Uptravi 1000 Mcg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

^ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?”

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

UPTRAVİ® 1000 mcg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film kaplı tablet 1000 mcg seleksipag içermektedir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Yuvarlak, 7.3 mm çapında, turuncu renkli, bir tarafında “10” oymalı film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

UPTRAVİ, WHO fonksiyonel sınıfı (FS) II-III olan yetişkin hastalarda pulmoner arteriyel hipertansiyonun (PAH,WHO Grup 1) uzun süreli tedavisinde endotelin reseptör antagonisti(ERA) ve/veya fosfodiesteraz tip 5 (PDE-5) inhibitörü ile tedavinin yetersiz olduğu hastalardakombinasyon tedavisi şeklinde veya bu tedavileri kullanamayan hastalarda monoterapi olarakendikedir.

Etkililiğin gösterildiği uzun süreli PAH çalışmasına ağırlıklı olarak idiyopatik ve kalıtsal PAH, bağ doku hastalıkları ile ilişkili PAH ve düzeltilmiş basit konjenital kalp hastalığı ile ilişkiliPAH hastaları dahil edilmiştir (bkz. bölüm 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi yalnızca PAH tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.

Pozoloji:

Kişiselleştirilmiş doz titrasyonu

Her hasta, günde iki defa verilen 200 mcg ile günde iki defa verilen 1600 mcg'ye (kişiselleştirilmiş idame dozu) kadar değişebilen doz aralığında, kişisel olarak tolere edilen enyüksek doza kadar titre edilmelidir.

Önerilen başlangıç dozu, yaklaşık 12 saat aralıkla günde iki defa verilen 200 mcg'dir. Sabah ve akşam dozu, genellikle haftada bir kez olmak üzere, 200 mcg'lik artışlarla yükseltilir.

1 / 19

Tedavinin başında ve her yukarı titrasyonda ilk dozun gece alınması önerilir. Doz titrasyonu sırasında, UPTRAVİ'nin etki mekanizmasını yansıtan bazı advers reaksiyonlar (baş ağrısı,ishal, mide bulantısı, kusma, çene ağrısı, miyalji, kol ve bacaklarda ağrı, artralji ve ateş basmasıgibi) meydana gelebilir. Bu reaksiyonlar genellikle geçicidir veya semptomatik tedaviylekontrol altına alınabilir (bkz. bölüm 4.8). Ancak, hasta tolere edilemez bir doza erişirse, dozbir önceki doz düzeyine indirilmelidir.

Yukarı titrasyonun, UPTRAVİ'nin etki mekanizmasını yansıtan advers reaksiyonlar dışındaki nedenlerle sınırlandırıldığı hastalarda, günde iki defa maksimum 1600 mcg dozu geçmemekkaydıyla, kişisel olarak tolere edilen en yüksek doza ulaşmak için, ikinci kez yukarı titrasyondenenebilir.

Kişiselleştirilmiş idame dozu

Doz titrasyonu sırasında tolere edilen en yüksek doz ile tedaviye devam edilmelidir. Belli bir dozda yapılan tedavi zamanla daha az tolere edilirse, semptomatik tedavi ve/ veya bir düşükdoza doz azaltımı düşünülmelidir.

Tedaviye ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi

Bir doz unutulursa mümkün olan en kısa sürede alınmalıdır. Bir sonraki doza 6 saatten daha kısa bir süre kalmışsa unutulan doz alınmamalıdır.

Tedavi 3 gün veya daha uzun süre unutulursa UPTRAVİ'ye daha düşük bir dozda başlanılmalı ve ardından doz artırılmalıdır.

PAH hastalarında UPTRAVİ tedavisinin aniden kesilmesiyle ilgili sınırlı deneyim bulunmaktadır. Akut yoksunlukla (rebound) ilgili hiçbir kanıt gözlenmemiştir.

Ancak, UPTRAVİ kullanımının sonlandırılmasına karar verildiyse, alternatif bir tedavi başlanırken UPTRAVİ yavaş yavaş bırakılmalıdır.

Orta derecede CYP2C8 inhibitörlerle birlikte uygulamada doz ayarlaması

Orta derecede CYP2C8 inhibitörleri (ör. klopidogrel, deferasiroks ve teriflunomid) ile birlikteuygulandığında, UPTRAVİ dozu günde bir defa olacak şekilde azaltılmalıdır. Tedavinin belirlibir dozda tolere edilememesi halinde, semptomatik tedavi ve/veya dozun bir alt kademeyedüşürülmesi düşünülmelidir. Orta derecede CYP2C8 inhibitörü ile birlikte uygulamasonlandırıldığında, UPTRAVI dozlama sıklığı tekrar günde iki defa olacak şekildeartırılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Uygulama şekli:

Oral yoldan kullanılır.

Film kaplı tabletler oral yolla sabah ve akşam alınmalıdır. Tolere edilebilirliği artırmak için UPTRAVİ'nin tok alınması ve her yukarı titrasyon fazı başlangıcında ilk artırılan dozun akşamalınması önerilir.

Tabletler bölünmemeli, ezilmemeli veya çiğnenmemelidir ve suyla yutulmalıdır.

Görme kusuru olan ve kör olan hastaların titrasyon döneminde UPTRAVİ alırken başka bir kişiden yardım alması önerilmelidir. ¹

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

18 yaşından küçük çocuklarda UPTRAVİ'nin güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Veri yoktur. Pediyatrik popülasyonda seleksipag uygulaması önerilmez. Hayvan çalışmalarıintususepsiyon riskinde artışı belirtmektedir; fakat bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir(bkz. bölüm 5.3).

Geriyatrik popülasyon (> 65 yaş):

Yaşlı kişilerde herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. bölüm 5.2). 75 yaş üzeri hastalarda kullanımına ilişkin klinik deneyim sınırlıdır, bu nedenle UPTRAVİ bupopülasyonda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Böbrek yetmezliği:

Hafif veya orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozunda herhangi bir değişikliğegerek yoktur (tahmin edilen glomerüler filtrasyon hızı [eGFR] < 30 mL/dk./1,73 m¹); buhastalarda doz titrasyonu dikkatle yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

UPTRAVİ şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda uygulanmamalıdır (Child-Pugh C Sınıfı; bkz. 4.4). Orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh B Sınıfı)UPTRAVİ'nin başlangıç dozu günde bir kez olmak üzere 200 mikrogram olmalı veseleksipagın etki mekanizmasını yansıtan, tolere edilemeyen veya tıbbi olarak yönetilemeyenadvers reaksiyonlar görülene kadar, doz haftalık olarak günde 1 kez verilen 200 mikrogramartışlarla artırılmalıdır. Hafif şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh ASınıfı) herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin madde veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşıaşırı duyarlılık.

• Şiddetli koroner kalp hastalığı veya stabil olmayan anjina.

• Son 6 ay içinde miyokardiyal enfarktüs.

• Yakın tıbbi gözetim altında olmayan dekompanse kalp yetmezliği.

• Şiddetli aritmiler.

• Son 3 ay içinde geçirilmiş serebrovasküler olay (ör. geçici iskemik atak, felç)

• Klinik olarak belirgin miyokardiyal fonksiyon düzensizlikleriyle seyreden ve pulmonerhipertansiyonla ilişkili olmayan konjenital veya kazanılmış valvüler bozukluklar.

• Güçlü CYP2C8 inhibitörleri ile birlikte kullanımı (ör. gemfibrozil, bkz. Bölüm 4.5).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hipotansiyon

UPTRAVİ'nin, kan basıncının düşmesiyle sonuçlanabilecek vazodilatör özellikleri vardır. UPTRAVİ reçete etmeden önce doktorlar, altta yatan belirli klinik koşullara sahip hastalarınvazodilatör etkilerle olumsuz bir şekilde etkilenip etkilenmeyebileceğini dikkatlicedeğerlendirmelidir. (örn. antihipertansif tedavisi alan veya dinlenme halinde hipotansiyonu,hipovolemisi, şiddetli sol ventrikül çıkış yolu darlığı veya otonomik disfonksiyonu olan ²hastalar) (bkz. Bölüm 4.8).

Hipertiroidi

UPTRAVİ ile hipertiroidi gözlenmiştir. Hipertiroidi belirti veya semptomlarının bulunması halinde klinik olarak gerekli tiroit fonksiyon testleri önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.8).

Pulmoner veno-oklüzif hastalık

Vazodilatörlerin (ağırlıklı olarak prostasiklinler) pulmoner veno-oklüzif hastalığı olan hastalarda kullanılması durumunda pulmoner ödem vakaları bildirilmiştir. Sonuç olarak, PAHhastalarına UPTRAVİ uygulanırken pulmoner ödem belirtileri meydana gelirse pulmonerveno-oklüzif hastalık olasılığı düşünülmelidir. Doğrulandığı durumda, tedavi kesilir.

Yaşlılar (> 65 yaş)

75 yaş üzeri hastalarda seleksipag ile ilgili klinik deneyim sınırlıdır, bu nedenle UPTRAVİ bu popülasyonda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh C Sınıfı) seleksipag ile ilgili klinik deneyim yoktur, bu nedenle tedavi bu hastalarda uygulanmamalıdır. Seleksipag veaktif metabolitine maruz kalma, orta şiddette karaciğer yetmezliği olan deneklerde artmaktadır(Child-Pugh B Sınıfı; bkz. Bölüm 5.2). Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalardaUPTRAVİ günde bir defa alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği

Şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (eGFR < 30 mL/dk./1,73 m²) doz titrasyonu sırasında dikkat edilmelidir. Diyaliz uygulanan hastalarda UPTRAVİ ile ilgili klinik deneyimyoktur (bkz. Bölüm 5.2), dolayısıyla UPTRAVİ bu hastalarda kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar seleksipag alırken etkili doğum kontrolü uygulamalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlerin seleksipag üzerindeki etkileri

Seleksipag karboksilesterazlar ile aktif metabolitine hidrolize olur (bkz. Bölüm 5.2). Seleksipag ve aktif metabolitinin her ikisi de ağırlıklı olarak CYP2C8 ve daha az orandaCYP3A4 ile oksidatif metabolizmaya maruz kalır. Aktif metabolitin glukuronidasyonuUGT1A3 ve UGT2B7 ile katalize edilir. Seleksipag ve aktif metaboliti, OATP1B1 veOATP1B3'ün substratlarıdır. Seleksipag P-gp eflüks pompasının zayıf bir substratıdır. Aktifmetaboliti, meme kanseri direnç proteininin (BCRP) zayıf bir substratıdır.

Varfarin, seleksipag ve aktif metabolitinin farmakokinetiğini etkilememektedir.

4 / 19

CYP2C8 inhibitörleri

Güçlü bir CYP2C8 inhibitörü olan gemfibrozilin günde iki kere 600 mg dozunda uygulanması sırasında seleksipaga maruziyet yaklaşık 2 kat artarken, etkililiğe büyük katkı sağlayan aktifmetabolitin maruziyeti yaklaşık 11 kat artmıştır (bkz. Bölüm 4.3). Uptravi'nin güçlü CYP2C8inhibitörleri ile (ör., gemfibrozil) birlikte verilmesi kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

UPTRAVİ'nın, orta derecede bir CYP2C8 inhibitörü olan klopidogrel ile birlikte (300 mg yükleme dozu veya günde bir kez 75 mg idame dozu) uygulanması, seleksipag maruziyetinehiçbir anlamlı etki yapmamış, ancak yükleme dozundan ve idame dozundan sonra aktifmetabolite olan maruziyeti sırasıyla yaklaşık 2,2 kat ve 2,7 kat artırmıştır. Orta derecedeCYP2C8 inhibitörleri (ör. klopidogrel, deferasiroks ve teriflunomid) ile birlikteuygulandığında, UPTRAVİ dozu günde bir defa olacak şekilde azaltılmalıdır. Orta derecedeCYP2C8 inhibitörü ile birlikte uygulama sonlandırıldığında, UPTRAVI dozlama sıklığı tekrargünde iki defa olacak şekilde artırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

CYP2C8 indükleyicileri

CYP2C8'in (ve UGT enzimlerinin) bir indükleyicisi olan rifampisinin günde bir kez 600 mg dozunda uygulanması sırasında seleksipaga maruziyet değişmemiştir ancak aktif metabolitinemaruziyet yarı yarıya azalmıştır. CYP2C8 indükleyicileri (ör., rifampisin, karbamazepin,fenitoin) ile birlikte verilmesi durumunda seleksipagın dozunun ayarlanması gerekebilir.

UGT1A3, ve UGT2B7 inhibitörleri

Güçlü UGT1A3 ve UGT2B7 inhibitörlerinin (valproik asit, probenesit ve flukonazol), seleksipag ve aktif metabolitine maruziyeti üzerindeki etkisi çalışılmamıştır. Bu tıbbi ürünlerUPTRAVİ ile birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Bu UGT1A3 ve UGT2B7'nin güçlüinhibitörleri ile potansiyel farmakokinetik etkileşim dışlanamaz.

CYP3A4 inhibitörleri ve indükleyicileri

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan lopinavirin/ritonavirin günde iki kere 400 mg/100 mg dozunda uygulanması sırasında seleksipaga maruziyet yaklaşık 2 kat artarken seleksipag aktifmetabolit maruziyeti değişmemiştir. Aktif metabolitin 37 kat yüksek potensi dikkatealındığında bu etki klinik olarak anlamlı değildir. Güçlü CYP3A4 inhibitörü aktif metabolitinfarmakokinetiğini etkilemediğinden, aktif metabolitin eliminasyonunda CYP3A4 yolağınınönemli olmadığını göstererek, CYP3A4 indükleyicilerinin aktif metabolitin farmakokinetiğiüzerinde etkili olmaması beklenmektedir.

PAH spesifik tedaviler

Faz 3 plasebo kontrollü çalışmada PAH hastalarında, hem ERA hem de PDE-5 inhibitörü ile birlikte seleksipag kullanımı, aktif metabolite %30 daha düşük bir maruziyetle sonuçlanmıştır.

Taşıyıcı inhibitörler (lopinavir/ritonavir)

Güçlü bir OATP (OATP1B1 ve OATP1B3) ve P-gp inhibitörü olan lopinavirin/ritonavirin günde iki kere 400 mg/100 mg dozunda uygulanması sırasında seleksipaga maruziyet yaklaşık2 kat artarken seleksipag aktif metabolitine maruziyet değişmemiştir. Farmakolojik etkininçoğunluğunun aktif metabolit tarafından yönlendirildiği dikkate alındığında bu etki klinikolarak önemli değildir.

Seleksipagın diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri

Seleksipag ve aktif metaboliti, klinik olarak önerilen dozlardaki konsantrasyonlarda sitokrom

5 / 19

P450 enzimlerini ve taşıyıcı proteinleri inhibe etmez ya da indüklemez.

Antikoagülanlar veya trombosit agregasyon inhibitörleri

Seleksipag,

in vitro

trombosit agregasyon inhibitörüdür. PAH hastalarıyla yapılan Faz 3 plasebo kontrollü çalışmada, plaseboya kıyasla, seleksipagın antikoagülanlarla (heparin,koumarin-tipi antikoagülanlar) veya trombosit agregasyonu inhibitörleriyle birlikteuygulanması dahil seleksipag ile kanama riskinde hiçbir artış gözlenmemiştir. Sağlıklıgönüllülerle yapılan bir çalışmada, seleksipag (günde iki kere 400 mikrogram) 20 mg'lık tekvarfarin dozundan sonra S-varfarin (CYP2C9 substratı) veya R-varfarine (CYP3A4 substratı)maruziyeti değiştirmemiştir. Seleksipag varfarinin uluslararası normalleştirilmiş oran (INR)üzerindeki farmakodinamik etkisini etkilememiştir.

Midazolam

Günde iki kez 1600 pg seleksipaga titrasyon yapıldıktan sonraki kararlı durumda, midazolam, duyarlı bir bağırsak ve karaciğer substratı CYP3A4 veya midazolamın metaboliti olan 1hidroksimidazolam maruziyetinde klinik açıdan önemli herhangi bir değişiklikgözlenmemiştir. Seleksipagın CYP3A4 substratlar ile birlikte verilmesi durumunda dozayarlamaya gerek yoktur.

Hormonal kontraseptifler

Hormonal kontraseptiflerle özel bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır. Seleksipag CYP3A4 substratları midazolam ve R-varfarin veya CYP2C9 substratı S-varfarine maruziyetietkilemediğinden hormonal kontraseptiflerin etkililiğinin azalması beklenmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon

Veri mevcut değildir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Güvenilir bir doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmemektedir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar seleksipag alırken etkili doğum kontrolü uygulamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Gebelik dönemi

Seleksipag için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ embriyonal/ fetal gelişim/ doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunugöstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3). ³

Seleksipag ve ana metaboliti, üreme toksisite testinde kullanılan hayvan türleri için, insanlarla karşılaştırıldığında

in vitro

20 ila 80 kat daha düşük prostasiklin (IP) reseptör potensigöstermiştir. Bu nedenle, üreme üzerindeki potansiyel IP reseptör aracılı etkilerin güvenliliksınırı, IP ilişkili olmayan etkilere göre daha düşüktür (bkz Bölüm 5.3).

Gebelerde kullanımı önerilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Seleksipag veya metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Sıçanlarda seleksipag veya metabolitleri süte geçmektedir (bkz. Bölüm 5.3). Emzirilen çocuklara yönelikrisk göz ardı edilemez. UPTRAVİ laktasyon döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Herhangi bir klinik veri mevcut değildir. Sıçan çalışmalarında yüksek dozda seleksipag östrus döngüsünde fertiliteyi etkilemeyen geçici bozukluklara neden olmuştur (bkz. Bölüm 5.3).İnsanlarda etkisi bilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

UPTRAVİ'nin otomobil ve makine kullanımı üzerinde etkisi azdır. Hastanın araç ve makine kullanma becerisi değerlendirilirken, hastanın klinik durumu ve seleksipagın advers reaksiyonprofili (baş ağrısı veya hipotansiyon gibi, bkz. Bölüm 4.8) göz önünde bulundurulmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

En yaygın rapor edilen advers reaksiyonlar baş ağrısı, ishal, mide bulantısı, kusma, çene ağrısı, miyalji, kol ve bacaklarda ağrı, artralji ve yüzde kızarmadır. Bu reaksiyonlar yüksek dozatitrasyon fazı sırasında daha sık görülür. Bu reaksiyonların büyük kısmı hafif ile ortaşiddettedir.

Seleksipagın güvenliliği, semptomatik PAH'ı olan 1.156 hastanın kaydolduğu uzun süreli, Faz 3 plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Seleksipag alan hastalarda ortalamatedavi süresi 76,4 hafta iken (medyan 70,7 hafta) plasebo alan hastalarda bu süre 71,2 haftadır(medyan 63,7 hafta). Seleksipaga maruziyet 4,2 yıla kadar çıkmaktadır.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Pivot klinik çalışmada elde edilen advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda verilmektedir. İstenmeyen olaylar aşağıda sistem organ sınıfına göre listelenmiştir ve azalan ciddiyet sırasındasunulmaktadır. Sıklıklar, çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100), seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) şeklinde sıralanmıştır.

Sistem organ sınıfı Cok yaygın Yaygın Yaygın değil Kan ve lenf sistemi hastalıkları Anemi* Hemoglobin azalması* Endokrin hastalıkları Hipertiroidizm*

7 / 19

		TSH azalması
Metabolizma ve beslenme hastalıkları		İştah azalması Kilo kaybı
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı*
Kardiyak hastalıkları			Sinüs taşikardisi*
Vasküler hastalıkları	Yüzde kızarma*	Hipotansiyon*
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıkları	Nazofarenjit (enfektif kaynaklıolmayan)	Nazal konjesyon
Gastrointestinal hastalıkları	İshal* Kusma* Mide bulantısı*	Abdominal ağrı Dispepsi*
Deri ve deri altı doku hastalıkları		Döküntü Ürtiker Eritem
Kas-iskelet bozukluklar, bağdoku ve kemikhastalıkları	Çene ağrısı* Miyalji* Artralji* Kol ve bacaklarda ağrı*
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıkları		Ağrı
* Bkz. Seçili advers reaksiyonların açıklaması bölümü

Seçili advers reaksiyonların açıklaması

Titrasyon ve idame tedavisiyle ilişkili farmakolojik etkiler

Seleksipagın etki mekanizmasıyla ilişkili advers reaksiyonlar, özellikle kişiselleştirilmiş doz titrasyonu sırasında olmak üzere sık sık gözlenmektedir ve aşağıda tablo halinde verilmektedir:

Prostasiklin benzeri ilişkili advers reaksiyonlar	Titrasyon		İdame
	Seleksipag	Plasebo	Seleksipag	Plasebo
Baş ağrısı	%64	%28	%40	%20
İshal	%36	%12	%30	%13
Mide bulantısı	%29	%13	%20	%10
Çene ağrısı	%26	%4	%21	%4
Miyalji	%15	%5	%9	%3
Kol ve bacaklarda ağrı	%14	%5	%13	%6
Kusma	%14	%4	%8	%6
Yüzde kızarma	%11	%4	%10	%3
Artralji	%7	%5	%9	%5

Bu etkiler genellikle geçicidir veya semptomatik tedaviyle yönetilebilirler. Seleksipag alan hastaların %7,5'i, bu advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi kesmiştir. Ciddi adversreaksiyonların oranı seleksipag grubunda %2,3 iken plasebo grubunda %0,5'dir. Klinik ⁴uygulamada, gastro-intestinal olayların antidiyareik, antiemetik ve mide bulantısı giderici tıbbiürünlere ve/veya fonksiyonel gastro-intestinal bozukluklara yönelik tıbbi ürünlere cevapverdiği gözlenmiştir. Ağrı ilişkili olaylar sıklıkla analjeziklerle (parasetamol gibi) tedaviedilmiştir.

Hemoglobin azalması

PAH hastalarıyla yapılan bir Faz 3 plasebo kontrollü çalışmada, hemoglobindeki başlangıca göre ortalama mutlak değişim seleksipag grubunda -0,34 — -0,02 g/dL ve plasebo grubunda -0,05 - 0,25 g/dL'dir. Seleksipag ile tedavi edilen hastaların %8,6'sında ve plasebo ile tedaviedilen hastaların %5'inde hemoglobin konsantrasyonunda başlangıç düzeyine göre 10 g/dL'ninaltına düşüş bildirilmiştir.

Yeni PAH tanısı konan hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir Faz 3 çalışmasında, düzenli vizitlerde başlangıca göre hemoglobinde meydana gelen ortalama mutlak değişimler, ikilitedavi grubunda (plasebo, masitentan ve tadalafil) -1,61 ila -1,28 g/dL'ye kıyasla üçlü tedavigrubunda (seleksipag, masitentan, tadalafil) -1,77 ila -1,26 g/dL arasında değişmiştir. Üçlütedavi grubundaki hastaların %19'unda ve ikili tedavi grubundaki hastaların %14,5'indehemoglobin konsantrasyonunda başlangıca göre 10 g/dL'nin altına bir düşüş bildirilmiştir.Anemi, üçlü tedavi grubunda çok yaygın sıklıkta (%13,4); ikili tedavi grubunda ise yaygınsıklıkta (%8,3) bildirilmiştir.

Tiroidfonksiyon testleri

PAH hastalarıyla yapılan bir Faz 3 plasebo kontrollü çalışmada hipertroidizm seleksipag grubunda hastaların %1,6'sında görülmüşken plasebo grubunda hiçbir vaka görülmemiştir(bkz. Bölüm 4.4). Seleksipag grubunda birçok vizitte medyan TSH'de (tiroid uyarıcı hormon)bir azalma (medyan 2,5 MU/L olan başlangıç düzeyinden -0,3 MU/L'ya kadar) gözlenmiştir.Plasebo grubunda medyan değerlerde küçük değişiklikler görülmüştür. Her iki grupta datriiyodotironin veya tiroksinde ortalama değişiklik yoktur.

Kalp atım hızında artış

PAH hastalarıyla yapılan Faz 3 plasebo kontrollü çalışmada doz sonrası 2-4 saatte 34 vuru/dk'lık geçici bir ortalama kalp hızı artışı gözlenmiştir. Elektrokardiyogram araştırmaları seleksipag grubunda hastaların %11,3'ünde ve plasebo grubunda hastaların %8,8'inde sinüstaşikardisi olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Hipotansiyon

PAH hastalarıyla yapılan plasebo kontrollü Faz 3 çalışmada, plasebo grubundaki hastaların %3,8'ine kıyasla seleksipag grubundaki hastaların %5,8'inde hipotansiyon bildirilmiştir. Rutinvizitlerde başlangıca göre sistolik kan basıncında meydana gelen ortalama mutlak değişimler,plasebo grubu için -1,3 ila 0 mmHg'ye kıyasla seleksipag grubunda -2 ila -1,5 mmHg olmuş;diyastolik kan basıncında ise bunlar, plasebo grubu için -1,1 ila 0,3 mmHg'ye kıyaslaseleksipag grubunda -1,6 ila -0,1 mmHg arasında bulunmuştur. Plasebo grubundaki hastaların%6,7'sine kıyasla seleksipag grubundaki hastaların %9,7'si için sistolik kan basıncının 90mmHg'nin altına düştüğü kaydedilmiştir.

Dispepsi

Yeni PAH tanısı konan hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir Faz 3 çalışmasında, dispepsi üçlü tedavi (seleksipag, masitentan, tadalafil) alan hastalarda çok yaygın sıklıkta (%16,8);ikili tedavi (plasebo, masitentan ve tadalafil) alan hastalarda ise yaygın sıklıkta (%8,3)bildirilmiştir. ⁵

Uzun süreli güvenlilik

Pivot çalışmada yer alan 1156 hastanın 709'u, açık etiketli uzun dönemli uzatma çalışmasına alınmıştır (GRIPHON çalışmasından seleksipaga devam eden 330 hasta ve GRIPHONçalışmasında plasebo alan ve seleksipaga geçiş yapan 379 hasta). Medyan 30,5 aylık tedavisüresi ve maksimum 103 ay boyunca seleksipag ile tedavi edilen hastaların uzun süreli takibi,yukarıda tanımlanan pivot klinik çalışmada gözlenene benzer bir güvenlilik profili göstermiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;4.9 Doz aşımı ve tedavisi

3200 mikrograma kadar aşırı doz istisnai vakada bildirilmiştir. Hafif, geçici mide bulantısı tek rapor edilen sonuçtur. Aşırı doz durumunda, gerekirse destekleyici önlemler alınmalıdır.Seleksipag ve aktif metabolitinin yüksek proteine bağlanma derecesi nedeniyle, diyalizin etkiliolma olasılığı düşüktür.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ajanlar, Heparin hariç trombosit agregasyon inhibitörleri ATC kodu: B01AC27

Etki mekanizması

Seleksipag prostasiklinden ve analoglarından farklı bir selektif IP reseptör agonistidir. Seleksipag, kendisinden yaklaşık 37 kat daha potent olan aktif metabolitinin elde edilmesi içinkarboksilesterazlar tarafından hidrolize edilir. Seleksipag ve aktif metaboliti, diğer prostanoidreseptörlerine (EP1-EP4, DP, FP ve TP) kıyasla IP reseptörüne yüksek seçicilik gösterenyüksek afiniteli IP reseptör agonistleridir . EP1, EP3, FP ve TP'ye karşı seçicilik önemlidirçünkü bunlar gastrointestinal kanalda ve kan damarlarında iyi tanımlanmış kontraktilreseptörlerdir. EP2, EP4 ve DPfe karşı seçicilik önemlidir çünkü bu reseptörler immün depresifetkilere aracılık etmektedir.

IP reseptörünün seleksipag ve aktif metaboliti ile stimülasyonu vazodilatör ve aynı zamanda anti-proliferatif ve anti-fibrotik etkilere yol açar. Seleksipag PAH'lı sıçanlarda kardiyak vepulmoner yeniden şekillenmeyi engeller ve pulmoner ve periferik basınçlarda orantılıazalmalara neden olarak periferik vazodilatasyonun pulmoner farmakodinamik etkililiğiyansıttığını gösterir. Seleksipag sıçan modelinde

in vitro

IP reseptör desensitizasyonuna ya dataşiflaksiye neden olmaz.

10 / 19

Farmakodinamik etkiler

Kardiyak elektrofizyolojisi

Sağlıklı gönüllülerle gerçekleştirilen kapsamlı bir QT çalışmasında günde iki defa 800 ve 1.600 mikrogram seleksipag tekrarlı dozları kardiyak repolarizasyon (QTc aralığı) veya iletimi(PR ve QRS aralıkları) üzerinde etki göstermemiştir ve kalp atışında hafif bir hızlandırma etkisigöstermiştir (plaseboya göre düzeltilmiş, başlangıca göre uyarlanmış artış 800 mikrogramseleksipag dozlamasından sonra 1,5 - 3 saatte 6-7 vuru/dk'ya ve 1600 mikrogram seleksipagdozlamasından sonra aynı zaman noktalarında 9-10 vuru/dk'ya erişmiştir).

Koagülasyon faktörleri

Faz 1 ve 2 çalışmalarda von Willebrand faktörünün (vWF) plazma seviyesinde hafif bir azalma gözlenmiştir; vWF değerleri normal aralığın alt sınırının üstünde kalmıştır.

Pulmoner hemodinamikler

Faz 2 çift-kör, plasebo-kontrollü klinik çalışma, eş zamanlı olarak ERA ve / veya PDE-5 inhibitörleri alan PAH WHO FS TT-TTT hastalarında 17 haftalık tedaviden sonra hemodinamikdeğişkenleri değerlendirmiştir. Seleksipagın bireysel olarak tolere edilebilen bir doza (gündeiki defa 200 mikrogramlık artımlarla günde iki kere 800 mikrograma kadar; N = 33) titreedildiği hastalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında (N = 10) pulmoner vasküler dirençteortalama %30,3'lük istatistiksel olarak anlamlı bir azalma (%95 güven aralığı [CT]: -%44,7, -%12,2; p = 0,0045) ve kardiyak indekste (ortalama tedavi etkisi) 0,48 L/dk./m²'lik bir artış(%95 CT: 0,13, 0,83) elde edilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

PAH hastalarında etkililik

PAH'ın progresyonunda seleksipagın etkisi, 1156 semptomatik (WHO FS T-TV) PAH hastasıyla gerçekleştirilen çok merkezli, uzun süreli (maksimum maruz kalma süresi yaklaşık

4,2 yıl), çift-kör, plasebo-kontrollü, paralel grup, olay yönelimli Faz 3 çalışmasıyla(GRTPHON) gösterilmiştir Hastalar, günde iki defa plasebo (N = 582) ve seleksipag (n = 574)tedavisi için randomize edilmiştir. Doz, kişiselleştirilmiş idame dozunun belirlenmesi için(günde iki defa 200 - 1600 mikrogram) günde iki defa verilen 200 mikrogramlık artımlarlaartırılmıştır.

Çalışmanın primer sonlanım noktası, tedavi sonuna kadar ilk mortalite veya morbidite olayına kadar geçen zamandır. Primer sonlanım noktası bileşik bir sonlanım olup, ölüm (tüm nedenlerebağlı); PAH için hastaneye yatış; akciğer transplantasyonu veya balon atriyal septostomigerektiren PAH'ta progresyon; parenteral prostanoid tedavisi veya kronik oksijen tedavisinebaşlanması; veya diğer hastalık progresyonu (başlangıçta WHO FS TT-TTT olan hastalarda 6dakika yürüme mesafesinde (6DYM) başlangıca göre azalma (> %15) ve WHO FS'takötüleşme; başlangıçta WHO FS TTT-TV hastalarda 6DYM'de başlangıca göre azalma (> %15)ve ilave PAH-spesifik tedavi ihtiyacı) olarak tanımlanmıştır.

Tüm olaylar, tedavi randomizasyonuna körleştirilen, bağımsız bir komite tarafından doğrulanmıştır.

Ortalama yaş 48,1 olup (aralık: 18-80 yaş) gönüllülerin büyük kısmı beyaz ırk (%65) ve kadındır (%79,8). Hastaların %17,9'u > 65 ve %1,1'i >75 yaşındadır. Hastaların yaklaşık %1,%46, %53 ve %1'i sırasıyla başlangıçta WHO FS T, TT, TTT ve TV'tedir.

11 / 19

Çalışma popülasyonundaki en yaygın etiyoloji idiyopatik veya kalıtsal PAH olup (%58), takip eden etiyolojiler bağ doku hastalıklarına bağlı PAH (%29), düzeltilmiş basit konjenital kalphastalığı ile ilişkili PAH (%10) ve diğer etiyolojilerle ilişkili PAH'tır (ilaç ve toksinler [%2] veHIV [%1]).

Başlangıçta, dahil edilen hastaların büyük kısmı (%80), ya ERA (%15) ya da PDE-5 inhibitörü (%32) ile monoterapi olarak veya hem ERA hem de PDE-5 inhibitörü (%33) ile kombinasyonhalinde stabil dozda PAH spesifik tedavi almaktaydı.

Toplam medyan çift-kör tedavi süresi plasebo grubunda 63,7 hafta, seleksipag grubunda 70,7 haftadır. Seleksipag kullanan hastaların %23'ünde 200-400 mikrogram aralığında, %31'inde600-1000 mikrogram aralığında ve %43'ünde 1.200-1.600 mikrogram aralığında idame dozuelde edilmiştir.

Günde iki kez 200-1600 mikrogram seleksipag ile tedavi plasebo ile karşılaştırıldığında, son dozun uygulanmasından sonraki 7 güne kadar morbidite veya mortalite olaylarında %40oranında (nispi risk [HR] 0,60; %99 CI: 0,46, 0,78; log-sıra p değeri < 0,0001) azalmasağlamıştır (Şekil 1). Seleksipagın faydalı etkisi temelde PAH'a bağlı hastaneye yatış ve diğernedenlere bağlı hastalık progresyonu olaylarında azalmaya atfedilebilir (Tablo 1).

Şekil 1 İlk morbidite-mortalite olayı Kaplan-Meier değerlendirmesi

12 / 19

Tablo 1 Sonlanım noktası olaylarının özeti

Sonlanım noktası veİstatistikler Olay görülen hastalar Tedavi karşılaştırması: seleksipag - plasebo Plasebo (N=582) Seleksipag (N=574) Mutlak risk azalması Risk azalması(%99 GA) HR (%99 GA) p değeri Morbidite-mortalite olayı a %58,3 %41,8 %16,5 %40 (%22; %54) 0,60 (0,46; 0,78) <0,0001 PAH'a bağlı hastaneye yatışn (%) 109 (%18,7) 78 (%13,6) %5,1 %33 (%2; %54) 0,67 (0,46; 0,98) 0,04 Hastalık progresyonu bn (%) 100 (%17,2) 38 (%6,6) %10.6 %64 (%41; %78) 0,36 (0,22; 0,59) < 0,0001 i.v./s.k. Prostanoidbaşlanması yada oksijen tedavisib c n (%) 15 (%2,6) 11 (%1,9) % 0,7 %32 (-%90; %76) 0,68 (0,24; 1,90) 0,53 Tedavi Sonu (TS) + 7d n (%) 37 (%6,4) 46 (%8) -%1,7 -%17 (- %107;%34) 1,17 (0,66, 2,07) 0,77 Çalışmanın kapanmasınakadar ölüm d n (%)_ 105 (%18) 100 (%17,4) %0,6 %3 (-%39; %32) 0,97 (0,68; 1,39) 0,42

GA = güven aralığı; TS = tedavi sonu; HR = nispi risk oranı; i.v. = intravenöz; PAH = pulmoner arteriyel hipertansiyon; s.k. = subkutan. (a) 36 ayda olay yaşayan hasta %'si = 100 x (1 - Kaplan-Meier tahmini); tehlike oranı Cox orantılı tehlike modelikullanılarak tahmin edilmiştir; tabakalandırılmamış tek taraflı log-sıra p değeri (b) TS + 7 güne kadar primer son noktanın parçası olarak olaylı hastaların %'si; Aalen Johansen yöntemikullanılarak tahmin edilen tehlike oranı; Gray testi kullanılan 2 taraflı p-değeri (c) 'Akciğer transplantasyonu veya atriyal septostomi ihtiyacı' içerir (seleksipag alan 1 hasta ve plasebo alan 2hasta) (d) TS + 7 güne ya da çalışmanın kapanışına kadar olay yaşayan hasta %'si; tehlike oranı Cox orantılı risk modelikullanılarak tahmin edilmiştir; tabakalandırılmamış tek taraflı log-rank p değeri

Ölümlerde tedavi bitiminin sonrasındaki 7 günlük süreye kadar (çalışmanın kapanışına kadar değil) görülen sayısal artış matematiksel modelleme ile ayrıntılı olarak incelenmiştir veölümlerdeki dengesizliğin PAH mortalitesi üzerindeki nötral etki varsayımı ve ölümcülolmayan olayların azaltılması ile tutarlı olduğu gözlenmiştir.

Primer sonlanım noktasında plaseboya karşı seleksipagın gözlenen etkisi, genel tedavi etkisinde de gösterildiği gibi (0,60), önceden üç kategoriye tanımlanmış olan kişiselleştirilmişidame dozlarında da risk oranlarında da görüldüğü üzere (günde iki defa 200-400 mcg için0,60; günde iki defa 600-1000 mcg için 0,53; ve günde iki defa 1200-1600 mcg için 0,64'tür)tutarlıdır.

Seleksipagın primer sonlanım noktasındaki etkililiği yaş, cinsiyet, ırk, coğrafi bölge ve WHO

13 / 19

FS alt gruplarında; ve gerek monoterapi olarak, gerek bir ERA veya PDE-5 inhibitörüyle birlikte kullanıldığında, gerekse hem ERA hem de PDE-5 inhibitörü ile üçlü kombinasyonolarak kullanıldığında tutarlıdır.

PAH'a bağlı ölüm veya hastaneye yatışa kadar geçen süre sekonder sonlanım noktası olarak değerlendirilmiştir. Plasebo alan hastalarla karşılaştırıldığında seleksipag alan hastalarda busonlanım noktası açısından olay riski %30 daha düşük bulunmuştur (HR 0,70, %99 GA: 0,50,0,98; tek taraflı log-rank p = 0,0031). 36. ayda bir morbidite-mortalite olayı yaşayan hastalarınyüzdesi seleksipag ve plasebo grubunda sırasıyla %28,9 ve %41,3 olup mutlak risk azalması%12,4'tür.

Tedavi bitimine kadar birinci olay olarak, PAH nedeniyle ölen ve PAH nedeniyle hastaneye yatan hastaların sayısı seleksipag grubunda 102 (%17,8) ve plasebo grubunda 137'dir (%23,5).Sonlanım noktasının bir bileşeni olarak PAH'a bağlı ölüm seleksipag alan grupta 16 (%2,8)hastada ve plasebo olan grupta 14 (%2,4) hastada gözlenmiştir. PAH'a bağlı hastaneye yatışseleksipag alan grupta 86 (%15) hastada ve plasebo olan grupta 123 (%21,1) hastadagözlenmiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında seleksipag ilk klinik olay olarak PAH'a bağlıhastaneye yatış riskini azaltmıştır (HR 0,67, %99 GA: 0,46, 0,98; tek taraflı log-rank p = 0,04).

Çalışmanın kapanmasına kadar tüm nedenlere bağlı ölümün toplam sayısı seleksipag grubunda 100 (%17,4) ve plasebo grubunda 105'tir (%18) (HR 0,97, %99 GA: 0,68; 1,39) Çalışmanınkapanmasına kadar PAH'a bağlı ölüm sayısı seleksipag grubunda 70 (%12,2) ve plasebogrubunda 83'tür (%14,3).

Semptomatik sonlanım noktaları

Egzersiz kapasitesi sekonder sonlanım noktası olarak değerlendirilmiştir. Başlangıçta medyan 6DYM, seleksipag ve plasebo hastalarında sırasıyla 376 m (aralık: 90-482 m) ve 369 m'dir(aralık: 50-515 m). Seleksipag ile tedavi 26. haftada 6DYM'de plaseboya göre düzeltilmişmedyan 12m'lik azalmayla sonuçlanmıştır (%99 CI: 1, 24 m; tek taraflı p değeri = 0,0027). Eşzamanlı PAH-spesifik tedavi almayan hastalarda, plaseboya göre düzeltilmiş tedavi etkisi34 m'dir (%99 GA: 10, 63 m).

Yaşam kalitesi, GRIPHON çalışmasında bir hasta alt grubunda, CAMPHOR (Cambridge Pulmoner Hipertansiyon Sonuç Değerlendirmesi) anketi kullanılarak değerlendirilmiştir.Başlangıçtan 26. haftaya kadar anlamlı bir tedavi etkisi olmamıştır.

PAH için uzun dönemli veriler

Pivot çalışmaya (GRIPHON) kaydedilen hastalar, açık etiketli uzun dönemli bir uzatma çalışmasına katılmak için uygun kabul edilmiştir. GRIPHON çalışmasında toplam 574 hastaseleksipag ile tedavi edilmiştir; bu hastaların 330'u açık etiketli uzatma çalışmasındaseleksipag tedavisine devam etmiştir. Medyan takip süresi 4,5 yıl ve seleksipaga medyanmaruziyet süresi 3 yıl olmuştur. Takip sırasında, hastaların %28,4'ünde seleksipaga en az biradet başka PAH ilacı eklenmiştir. Bununla birlikte, tüm 574 hastanın, tedavi maruziyetininçoğunluğu (%86,3) yeni bir PAH ilacı eklenmeden olmuştur. GRIPHON ve uzun dönemliuzatma çalışması için bu 574 hastanın Kaplan-Meier sağkalım tahminleri; 1, 2, 5 ve 7 yılınsonunda sırasıyla %92, %85, %71 ve %63 olarak bulunmuştur. Pivot çalışmanın başlangıcındaWHO FC II olan 273 hasta için 1, 2, 5, ve 7 yılın sonunda sağkalım sırasıyla %97, %91, %80ve %70 olarak bulunmuş ve başlangıçta WHO FC III olan 294 hasta için sırasıyla %88, %80,%62 ve %56 olarak bulunmuştur. Hastaların küçük bir bölümünde ilave PAH tedavisinebaşlanmış olması ve uzatma çalışmasında kontrol grubu bulunmaması dikkate alındığında,

14 / 19

seleksipagın sağkalım yararı bu verilerden yola çıkılarak teyit edilememektedir.

Yeni PAH tanısı konan hastalarda seleksipag, masitentan ve tadalafil ile ilk üçlü kombinasyon tedavisi

Çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, yeni tanı konan toplam 247 PAH hastası, ilk üçlü tedavinin (seleksipag, masitentan ve tadalafil) (N = 123) ilk ikili tedaviye (plasebo, masitentanve tadalafil) (N = 124) kıyasla tedavi etkisini değerlendirmek üzere randomize edilmiştir.Birincil sonlanım noktası olan 26. haftada pulmoner vasküler rezistansta (PVR) başlangıcagöre meydana gelen değişim, gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farkgöstermezken, her iki tedavi grubunda da başlangıca göre bir iyileşme göstermiştir (ilk üçlütedavi grubunda bağıl azalma %54 ve ilk ikili tedavi grubunda %52).

2 yıllık medyan takipte, üçlü tedavi grubunda 4 (%3,4) hasta ve ikili tedavi grubunda 12 (%9,4) hasta hayatını kaybetmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, pulmoner hipertansiyonun tedavisi için çocuk popülasyonunun bir veya daha fazla alt kümesinde UPTRAVİ ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma zorunluluğunuertelemiştir (bkz. Bölüm 4.2 Pediyatrik popülasyona ilişkin bilgiler).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Seleksipag ve aktif metabolitinin farmakokinetiği ağırlıklı olarak sağlıklı gönüllülerde çalışılmıştır. Seleksipag ve aktif metabolitinin farmakokinetiği her ikisinde de tek ve çoklu dozuygulamasından sonra, 800 mikrogram tek doz ve günde iki kere 1.800 mikrogram çoklu dozakadar doz orantılıdır. Çoklu doz uygulamasından sonra seleksipag ve aktif metaboliti kararlıdurum koşullarına 3 gün içinde ulaşmışlardır. Çoklu doz uygulamasından sonra ne ana bileşikne de aktif metabolit plazmada birikmemiştir.

Sağlıklı gönüllülerde, kararlı durumdaki maruziyette (bir doz aralığında eğrinin altında kalan alan) denekler arası değişkenlik seleksipag ve aktif metabolit için sırasıyla %43 ve %39'dur.Maruziyette denekler arası değişkenlik seleksipag ve aktif metabolit için sırasıyla %24 ve%19'dur.

PAH hastalarında ve sağlıklı deneklerde kararlı durumda seleksipag ve aktif metabolitine maruziyet benzerdir. Seleksipag ve aktif metabolitin PAH hastalarındaki farmakokinetiközellikleri hastalığın şiddetinden etkilenmemiştir ve zamanla değişmemiştir.

Emilim:

Seleksipag hızla absorbe edilir ve karboksilesterazlar tarafından aktif metabolitine hidrolize edilir.

Oral uygulamadan sonra seleksipag ve aktif metabolitinin maksimum gözlenen plazma konsantrasyonlarına sırasıyla 1-3 saat ve 3-4 saat içinde ulaşılır.

İnsanlarda seleksipagın mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %49'dur. Bunun sebebi büyük ihtimalle seleksipagın ilk geçiş etkisidir. Çünkü aktif metabolitin plazma konsantrasyonları

15 / 19

oral ve intravenöz doz uygulamasından sonra benzerdir. Gıda varlığında, tek bir 400 mikrogram dozundan sonra seleksipaga maruziyet beyaz ırk deneklerinde %10 artarken,Japon deneklerde %15 azalmıştır; bu sırada aktif metabolite maruziyet beyaz ırkta %27 veJapon deneklerde %12 azalmıştır. Tok uygulamaya göre aç uygulamadan sonra daha fazlagönüllü advers olay bildirmiştir.

Dağılım:

Seleksipag ve aktif metaboliti yüksek oranda plazma proteinlerine bağlanır (toplamda yaklaşık %99 ve belli bir oranda albümine ve alfa1-asit glikoproteine). Kararlı halde seleksipag dağılımhacmi 11,7 L'dir.

Biyotransformasyon:

Seleksipag, karboksilesterazlar tarafından karaciğerde ve bağırsakta aktif metabolitine hidroliz edilir. Ağırlıklı olarak CYP2C8 ve daha az oranda CTP3A4 tarafından katalize edilen oksidatifmetabolizma hidroksilatlanmış ve dealkile ürünlerin oluşumuna yol açar. UGT1A3 veUGT2B7 aktif metabolitin glukuronidasyonuna katılır. Aktif metabolit haricinde insanplazmasında dolaşan metabolitlerden hiçbiri toplam ilaçla ilgili materyalin %3'ünü geçmez.Hem sağlıklı deneklerde hem de PAH hastalarında, oral uygulamadan sonra, kararlı durumdaaktif metabolite maruziyet ana bileşikten yaklaşık 3 - 4 kat daha yüksektir.

Eliminasyon:

Seleksipagın eliminasyonu esas olarak metabolizma yoluyladır ve 0,8-2,5 saatlik bir ortalama terminal yarı ömre sahiptir. Aktif metabolitin yarılanma ömrü 6,2-13,5 saattir. Seleksipagıntoplam vücut klirensi 17,9 L/saat'tir. Sağlıklı deneklerde atılım uygulamadan 5 gün sonratamamlanmıştır ve esas olarak dışkıyla (uygulanan dozun %93'üne karşılık gelir) atılırkenidrarla atılan miktar %12'sidir.

Özel popülasyonlar:

Sağlıklı gönüllülerde veya PAH hastalarında seleksipag ve aktif metabolitinin farmakokinetik özellikleri üzerinde cinsiyet, ırk, yaş veya vücut ağırlığının klinik olarak anlamlı etkisigözlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği

Ciddi böbrek yetmezliği olan deneklerde (eGFR < 30 mL/dk./1,73 m²) seleksipag ve aktif metabolitine maruziyette 1,4-1,7 kat artış (maksimum plazma konsantrasyonu ve plazmakonsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki alan) gözlenmiştir.

Karaciğer yetmezliği

Hafif (Child-Pugh A Sınıfı) veya orta derecede (Child-Pugh B Sınıfı) karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde seleksipaga maruziyet, sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında sırasıyla 2 ve 4 katyüksektir. Aktif metabolite maruziyet hafif karaciğer yetmezliği olan deneklerde neredeysedeğişmeden kalmış ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan deneklerde iki katına çıkmıştır.Şiddetli karaciğer yetmezliği olan sadece iki deneğe (Child-Pugh C Sınıfı) seleksipagverilmiştir. Bu iki denekte seleksipag ve aktif metabolitine maruziyet orta şiddette karaciğer

16 / 19

yetmezliği olan deneklerle (Child-Pugh B Sınıfı) benzerdir.

Karaciğer yetmezliği olan deneklerle yapılan bir çalışmadan elde edilen simülasyon verilerine ve modellemeye dayanarak, orta derecede karaciğer yetmezliği olan deneklerde (Child-PughB Sınıfı) kararlı halde günde tek doz uygulamasından sonra seleksipaga maruziyetin, günde ikidoz uygulaması sırasında sağlıklı deneklerde gözlenene göre yaklaşık 2 kat yüksek olacağıöngörülmüştür. Bu hastalarda günde bir doz uygulaması sırasında kararlı halde maruziyetin,günde iki doz uygulaması sırasında sağlıklı deneklerde gözlenene benzer olacağıöngörülmüştür. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan gönüllüler (Child-Pugh C Sınıfı), günde birdoz uygulaması sırasında orta derecede karaciğer yetmezliği olan denekler gibi kararlı haldebenzer öngörülen maruziyet göstermiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kemirgenlerde tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarında aşırı farmakolojinin bir sonucu olarak geçici güçlü kan basıncı düşüşü klinik belirtileri ve azalan yiyecek tüketimini ve kilo artışınıindüklemiştir. Yetişkin ve yavru köpeklerde, bağırsak ve kemik /kemik iliği seleksipag iletedaviden sonra ana hedef organları olarak tanımlanmıştır. Femoral ve / veya tibial epifizbüyüme plağının kapanmasında bir gecikme yavru köpeklerde gözlenmiştir. Gözlenmeyenadvers etki düzeyi belirlenmemiştir. Yavru köpeklerde intestinal motilite üzerinde prostasiklinebağlı etkiler nedeniyle intususepsiyon düzensiz bir şekilde gözlenmiştir. Aktif metabolitin IPreseptör potensine uygulanan güvenlilik sınırı insan terapötik maruziyeti karşısında 2 kattır(toplam maruziyete dayanarak). Bu bulgu fare veya sıçan toksisite çalışmalarında meydanagelmemiştir. Köpeklerin intususepsiyon geliştirmesinde türe özgü hassasiyeti nedeniyle, bubulgu erişkin insanlarla ilişkili kabul edilmemektedir.

Köpeklerle yapılan çalışmalarda artan kemik osifikasyonu ve kemik iliğinde ilgili değişikliklerin köpeklerde EP4 reseptörlerinin aktivasyonu nedeniyle olduğu kabul edilmiştir.İnsan EP4 reseptörlerini seleksipag veya aktif metaboliti aktive etmez, bu etki türe özeldir vedolayısıyla insanlarla ilişkili değildir.

Seleksipag ve aktif metaboliti, yürütülen genotoksisite çalışmalarından elde edilen tüm kanıtlara dayanarak genotoksik değildir.

2 yıllık karsinojenisite çalışmalarında, seleksipag farelerde tiroid adenomuna ve sıçanlarda Leydig hücre adenomun artan insidansına neden olmuştur. Mekanizma kemirgenlere özeldir.Retinal arteriyollerin kıvrımlanması (tortözite) sadece sıçanlarda 2 yıllık tedaviden sonrabildirilmiştir. Mekanistik olarak etkinin ve oküler hemodinamikte takip eden değişikliklerinyaşam boyu vazodilatasyonla indüklendiği kabul edilmektedir. Seleksipagın ek histopatolojikbulguları, yalnızca maksimum insan maruziyet düzeyinin aşılması bakımından yeterli olarakkabul edilen maruziyet durumlarında gözlenmiştir ve insanlarla az ilişkili olduğunugöstermektedir.

Sıçanlarda yapılan bir fertilite çalışmasında kopülasyona kadar geçen gün sayısında artışla sonuçlanan östrüs döngüsünün uzaması, terapötik maruziyetin (toplam maruziyete dayanarak)173 kat üstündeki maruziyetlerde gözlenmiştir, gözlenmeyen advers etki düzeyi terapötikmaruziyetin 30 kat üstündedir. Aksi takdirde, fertilite parametreleri etkilenmemiştir.Seleksipag sıçan ve tavşanlarda teratojenik değildir (toplam maruziyete dayanarak, seleksipagiçin terapötik maruziyetin 13 kat üstünde ve aktif metabolit için 43 kat üstünde maruziyetpayları). Üreme üzerine potansiyel IP reseptör ilişkili etkiler için güvenlilik sınırı, reseptör

17 / 19

potenslerindeki farklılıklar uyarlandığı zaman, doğurganlık için 20, embriyo-fetal gelişim için sıçanlarda ve tavşanlarda sırasıyla 5 ve 1 idi. Sıçan doğum öncesi/sonrası geliştirmeçalışmasında seleksipag annelik ve yavru üreme fonksiyonu üzerinde hiçbir etkiindüklememiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

MannitolMısır nişastası

Düşük değişimli hidroksipropil selüloz Hidroksipropil selülozMagnezyum stearat

Film kaplama

HipromellozPropilen glikolTitanyum dioksit (E171)

Kırmızı demir oksit (E172)

Sarı demir oksit (E172)

Brezilya balmumu

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30^oC'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

60 film kaplı tablet içeren karton kutularda alüminyum folyo ile mühürlenmiş poliamid / alüminyum / HDPE/PE gömülü bir kurutucu madde /HDPE blister. Her blister şerit 10 filmkaplı tablet içerir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

18 / 19

7. RUHSAT SAHİBİ

Johnson and Johnson Sıhhi Mal. San. ve Tic. Ltd. Şti. Kavacık/Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2017/217

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 07.04.2017 Ruhsat yenileme tarihi: 02.06.2022

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

19 / 19

1

/ 19

²

/ 19

³

/ 19

⁴

/ 19

⁵

/ 19