro

ortamda CYP3A4'ün zamana bağlı bir inhibitörü ve indükleyicisidir. Erdafitinibin duyarlı bir CYP3A4 substratı üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Erdafitinib, klinikolarak anlamlı konsantrasyonlarda diğer majör CYP izoenzimlerinin bir inhibitörü değildir.

İlaç taşıyıcıları

Erdafitinib in vitro ortamda OCT2 ve P-Glikoproteinin (P-gp) bir inhibitörüdür. Erdafitinib, klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1,MATE1 veya MATE-2K'yi inhibe etmez.

Tablo 5'de listelenen ilaçlarda ilaç etkileşim çalışmaları veya etkileşimin beklenen şiddeti ve ciddiyeti nedeniyle potansiyel etkileşimler baz alınmıştır.

7

Tablo 5 - Gösterilmiş veya Potansiyel İlaç-İlaç Etkileşimleri

İlaç İsmi Kanıt Kaynağı Etki Klinik açıklama Aşağıdakiler gibi orta düzeyde etkili CYP2C9 veya güçlü CYP3A4 inhibitörlerin erdafitinib üzerindeki etkisi: Flukonazol (orta düzeydeetkili CYP2C9 veCYP3A4inhibitörü) CT t erdafitinib maruziyeti • Cmaks için ortalama oran(% 90 GA) % 121' dir(99,9, 147) • EAAro için ortalamaoran (% 90 GA) % 148'dir (120, 182) İlaçla ilişkili toksisitedeartışa neden olabilir. Güçlü CYP2C9 veya CYP3A4 inhibitörlerinin BALVERSA ilebirlikte uygulanmasındankaçınılmalıdır. Orta düzeyde etkili birCYP2C9 veya güçlü CYP3 A4inhibitörüyle birlikteuygulanmasından kaçınılamıyorsa,advers reaksiyonlar yakındanizlenmeli,Tablo 4'te önerilen biçimdeBALVERSA dozu düşürülmelidir(bkz. Bölüm 4.2.). İtrakonazol (güçlü CYP3A4inhibitörü ve P-gpinhibitörü) CT t erdafitinib maruziyeti • Cmaks için ortalama oran(% 90 GA) % 105'tir(86,7, 127) • EAAro için ortalamaoran (% 90 GA) %134'tür (109, 164) İlaçla ilişkili toksisitede artışa neden olabilir. Orta düzeyde etkili CYP2C9 veya güçlü CYP3A4 inhibitörleri kesilirse,ilaçla ilişkili toksisite olmamasıhalinde BALVERSA dozuayarlanabilir. Aşağıdakiler gibi CYP2C9 veya CYP3A4 indükleyicilerin erdafitinib üzerindeki etkisi: Rifampin (güçlü CYP3A4indükleyicisi veorta dereceliCYP2C9indükleyicisi) T 1 erdafitinib maruziyeti Aktivitede azalmaya neden olabilir. Birlikte uygulanmasından kaçınılmalı ve enzim indükleme potansiyeliolmayan veya minimal düzeyde olanalternatif ajanlar düşünülmelidir.BALVERSA orta dereceli birCYP2C9 veya CYP3A4 indükleyiciile birlikte uygulanacaksa, adversreaksiyonlar ve serum fosfatın klinikizlemi ışığında doz dikkatli birşekilde 9 mg'ye çıkarılabilir.İndükleyici kesilirse, BALVERSAdozu tolere edilen şekildeayarlanabilir. Erdafitinibin aşağıdaki gibi CYP3A4 substratları üzerindeki etkisi: Alprazolam, Siklosporin, Dihidroergotamin T CYP3A4 substratınrn plazma konsantrasyonudeğişebilir. BALVERSA ile dar terapötik indeksi olan duyarlı CYP3A4 substratlarınınbirlikte uygulanmasındankaçınılmalıdır. Erdafitinibin aşağıdaki gibi OCT2 substratları üzerindeki etkisi: Metformin T OCT2 substratının OCT2 substratı olmayan alternatif

8

plazma konsantrasyonu değişebilir. tedaviler düşünülmelidir. Erdafitinibin aşağıdakiler gibi P-Glikoprotein (P-gp) substratları üzerindeki etkisi: Digoksin T P-gp substratlarının sistemik maruziyetiartabilir. Oral dar terapötik indeksi P-gp substratları, etkileşim potansiyelinimimimuma indirmek için,erdafitinibden en az 6 saat önce veyasonra alınmalıdır.

Açıklama: CT= Klinik Çalışma; T=Teorik (simülasyon)

BALVERSA aç veya tok karnına uygulanabilir.

İlaç-bitkisel ilaç etkileşimleri araştırılmamıştır.

Sarı kantaron güçlü bir CYP3A indükleyicisi olduğu için eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

Laboratuvar testleriyle etkileşimler gösterilmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Erdafitinibe ait pediyatrik popülasyonda klinik etkililik ve güvenlilik verisi yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye Gebelik kategorisi:

D

BALVERSA'nın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

BALVERSA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

BALVERSA gebelikte ve etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlarda kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadın hastalara BALVERSA ile tedavi öncesi ve sırasında ve son dozdan 3 ay sonrasına kadar yüksek düzeyde etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalarıtavsiye edilmelidir. Erkek hastalar etkili bir doğum kontrol yöntemi (örn. kondom) kullanmalıve BALVERSA ile tedavi sırasında ve son dozdan 3 ay sonrasına kadar sperm bağışlamamalıveya saklamamalıdır.

BALVERSA ile tedaviye başlamadan önce, çocuk doğurma potansiyeli olan kadın hastalara yüksek duyarlılıklı tayini olan bir gebelik testi yapılması önerilir.

Gebelik dönemi

BALVERSA gebe kadınlara uygulandığında fetal zarara yol açabilir.

Erdafitinible ilgili riske ilişkin bilgi veren insan verileri yoktur. Gebe sıçanlarla yapılan bir çalışmada, erdafitinib maternal toksisiteye yol açmazken embriyo-fetal toksik ve teratoj eniktir.

9

Hayvanlarla yapılan çalışmalar ve etki mekanizması doğrultusunda, BALVERSA gebe kadınlara uygulandığında fetal zarara yol açabilir.

BALVERSA gebelik sırasında kullanılırsa ya da hasta BALVERSA alırken hamile kalırsa, fetüs için potansiyel risk açısından hasta bilgilendirilmeli ve hastanın klinik ve terapötik seçeneklerihastayla tartışılmalıdır. Hastaya BALVERSA tedavisi sırasında ve tedavi bitiminden 3 aysonrasına kadar gebe kalırsa veya gebelikten şüphe edilirse, doktoruyla iletişime geçmesisöylenmelidir.

Laktasyon dönemi

Erdafitinibin anne sütüne geçip geçmediğine, BALVERSA'nın anne sütü alan bebeklerdeki etkilerine veya süt üretimine etkilerine ilişkin bilgi yoktur. Anne sütü alan bebeklerdeBALVERSA'nın ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, kadınlara BALVERSA tedavisisırasında ve son BALVERSA dozundan sonraki 3 ay boyunca emzirmemeleri tavsiyeedilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

BALVERSA'nın fertilite üzerindeki etkilerine dair insan verileri mevcut değildir. Hayvanlarla yapılan çalışmalar ışığında, BALVERSA çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda fertiliteyibozabilir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Erdafitinibin araç sürme ve makine kullanma kabiliyeti üzerindeki etkilerini ortaya koyan herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Ancak FGFR inhibitörleriyle ve BALVERSA tedavisiylesantral seröz retinopati veya keratit gibi göz bozuklukları bildirilmiştir. Hastalarda görmelerinietkileyen semptomlar meydana gelirse, etkiler ortadan kaybolana kadar araç sürmemeleri veyamakine kullanmamaları önerilir.

4.8. İstenmeyen etkilerAdvers Reaksiyonların Genel Özeti

BALVERSA'nın güvenliliği, Faz 2 Çalışma BLC2001'de 87 hastada değerlendirilmiştir. Tüm hastalarda en az bir tedaviyle birlikte ortaya çıkan advers olay bildirilmiştir. En yaygın bildirilenTEAE'ler (> % 20) hiperfosfatemi, stomatit, diyare, ağız kuruluğu, iştahsızlık, disguzi, deridekuruluk, yorgunluk, konstipasyon, alopesi, palmar-plantar eritrodistezi sendromu, asteni, midebulantısı, onikoliz, göz kuruluğu ve anemidir. Hastaların

%

41'inde ciddi TEAE'ler meydanagelmiş olup, buna hastaların % 10'unda görülen göz bozuklukları dahildir. 3. Derece TEAE'lerhastaların % 67'sinde bildirilmiştir. En yaygın 3-4. Derece advers reaksiyonlar (> % 2) şunlardır:stomatit, tırnak distrofisi, palmar-plantar eritrodistezi sendromu, paronişi, tırnak bozukluğu,keratit, onikoliz ve hiperfosfatemidir.

Hastaların sırasıyla % 68 ve % 53'ünde TEAE'ler nedeniyle doz kesintileri ve doz azaltma bildirilmiştir. En yaygın olarak doz değişikliklerine neden olan TEAE'ler (kesinti veya azaltma)hiperfosfatemi, stomatit, göz bozuklukları ve palmar-plantar eritrodisestezi sendromudur.

1 hastada ölümle sonuçlanan akut miyokard enfarktüsü advers olayı meydana gelmiştir.

Klinik Çalışma Advers Reaksiyonları

Klinik çalışmalar çok spesifik koşullarda gerçekleştirildiğinden, klinik çalışmalarda gözlenen advers reaksiyon oranları, uygulamada gözlenen oranları yansıtmayabilir ve bir başka ilaçlayapılan klinik çalışmalardaki oranlarla kıyaslanmamalıdır. Klinik çalışmalardan elde edilen

10

advers reaksiyon bilgileri, ilaçla ilişkili advers olayların tespit edilmesinde ve oranların tahmin edilmesinde yararlıdır.

Aşağıda tanımlanan güvenlilik verileri, Çalışma BLC2001'de BALVERSA'ya maruziyeti yansıtmaktadır. Bu, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik ürotelyal karsinomlu, tümörlerindeFGFR2 veya FGFR3 gen füzyonları veya FGFR3 gen mutasyonları olan ve 12 aylık neoadjuvanveya adjuvan kemoterapi dahil olmak üzere daha önceki en az bir basamak kemoterapi sırasındahastalık progresyonu meydana gelmiş 87 hastanın dahil edildiği bir Faz 2 çalışmadır. Hastalar,fosfat konsantrasyonları 1. kür, 14. günde < 5,5 mg/dL olan hastalarda 9 mg'a doz artışı ile,günde bir kez, oral yoldan 8 mg BALVERSA ile tedavi edilmişlerdir. Medyan tedavi süresi 5,3aydı (aralık: 0-17 ay).

Tablo 6'da Çalışma BLC2001'de günde bir kez 8 mg BALVERSA ile tedavi edilen hastaların > % 10'unda bildirilen TEAE'ler verilmiştir.

Sıklıklar; çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000) ve çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor) şeklinde tanımlanmıştır. Advers reaksiyonlar, her sıklıkgrubunda ilgili olduğu yerde azalan ciddiyet sırasında sunulmaktadır.

Tablo 6: BALVERSA ile Tedavi Edilen Hastaların > % 10'unda Bildirilen Tedaviyle Birlikte Ortaya Çıkan Advers Olaylar (Tüm Dereceler)

MedDRA sistem organ sınıfı (SOS) Günlük 8 mg (n = 87) Advers reaksiyon Sıklık Tüm dereceler (%) Sıklık Derece 34 (%) Enfeksiyon ve enfestasyonlar Paronişi Çok yaygın 15 (% 17) Yaygın 3 (% 3) İdrar yolları enfeksiyonları Çok yaygın 15 (% 17) Yaygın 5 (% 6) Konjonktivit Çok yaygın 10 (% 11) Görülmemektedir 0 Kan ve lenf sistemi hastalıkları Anemi Çok yaygın 17 (% 19) Yaygın 4 (% 5) Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hiperfosfatemi Çok yaygın 66 (% 76) Yaygın 1 (% 1) İştahsızlık Çok yaygın 33 (% 38) Görülmemektedir 0 Hiponatremi* Çok yaygın 10 (% 11) Çok yaygın 9 (% 10) Hipomagneze- mi Çok yaygın 9 (% 10) Görülmemektedir 0 Sinir sistemi hastalıkları Disgüzi Çok yaygın 32 (% 37) Yaygın 1 (% 1) Göz hastalıkları Göz kuruluğu Çok yaygın 17 (% 19) Yaygın 1 (% 1) Bulanık görme Yaygın 15 (% 17) Görülmemektedir 0 Gözyaşı salgısında artış Çok yaygın 9 (% 10) Görülmemektedir 0 Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıklar Orofaringeal ağrı Çok yaygın 10 (% 11) Yaygın 1 (% 1) Gastrointestinal hastalıklar Stomatit Çok yaygın 49 (% 56) Yaygın 8 (% 9) Diyare Çok yaygın 41 (% 47) Yaygın 2 (% 2) Ağız kuruluğu Çok yaygın 39 (% 45) Görülmemektedir 0

11

	Kabızlık	Çok yaygın	24 (% 28)	Yaygın	1 (% 1)
	Bulantı	Çok yaygın	18 (% 21)	Yaygın	1 (% 1)
	Kusma	Çok yaygın	11 (%13)	Yaygın	2 (% 2)
	Dispepsi	Çok yaygın	10 (% 11)	Görülmemektedir	0
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Deride kuruluk	Çok yaygın	30 (% 34)	Görülmemektedir	0
	Alopesi	Çok yaygın	23 (% 26)	Görülmemektedir	0
	Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu	Çok yaygın	23 (% 26)	Yaygın	5 (% 6)
	Onikoliz	Çok yaygın	17 (% 19)	Yaygın	1 (% 1)
	Tırnak distrofisi	Çok yaygın	12 (%14)	Yaygın	4 (% 5)
	Tırnakta renk değişimi	Çok yaygın	10 (% 11)	Görülmemektedir	0
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları	Ekstremitelerde ağrı	Çok yaygın	11 (%13)	Görülmemektedir	0
Böbrek ve idrar hastalıkları	Hematüri	Çok yaygın	10 (% 11)	Yaygın	2 (% 2)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıkları	Yorgunluk	Çok yaygın	29 (% 33)	Yaygın	2 (% 2)
	Asteni	Çok yaygın	20(% 23)	Yaygın	7 (% 8)
	Pireksi	Çok yaygın	12 (%14)	Görülmemektedir	0
	Periferik ödem	Çok yaygın	9 (% 10)	Yaygın	1 (% 1)
Araştırmalar	Alanin amino-transferaz artışı	Çok yaygın	15 (% 17)	Yaygın	1 (% 1)
	Kilo kaybı	Çok yaygın	14 (% 16)	Görülmemektedir	0
	Kan kreatini artışı	Çok yaygın	10 (% 11)	Görülmemektedir	0
Not: *En az 1 hastada 4. c	erece advers olay meydana geldiğini gösterir.

BLC2001 ve diğer çalışmalarda BALVERSA uygulaması ile aşağıdaki advers reaksiyonlar (AR) bildirilmiştir.

Santral seröz retinopati (SSR)

Klinik çalışmalarda BALVERSA ile tedavi edilen hastaların

%Tırnak hastalıkları

Hastaların % 56'sında tırnak hastalıkları bildirilmiş olup bunlara onikoliz, paronişi, tırnak distrofisi, tırnakta renk değişimi, onikalji, tırnakta bombeleşme, onikoklasi, tırnak yatağındakanama ve tırnakta rahatsızlık dahildir. Tırnak hastalıkları insidansı, artan maruziyetle birlikteartış göstermiştir. Herhangi bir derece tırnak hastalığına kadar olan medyan süre 63 gündür.

Deri hastalıkları

Hastaların %52'sinde deri hastalıkları bildirilmiştir ve bunlara deride kuruluk ve palmar-plantar eritrodisestezi sendromu, prürit, deride fissürler, egzama, hiperkeratoz, deride eksfoliasyon, derilezyonları, kseroderma, deri atrofisi, nummular egzama ve deri toksisitesi dahildir. Herhangi birderecede deri hastalığına kadar olan medyan süresi 37 gündü.

12

Hiperfosfatemi

BALVERSA ile tedavi edilen hastalarda, fosfat konsantrasyonlarındaki artışlar beklenen bir laboratuvar anormalliğidir (bkz. Bölüm 5.1). Klinik çalışmalarda BALVERSA ile tedavi edilenhastaların %76'sında advers olay olarak hiperfosfatemi bildirilmiştir. Hiçbir hiperfosfatemi olayıciddi olay olarak bildirilmemiştir. Herhangi bir derecede hiperfosfatemi olayı için medyanbaşlangıç süresi 20 gündü. Ortalama fosfat yükselmeleri, BALVERSA tedavisininbaşlamasından yaklaşık 6 hafta sonra pik düzeye erişmiş ve yaklaşık 5. ayda 4,5 mg/dL'ninaltına düşmüştü.

Daha Az Yaygın Görülen Klinik Çalışma Advers Reaksiyonları

BALVERSA alan hastaların %10'undan azında bildirilen klinik olarak anlamlı advers reaksiyonlar aşağıdaki gibidir:

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Tırnak hastalığı, onikalji, prurit, deride fissürler, tırnakta bombeleşme, onikoliz, egzema, hiperkeratoz, deride eksfoliasyon, deri lezyonu

Göz hastalıkları:Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar:Genel hastalıklar ve uygulama yeri rahatsızlıkları:Anormal Laboratuvar Bulguları: Hematolojik, Klinik Kimya ve Diğer Kantitatif Veriler

Tablo 7'de BLC2001 çalışmasındaki laboratuvar anormallikleri verilmiştir.

Tablo 7: BALVERSA ile tedavi edilen hastaların > % 10'unda bildirilen Laboratuvar Anormallikleri

8 mg (N=86a) Laboratuvar Anormalliği Tüm Dereceler (%) Derece 3-4 (%) Hematoloji Anemi 35 3 Trombositopeni 19 1 Lökopeni 17 0 Nötropeni 10 2 Kimya Hiperfosfatemib 76 1 Kreatinin artışı 52 5 Alanin aminotransferaz artışı 41 1 Alkalen fosfataz artışı 41 1 Hiponatremi 40 16 Hipoalbüminemi 37 0 Aspartat aminotransferaz artışı 30 0 Hipomagnezemi 30 1 Hipofosfatemi 24 9 Hiperkalsemi 22 3 Hiperkalemi 16 0 Hipoglisemi 10 0

13

^a 87 hastadan birinin laboratuvar testleri yoktur.

^b 3. Derece hiperfosfatemi 9 mg/dl < PO4 < 10 mg/dl olarak tanımlanmıştır; 4. derece hiperfosfatemi PO4>10 mg/dl veya 3. derece hipokalsemi ile başlangıç renal fonksiyonundaanlamlı alterasyon olarak tanımlanmıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

BALVERSA ile doz aşımına ilişkin bilgi yoktur.

BALVERSA doz aşımı için bilinen spesifik bir antidot mevcut değildir. BALVERSA doz aşımı tedavisi genel destekleyici önlemleri içermelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, protein kinaz inhibitörleri, fibroblast büyüme faktörü reseptörü (FGFR) tirozin kinaz inhibitörleriATC kodu: L01EN01

Etki mekanizması

Erdafitinib FGFR ailesinin üyeleri olan FGFR 1, 2, 3 ve 4'e bağlanan ve bunları inhibe eden bir oral pan-fibroblast büyüme faktörü reseptörü (FGFR) tirozin kinaz inhibitörüdür. Erdafitinib,FGFR fosforilasyonu ve sinyallemesini inhibe etmiş ve nokta mutasyonlar, amplifikasyonlar vefüzyonlar dahil olmak üzere aktive edilmiş FGFR genetik aberasyonlarını eksprese eden kanserhücre hatlarında hücre canlılığını azaltmıştır. FGFR yolağının aktive ettiği kanser hücrehatlarında

%

50 tümör büyümesi inhibisyonu için gereken konsantrasyon (IC50) 0,1 ila 129,2nM düşük nanomolar aralıktadır.

Erdafitinib, mesane kanseri dahil olmak üzere çoklu tümör tiplerinden türetilen FGFR kaynaklı hücre hatlarında ve ksenogreft modellerinde antitümör aktivite sergilemiştir.

Kardiyak elektrofizyoloji

Kanserli 187 hasta ile yapılan bir açık etkiletli, doz yükseltme ve doz ekspansiyonu çalışmasındaki Qtc aralığı doğrultusunda, erdafitinibin Qtc aralığı üzerinde büyük bir etkisiyoktur (yani >20 ms).

In vitro,

erdafitinibin 183 ng/mL IC50 değeri ile insan potasyum kanal geni (hERG) blokeri olduğu ve 44,7 ng/mL'den başlayarak tavşan ventriküler uç preparatlarında aritmiyi indüklemepotansiyeli olduğu gösterilmiştir. Hayvanlarla yapılan çalışmalarda, erdafitinib anesteziuygulanmış köpeklerde ve kobaylarda tek intravenöz dozdan sonra ve bilinci açık köpeklerde tekoral dozdan sonra QTc aralığını uzatmıştır. Ayrıca bilinci açık köpeklerde idiyoventriküler ritm,ventriküler kaçış ritmi ve kalp hızında düşüş de gözlenmiştir. Hayvanlarda tek dozuygulamalarının ardından erdafitinib için bağlanmamış Cmaks değerleri, önerilen maksimumklinik dozda insanlardaki bağlanmamış maruziyetlerden en az 2,4 kat daha yüksektir.

14

Serum fosfat

Bir popülasyon farmakokinetik/farmakodinamik (Pop PK/PD) modelinde, erdafitinibin FGFR inhibisyonunun bir farmakodinamik biyobelirteci olan serum fosfat konsantrasyonunu arttırdığıgösterilmiştir. Tedaviye başlandıktan 14 ve 21 gün sonra değerlendirildiği üzere, 5,5 - 7,0 mg/dLhedef serum fosfat konsantrasyonlarına ulaşmak üzere, önerilen doz aralığında sürekli günlükBALVERSA dozajı uygulaması yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Tablo 9: Kans Durumda Ert erli Hastalarda 8 mg QD BALVE afitinibin Aritmetik Ortalama (S RSA Uygulamasının Ardından Kararlı D) Farmakokinetik Parametreleri Kısım Cmax Pg/mL) EAAtau (pg.sa/mL ) tmaks (sa) a Pik-dip oranı Vd/F (L) CL/F (L/sa) Etkili tı/2 (sa) Erdafitinib 1,4 (0,71) 29 (18) 2,5 (2-6) 1,47 (0,34) 28,8 0,362 58,9

a Açlık koşullarında tmaks için medyan ve aralık

Tek ve günde bir kez tekrarlı dozaj uygulamasının ardından erdafitinib maruziyeti (gözlenen maksimum plazma konsantrasyonu [Cmaks] ve konsantrasyon eğrisi altındaki alan [EAA]) 0,5 ila12 mg doz aralığında dozla orantılı bir şekilde artmıştır. Günde bir kez dozaj uygulamasınınardından, kararlı duruma 2 hafta sonra ulaşılmıştır ve ortalama akümülasyon oranı tek dozakıyasla 4 kattır.

Emilim

:

Tek doz oral uygulamadan sonra pik plazma konsantrasyonuna ulaşmak için geçen medyan süre (tmaks) 2,5 saatti (aralık: 2 ila 6 saat).

Erdafitinib açlık koşullarında ve yüksek yağ içerikli bir öğünden sonra sağlıklı gönüllülere uygulandığında, Cmaks ve EAA değerlerinde klinik olarak anlamlı değişiklikler meydanagelmemiştir. T maks'a ulaşmak için geçen medyan süre yemekle birlikte alındığında yaklaşık 1,5saat gecikmiştir.

Dağılım

:

Kanserli hastalarda erdafitinibin ortalama görünür dağılım hacmi 28,8 L olup, ekstravasküler boşluk dışında dağılımın sınırlı olduğunu göstermektedir. Kanserli hastalarda, erdafitinib %99,76 oranında insan plazma proteinlerine, tercihen a1-asit glikoprotein AGP'ye bağlanmıştır.

Biyotransformasyon:

Erdafitinibin başlıca eliminasyon yolu metabolizmadır. Erdafitinib, insanlarda öncelikli olarak CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından O-demetile majör metabolitine metabolize olur. CYP2C9 veCYP3A4'ün erdafitinib toplam klirensine katkısının sırasıyla % 39 ve % 20 olduğu tahminedilmektedir. Değişmemiş haldeki erdafitinib plazmadaki ilaçla ilişkili majör kısımdır ve dolaşımdametabolit yoktur.

Eliminasyon:

Erdafitinibin ortalama toplam klirensi (CL/F) hastalarda 0,362 L/saattir. Erdafitinibin hastalardaki ortalama etkili yarı ömrü 58,9 saatti.

15

Radyolojik olarak işaretlenmiş [14C]-erdafitinibin tek bir oral uygulamasından 16 gün sonrasına kadar, dozun % 69'u dışkıda (% 14-21 değişmemiş erdafitinib olarak) ve

%

19'u idrarda (% 13'üdeğişmemiş erdafitinib olarak) tespit edilmiştir.

Doğrusallık /Doğrusal Olmayan Durum:

Erdafitinib doğrusal farmakokinetik özelliklere sahiptir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Özel popülasyonlar:

Yaş (21-88 yaş), cinsiyet, ırk (Hispanik veya Asyalı), kilo (36 ila 132 kg), hafif ila orta şiddetli böbrek işlev bozukluğu veya hafif karaciğer işlev bozukluğu doğrultusunda, erdafitinibfarmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon (< 18 yaş)

Erdafitinibin farmakokinetiği pediyatrik hastalarda incelenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon (> 65 yaş)

Popülasyon PK analizinde, temel PK parametrelerinde istatistiksel olarak anlamlı yaş etkisi (2188 yaş aralığında) belirgin değildir.

Cinsiyet

Popülasyon PK analizinde, cinsiyet ışığında erdafitinibin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir.

Genetik Polimorfızm

CYP2C9 zayıf metabolize edici

Simülasyon, erdafitinib maruziyetinin CYP2C9 *3/*3 genotipi olan hastalarda artacağının tahmin edildiğini düşündürmektedir. Bu genotipi olduğu bilinen hastalar, advers reaksiyonlardaartış yönünden izlenmelidir.

Böbrek yetmezliği

Popülasyon PK analizine göre, normal böbrek fonksiyonu olan gönüllülerle (eGFR-MDRD [tahmini glomerüler filtrasyon hızı, renal hastalıkta diyet değişikliği] > 90 mL/dak/1,73 m²) vehafif (eGFR-MDRD 60 ila 89 mL/dak/1,73 m²) ve orta şiddetli böbrek işlev bozukluğu (eGFR-MDRD 30 ila 59 mL/dak/1,73 m2) olan gönüllüler arasında erdafitinib farmakokinetiğinde klinikolarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara ilişkin veriyoktur; bu nedenle bu hastalarda BALVERSA dikkatle uygulanmalıdır. Advers reaksiyonlaryakından izlenmeli ve Tablo 4'te önerilen biçimde BALVERSA dozu düşürülmelidir (bkz.Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Popülasyon PK analizine göre, hafif ila orta şiddetli karaciğer işlev bozukluğu olan hastalarla (Ulusal Kanser Enstitüsü kriterlerine göre tanımlanan) normal karaciğer işlevi olan gönüllülerarasında erdafitinib farmakokinetiği açısından klinik olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir.Orta ila şiddetli karaciğer işlev bozukluğu olan hastalara ilişkin veri yoktur ya da olan verilersınırlıdır; bu nedenle BALVERSA bu hastalarda dikkatle uygulanmalıdır. Advers reaksiyonlaryakından izlenmeli ve Tablo 4'te önerilen biçimde BALVERSA dozu düşürülmelidir (bkz.Bölüm 4.2).

16

Irk

Irk/etnik kökenin erdafitinib PK'sine potansiyel etkileri, popülasyon PK analizi kapsamında ve klinik çalışmalarda araştırılmıştır. Popülasyon PK analizi veri setinde, erdafitinible tedavi edilengönüllülerin çoğu beyazdı (Beyaz, Hispanik veya Latin,

%%

9,9 ve Asyalılar% 10,2'ye karşılık gelmektedir. Irk/etnik köken (Hispanik, Asyalı) ve erdafitinibin PKparametreleri arasında istatist,ksel olarak anlamlı ilişki gözlenmemiştir.

Vücut Ağırlığı

Popülasyon PK analizinde, vücut ağırlığına göre (36 ila 132 kg) erdafitinibin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriGenel Toksikoloji

Sıçanlarda ve köpeklerde 3 aya kadar tekrarlı doz oral toksisite çalışmaları yapılmıştır. Sıçanlarda (32 mg/kg, aralıklı dozaj programı, 7 gün tedavi/7 gün ara) ve köpeklerde (1,5 mg/kg,7 gün tedavi/ 7 gün ara) test edilen en yüksek dozlar bağlanmamış EAA karşılaştırmalarıışığında, önerilen maksimum klinik dozun sırasıyla yaklaşık olarak 1,4 ve 1,3 katıdır. Her ikitürde de, esas olarak fosfat, FGF-23 ve 1,25 dihidroksivitamin D3'ün yüksek serumkonsantrasyonları ile karakterize fosfat homeostazı bozukluğu gözlenmiştir. Sıçanlarda veköpeklerde ilaçla ilişkili birincil toksisiteler olarak hiperfosfatemiyle ilişkili kondroiddisplazisi/metaplazisi ve yumuşak doku mineralizasyonu gözlenmiştir.

Kondroid displazisi/metaplazisi büyüme plaklarında veya birçok kemikte sinkondrozlarda (sternum, femur) mevcut olup, klinik topallama ve sternum/kuyruk deformasyonlarına nedenolmaktadır (sıçanlarda). Kalp, aort ve mide dahil olmak üzere, çoklu organ ve dokulardayumuşak doku mineralizasyonları gözlenmiştir. 32 mg/kg dozunda, bir erkek sıçanın ölümü (7gün tedavi/7 gün ara ile aralıklı dozaj programı) aort ve miyokardiyal mineralizasyondankaynaklanmıştır.

Sıçan ve köpeklerde anormal/düzensiz dentin ve sıçanlarda renk değişikliği ve odontoblastlarda dejenerasyon dahil olmak üzere diş anormallikleri gözlenmiştir. Başta kornea epitelinde atrofi(incelme) (sıçanlarda) ve gözyaşı bezi atrofisi (sıçanlarda ve köpeklerde) olmak üzere gözleilişkili bulgular gözlenmiştir. Sıçanlarda veya köpeklerde glandüler dokularda (meme, tükürükbezi ve Harderian bezi) ve epitel yapılarda (dil ve ağız mukozası) ek atrofiler ve tüylerde(piloereksiyon, sert, ince tüyler veya tüylerde lokal dökülmeler) ve tırnaklarda (malformasyon,renk değişikliği veya kırılma) değişiklikler gözlenmiştir.

4 haftalık ilaçsız iyileşme periyodunun sonunda sıçanlarda ve köpeklerde yumuşak doku mineralizasyonları (köpeklerde aort mineralizasyonu dışında), kondroid displazisi ve sıçanlardameme bezi atrofisi kısmen veya tamamen iyileşmiştir. Mekanik bir çalışmada, sıçanlara fosfattemizleyici sevelamerle takviye edilmiş bir diyet verildiğinde, yumuşak doku mineralizasyonlarıazalmıştır.

Tek dozun ardından modifiye Irwin testiyle nörofonksiyonal bütünlüğün değerlendirmesini içeren 1 aylık bir sıçan oral toksisite çalışmasında, erdafitinib > 8 mg/kg dozunda minimalnörofonksiyonel aberasyonları (kablo testi manevralarında bozulmalar ve vücut tonusunun sarkıkolması) indüklemiştir. 8 mg/kg doz düzeylerinde, erdafitinib Cmaks önerilen klinik dozda insanmaruziyetlerinden daha azdır.

17

Karsinojenisite

Hayvanlarda erdafitinibin karsinojenik potansiyelinin değerlendirilmesi için uzun süreli çalışmalar yapılmamıştır.

Genotoksisite

Erdafitinib bakteriyel ters mutasyon (Ames) tayininde mutasyonları indüklememiştir ve

in vitroin vivoÜreme ve Gelişimsel Toksisite Fertilite

Erdafitinible hayvanlarda ayrıca fertilite çalışmaları yapılmamıştır. Ancak 3 aylık tekrarlı doz sıçan toksisite çalışmasında, erdafitinib, önerilen maksimum klinik dozda insanlardabağlanmamış EAA'nın 7,3 katına yakın maruziyette sıçanlarda dişi üreme organlarında etkilergöstermiştir (korpora luteada nekroz).

Embriyo-fetal toksisite

Erdafitinib maternal toksisite görülmeksizin sıçanlarda teratojenik ve embriyo-fetal açıdan toksiktir. Gebe sıçanlara organojenez periyodu süresince 1, 4 veya 8 mg/kg/gün oral dozlarındaerdafitinib uygulanmıştır. 8 mg/kg/gün dozunda maternal toksisite gözlenmemiştir ancak fetalsağkalımda anlamlı azalma ve fetal ağırlıkta düşüş gözlemlenmiştir. > 4 mg/kg/gün dozlarıbacak/pati defektleri (ektrodaktili, eksik veya şekilsiz uzun kemikler), malforme torasik velomber omurlar, büyük kan damarı anormallikleri (yüksek arklı/retroözofageal aort,retroözofageal subklavyan arteri) ve osifikasyon gerilikleri dahil olmak üzere fetal malformasyonve varyasyonlarda artışla ilişkilendirilmiştir. Sıçanlarda 4 mg/kg/gün ve 8 mg/kg/gün dozlarında,maternal sistemik maruziyet, bağlanmamış EAA'ya bağlı olarak önerilen klinik dozda insanmaruziyetlerinden daha düşüktü.

Çalışma Tasarımı ve Çalışma Demografik Verileri

Belirli FGFR Genetik Alterasyonları Olan, Lokal Olarak İlerlemiş veya Metastatik Ürotelyal Karsinom

BLC2001 çalışması, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik ürotelyal karsinomlu hastalarda BALVERSA'nın etkililiği ve güvenliliğini değerlendirmek üzere tasarlanmış çok merkezli, açıketiketli bir Faz 2 çalışmadır. Tüm hastalar araştırmanın ölçülebilir hastalık değerlendirmesinegöre kaydedilmiştir Hastaların tümör dokularında aşağıdaki FGFR3 geni mutasyonlarından en azTinin olması: R248C, S249C, G370C, Y373C veya aşağıdaki FGFR gen füzyonlarından Tininolması: Merkezi laboratuvar tarafından yapılan klinik çalışma tayiniyle belirlenen FGFR3-TACC3, FGFR3- BAIAP2L1, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7 gerekliydi.

Etkililik analizinde, hastalığı önceden en az bir kemoterapi sırasında veya sonrasında progresyon gösteren 87 hasta esas alınmıştır. Hastalar günde bir kez 8 mg BALVERSA başlangıç dozu almışve doz, 14-17. günler arasında ölçülen serum fosfat düzeyleri 5,5 mg/dL hedefinin altında olanhastalarda günde bir kez 9 mg'ye çıkarılmıştır. Bu doz artışı, hastaların

%

41'indegerçekleşmiştir. BALVERSA hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisite meydanagelene kadar uygulanmıştır.

Temel hasta demografik verilerinin ve başlangıç hastalık özelliklerinin özeti aşağıda Tablo 10'da verilmiştir.

18

Tablo 10: Temel Demografik Veriler ve Başlangı günlük rejimde kemo-relaps/refrakter ürotelyal ç Hastalık Özellikleri: BLC2001'de 8 mg iarsinomlu hastalar BALVERSA N 87 Yaş (yıl) Ortalama 65 Medyan (aralık) 67 (36, 87) < 65 34 (% 39,1) >= 65 53 (% 60,9) Cinsiyet Kadın 18 (% 20,7) Erkek 69 (% 79,3) Irk Beyaz 64 (% 73,6) Beyaz ırk dışı 7 (% 8,0) Bilinmiyor/bildirilmemiş 16 (% 18,4) ECOG Performans Durumu Skoru 0 44 (% 50,6) 1 36 (% 41,4) 2 7 (% 8,0) Hemoglobin Düzeyi < 10 g/dL 14 (% 16,1) >= 10 g/dL 73 (% 83,9) Kreatinin klirensi (mL/dak) < 60 41 (% 47,1) >= 60 46 (% 52,9) Primer Tümör Bölgesi Üst idrar yolları (renal pelvis, üreter) 22 (% 25,3) Alt idrar yolları (mesane, üretra, prostatik üretra) 65 (% 74,7) Viseral metastazlar (akciğer, karaciğer ve kemik) Mevcut 69 (% 79,3) Karaciğer 18 (% 20,7) Akciğer 49 (% 56,3) Kemik 18 (% 20,7) Yok 18 (% 20,7) Daha Önceki Sistemik Tedavi Basamaklarının Sayısı* 1 44 (% 50,6) 2 29 (% 33,3) >=3 14 (% 16,0)

Not: * Önceki tedaviler gemsitabin/gemsitabin HCl, sisplatin, karboplatin, anti-PD-(L)rierdir.

Çalışma Bulguları

Majör etkililik sonuç ölçütleri, Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri (RECIST) v1.1 kullanılarak araştırmacı tarafından belirlenen objektif yanıt oranı (ORR) ve yanıt süresidir(DoR). Ayrıca, etkililik sonuçları bağımsız radyolojik inceleme kurulu (IRRC) tarafından dadeğerlendirilmiştir.

Medyan yanıt süresi 5,3 ay ve medyan etkililik takip süresi 11,3 aydır.

19

Bildirilmiş etkililik bulguları aşağıda Tablo 11 ve 12'de özetlenmiştir.

Tablo 11:BLC2001 Çalışması için Etkililik bulguları

Sonlanım noktası Araştırmacı değerlendirmesi N=87 Objektif Yanıt Oranı (ORR) (%) % 95 GA (%) 40,2 (29,9, 50,5) Tam yanıt (CR) (%) 3,4 Kısmi yanıt (PR) (%) 36,8 Medyan Yanıt Süresi (ay) % 95 GA (ay) 5,6 (4,2, 7,0)

ORR = CR+PR

GA = Güven Aralığı

IRRC değerlendirmesi, hastaların

%Tablo 12: FGFR Genetik Alterasyonuna Göre Etkililik Bulguları

	Araştırması değerlendirmesi
FGFR mutasyonua (N=64) ORR (% 95 GA)	% 48,4 (36,2, 60,7)
FGFR3 füzyonb (N=18) ORR (% 95 CI)	% 22,2 (3, 41,4)
FGFR2 füzyonc (N=6) ORR (% 95 CI)	0

^a FGFR3-S249C, FGFR3-Y373C, FGFR3-R248C, FGFR3-G370C ^b FGFR3-TACC3_V1, FGFR3-TACC3_V3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-CASP7/FGFR3_TACC3_V3

^c FGFR2-CASP7, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7/FGFR3_TACC3_V3

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Çekirdek tablet

Kroskarmelloz sodyum
Magnezyum stereat (bitkisel kaynaklı)
Mannitol
Meglumin

Mikrokristalin selüloz

Film kaplaması

Gliserol monokaprilokaprat Tip I Sarı demir oksit
Kısmen hidrolize polivinil alkol
Sodyum lauril sülfat
Talk

Titanyum dioksit

20

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

BALVERSA (erdafitinib) tabletler aşağıda belirtilen şekillerde 28 günlük veya 7 günlük tedarik içerecek şekilde, çocuk kilitli blister ambalajda takdim edilir:

• 3 mg tablet:

• Her kutuda iki blister olmak üzere 28 tabletlik blister ambalajlar (toplam 56 tablet)[28 günlük, 6 mg günlük doz içeren tedarik]

• Her kutuda iki blister olmak üzere 42 tabletlik blister ambalajlar (toplam 84 tablet)[28 günlük, 9 mg günlük doz içeren tedarik]

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Johnson and Johnson Sıhhi Mal. San. ve Tic. Ltd. Şti.

Kavacık/Beykoz/İstanbul Tel: 0216 538 20 00Faks: 0216 538 2369

8. RUHSAT NUMARASI

2022/596

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 18.10.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

21