Neulastim ® 6 Mg/0.6 Ml S.c. Enjeksiyon İçin Kullanıma Hazır Şırınga Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

NEULASTİM® 6 mg/0,6 mL S.C. enjeksiyon için kullanıma hazır şırınga Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Bir enjeksiyon için kullanıma hazır şırınga 0,6 mL'de 6 mg pegfilgrastim (10 mg/mL*) içerir.

* Yalnızca protein temel alınmıştır. Polietilen glikol (PEG) kısmı da dahil edildiğinde konsantrasyon 20 mg/mL olmaktadır.

Pegfilgrastim, filgrastim (Rekombinant metiyonil insan G-CSF) ile N-terminal metiyonin kalıntısına kovalent bağla bağlanan 20 kDa PEG molekülünden oluşmaktadır.

Filgrastim,

E. coli

içerisinde rekombinant DNA teknolojisi ile üretilmektedir.

Yardımcı maddeler (0,6 mL başına):

Sorbitol (E420) 30 mg

Sodyum hidroksit pH ayarı için yeterli miktarda içermektedir.

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyon için çözelti.

Berrak, renksiz enjeksiyon için çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

NEULASTİM®, malignite tanısı ile (kronik myelositer lösemi ve myelodisplastik sendrom hariç) sitotoksik kemoterapi verilen hastalarda, febril nötropeni ya da ağır nötropeni (mutlaknötrofil sayısı <500 pl) geliştiği gösterilen kürlerden sonra verilmesi uygundur.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

NEULASTİM® tedavisi yalnızca onkoloji ve/veya hematoloji alanında deneyimli hekimler tarafından başlatılmalı ve yönetilmelidir.

Her kemoterapi kürü için, sitotoksik kemoterapiden en az 24 saat sonra uygulanan bir adet 6 mg NEULASTİM® dozu (tek bir enjeksiyona hazır şırınga) önerilmektedir.

1

Uygulanan NEULASTİM® dozu ile bir sonraki kemoterapi kürü arasında en az 14 gün süre olmalıdır.

Uygulama şekli:

NEULASTİM® subkutan olarak enjekte edilir. Enjeksiyonlar kalça, karın veya üst kola uygulanmalıdır. Uygulama öncesinde ürünün hazırlanmasıyla ilgili talimatlar için, bkz.Bölüm 6.6.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek hastalığının son evresi dahil, böbrek yetmezliği olan hastalarda doz değişikliği tavsiye edilmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

NEULASTİM®'in çocuklarda güvenlilik ve etkililiği henüz tespit edilmemiştir. Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de güncel mevcut bilgiler anlatılmıştır, fakat pozolojiye ilişkin herhangi bir tavsiyeyapılamamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Bkz. Bölüm 5.2 (Farmakokinetik özellikler/Hastalardaki karakteristik özellikler).

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listenen yardımcı maddelerden herhangi birisine karşı hipersensitivite.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Sınırlı klinik veriler, pegfilgrastim ve filgrastimin ciddi nötropeninin iyileşme süresi üzerindeki etkisinin

de novo

Akut Miyeloid Lösemili (AML) hastalarda karşılaştırılabilirolduğunu göstermektedir (bkz. Bölüm 5.1). Ancak NEULASTİM®'in uzun süreli etkileriAML'de tespit edilmemiştir; bu nedenle bu hasta popülasyonunda dikkatle kullanılmalıdır.

G-CSF, malign hücreler dahil miyeloid hücrelerin büyümesini

in vitroin vitro

görülebilir.

NEULASTİM®'in güvenliliği ve etkililiği, miyelodisplastik sendromlu, kronik miyeloid lösemili (KML) hastalarda ve sekonder AML'li hastalarda araştırılmamıştır; bu nedenle buhastalarda kullanılmamalıdır. KML'nin blast transformasyon tanısını AML'den ayırmayaözen gösterilmelidir.

Hücre genetiği t(15;17) olan 55 yaşın altındaki

de novo

AML hastalarında NEULASTİM® uygulamasının güvenliliği ve etkililiği tespit edilmemiştir.

NEULASTİM®'in güvenliliği ve etkililiği yüksek doz kemoterapi uygulanmakta olan hastalarda araştırılmamıştır. Bu tıbbi ürün, belirlenmiş doz şemaları dışında, sitotoksikkemoterapinin dozunu artırmak amacıyla kullanılmamalıdır.

2

Pulmoner Advers Olaylar

G-CSF uygulaması sonrasında, özellikle interstisiyel pnömoni gibi pulmoner advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Yakın zamanda pulmoner infiltrasyon veya pnömoni geçirmiş olanhastalar daha yüksek bir risk altında bulunabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Pulmoner infiltrasyona dair radyolojik belirtilerle birliktelik gösteren öksürük, ateş ve dispne gibi pulmoner belirtilerin ortaya çıkması ve artan nötrofil sayısı ile birlikte pulmonerfonksiyonların bozulması akut solunum sıkıntısı sendromunun (acute respiratory distresssyndrome; ARDS) ön belirtileri olabilir. Bu gibi durumlarda pegfilgrastim hekimin takdirinebağlı olarak kesilmeli ve uygun tedavi uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Glomerülonefrit

Filgrastim ve pegfilgrastim alan hastalarda glomerülonefrit bildirilmiştir. Genel olarak, filgrastim ve pegfilgrastim dozunun azaltılmasından veya ilacın bırakılmasından sonraglomerülonefrite ilişkin olaylar düzelmektedir. İdrar tahlili izlemesi önerilmektedir.

Kapiller Kaçış Sendromu

G-CSF uygulamasından sonra kapiller kaçış sendromu (KKS) bildirilmiştir. KKS hipotansiyon, hipoalbüminemi, ödem ve hemokonsantrasyon ile karakterizedir. KKSsemptomlarını sergileyen hastalar yakından izlenmeli ve aralarında yoğun bakım ihtiyacınında bulunabileceği, standart semptomatik tedavi uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Splenomegali ve Dalak Rüptürü

Pegfilgrastim uygulanması sonrasında, genellikle asemptomatik splenomegali vakaları ve bazı vakalarda ölümcül olabilen dalak rüptürü vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Busebeple dalak büyüklüğü dikkatlice izlenmelidir (Örneğin; klinik muayene, ultrason). Sol üstbatın ağrısı veya omuz ucunda ağrı bildiren hastalar dalak yırtılması açısındandeğerlendirilmelidir.

Trombositopeni ve Anemi

Tam doz miyelosupresif tedavi planlanan şemaya uygun olarak sürdürüldüğünden, tek başına NEULASTİM® ile tedavi, trombositopeni ve aneminin önüne geçmek için yeterli değildir.Düzenli trombosit sayısı ve hematokrit takibi önerilmektedir. Ciddi trombositopeniye sebepoldukları bilinen tek veya kombinasyon halindeki kemoterapötik ajanların uygulanmasısırasında özel dikkat gösterilmelidir.

Meme ve Akciğer Kanseri Olan Hastalarda Myelodisplastik Sendrom ve Akut Myeloid Lösemi

Pazarlama sonrası gözlemsel çalışma ortamında pegfilgrastimin kemoterapi ve/veya radyoterapi ile birlikte uygulandığı durumlarda, ilaç meme ve akciğer kanseri hastalarındamyelodisplastik sendrom (MDS) ve akut myeloid lösemi (AML) gelişimiyleilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Meme ve akciğer kanseri hastaları MDS/AMLbelirtilerine ve semptomlarına karşı izleyiniz.

3

Orak Hücreli Anemi

Orak hücre krizleri, orak hücreli anemi hastalığı bulunan hastalarda veya orak hücre taşıyıcılığında pegfilgrastim kullanımıyla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu sebeplehekimler, orak hücreli anemi hastalığı bulunan hastalarda veya orak hücre taşıyıcılığındaNEULASTİM® reçete ederken dikkatli olmalı, uygun klinik parametreleri ve laboratuvardurumunu gözlemlemeli ve bu ilacın dalak büyümesi ve vaso-oklusif krizlerle ilişkiliolabileceği konusunda dikkatli olmalıdırlar.

Lökositoz

NEULASTİM® verilen hastaların %1'inden daha azında 100 x 10⁹/L veya daha yüksek akyuvar sayımı gözlenmiştir. Doğrudan bu düzeyde bir lökositoza bağlanabilecek hiçbiradvers olay bildirilmemiştir. Akyuvar sayılarındaki bu tür yükselmeler geçici olup, tipikolarak uygulamanın 24 ile 48 saat sonrasında görülmektedir ve bu da bu ilacınfarmakodinamik etkileri ile tutarlıdır. Klinik etkilerle tutarlı ve lökositoz için potansiyelolması sebebiyle, tedavi sırasında düzenli aralıklarla akyuvar sayımı yapılmalıdır. Lökositsayısı beklenen alt seviyenin 50 x 10⁹/L üzerinde ise, bu ilacın tedavisi derhal kesilmelidir.

Hipersensitivite

NEULASTİM® tedavisi gören hastalarda, tedavinin başlangıcında veya sonraki aşamalarında anafilaktik reaksiyonlar dahil hipersensitivite bildirilmiştir. Klinik olarak anlamlıhipersensitivite görülen hastalarda NEULASTİM® tedavisi kalıcı olarak bırakılmalıdır.Pegfilgrastim veya filgrastime hipersensitivite öyküsü olan hastalara NEULASTİM®uygulanmamalıdır. Eğer ciddi alerjik bir reaksiyon gelişirse, uygun bir tedavi uygulanmalı vehasta birkaç gün boyunca yakından izlenmelidir.

Stevens-Johnson Sendromu

Pegfilgrastim tedavisi ile, hayatı tehdit edebilen veya ölümcül olabilen Stevens-Johnson sendromu (SJS) nadiren bildirilmiştir. Pegfilgrastim tedavisi almakta olan hastada SJSgelişirse, pegfilgrastim tedavisine bu hastada hiçbir zaman tekrar başlanılmamalıdır.

İmmünojenisite

Tüm terapötik proteinlerle olduğu gibi immünojenisite potansiyeli mevcuttur. Pegfilgrastime karşı antikor oluşma oranları genellikle düşüktür. Tüm biyolojiklerde beklendiği gibibağlayıcı antikorlar gelişir; ancak günümüzde bu antikorlar nötralizan aktivite ileilişkilendirilmemiştir.

Aortit

Sağlıklı bireylerde ve kanser hastalarında G-CSF uygulamasından sonra aortit vakaları bildirilmiştir. Ateş, karın ağrısı, halsizlik, sırt ağrısı ve artmış inflamatuar belirteçler (örn.,c-reaktif protein seviyesi ve akyuvar sayısı) gibi semptomlar görülmüştür. Çoğu durumdaaortit BT taraması ile teşhis edilmiş ve genellikle G-CSF tedavisin kesilmesinden sonradüzelmiştir. Ayrıca bkz. Bölüm 4.8.

4

Diğer Uyarılar

Hastalarda veya sağlıklı donörlerde progenitör kan hücrelerinin mobilizasyonunda, NEULASTİM®'in güvenliliği ve etkililiği yeterince değerlendirilememiştir.

Enjeksiyona hazır şırınganın iğne kabı, alerjik reaksiyonlara neden olabilecek kuru doğal kauçuk (lateks türevi) içerebilir.

Büyüme faktörü tedavisine yanıt olarak kemik iliğinin artan hematopoietik etkinliği geçici pozitif kemik görüntüleme değişiklikleriyle ilişkilendirilmiştir. Kemik görüntüleme sonuçlarıyorumlanırken bu durum dikkate alınmalıdır.

Sorbitol

Birlikte kullanılan sorbitol (veya fruktoz) içerikli ürünlerin ve besin yoluyla alınan sorbitolün (veya fruktoz) ilave etkisi göz önünde bulundurulmalıdır. Nadir kalıtımsal fruktoz intoleransproblemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Sodyum

NEULASTİM® her 6 mg doz başına 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez” olarak kabul edilebilir.

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Hızlı bölünen miyeloid hücrelerin sitotoksik kemoterapiye karşı olan potansiyel duyarlılıkları nedeniyle, NEULASTİM® sitotoksik kemoterapi uygulamasından en az 24 saat sonrauygulanmalıdır. Klinik araştırmalarda, NEULASTİM® kemoterapiden 14 gün önce güvenlişekilde uygulanmıştır. NEULASTİM®'in herhangi bir kemoterapi ajanı ile eş zamanlıkullanımı hastalarda değerlendirilmemiştir. Hayvan modellerinde NEULASTİM® ve5-florourasil(5-FU)veya diğer antimetabolitlerin eş zamanlı uygulanmasının

miyelosupresyonu artırdığı gösterilmiştir.

Diğer hematopoietik büyüme faktörleri ve sitokinler ile olası etkileşimler klinik araştırmalarda özel olarak araştırılmamıştır.

Kendisi de nötrofil salıverilmesini artıran bir madde olan lityum ile potansiyel etkileşim özel olarak araştırılmamıştır. Böyle bir etkileşimin zararlı olabileceği yolunda hiçbir kanıt yoktur.

NEULASTİM®'in güvenliliği ve etkililiği nitrozüreler gibi gecikmiş miyelosupresyon ile ilişkili kemoterapi görmekte olan hastalarda değerlendirilmemiştir.

Spesifik etkileşim veya metabolizma çalışmaları gerçekleştirilmemiştir, bununla beraber klinik araştırmalar NEULASTİM®'in herhangi bir diğer tıbbi ürün ile etkileşimine işaretetmemiştir.

5

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

NEULASTİM®'in çocuk doğurma potansiyeli olup doğum kontrol yöntemi uygulamayan kadınlarda kullanılması önerilmemektedir.

Gebelik dönemi

Pegfilgrastimin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır veya sınırlı bilgi bulunmaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunugöstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Pegfilgrastim gebelik sırasında tavsiye edilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Pegfilgrastimin veya metabolitlerinin insan sütü ile atılmasına ilişkin bilgi yetersizdir. Yenidoğan veya infant açısından risk göz ardı edilmemelidir. Emzirmenin ya dapegfilgrastim tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıpkaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası vepegfilgrastim tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Pegfilgrastim üreyebilirlik performansını veya erkek veya dişi sıçanlarda fertiliteyi önerilen insan dozundan yaklaşık olarak 6 ila 9 kat fazla kümülatif haftalık dozlarda (vücut yüzeyalanı esas alınarak) etkilememiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

NEULASTİM®'in araç ve makine kullanımı üzerine önemli ölçüde bir etkisi yoktur.

4.8 İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkiler, aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor). ¹

Güvenlilik profilinin özeti

En sık bildirilen advers olay kemik ağrısı (çok yaygın [> 1/10]) ve kas-iskelet sistemi ağrısıdır (yaygın [> 1/100 ila < 1/10]). Kemik ağrısı genel olarak hafif-orta şiddette, geçiciolmuş ve çoğu hastada standart ağrı kesicilerle kontrol altına alınabilmiştir.

NEULASTİM®'in ilk veya takip eden tedavisi sırasında, deri döküntüsü, ürtiker, anjiyoödem, dispne, eritem, yüzde kızarıklık ve hipotansiyonu içeren hipersensitivite reaksiyonlarıbildirilmiştir (yaygın olmayan [> 1/1.000 ila < 1/100]). NEULASTİM® kullanan hastalardaanafilaksiyi içeren ciddi alerjik reaksiyonlar meydana gelebilir (yaygın olmayan) (bkz.Bölüm 4.4).

Tedavi gecikirse hayati tehlikesi olan KKS, G-CSF uygulanmasından sonra kemoterapi alan kanser hastalarında yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100) şekilde bildirilmiştir; bkz.Bölüm 4.4 ve Bölüm “Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı”.

Genellikle asemptomatik, splenomegali vakaları yaygın olmayan sıklıktadır.

Pegfilgrastim uygulaması sonrasında bazıları ölümcül olabilen dalak rüptürü vakaları yaygın olmayan sıklıkta bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

İnterstisyel pnömoni, pulmoner ödem, pulmoner infiltratlar ve pulmoner fibrozisi içeren pulmoner advers reaksiyonlar yaygın olmayan sıklıkta bildirilmiştir. Yaygın olmayansıklıkta, bu vakaların bazıları, ölümcül olabilen ARDS veya solunum yetmezliği ilesonuçlanmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Orak hücre taşıyıcılığında veya orak hücreli anemi hastalığı bulunan hastalarda orak hücre krizleri izole vakaları bildirilmiştir (orak hücreli anemi hastalarında yaygın olmayan sıklıkta)(bkz. Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Aşağıdaki veriler, klinik araştırmalardan alınan ve spontan raporlama yoluyla bildirilen advers reaksiyonları tanımlamaktadır. Her bir sıklık gruplandırmasında, istenmeyen etkilerazalan ciddiyet sıralamasına göre sunulmuşlardır. İstenmeyen etkiler, aşağıda tanımlanansıklığa göre listelenmiştir: ²

MedDRA sistem organ sınıfı	Advers reaksiyonlar
	Çok yaygın	Yaygm	Yaygın olmayan	Seyrek
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere)iyi huyluve kötü huyluneoplazmalar			Myelodisplastik sendrom1Akut myeloid lösemi1
Kan ve lenf sistemi hastalıkları		Trombositopeni1 Lökositoz1	Krize yol açan orak hücreli anemi2Splenomegali2Dalak rüptürü2

MedDRA sistem organ sınıfı Advers reaksiyonlar Çok yaygın Yaygın Yaygın olmayan Seyrek Bağışıklık sistemi hastalıkları Hipersensitivite reaksiyonları; Anafilaksi Metabolizma ve beslenme hastalıkları Ürik asit seviyesinde yükselme Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısı' Vasküler hastalıklar Kapiller kaçış sendromu' Aortit Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıkları Akut respiratuvar distres sendromu2Pulmoner adversreaksiyonlar(intersitisyelpnömoni, pulmonerödem, pulmonerinfiltratlar vepulmoner fibrozis)Hemoptizi Pulmoner kanama Gastrointestinal hastalıklar Bulantı' Deri ve deri altı doku hastalıkları Sweet sendromu (akut febrilnötrofilikdermatoz)1,2Kütanöz vaskülit1,2 Stevens-Johnson sendromu Kas-iskelet bozuklukları, bağdokusu ve kemikhastalıkları Kemik ağrısı Kas-iskelet ağrısı (miyalji, artralji,ekstremitelerde ağrı,sırt ağrısı, kas-iskeletağrısı, boyun ağrısı) Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Glomerülonefrit2 Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar Enjeksiyon yerinde ağrı' Kalple ilişkisi olmayan göğüs ağrısı Enjeksiyon yerinde reaksiyonlar2 Araştırmalar Laktat dehidrojenaz ve alkalen fosfatazseviyelerindeyükselme' ALT veya AST'nin karaciğer fonksiyontestlerinde geçiciyükselme'

'Aşağıdaki “Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı” bölümüne bakınız.

²Bu advers reaksiyon pazarlama sonrası izleme çalışmalarında tespit edilmiş ancak yetişkinlerde yapılmış olan randomize, kontrollü klinik çalışmalarda gözlemlenmemiştir. Sıklık kategorisi, dokuz adet randomize klinikçalışmadaki NEULASTİM® kullanan 1.576 hastadan elde edilen verilerin istatistiksel hesaplaması yoluyla tayinedilmiştir. ³

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Yaygın olmayan sıklıkta Sweet sendromu vakaları bildirilmiştir. Bu vakaların bazılarında hematolojik malignansilerin rolünün olabileceği düşünülmektedir.

NEULASTİM® ile tedavi edilen hastalarda yaygın olmayan sıklıkta kütanöz vaskülit vakaları bildirilmiştir. NEULASTİM® kullanan hastalarda vaskülitin mekanizması bilinmemektedir.

NEULASTİM®'in ilk veya takip eden tedavilerinde, hem enjeksiyon bölgesinde eritemi (yaygın olmayan) hem de enjeksiyon bölgesinde ağrı (yaygın) içerecek şekilde enjeksiyonbölgesi reaksiyonları meydana gelmiştir.

Yaygın olarak lökositoz (Beyaz Kan Sayımı [White Blood Count-WBC] > 100 x 10⁴/L) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Sitotoksik kemoterapi sonrasında, NEULASTİM® verilen hastalarda, ürik asit ve alkalen fosfataz düzeylerinde, klinik etkisi olmayan, geri dönüşlü, yaygın olmayan oranda, hafif ileorta düzeylerde yükselmeler; laktat dehidrojenaz düzeylerinde klinik etkisi olmayan, geridönüşlü, yaygın olmayan, hafif ile orta düzeylerde yükselmeler ortaya çıkmıştır.

Kemoterapi alan hastalarda, çok yaygın sıklıkta bulantı ve baş ağrısı gözlemlenmiştir.

Sitotoksik kemoterapi sonrası pegfilgrastim alan hastalarda, karaciğer fonksiyon testlerinden ALT (alanin aminotransferaz) veya AST'de (aspartat aminotransferaz) yaygın olmayansıklıkta yükselmeler gözlemlenmiştir. Bu yükselmeler geçici olmuş ve sonradan başlangıçseviyesine dönmüştür.

Epidemiyolojik bir çalışmada, NEULASTİM®'in kemoterapi ve/veya radyoterapi ile birlikte uygulandığı tedavinin ardından meme ve akciğer kanseri olan hastalarda MDS/AML riskininarttığı gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Yaygın trombositopeni vakaları bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası dönemde G-CSF kullanım ile KKS vakaları bildirilmiştir. Bunlar genellikle ileri seviye malign hastalıkları olan, sepsis geçiren, birden çok kemoterapi ilacıalan veya aferez uygulanan hastalarda meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

Çocuklardaki deneyim sınırlıdır. 0-5 yaş arası çocuklarda (%92), 6-11 ve 12-21 yaşındaki çocuklara (sırasıyla %80 ve %67) ve yetişkinlere kıyasla daha yüksek sıklıkta ciddi adversreaksiyonlar gözlemlenmiştir. Bildirilen en sık advers reaksiyon kemik ağrısıdır (bkz.Bölüm 5.1 ve 5.2).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;[email protected] Doz aşımı ve tedavisi

Sınırlı sayıda sağlıklı gönüllüye ve küçük hücre dışı akciğer kanseri hastalarına 300 mikrogram/kg'lik tek dozlar, ciddi advers reaksiyonlar görülmeden subkutanuygulanmıştır. Advers olaylar, daha düşük dozda pegfilgrastim alan gönüllülerde görülenlerebenzer düzeyde seyretmiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: İmmünostimülanlar, koloni stimüle edici faktör ATC kodu: L03AA13

Etki mekanizması

İnsan granülosit koloni uyarıcı faktörü (G-CSF) kemik iliğinde nötrofil oluşumu ve salıverilmesini düzenleyen bir glikoproteindir. Pegfilgrastim rekombinant G-CSF'nin(r-metHuG-CSF) tek 20 kd polietilen glikol (PEG) moleküllü kovalent bileşiğidir.Pegfilgrastim azalmış renal klerens nedeniyle filgrastimin uzun etki süreli bir formudur.Pegfilgrastim ve filgrastimin, monositler ve/veya lenfositlerde minör yükselmelerle birlikteperiferik kan nötrofil sayılarında 24 saat içinde belirgin bir artışa neden olan, aynı etki tarzınasahip oldukları gösterilmiştir. Kemotaktik ve fagositik fonksiyon testleri ile gösterildiğiüzere, pegfilgrastime yanıt olarak üretilen nötrofiller, filgrastime benzer şekilde normal veyaartmış fonksiyon göstermektedir. Diğer hematopoietik büyüme faktörleri ile olduğu gibi,G-CSF'nin insan endotelyel hücreleri üzerine

in vitroin vitroin vitro

non-miyeloid hücrelerde de benzer etkiler görülebilir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Doksorubisin ve dosetakselden oluşan miyelosupresif kemoterapi uygulanmakta olan yüksek riskli evre II-IV meme kanserli hastalarda gerçekleştirilen iki randomize, çift-kör pivotalçalışmada her kür başına tek doz olarak pegfilgrastim kullanılması, günlük filgrastimuygulamaları (ortanca değeri olarak 11 günlük uygulama) ile gözlenene benzer şekilde,nötropeni süresini ve febril nötropeni görülme sıklığını düşürmüştür. Büyüme faktörü desteğiverilmediğinde, bu rejimin ortalama 5 ile 7 gün arasında evre 4 nötropeni süresine ve %30-40febril nötropeni görülme sıklığına neden olduğu bildirilmiştir.

6 mg sabit doz pegfilgrastim kullanılan bir çalışmada (n = 157), evre 4 nötropeni ortalama süresi pegfilgrastim grubunda 1,8 gün olurken, filgrastim grubunda 1,6 gün olmuştur (fark0,23 gün, %95 GA - 0,15, 0,63). Tüm çalışma boyunca febril nötropeni oranı pegfilgrastimletedavi edilen hastalarda %13 olurken, filgrastimle tedavi edilen hastalarda %20 olmuştur(fark - %7, %95 GA - %19, %5).

10

Vücut ağırlığına göre ayarlanmış (100 mikrogram/kg) doz kullanılan ikinci bir çalışmada (n = 310), evre 4 nötropeni ortalama süresi pegfilgrastim grubunda 1,7 gün, filgrastimgrubunda 1,8 gün olmuştur (Fark 0,03 gün, %95 GA - 0,36, 0,30). Genel febril nötropenioranı pegfilgrastimle tedavi edilen hastalarda %9 ve filgrastimle tedavi edilen hastalarda %18olmuştur (fark - %9, %95 GA - %16,8, -%1,1).

Meme kanserli hastalarda gerçekleştirilen plasebo kontrollü, çift-kör bir çalışmada pegfilgrastimin febril nötropeni sıklığı üzerindeki etkisi, %10-20'lik bir febril nötropenioranıyla ilişkili olduğu bildirilen bir kemoterapi rejiminin (4 kür boyunca her 3 haftada bir100 mg/m² dosetaksel) uygulanmasından sonra değerlendirilmiştir. Bu çalışmada 928 hastaher siklusta kemoterapiden yaklaşık 24 saat (2. günde) sonra tek bir doz pegfilgrastim veyaplasebo almak üzere randomize edilmiştir. Febril nötropeni sıklığı, plaseboylakarşılaştırıldığında pegfilgrastim almak üzere randomize edilen hastalarda önemli ölçüdedüşüktür (%17'ye karşılık %1, p < 0 ,001). Febril nötropeni klinik tanısıyla ilişkili hastaneyeyatma ve IV anti-infektif kullanımı sıklığı, pegfilgrastim grubunda plasebo grubuylakarşılaştırıldığında önemli ölçüde düşüktür (%1'e karşılık %14, p < 0,001 ve %2'ye karşılık

%10, p < 0,001).

De novo

AML için kemoterapi alan hastalarda yapılan küçük bir (n = 83), faz II, randomize, çift-kör çalışmada, indüksiyon kemoterapisi sırasında uygulanan pegfilgrastim (tek doz 6 mg)ile filgrastim karşılaştırılmıştır. Ciddi nötropeniden ortanca iyileşme süresinin her iki tedavigrubunda 22 gün olduğu tahmin edilmiştir. Uzun süreli sonuç çalışılmamıştır (bkz.Bölüm 4.4).

Vinkristin, doksorubisin ve siklofosfamid (VAdriaC/IE) kemoterapisinin bir küründen sonra 100 mikrogram/kg pegfilgrastim alan pediyatrik sarkoma hastaları ile yapılan bir faz II(n = 37), çok merkezli, randomize, açık etiketli çalışmada, 0-5 yaş arası küçük çocuklarda,6-11 yaş ve 12-21 yaş arası daha büyük çocuklara (sırasıyla 6 gün ve 3,7 gün) ve erişkinlerekıyasla ciddi nötropeni (nötrofil < 0,5 x 10⁹/L) süresi daha uzun (8,9 gün) olmuştur. Buna ekolarak, 6-11 yaş ve 12-21 yaş arası daha büyük çocuklara (sırasıyla %70 ve %33) veerişkinlere kıyasla 0-5 yaş arası küçük çocuklarda febril nötropeni insidansı daha yüksek(%75) olmuştur (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.2).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Tek bir deri altı pegfilgrastim dozu sonrasında, pegfilgrastim doruk serum konsantrasyonu doz uygulamasının 16 ila 120 saat sonrasında ortaya çıkar.

Dağılım:

Pegfilgrastim serum konsantrasyonları miyelosupresif kemoterapi sonrasındaki nötropeni dönemi boyunca korunur.

Biyotransformasyon:

Veri yoktur.

11

Eliminasyon:

Pegfilgrastim başlıca olarak, yüksek dozlarda doyuma ulaşan, nötrofil aracılı klerens ile atılmaktadır. Kendini-düzenleyici bir klerens mekanizması ile tutarlı olarak, pegfilgrastimserum konsantrasyonu nötrofil tablosunda düzelmenin ortaya çıkması ile birlikte hızla düşer(Bkz. Şekil 1).

Şekil 1. Kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda tek 6 mg enjeksiyonu sonrasında ortanca pegfilgrastim serum konsantrasyonu ve mutlak nötrofil sayısı (MNS) profili

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Pegfilgrastimin farmakokinetiği doz açısından non-lineerdir; pegfilgrastimin serum klerensi doz arttıkça düşer.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Nötrofil aracılı klerens mekanizmasına bağlı olarak, pegfilgrastimin farmakokinetiğinin böbrek veya karaciğer bozukluğu tarafından etkilenmesi beklenmez. Açık etiketli bir tek dozçalışmasında (n = 31), son dönem böbrek yetmezliği dahil çeşitli evrelerdeki böbrekyetmezliğinin pegfilgrastimin farmakokinetiğini etkilemediği gözlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

NEULASTİM®'in farmakokinetiği VAdriaC/IE kemoterapisini tamamladıktan sonra 100 mikrogram/kg NEULASTİM® alan sarkoma hastası olan 37 pediyatrik hastadaçalışılmıştır. En genç yaş grubunun (0-5 yaş) (EAA) (± Standart Sapma)(47,9 ± 22,5 mikrogram.saat/mL), 6-11 yaş ve 12-21 yaşlarındaki daha büyük çocuklardan(sırasıyla (22,0 ± 13,1 mikrogram.saat/mL) ve (29,3 ± 23,2 mikrogram.saat/mL)) dahayüksek ortalama pegfilgrastim maruziyeti olmuştur (bkz. Bölüm 5.1). En genç yaş grubu(0-5 yaş) haricinde, pediyatrik gönüllülerdeki ortalama EAA, doksorubisin/dosetaksel

12

tedavisini tamamladıktan sonra 100 mikrogram/kg pegfilgrastim alan yüksek riskli evre II-IV meme kanseri olan yetişkin hastalarla benzer bulunmuştur. (bkz. Bölüm 4.8 ve Bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

Sınırlı veriler, yaşlı hastalardaki (> 65 yaş) pegfilgrastimin farmakokinetiğinin erişkinlerdeki ile benzer olduğunu göstermiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlayan doz toksisitesiyle ilgili geleneksel çalışmalardan alınan preklinik veriler, lökosit sayımında artışlar, kemik iliğinde miyeloid hiperplazi, ekstramedüler hematopoez ve dalakbüyümesi dahil beklenen farmakolojik etkiler göstermiştir.

Subkutan olarak pegfilgrastim verilen gebe sıçanların yavrularında advers etkiler gözlenmemiştir. Ancak önerilen insan dozunun yaklaşık 4 katı kümülatif dozlarda,pegfilgrastim verilen tavşanlarda embriyo/fetal toksisiteye (embriyo kaybı) yol açtığıgösterilmiştir. Sıçanlarla yapılan çalışmalarda pegfilgrastimin plasentayı geçebileceğigörülmüştür. Sıçanlarla yapılan çalışmalarda subkutan olarak uygulanan pegfilgrastiminüreme performansını, fertiliteyi, östrus siklusunu, çiftleşme ve koitus arasındaki günler veintrauterin sağkalımı etkilemediği gösterilmiştir. Bu bulguların insanlar açısından ilgisibilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum asetat*

Sorbitol (E420)

Polisorbat 20 Enjeksiyonluk su

*Sodyum asetat, glasiyal asetik asidin sodyum hidroksit ile titre edilmesiyle elde edilmiştir.

6.2 Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün özellikle sodyum klorür çözeltileri olmak üzere başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

36 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

2-8°C arasında buzdolabında saklayınız.

Dondurmayınız.

Işıktan korumak için ilacı orijinal ambalajında muhafaza ediniz.

13

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Paslanmaz çelik bir iğnesi olan, Tip I kalite camdan üretilmiş, 0,6 mL tek kullanımlık enjeksiyona hazır şırınga.

Kullanıma hazır şırınganın iğne kabı, kuru doğal kauçuk (lateks türevi) içerebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Her bir kullanıma hazır şırınga 0,6 mL enjeksiyon için çözelti içermektedir. Her bir ambalajda bir adet kullanıma hazır şırınga bulunmaktadır.

Tüm ambalaj büyüklükleri satılmayabilir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanmadan önce, NEULASTİM® çözeltisi gözle görünen partiküller açısından incelenmelidir. Sadece berrak ve renksiz olan çözelti enjekte edilmelidir.

Aşırı çalkalama, pegfilgrastimi agrege ederek biyolojik olarak inaktif hale çevirebilir.

Enjeksiyon öncesinde enjeksiyona hazır şırınganın oda sıcaklığına ulaşmasına izin verilmelidir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Amgen İlaç Tic. Ltd. Şti.

İş Kuleleri, Levent Mah., Meltem Sok.

No: 10 Kule: 2 Kat: 25,

4. Levent, Beşiktaş, İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2014/314

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 06.09.2013 Ruhsat yenileme tarihi: 30.11.2018

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

14
¹

²

³

⁴