Ticasa 90 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TİCASA 90 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Tikagrelor.................90 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1 'e bakınız,

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Sarı renkli, yuvarlak, bombeli film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Asetilsalisilik asit (ASA) ile birlikte uygulanan TİCASA, tıbbi gözetimdeki hastalar ve perkütan koroner girişim (PKG) veya koroner arter bypass grefti (KABG) ile tedavi edilen hastalar da dahilolmak üzere, akut koroner sendromlu (stabil olmayan anjina, ST yükselmesiz miyokard enfarktüsü[NSTEMI] veya ST yükselmeli miyokard enfarktüsü [STEMI] olan) hastalarda trombotik olayların(kardiyovasküler ölüm, miyokard enfarktüsü ve inme) önlenmesinde endikedir.

Daha fazla bilgi için bölüm 5.1'e bakınız.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

TİCASA tedavisi, tek dozluk 180 mg yükleme dozu (iki tane 90 mg'lık tablet) ile başlatılır ve günde iki kez 90 mg ile devam edilir.

TİCASA kullanan hastalar ayrıca, spesifik olarak kontrendike olmadıkça, günde bir doz ASA kullanmalıdır. ASA'nın başlangıç dozunu takiben TİCASA, ASA'nın 75-150 mg'lık idame dozu ilebirlikte kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

Tedavide kesintilerden kaçınılmalıdır. Bir doz TİCASA almayı unutan hastalar, planlanmış olan zamanda yalnızca bir adet 90 mg tablet (bir sonraki doz) almalıdır.

Akut koroner sendrom (AKS) tanısı konmuş hastalarda ihtiyaç halinde klopidogrelden TİCASA'ya direkt geçiş yapılabilir (Bkz. Bölüm 5.1). Prasugrelden tikagrelora geçiş araştırılmamıştır.

Klinik açıdan tedavinin kesilmesi gerekmediği sürece, en az 12 ay TİCASA ile tedavi önerilmektedir (Bkz. Bölüm 5.1).

AKS hastalarında, TİCASA da dahil olmak üzere herhangi bir antitrombositik ile tedavinin erken

1

kesilmesi, hastanın altta yatan hastalığından dolayı kardiyovasküler ölüm veya miyokard enfarktüsü risk artışı ile sonuçlanabilir (Bkz. Bölüm 4.4). Bu nedenle, tedavinin erken kesilmesindenkaçınılmalıdır.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

TİCASA gıdalarla birlikte veya ayrı alınabilir.

Tableti bir bütün olarak yutamayan hastalar için, TİCASA tabletleri ince toz haline gelecek şekilde ezilip yarım bardak suda karıştırılarak hemen içilebilir. Dibinde ilaç kalmadığından emin olmak için,boş bardağı yarım bardak su ile daha çalkalayıp içilmelidir. Karışım ayrıca nazogastrik tüp (CH8 veyadaha büyüğü) ile uygulanabilir. Karışımın uygulanmasından sonra nazogastrik tüp içerisinde ilaçkalmadığından emin olmak için su ile durulamak önemlidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Ağır derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda tikagrelor çalışılmamıştır ve tikagrelorun bu hastalarda kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Orta derecede karaciğer yetmezliği olanhastaların tedavisinde sınırlı bilgi mevcuttur. Doz ayarlamasına gerek yoktur, ancak tikagrelordikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Tikagrelorun 18 yaşın altındaki çocuklarda etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir (Bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin madde veya diğer yardımcı maddelere aşırı duyarlılık (Bkz. Bölüm 4.8)

• Aktif patolojik kanama

• İntrakraniyal hemoraji öyküsü (Bkz. Bölüm 4.8)

• Ağır derecede karaciğer yetmezliği (Bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2)

• Eşzamanlı uygulama tikagrelore maruziyette belirgin bir artışa neden olabileceği için güçlüCYP3A4 inhibitörleri (örn.; ketokonazol, klaritromisin, nefazodon, ritonavir ve atazanavir) iletikagrelorun birlikte kullanımı (Bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kanama riski:

Bilinen kanama riski artmış olan hastalarda tikagrelor kullanımı, aterotrombotik olayların önlenmesinden elde edilecek yarara karşı dengelenmelidir (Bkz. Bölüm 4.8 ve Bölüm 5.1). Eğerklinik olarak endike ise, tikagrelor aşağıdaki hasta gruplarında dikkatli kullanılmalıdır:

^w Bu belge, gövemi elektronik imza ile imzalanmıştır.

Beig^D OI

Kanamaueğilimiıotanıha&tslafo^âmjsyflnü travmapy^niıameliyatpskoagiülasyonvhasifllıtklaaysaktif veya yeni gastrointestinal kanama veya kanama riski yüksek olan hastalar.) Aktif patolojik

2

kanaması olan hastalarda ve intrakraniyal hemoraji öyküsü ve ağır derecede karaciğer yetmezliği olanlarda tikagrelor kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

• Kanama riskini artıran ilaçları (örn.; nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİTer), oral antikoagülanlar ve/veya fibrinolitikler) tikagrelor dozundan sonra 24 saat içinde eşzamanlıkullanan hastalar.

Trombosit transfüzyonu sağlıklı gönüllülerde tikagrelorun antitrombosit etkisini tersine çevirmez ve kanaması bulunan hastalarda klinik yarar sağlaması mümkün değildir. tikagrelorün desmopressin ileeşzamanlı olarak uygulanması temel kanama süresini kısaltmadığından, desmopressinin klinikkanama olaylarının tedavisinde etkili olması beklenmez (Bkz. Bölüm 4.5).

Antifibrinolitik tedavi (aminokaproik asit veya traneksamik asit) ve/veya rekombinant faktör VIIa tedavisi hemostazı artırabilir. Kanamanın sebebi tanımlanıp kontrol altına alındıktan sonra tikagrelortedavisi yeniden başlatılabilir.

Cerrahi:

Hastalar herhangi bir cerrahi girişim öncesinde ve herhangi bir yeni tıbbi ürün kullanmadan önce, hekimlerini ve diş hekimlerini tikagrelor aldıkları ile ilgili bilgilendirmeleri konusundaeğitilmelidirler.

Koroner arter bypass greft (KABG) ameliyatı geçiren PLATO çalışmasındaki hastalarda, ameliyattan 1 gün önce kesilen tikagrelor, klopidogrel ile karşılaştırıldığında, daha fazla kanama olmuş fakatameliyattan 2 gün veya daha öncesinde tedavi kesildiğinde majör kanama oranları klopidogrel ilebenzer bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.8).

Daha önce iskemik inme geçirmiş hastalar:

Daha önce iskemik inme geçirmiş AKS hastaları, 12 aya kadar tikagrelor ile tedavi edilebilir (PLATO çalışması).

PEGASUS çalışmasına daha önce iskemik inme geçirmiş Mİ öyküsü olan hastalar dahil edilmemiştir. Bu nedenle, veri yokluğu nedeniyle bu hastalarda bir yılı aşan tedavi önerilmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Tikagrelor kullanımı ağır derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.3). Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda tikagrelor ile deneyim sınırlıolduğundan bu hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.2).

Bradikardik olaylar için risk altında olan hastalar:

Holter EKG takibi klopidogrele kıyasla tikagrelor ile uygulanan tedavi sırasında genellikle asemptomatik olan ventriküler duraklamaların sıklığında artış olduğunu göstermiştir.

Bradikardik olay riski artan hastalar (örn.; hasta sinüs sendromu, 2. veya 3. derece AV blok veya bradikardiye bağlı senkop gözlenen pacemaker olmayan hastalar) tikagrelorun etkililiği vegüvenliliğinin değerlendirildiği ana çalışmalardan hariç tutulmuştur. Bu sebeple, bu hastalardakisınırlı klinik deneyimden dolayı, tedbirli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

Ayrıca tikagrelor, bradikardiyi uyardığı bilinen tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak uygulandığında dikkatli olunmalıdır. Bununla birlikte, PLATO çalışmasında bradikardiyi uyardığı bilinen bir ya da

t t i•...... Bu belge _n//-v^ _t ,111**1 1 1•

Beig^d&^ha^fa^za^liot}^bbi\üJün«neızam§n^lciuMiul§Mşı^{nın ard}fflsan_aL^ön^ıd_I^;s%⁹P⁶:kea.fer^l^_y^keö^ro^lver^,a%³³c^ka^lsıy^um

kanal blokörleri diltiazem ve verapamil ve %4 digoksin) klinik açıdan önemli advers reaksiyon kanıtı

3

gözlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.5).

PLATO'daki Holter alt-çalışması sırasında AKS'lerin akut fazı süresince klopidogrele kıyasla tikagrelor ile daha fazla hastada >3 saniyelik ventriküler duraklamalar ortaya çıkmıştır. AKS'nin akutfazı sırasında, tikagrelor ile Holter tarafından saptanan ventriküler duraklamalardaki artış genelpopülasyona kıyasla kronik kalp yetmezliği (KKY) bulunan hastalarda daha fazla olmuş, ancak budurum tikagrelor ile birinci ayda ya da klopidogrel ile karşılaştırıldığında gözlenmemiştir. Bu hastapopülasyonunda bu dengesizlik ile ilişkili advers klinik sonuçlar saptanmamıştır (senkop ya dapacemaker uygulaması dahil) (Bkz. Bölüm 5.1).

Dispne:

Dispne, tikagrelor ile tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Şiddeti genellikle hafiften ortaya değişmiş ve sıklıkla tedavinin bırakılmasını gerektirmeden düzelmiştir. Astım/Kronik ObstrüktifAkciğer Hastalığı (KOAH) bulunan hastalarda tikagrelor ile dispne olayının meydana gelmesindekimutlak risk artmış olabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Tikagrelor, astım ve/veya KOAH öyküsü bulunanhastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Mekanizma henüz aydınlatılmamıştır. Eğer bir hasta yeni, uzayanya da kötüleşen bir dispne bildirirse bu durum ayrıntılı olarak incelenmeli ve tolere edilemezsetikagrelor tedavisi kesilmelidir. Daha fazla bilgi için Bölüm 4.8'e bakınız.

Merkezi uyku apnesi

Tikagrelor alan hastalarda pazarlama sonrası ortamda Cheyne-Stokes solunumu dahil merkezi uyku apnesi bildirilmiştir. Merkezi uyku apnesinden şüpheleniliyorsa, daha ileri klinik değerlendirmedüşünülmelidir.

Kreatinin yükselmeleri:

Tikagrelor ile tedavi sırasında kreatinin düzeyleri yükselebilir. Mekanizma henüz açıklığa kavuşturulmamıştır. Böbrek fonksiyonları rutin tıbbi uygulamalara göre kontrol edilmelidir. AyrıcaAKS hastalarında böbrek fonksiyonlarının, tikagrelor ile tedaviye başlandıktan bir ay sonra kontroledilmesi, >75 yaş hastalarda, orta şiddette veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda ve biranjiyotensin reseptör blokörü (ARB) ile eşzamanlı tedavi alan hastalarda özellikle dikkatli olunmasıönerilmektedir.

Ürik asit artışı:

Tikagrelor ile tedavi sırasında hiperürisemi oluşabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Hiperürisemi ya da gut artriti öyküsü olan hastalarda dikkat edilmesi önerilir. İhtiyati önlem olarak ürik asit nefropatisi olanhastalarda tikagrelor kullanımı önerilmemektedir.

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP)

Tikagrelor kullanımıyla ilgili olarak çok nadiren Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) bildirilmiştir. Nörolojik bulgular, böbrek disfonksiyonu ya da ateş ile ilişkili olabilen trombositopeni vemikroanjiyopatik hemolitik anemi ile karakterizedir. TTP, plazmaferez de dahil acil tedavi gerektirenpotansiyel olarak ölümcül bir durumdur.

Heparin ile indüklenen trombositopeni (HIT) tanısı koymak için kullanılan trombosit fonksiyon testleri ile enterferans

HIT tanısı koymak için kullanılan heparin ile indüklenen trombosit aktivasyonu (HIPA) testinde, hastanın serumunda bulunan anti-trombosit faktör 4/heparin antikorları, heparin varlığında sağlıklıdonörlerin trombositlerini aktive eder.

Tikagrelor uygulanan hastalarda, HIT için kullanılan trombosit fonksiyon testlerinde (HIPA testi dahildir, ^{ancak bununl}a ^sınırh ^olmaya^bilir) yanhş ^negati^{f sonu}ç^lar Mdtfümiştir ^Bu drn^ ^testin rç^diği ^sa^ğlıkhBeigdonpıfer£iajtutroTOb©BitleriüzeHndıekcP2Y8a res£ptörününhastıaqands£rumndakiv{pdazpasmdakt<tikagrelortarafından inhibe edilmesi ile ilgilidir. HIT trombosit fonksiyon testlerinin yorumlanması için, tikagrelor

4

ile eşzamanlı tedavi hakkında bilgi sağlanması gereklidir.

HIT gelişen hastalarda, tikagrelor ile tedaviye devam edilmesinin yarar-risk değerlendirmesi, hem HIT'nin protrombotik durumu, hem de eşzamanlı antikoagülan ve tikagrelor tedavisinde artan kanamariski dikkate alınarak yapılmalıdır.

Diğer:

İdame ASA dozu ve klopidogrele kıyasla tikagrelorun bağıl etkililiğinin araştırıldığı PLATO çalışmasında gözlenmiş olan bir ilişki temel alınarak, tikagrelor ve 300 mg üzerindeki ASA'nınyüksek idame dozunun eşzamanlı uygulanması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 5.1).

Tedavinin erken kesilmesi:

TİCASA dahil herhangi bir antitrombositik tedavinin erken kesilmesi, hastanın altta yatan hastalığına bağlı olarak kardiyovasküler (KV) ölüm ve MI veya inme riskinde artışa neden olabilir. Bu nedenletedavinin erken kesilmesinden kaçınılmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Tikagrelor öncelikle bir CYP3A4 substratıdır ve zayıf bir CYP3A4 inhibitörüdür. Tikagrelor aynı zamanda bir P-glikoprotein (P-gp) substratı ve zayıf bir P-gp inhibitörüdür ve bu nedenle P-gpsubstratlarına maruziyeti artırabilir.

Diğer tıbbi ürünlerin tikagrelor üzerindeki etkisi

CYP3A4 inhibitörleri

•

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri - Ketokonazolün tikagrelor ile birlikte uygulanması tikagrelorunCmaks ve EAA değerlerini sırasıyla 2,4 kat ve 7,3 kat arttırmış, aktif metabolitin Cmaks ve EAAdeğerlerini sırasıyla %89 ve %56 azalmıştır. Diğer güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (klaritromisin,nefazadon, ritonavir ve atanazavir) benzer etki göstermesi beklenir ve bu nedenle güçlü CYP3A4inhibitörlerinin tikagrelor ile aynı anda kullanımları kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

• Orta dereceli CYP3A4 inhibitörleri - Diltiazemin tikagrelor ile birlikte uygulanması tikagrelorunCmaks değerini %69, EAA değerini 2,7 kat artırmış ve aktif metabolitin Cmaks değerini %38azaltmış, EAA değerini değiştirmemiştir. Tikagrelorun diltiazem plazma düzeyleri üzerinde etkisiyoktur. Diğer orta dereceli CYP3A4 inhibitörlerinin de (örn.; amprenavir, aprepitant, eritromisinve flukonazol) benzer bir etki göstermesi beklenir ve bunlar tikagrelor ile aynı anda uygulanabilir.

• Her gün yüksek miktarlarda (3x200 ml) greyfurt suyu tüketimlerinin ardından tikagrelormaruziyetinde 2 kat artış gözlenmiştir. Bu boyutta bir maruziyet artışının çoğu hastada klinik anlamasahip olması beklenmemektedir.

CYP3A4 indükleyicileri

Rifampisinin tikagrelor ile birlikte uygulanması, tikagrelorun Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %73 ve %86 azaltmıştır. Aktif metabolitin Cmaks değeri değişmemiş ve EAA değeri %46 azalmıştır. DiğerCYP3A4 indükleyicilerinin (örn.; fenitoin, karbamazepin ve fenobarbital) tikagrelore maruziyetiazaltması beklenir. Tikagrelorun potent CYP3A indükleyicileri ile birlikte uygulanması, tikagrelormaruziyetini ve etkililiğini azaltabilir; bu nedenle tikagrelor ile eşzamanlı olarak uygulanmaları tercihedilmez.

Siklosporin (P-gp ve CYP3A inhibitörü)

Tikagrelor ile eşzamanlı olarak siklosporin (600 mg) uygulanması, tikagrelorun Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla 2,3 ve 2,8 kat artırmıştır. Siklosporin varlığında aktif metabolitin EAA değeri%32 artarken, Cmaks %15 azalmıştır.

5

Tikagrelorun, güçlü P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri ve orta düzeyde CYP3A4 inhibitörleri (örn.; verapamil, kinidin) olan ve tikagrelor maruziyetini de artırabilecek diğer etkin maddelerle eşzamanlıkullanımına ilişkin veri mevcut değildir. Eğer bu ilişkiden kaçınılamıyorsa eşzamanlı kullanımdadikkatli olunmalıdır.

Diğerleri

Klinik farmakoloji etkileşim çalışmaları, tikagrelorun heparin, enoksaparin ve ASA veya desmopresin ile birlikte uygulanmasının, tek başına tikagrelor uygulanmasına kıyasla tikagrelor yada aktif metabolit farmakokinetiği ya da ADP'nin indüklediği trombosit agregasyonu üzerinde etkisiolmadığını göstermiştir. Klinik olarak endike olduğu takdirde, hemostazı değiştiren tıbbi ürünlertikagrelor ile kombinasyon halinde uygulanırken dikkatle kullanılmalıdır.

Morfinle tedavi uygulanan AKS'li hastalarda tikagrelor ve aktif metabolitinin de aralarında olduğu oral P2Y12 inhibitörlerine gecikmiş ve azalmış maruziyet gözlenmiştir (tikagrelor maruziyetinde%35 azalma). Bu etkileşim azalmış gastrointestinal motiliteyle ilişkili olabilir ve diğer opioidler içinde geçerli olabilir. Bu durumun klinik önemi bilinmemektedir fakat veriler tikagrelor ve morfinineşzamanlı uygulandığı hastalarda tikagrelorun etkililiğinde azalma olması potansiyeline işaretetmiştir. Morfinin durdurulamayacağı ve hızlı P2Y12 inhibisyonunun gerekli görüldüğü AKS'lihastalarda parenteral bir P2Y12 inhibitörünün kullanılması düşünülebilir.

Tikagrelorun diğer tıbbi ürünler üzerinde etkisi

CYP3A4 ile metabolize olan tıbbi ürünler

• Simvastatin

- Tikagrelor ve simvastatinin birlikte uygulanması, simvastatin Cmaks değerini %81,EAA değerini %56 artırmıştır ve bazı bireysel 2-3 kat artışlarla birlikte simvastatin asit Cmaksdeğerini %64 ve EAA değerini %52 artırmıştır. Tikagrelorun günde 40 mg'ı aşan simvastatindozlarıyla birlikte uygulanması, simvastatinin advers etkilerinin meydana gelmesine nedenolabilir ve böyle uygulamalara potansiyel yararlarla karşılaştırma yapılarak karar verilmelidir.Simvastatinin tikagrelor plazma düzeyi üzerinde etkisi yoktur. Tikagrelor, lovastatin üzerinde debenzer etki gösterebilir. Tikagrelorun 40 mg'ın üzerindeki simvastatin veya lovastatin dozlarıylaeşzamanlı olarak uygulanması tavsiye edilmemektedir.

•

Atorvastatin -

Atorvastatin ve tikagrelorun birlikte uygulanması, atorvastatin asit Cmaks değerini%23 ve EAA değerini %36 artırmıştır. Tüm atorvastatin asit metabolitleri için EAA ve Cmaks'tabenzer artışlar gözlenmiştir. Bu artışların klinik açıdan anlamlı olmadığı düşünülmektedir.

• CYP3A4 ile metabolize olan diğer statinler üzerinde benzer bir etki dışlanamaz. PLATOçalışmasında yer alan ve tikagrelor alan hastalar çeşitli statinler kullanmışlar, bu tıbbi ürünlerialan PLATO kohort grubunun %93'ünde statin güvenliliği ile ilişkili bir endişe yaşanmamıştır.

Tikagrelor hafif bir CYP3A4 inhibitörüdür. tikagrelor ile dar terapötik indekse sahip CYP3A4 substratlannın (örn.; sisaprid ya da ergot alkaloidleri) eşzamanlı uygulaması önerilmez; çünkütikagrelor bu tıbbi ürünlere maruziyeti artırabilir.

P-glikoprotein (P-gp) substratları (digoksin, siklosporin dahil)

Eşzamanlı tikagrelor uygulaması, digoksin Cmaks değerini %75, EAA değerini %28 artırmıştır. Tikagrelor ile eşzamanlı uygulamanın ardından ortalama taban digoksin düzeyleri yaklaşık olarak%30 artmış, bazı kişilerdeki artış maksimum 2 kata kadar ulaşmıştır. Digoksin varlığında tikagrelorunve aktif metabolitinin Cmaks ve EAA değerleri etkilenmemiştir. Bu sebeple, digoksin gibi dar terapötikindeksli ve P-gp bağımlı ilaçlar tikagrelor ile aynı anda verildiğinde uygun klinik ve/veya laboratuvartakibinin yapılması önerilir.

Tikagrelorun, sisklosporin kan düzeyleri üzerinde etkisi olmamıştır. Tikagrelorun diğer P-gp

6

substratları üzerindeki etkileri çalışılmamıştır.

CYP2C9 ile metabolize olan tıbbi ürünler

Tikagrelorun tolbutamid ile birlikte uygulanması, her iki tıbbi ürünün de plazma düzeylerini değiştirmemiş, bu da tikagrelorun CYP2C9 inhibitörü olmadığı ve varfarin ve tolbutamid gibiCYP2C9 bağımlı metabolize olan tıbbi ürünlerin metabolizmasını değiştirmeyeceği izleniminivermiştir.

Oral kontraseptifler

Tikagrelorun levonorgestrel ve etinil estradiol ile birlikte uygulanması etinil estradiol maruziyetini yaklaşık %20 artırmış; fakat levonorgestrelin farmakokinetiğini değiştirmemiştir. Levonorgestrel veetinil estradiol tikagrelor ile birlikte uygulandığında oral kontraseptifin etkililiği üzerinde klinikolarak ilişkili bir etki beklenmemektedir.

Bradikardi oluşturduğu bilinen tıbbi ürünler

Çoğunlukla asemptomatik olan ventriküler duraklamalar ve bradikardi gözlemleri nedeniyle, tikagrelorun bradikardiyi uyardığı bilinen ilaçlarla eşzamanlı uygulaması sırasında dikkatliolunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Bununla birlikte, PLATO çalışmasında bradikardiyi uyardığı bilinenbir ya da daha fazla tıbbi ürünün (örn.; %96 beta blokörler, %33 kalsiyum kanal blokörleri diltiazemve verapamil ve %4 digoksin) eşzamanlı uygulamasının ardından klinik açıdan anlamlı adversreaksiyon kanıtı gözlenmemiştir.

Diğer eşlik eden tedavi

Klinik çalışmalarda birlikte uygulama koşulları için gerektiğinde tikagrelor, yaygın olarak ASA, proton pompası inhibitörleri, statinler, beta blokörler, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE)inhibitörleri ve anjiyotensin reseptör blokörleri ile birlikte uzun dönemli olarak uygulanmış, ayrıcaheparin, düşük molekül ağırlıklı heparin ve intravenöz GpIIb/IIIa inhibitörleri ile birlikte kısasürelerle uygulanmıştır (Bkz. Bölüm 5.1). Bu tıbbi ürünlerle klinik olarak anlamlı adversetkileşimlere dair herhangi bir kanıt gözlenmemiştir.

Tikagrelorun, heparin, enoksaparin ya da desmopressin ile eşzamanlı uygulamasının aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTz), aktif pıhtılaşma zamanı (APZ) ya da faktör Xa miktar testleri üzerindeetkisi olmamıştır. Bununla birlikte, potansiyel farmakodinamik etkileşimler nedeniyle, tikagrelorunhemostazı değiştirdiği bilinen tıbbi ürünlerle eşzamanlı uygulaması sırasında dikkatli olunmalıdır.

Selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) (örn.; paroksetin, sertralin ve sitalopram) ile kutanöz kanama anomalilerini içeren raporlar nedeniyle, kanama riskini artırabileceğinden tikagrelor ileSSRI'lar uygulanırken dikkatli olunması önerilmektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tikagrelor ile tedavi gören çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, gebe kalmamak için uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Tikagrelorun gebe kadınlarda kullanımına dair veriler mevcut değildir veya sınırlıdır.

Belge Do

hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm

7

5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Tikagrelorun gebelik süresince kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Hayvanlardan elde edilen farmakodinamik/toksikolojik veriler, tikagrelorun ve aktif metabolitlerinin süte geçtiğini göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Yeni doğanlar/bebekler için risk göz ardıedilememektedir. Çocuk için emzirmenin yararları ve kadın için tedavinin yararları dikkate alınarak,emzirmenin kesilmesine ya da TİCASA tedavisinin kesilmesine/bu tedaviden kaçınılmasına kararverilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Tikagrelorun deney hayvanlarında dişi veya erkek fertilitesi üzerinde etkisi yoktur (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Tikagrelorun araç ve makine kullanma yetisi üzerinde etkisi yoktur ya da göz ardı edilebilir etkilere sahiptir. Tikagrelor ile tedavi süresince sersemlik ve konfüzyon bildirilmiştir. Bu nedenle, busemptomların görüldüğü hastalar araç veya makine kullanırken dikkatli olmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Tikagrelorun güvenlilik profili 39.000'in üzerinde hastayı içeren iki büyük faz 3 sonuç çalışmasında (PLATO ve PEGASUS) değerlendirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1).

PLATO çalışmasında tikagrelor tedavisi alan hastalarda advers olaylar sebebiyle tedaviyi bırakma insidansı, klopidogrel kullanan hastalara göre daha yüksek olmuştur (%7,4'e karşın %5,4).PEGASUS çalışmasında tikagrelor tedavisi alan hastalarda advers olaylar sebebiyle tedaviyi bırakmainsidansı, tek başına ASA tedavisi ile karşılaştırıldığında daha yüksektir (tikagrelor 60 mg + ASAiçin %16,1'e karşın tek başına ASA tedavisi için %8,5). Tikagrelor ile tedavi edilen hastalarda enyaygın bildirilen advers reaksiyonlar kanama ve dispnedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablolanmış özeti

Aşağıdaki advers reaksiyonlar, tikagrelor ile yapılan çalışmaları takiben ya da pazarlama sonrası deneyimde bildirilmiş olanlara göre tanımlanmıştır.

Advers reaksiyonlar MedDRA Sistem Organ Sınıfına (SOC) göre listelenmiştir. Advers reaksiyonlar, her bir SOC içinde sıklık kategorilerine göre sıralanmıştır ve azalan ciddiyet sırasına göresunulmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygınolmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

İyi huylu, kötü huylu ve belirtilmemiş neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak üzere)

Yaygın olmayan: Tümör kanamaları^a

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Kan hastalığı kanamaları^b Bilinmiyor: Trombotik Trombositopenik Purpura^c

8

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anjiyoödem dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları⁰

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hiperürisemi^d Yaygın: Gut/Gut artriti

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Konfüzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik, senkop, baş ağrısı Yaygın olmayan: İntrakraniyal hemoraji ^m

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Göz hemorajisi^e

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Yaygın olmayan: Kulak hemorajisi

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Dispne

Yaygın: Solunum sistemi kanamaları^f

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Gastrointestinal hemoraji^g, diyare, bulantı, dispepsi, konstipasyon Yaygın olmayan: Retroperitoneal hemoraji

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Deri altı veya deride kanama^h, kaşıntı, döküntü

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kasta kanamalar¹

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: İdrar yolunda kanama^j

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Üreme sistemi kanamaları^k

Araştırmalar

Yaygın: Kan kreatinin düzeyinde artış^d

Yaralanma ve zehirlenme ve prosedüre ait komplikasyonlar

Yaygın: Post-prosedürel hemoraji, travmatik kanamalar¹

^c Pazarlama sonrası teşhis edilmiş deneyim

^d Sıklıklar laboratuvar gözlemlerinden elde edilmiştir (Başlangıçta referans aralığının altında ya da referans aralığı dahilinde değerden ürik asit artışı > normalin üst sınırı. Başlangıca göre >%50kreatinin artışları) ve ham advers olay bildirim sıklığı değildir.^e örn.; konjonktival, retinal, intraoküler kanama.^f örn.; burun kanaması, hemoptizi.

^g örn.; dişeti kanaması, rektal hemoraji, gastrik ülser hemorajisi. ^h örn.; ekimoz, cilt hemorajisi, peteşi.

¹ örn.; hemartroz, kas hemorajisi. ^j örn.; hematüri, hemorajik sistit.

^k örn.; vajinal hemoraji, hematospermi, post-menopozal hemoraji.

¹ örn.; kontüzyon, travmatik hematom, travmatik hemoraji. ^m örn.; spontan, prosedürle ilgili veya travmatik intrakranial hemoraji.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Kanama

PLATO çalışmasındaki kanama bulguları

PLATO çalışmasındaki kanama oranlarının genel sonucu Tablo 1'de gösterilmiştir.

Tablo 1 - Genel kanama olaylarının analizi, 12 ayda Kaplan-Meier tahminleri (PLATO)

Günde iki kez tikagrelor 90 mgN=9.235 Klopidogrel N=9.186 ^-değeri* PLATO Toplam Majör 11,6 11,2 0,4336 PLATO Majör Ölümcül/Yaşamı tehdit edici 5,8 5,8 0,6988 KABG olmayan PLATO Majör 4,5 3,8 0,0264 Prosedürel olmayan PLATO Majör 3,1 2,3 0,0058 PLATO Toplam Majör + Minör 16,1 14,6 0,0084 Prosedürel olmayan PLATO Majör + Minör 5,9 4,3 <0,0001 TIMI-tanımlı Majör 7,9 7,7 0,5669 TIMI-tanımlı Majör + Minör 11,4 10,9 0,3272

Kanama kategorilerinin tanımları:

Majör Fatal/Yaşamı Tehdit Edici Kanama:

Hemoglobinde >50 g/l azalma ya da >4 ünite eritrosit transfüzyonu ile klinik olarak belirgin veya fatal; veya intrakraniyal; veya kardiyak tamponad ileintraperikardiyal; veya pressörler ya da cerrahi gerektiren şiddetli hipotansiyon veya hipovolemikşok.

Majör Diğer:

Hemoglobinde 30-50 g/l azalma ya da 2-3 ünite eritrosit transfüzyonu ile klinik olarak belirgin; veya anlamlı derecede engelleyici.

Minör Kanama:

Kanamanın durdurulması ya da tedavisi için tıbbi müdahale gerektiren.

TIMI Majör Kanama:

Hemoglobinde >50 g/l azalma ile klinik olarak belirgin veya intrakraniyal hemoraji.

TIMI Minör Kanama:

Hemoglobinde 30-50 g/l azalma ile klinik olarak belirgin.

*Tek açıklayıcı değişken olarak tedavi grubu ile Cox orantısal tehlike modelinden hesaplanan

p-

değeri.

BeigTik®gii®löfo<tyei &lopidögreMek©LAI©ımiöiuölümcül%aptt 4ehditpedicivkaia^aa,trPLA-T@- 4oplam majör kanama, TIMI majör kanama veya TIMI minör kanama (Tablo 1) oranları farklı değildir.

10

Ancak toplam PLATO majör + minör kanama, klopidogrelle kıyaslandığında tikagrelorda daha yüksektir. PLATO'da daha az hastada ölümcül kanama olmuştur; tikagrelor için 20 (%0,2) veklopidogrel için 23 (%0,3) (Bkz. Bölüm 4.4).

Yaş, cinsiyet, ağırlık, ırk, coğrafi bölge, eşzamanlı koşullar, eşzamanlı tedavi ve daha önceki bir inme ya da geçici iskemik atağı içeren tıbbi öykü faktörlerin tümü genel ya da prosedür dışı PLATO majörkanamayı öngörememiştir. Bu nedenle herhangi bir kanama alt grubu için özel bir risk grububelirlenmemiştir.

KABG ilişkili kanama:

PLATO'da, koroner arter bypass graft (KABG) operasyonu geçiren 1584 hastanın (kohortun %12'si) %42'sinde tedavi grupları arasında fark olmaksızın PLATO majör ölümcül/yaşamı tehdit edicikanama meydana gelmiştir. Ölümcül KABG kanaması her bir tedavi grubunda 6 kişide görülmüştür(Bkz. Bölüm 4.4).

KABG ile ilişkili olmayan kanama ve prosedürel ilişkili olmayan kanama:

Tikagrelor ve klopidogrel, KABG Dışı PLATO majör ölümcül/yaşamı tehdit edici kanama açısından farklı bulunmamıştır; ama PLATO toplam majör, TIMI majör ve TIMI majör + minör kanama,tikagrelor ile daha sık görülmüştür. Benzer şekilde, prosedür ile ilgili kanamaların tümüçıkarıldığında, tikagrelor kullanımında meydana gelen kanama sayısının klopidogreldekinden dahafazla olduğu görülmektedir (Tablo 1). Prosedürel olmayan kanama nedeniyle tedavinin kesildiğidurumlar, tikagrelorda (%2,9) klopidogrele (%1,2; p<0,001) kıyasla daha sık görülmüştür.

Intrakraniyal kanama:

İntrakraniyal prosedür-dışı kanamalar, klopidogrele (n=14 kanama, %0,2) kıyasla, tikagrelor ile (26 hastada n=27 kanama, %0,3) daha fazla bulunmuş, tikagrelor ile 11 kanama ve klopidogrel ile 1kanama fatal olmuştur. Genel fatal kanamalar arasında fark olmamıştır.

PEGASUS çalışmasında kanama bulguları

PEGASUS çalışmasındaki genel kanama olayları sonuçları Tablo 2'de gösterilmektedir.

Tablo 2-Genel kanama olaylarının analizi, 36 ayda Kaplan-Meier tahminleri (PEGASUS)

Günde iki kez Tikagrelor 60 mg + ASA N=6.958 Tek başına ASA N=6.996 Güvenlilik sonlamın noktaları %KM Tehlike oranı (%95 CI) %KM ^-değeri TIMI-tanımlı kanama kategorileri TIMI Majör 2,3 2,32 (1,68, 3,21) 1,1 <0,0001 Ölümcül 0,3 1 (0,44, 2,27) 0,3 1,0000 İntrakraniyal Kanama (İK) 0,6 1,33 (0,77, 2,31) 0,5 0,3130 Diğer TIMI Majör 1,6 3,61 (2,31, 5,65) 0,5 <0,0001 TIMI Majör veya Minör 3,4 2,54 (1,93, 3,35) 1,4 <0,0001 Bu belfterğCT eTJMiaMfijör: ıveyariMinöRsveyaroTibbi müdahale gerektiren 'enli elektronik imza G83aklf6,6 ile imzalanmıştır. Belge Tal2,64resi:https (2,35, 2,97) //www.turl7 e.gov.tr/sa glik-<°kQ°01

11

PLATO-tanımlı kanama kategorileri
PLATO Majör	3,5	2,57 (1,95, 3,37)	1,4	<0,0001
Ölümcül/Yaşamı tehdit edici	2,4	2,38 (1,73, 3,26)	1,1	<0,0001
Diğer PLATO Majör	1,1	3,37 (1,95, 5,83)	0,3	<0,0001
PLATO Majör veya Minör	15,2	2,71 (2,40, 3,08)	6,2	<0,0001

Kanama kategorisi tanımları:

TIMI Majör:

Ölümcül kanama VEYA herhangi bir intrakraniyal kanama VEYA hemoglobinde (Hgb) >50 g/L'lik düşme veya Hgb mevcut olmadığında hemotokritte (Hct) %15'lik düşme ile ilişkiliklinik olarak belirgin hemoraji bulguları.

Ölümcül:

7 gün içinde doğrudan ölüme yol açan bir kanama olayı.

İK:

İntrakraniyal Kanama (İntrakraniyal hemoraji).

Diğer TIMI Majör:

Ölümcül olmayan İK dışı TIMI Majör kanama.

TIMI Minör:

Hemoglobinde 30-50 g/L azalma ile klinik olarak belirgin.

Tıbbi müdahale gerektiren TIMI:

Müdahale gerektiren VEYA hastaneye yatışa yol açan VEYA değerlendirme gerektiren.

PLATO Majör Ölümcül/Yaşamı tehdit edici:

Ölümcül kanama VEYA herhangi bir intrakraniyal kanama VEYA kardiyak tamponad ile intraperikardiyal VEYA presör/inotrop veya ameliyatgerektiren hipovolemik şok veya şiddetli hipotansiyon ile VEYA hemoglobinde >50 g/L azalma ileklinik olarak belirgin VEYA >4 ünite eritrosit transfüzyonu.

PLATO Majör Diğer:

Anlamlı derecede engelleyici VEYA hemoglobinde 30-50 g/L azalma ile klinik olarak belirgin VEYA 2-3 ünite eritrosit transfüzyonu.

PLATO Minör:

Kanamayı durdurmak veya tedavi etmek için tıbbi girişim gerektiren.

PEGASUS çalışmasında, TIMI Majör kanamanın günde iki defa uygulanan tikagrelor 60 mg için tek başına ASA için olandan daha yüksek olduğu görülmüştür. Tek başına ASA tedavisiylekarşılaştırıldığında ölümcül kanama için kanama riskinde artış görülmemiş ve sadece intrakraniyalhemorajilerde küçük bir artış gözlenmiştir. Tikagrelor 60 mg için 11 (%0,3) ve tek başına ASAtedavisi için ise 12 (%0,3) olmak üzere, az sayıda ölümcül kanama olayı ortaya çıkmıştır. Tikagrelor60 mg ile TIMI Majör kanama riskinde gözlenen artışın nedeni, başlıca gastrointestinal sistem organsınıfındaki olaylardan kaynaklanan Diğer TIMI Majör kanama sıklığının daha yüksek olmasıdır.

TIMI Majöre benzer kanama paternlerinde artış, TIMI Majör veya Minör ve PLATO Majör ve PLATO Majör veya Minör kanama kategorileri için görülmüştür (Bkz. Tablo 2). Kanama nedeniyletedavinin kesilmesi tek başına ASA tedavisine kıyasla tikagrelor 60 mg ile daha yaygındır (sırasıyla%6,2 ve %1,5). Bu kanamaların büyük çoğunluğu burun kanaması, morarma ve hematomlar gibi dahadüşük ciddiyette (TIMI tıbbi müdahale gerektiren olarak sınıflandırılmış) kanamalardır.

Tikagrelor 60 mg'ın kanama profili TIMI Majör, TIMI Majör veya Minör ve PLATO Majör kanama olayları için çoklu önceden tanımlanmış alt gruplar arasında (örn.; yaş, cinsiyet, kilo, ırk, coğrafikbölge, eşzamanlı rahatsızlıklar, eşzamanlı tedavi ve tıbbi öykü) tutarlı bulunmuştur.

İntrakraniyal kanama:

s_Bubelge

BeigSponlanİEOlrıakzani^iikhemorajitercJikagceloffl ı60 mg v®fekb§ıfla!A£Atted&visiyiçifl.tba§ıze«Etoıranlarda bildirilmiştir (her iki tedavi grubunda da n=13, %0,2). Travmatik ve prosedürle ilişkili intrakraniyal

12

hemorajiler tek başına ASA tedavisine (n=10, %0,1) kıyasla tikagrelor 60 mg tedavisi ile küçük bir artış göstermiştir (n=15, %0,2). Tikagrelor 60 mg ile 6 ölümcül intrakraniyal kanama ve tek başınaASA tedavisi ile 5 ölümcül intrakraniyal kanama meydana gelmiştir. İntrakraniyal kanama insidansı,araştırma altındaki popülasyonun anlamlı komorbidite ve kardiyovasküler risk faktörleri dikkatealındığında her iki tedavi grubunda da düşük olmuştur.

Dispne:

Tikagrelor ile tedavi edilen hastalarda bir tür nefessizlik hissi olan dispne bildirilmiştir. PLATO çalışmasında dispne advers olayları (AO'lar) (dispne, dinlenme sırasında dispne, efor dispnesi,paroksimal nokturnal dispne ve nokturnal dispne), kombine edildiğinde, Tikagrelor alan hastaların%13,8'inde, klopidogrel alan hastaların %7,8'inde rapor edilmiştir. Tikagrelor alan hastaların%2,2'sinde ve klopidogrel alan hastaların %0,6'sında araştırıcılar dispnenin PLATO çalışmasındakitedaviyle nedensel olarak bağlantılı olduğunu düşünmüştür ve yalnızca birkaçı ciddi olarakdeğerlendirilmiştir (%0,14 tikagrelor; %0,02 klopidogrel) (Bkz. Bölüm 4.4). Bildirilen dispnesemptomlarının çoğu hafif ila orta şiddette olmuş ve çoğu, tedaviye başlanmasından sonraki erkendönemle tek bir epizot olarak bildirilmiştir.

Klopidogrel ile karşılaştırıldığında, tikagrelor ile tedavi edilen astım/KOAH hastalarında ciddi-olmayan dispne (tikagrelor ile %3,29'a karşın klopidogrel ile %0,53) ve ciddi dispne (tikagrelor ile %0,38'e karşın klopidogrel ile %0) yaşama riski artabilir. Mutlak terimler açısından risk, genelPLATO popülasyonundan daha yüksek olabilir. Tikagrelor, astım ve/veya KOAH öyküsü bulunanhastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Atakların yaklaşık %30'u 7 gün içinde düzelmiştir. PLATO çalışmasına başlangıçta konjestif kalp yetmezliği, KOAH ya da astımı olan hastalar dahil edilmiştir; bu hastalar ve yaşlıların dispne bildirmeolasılıkları daha fazla olmuştur. Tikagrelor için hastaların %0,9'u dispne nedeniyle çalışmayıbırakırken, klopidogrel alanlarda bu oran %0,1 olmuştur. Tikagrelor ile ortaya çıkan daha yüksekdispne insidansı, yeni ya da kötüleşen kalp ya da akciğer hastalığı ile ilişkili değildir (Bkz. Bölüm4.4). Tikagrelor akciğer fonksiyonu testlerini etkilememektedir.

PEGASUS çalışmasında dispne, günde iki kez tikagrelor 60 mg alan hastaların %14,2'sinde ve tek başına ASA alan hastaların %5,5'inde bildirilmiştir. PLATO çalışmasında en çok bildirilen dispneolayları hafif ila orta şiddete olmuştur (bkz. Bölüm 4.4). Dispne bildiren hastalar daha yaşlı olma vedaha sık olarak da temelde dispne, KOAH veya astım hastası olma eğilimindedir.

Araştırmalar

Ürik asit yükselmeleri: PLATO çalışmasında, klopidogrel alan hastalar ile %13 olan oran ile kıyaslandığında tikagrelor alan hastaların %22'sinde serum ürik asit, normalin üst sınırından dahafazla yükselmiştir. PEGASUS çalışmasında karşılık gelen değerler tikagrelor 90 mg, 60 mg veplasebo için sırasıyla %9,1, %8,8 ve %5,5 olmuştur. Ortalama serum ürik asit klopidogrel ile yaklaşık%7,5 olan oran ile karşılaştırıldığında tikagrelor ile yaklaşık %15 artmış ve tedavi durdurulduktansonra tikagrelor tedavisinde yaklaşık %7'ye düşmüştür; ancak klopidogrel ile bir azalmagözlenmemiştir. PEGASUS çalışmasında tikagrelor 90 mg ve 60 mg için ortalama serum ürik asitdüzeylerinde sırasıyla %6,3 ve %5,6'lık geri dönüşlü yükselmeler bulunmuş, plasebo grubunda ise%1,5'lik bir azalma yaşanmıştır. PLATO çalışmasında gut artriti sıklığı tikagrelor için %0,2'ye karşınklopidogrel için %0,1 bulunmuştur. PEGASUS çalışmasında gut/gut artriti için karşılık gelendeğerler tikagrelor 90 mg, 60 mg ve plasebo için sırasıyla %1,6, %1,5 ve %1,1'dir.

(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Tikagrelor 900 mg'a kadar olan tekli dozlarda iyi tolere edilir. Gastrointestinal toksisitenin, tekli yükselen doz çalışmasında doz sınırlayıcı olduğu belirlenmiştir. Doz aşımı ile ortaya çıkabilecekdiğer klinik olarak anlamlı advers etkiler arasında dispne ve ventriküler bradikardiler mevcuttur (Bkz.Bölüm 4.8).

Doz aşımı durumunda yukarıdaki potansiyel advers reaksiyonlar meydana gelebilir ve bu durumda EKG takibi düşünülmelidir.

Henüz tikagrelorun etkilerini tersine çevirecek bilinen bir antidot yoktur ve tikagrelor diyaliz ile kandan uzaklaştırılamaz (Bkz. Bölüm 4.4). Doz aşımı tedavisinde yerel standart tıbbi tedbirleralınmalıdır. Aşırı tikagrelor dozunda, beklenen etki platelet inhibisyonuna bağlı olarak kanama riskisüresinin uzamasıdır. Platelet transfüzyonunun kanama bulunan hastalarda klinik yarar sağlamasımümkün değildir (Bkz. Bölüm 4.4). Eğer kanama gözlenirse, uygun destekleyici tedbirler alınmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Trombosit agregasyon inhibitörleri (Heparin hariç)

ATC kodu: B01AC24

Etki mekanizması:

TİCASA, oral, doğrudan etkili, selektif ve geri dönüşümlü olarak bağlanan bir P2Y12 reseptör antagonisti olan ve ADP-aracılı P2Y12'ye bağımlı trombosit aktivasyonunu ve agregasyonunu inhibeeden, siklopentiltriazolopirimidin (SPTP) kimyasal sınıfının bir üyesi olan tikagrelor içermektedir.Tikagrelor ADP'nin reseptöre bağlanmasını engellemez ancak P2Y12 reseptörüne bağlandığı zamanADP-uyarılı sinyal iletimini engeller. Trombositler aterosklerotik hastalığın trombotikkomplikasyonlarının başlaması ve/veya gelişmesine katıldıkları için, trombosit fonksiyonuinhibisyonunun ölüm, Mİ veya inme gibi KV olay riskini azalttıkları gösterilmiştir.

Tikagrelor, aynı zamanda dengeleyici nükleozid taşıyıcısı-1 (ENT-1)'i inhibe ederek lokal endojen adenozin düzeylerini de arttırır.

Tikagrelorun, sağlıklı kişilerde ve AKS hastalarında aşağıdaki adenozin-uyarılı etkileri arttırdığı belgelenmiştir: vazodilatasyon (sağlıklı gönüllüler ve AKS hastalarında koroner kan akışı artışlarıylaölçülür; baş ağrısı), trombosit fonksiyonu inhibisyonu

(in vitro

olarak insanda tam kanda) ve dispne.Bununla birlikte, gözlemlenen adenozin artışları ve klinik sonuçlar (örn.; morbidite-mortalite)arasındaki bağlantı açıkça ortaya konmamıştır.

Farmakodinamik etkiler:

Etkinin başlaması

ASA tedavisi görmekte olan stabil koroner arter hastalığı (KAH) olan hastalarda, tikagrelor, 0,5 saatte 180 mg yükleme dozundan sonra yaklaşık %41'lik ortalama trombosit agregasyon inhibisyonu (TAİ)değeri ile hızlı farmakolojik etki başlangıcı göstermiştir; %89'luk maksimum TAİ etkisi dozdan 2-4aya çıkmış ve 2-8 saat arasında sürmüştür. Dozdan 2 saat sonra hastaların %90'ında

'dikOS:

14

Etkinin sonlanması

Eğer KABG prosedürü planlanıyorsa, tikagrelorun prosedürden önce 96 saatten daha kısa bir süre içerisinde kesilmesi durumunda tikagrelor kanama riski klopidogrele göre artmaktadır.

Geçiş verileri

Klopidogrel 75 mg'dan günde iki kez tikagrelor 90 mg'a geçiş, %26,4 mutlak TAİ artışı ile sonuçlanır ve tikagrelordan klopidogrele geçiş %24,5 mutlak TAİ azalması ile sonuçlanır. Hastalarantitrombositik etkide herhangi bir kesinti olmaksızın klopidogrelden tikagrelore geçebilir (Bkz.Bölüm 4.2).

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Tikagrelorun etkililiği ve güvenliliği için klinik bulgular iki faz 3 çalışmasından elde edilmiştir:

• PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes] çalışması, her ikisi de ASA ve diğer standarttedavi ile kombinasyon halinde verilen tikagrelorun klopidogrel ile karşılaştırılması

• PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients] çalışması, ASA ile kombinasyon halinde tikagrelor tedavisinin tek başına ASA tedavisi ile karşılaştırılması

PLATO çalışması (Akut Koroner Sendromlar)

PLATO çalışması, stabil olmayan anjina (UA), ST yükselmesiz miyokard enfarktüsü (NSTEMI) veya ST yükselmeli miyokard enfarktüsü (STEMI) semptomlarının başlangıçlarının 24 saati içindebulunan ve öncelikle tıbbi olarak veya perkutan koroner girişim (PKG) veya KABG ile tedavi edilen18624 hastayı kapsamaktadır.

Klinik etkililik

Günde bir defa ASA uygulanan arka plan tedavisinde, günde iki defa 90 mg tikagrelorun KV ölüm, Mİ veya inmeden oluşan kompozit sonlanım noktasını önleme açısından günde bir defa 75 mgklopidogrelden üstün olduğu görülmüş olup, farka KV ölüm ve Mİ neden olmuştur. Hastalara 300mg klopidogrel yükleme dozu (PKG uygulanacaksa 600 mg da verilebilir) veya 180 mg tikagrelorverilmiştir.

Bu sonuç erken dönemde ortaya çıkmış (30 günde mutlak risk azalması [MRA] %0,6 ve nispi risk azalması [NRA] %12), 12 aylık dönem süresince istikrarlı bir tedavi etkisi söz konusu olmuş, %16'lıkNRA ile senede %1,9'lık MRA sağlanmıştır. Bu sonuçlar, hastaların 12 ay süreyle günde iki keztikagrelor 90 mg ile tedavi edilmesinin uygun olduğunu göstermektedir (Bkz. Bölüm 4.2). 54 AKShastasının klopidogrel yerine tikagrelor ile tedavi edilmesi, 1 aterotrombotik vakayı önleyecek; 91hastanın tedavi edilmesi ise 1 KV ölümü önleyecektir (Bkz. Şekil 1 ve Tablo 3).

Tikagrelorun klopidogrele kıyasla tedavi etkisi; kilo, cinsiyet, diyabet tıbbi öyküsü, geçici iskemik atak veya hemorajik olmayan inme veya revaskülarizasyon; heparinler, GpIIb/IIIa inhibitörleri veproton pompası inhibitörleri içeren eşzamanlı tedaviler (Bkz. Bölüm 4.5); nihai indeks olgu tanısı(STEMI, NSTEMI veya UA) ve randomizasyonda hedeflenen tedavi yolağı (invazif veya tıbbi) dahilolmak üzere pek çok alt grup arasında tutarlıdır.

Birincil sonlanım noktasına ait tehlike oranının (TO) Kuzey Amerika'da klopidogreli desteklediği; ancak dünyanın geri kalanında tikagreloru desteklediği düşük düzeyde anlamlı bir tedavi etkileşimigözlenmiş olup, bu etkileşimin incelenen genel popülasyonun yaklaşık %10'unu temsil ettiğigörülmüştür (etkileşim p-değeri = 0,045). Araştırmaya yönelik analizler, ASA dozunun artmasıyla

i • ı*ı.,-ıt • t,1*1*1• wBu*beİ2e_i2m^anİ4'elektı:omk inıztıak:imzalanmıgtıiiii i i •*ı* i • u «

Bdg^b^^ll^ktea^t^^ag^re^lor6i^lftjSt^k^i^l^inin^^zâ^ldığ^ıgö^zlendiğieiiçin₁AS4₁^dıppzuy^law.fi^lifL_g^bırr/J^lii^k-yo^lduğ^unu

15

olmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Şekil 1'de bileşik etkililik sonlanım noktasında herhangi bir olayın tahmini ilk görülme riski gösterilmektedir.

Şekil 1 - KV ölüm, Mİ ve inmenin birincil klinik bileşik sonlanım noktası analizi (PLATO)

Tikagrelor, klopidogrel ile kıyaslandığında hem UA/NSTEMI hem de STEMI popülasyonunda birincil bileşik sonlanım noktasının ortaya çıkmasını azaltır (Tablo 3). Dolayısıyla, medikal tedavigören hastalar ve perkutan koroner girişim (PKG) ya da koroner bypass grefti (KABG) ile tedaviedilen hastalar dahil olmak üzere AKS hastalarında (stabil olmayan anjina, ST yükselmesiz Miyokartİnfarktüsü [NSTEMI] ve ST yükselmeli Miyokart İnfarktüsü [STEMI]) düşük doz ASA ile birliktegünde iki kez Tikagrelor 90 mg kullanılabilir.

Tablo 3- Birincil ve ikincil etkililik sonlanım noktalarının analizi (PLATO)

Günde iki kez Tikagrelor90 mg (olay yaşayan hasta %'si)N=9.333 Günde bir kez Klopidogrel 75mg (olay yaşayan hasta %'si)N=9.291 MRAa (%/yıl) NRAa (%) (%95 GA) ^-değeri KV ölüm, Mİ (sessiz Mİ hariç) ya da inme 9,3 10,9 1,9 16 (8,23) 0,0003 İnvazif müdahale 8,5 10 1,7 16 (6,25) 0,0025 Medikal müdahale 11,3 13,2 2,3 15 (0.3,27) 0,0444d KV ölüm 3,8 4,8 1,1 21 (9,31) 0,0013 Mİ (sessiz Mİ hariç)b 5,4 6,4 1,1 16 (5,25) 0,0045 İnme 1,3 1,1 -0,2 -17 (-52,9) 0,2249 eTümınâdEnlLene\bağiı i mortalite, Mİ (sessiz Mİ IRS3kOS3kOQ3NRRG83ak 9,7 -klnjlllk llc llllZ,al<llll U Belge Takip 11,5 ırştrr Adresi :https://v 2,1 ?ww. turkiy e. gov.tr/sag 16 (8, 23) ik-titck-ebys 0,0001

16

hariç) ya da inme
KV ölüm, toplam Mİ, inme, CRİ, RI, GİA yada diğer ATOc	13,8	15,7	2,1	12 (5, 19)	0,0006
Tüm nedenlere bağlı mortalite	4,3	5,4	1,4	22 (11, 31)	0,0003d
Belirli stent trombozu	1,2	1,7	0,6	32 (8, 49)	0,0123d

^a MRA = mutlak risk azalması; NRA = nispi risk azalması = (1-Tehlike oranı) x %100. Negatif NRA nispi risk artışını göstermektedir.^b Sessiz Mİ hariç.

^c CRİ = Ciddi reküren iskemi; RI = Reküren iskemi; GİA = Geçici iskemik atak; ATO = Arteriyel trombotik olay. Toplam Mİ, sessiz Mİ'yi içerir ve olayın tarihi, keşfedildiği tarih olarak belirlenir.^d Nominal anlamlılık değeri; tüm diğerleri önceden tanımlanmış hiyerarşi testine göre resmi olarakve istatistiksel açıdan anlamlıdır.

PLA TO genetik alt çalışması

PLATO çalışmasında 10285 hastanın CYP2C19 ve ABCB1 genotiplerinin belirlenmesi, genotip gruplarının PLATO sonuçlarıyla ilişkilerini ortaya koymuştur. Tikagrelorun klopidogrele göre majörKV olayları azaltmadaki üstünlüğü, hastanın CYP2C19 ya da ABCB1 genotipinden anlamlı orandaetkilenmemiştir. Genel PLATO çalışmasına benzer şekilde, toplam PLATO majör kanama,CYP2C19 ya da ABCB1 genotipinden bağımsız olarak tikagrelor ve klopidogrel arasında farklılıkgöstermemiştir. KABG olmayan PLATO majör kanama, bir ya da daha fazla CYP2C19 fonksiyonkaybı alleli olan hastalarda klopidogrel ile karşılaştırıldığında tikagrelor ile artış göstermiştir; fakatfonksiyon kaybı alleli olmayan hastalarda klopidogrele benzerdir.

Kombine etkililik ve güvenlilik bileşimi

Kombine etkililik ve güvenlilik bileşimi (KV ölüm, Mİ, inme veya PLATO tanımlı “toplam majör” kanama) klopidogrel ile karşılaştırıldığında tikagrelorun etkililiğindeki faydanın, AKS'den sonraki12 ayda majör kanama olayları ile dengelenmediğini göstermektedir (MRA %1,4, NRA %8, TO 0,92;p=0,0257).

Klinik güvenlilik

Holter alt çalışması

PLATO çalışması sırasında ventriküler duraklamaların ve diğer aritmik epizotların ortaya çıkışını incelemek üzere araştırmacılar yaklaşık 3000 hastadan oluşan bir alt grupta Holter izlemi yapmıştır;bu hastaların yaklaşık 2000'inde hem AKS'lerinin akut fazında hem de bir ay sonrasında kayıtlarmevcuttur. İncelenen primer değişken, >3 saniyelik ventriküler duraklamaların ortaya çıkmasıdır.Akut fazda klopidogrele (%3,5) göre tikagrelor (%6) ile daha fazla hastada ventriküler duraksamalarolmuştur, 1 ay sonra bu oranlar sırasıyla %2,2 ve %1,6'dır (Bkz. Bölüm 4.4). AKS'nin akut fazındaventriküler duraklamalardaki artış, KKY öyküsü olan tikagrelor hastalarında daha belirgin olmuştur(KKY öyküsü olmayan hastalarda %9,2'ye karşı %5,4; klopidogrel hastalarında, KKY öyküsüolmayanlarda %3,6'ya karşı %4). Bu dengesizlik bir ayda ortaya çıkmamıştır: KKY öyküsü olan veolmayan tikagrelor hastaları için sırasıyla %2'ye karşı %2,1 ve klopidogrel ile %3,8'e karşı %1,4'tür.Bu hasta popülasyonunda bu dengesizlik ile ilişkili advers klinik sonuçlar söz konusu olmamıştır(pacemaker yerleştirilmesi durumları dahil).

kombinasyon halinde 2 doz şeklinde (ya günde iki kez 90 mg ya da günde iki kez 60 mg) verilen tikagrelor ile aterotrombotik olayların önlenmesini değerlendiren 21.162 hastalı, olayların yönverdiği, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, paralel gruplu, uluslararası çok merkezli birçalışmadır.

50 yaş veya üzeri, Mİ öyküsü (randomizasyondan 1 ila 3 yıl önce) ve aşağıdaki aterotromboz risk faktörlerinden en azından birine sahip hastalar çalışmaya katılım açısından uygun bulunmuştur: >65yaş, ilaç tedavisi gerektiren diabetes mellitus, önceden geçirilmiş ikinci bir Mİ, çoklu damar KAHbulgusu veya son evre olmayan kronik böbrek fonksiyon bozukluğu.

Hastalar şu durumlarda çalışmaya katılım açısından uygunsuz bulunmuştur: Çalışma süresince P2Y12 reseptör antagonisti, dipiridamol, silostazol veya antikoagülan tedavisi planlanmışsa;pıhtılaşma bozukluğu varsa veya iskemik inme veya intrakraniyal kanama öyküsü varsa, santral sinirsistemi tümörü veya bir intrakraniyal vasküler anomali varsa; önceki 6 ay içinde gastrointestinalkanamaları olmuşsa veya önceki 30 gün içinde majör ameliyat geçirmişlerse.

Klinik etkililik

18

Tablo 4 - Birincil ve İkincil Etkililik Sonlanım Noktalarının Analizi (PEGASUS)

Günde iki kez tikagrelor 60 mg +ASA N = 7.045 Tek başına ASA N = 7.067 ^-değeri Özellikler Olay görülen hastalar %KM TO (%95 GA) Olay görülen hastalar %KM Birincil sonlanım noktası KV ölüm/Mİ/İnme bileşimi 487 (%6,9) %7,8 0,84 (0,74, 0,95) 578 (%8,2) %9 0,0043 (s) KV ölüm 174 (%2,5) %2,9 0,83 (0.68, 1.01) 210 (%3) %3,4 0,0676 Mİ 285 (%4) %4,5 0,84 (0,72, 0,98) 338 (%4,8) %5,2 0,0314 İnme 91 (%1,3) %1,5 0,75 (0,57, 0,98) 122 (%1,7) %1,9 0,0337 İkincil sonlanım noktası KV ölüm 174 (%2,5) %2,9 0,83 (0,68, 1,01) 210 (%3) %3,4 - Tüm nedenlere bağlı mortalite 289 (%4,1) %4,7 0,89 (0,76, 1,04) 326 (%4,6) %5,2 -

Tehlike oranı ve p-değerleri, tek açıklayıcı değişken olarak tedavi grubu ile Cox orantılı tehlikeler modelinden hareketle tek başına ASA tedavisine karşın tikagrelor için ayrı ayrı hesaplanır.

36 ayda hesaplanan Kaplan-Meier yüzdesi.

Not: KV ölüm, Mİ ve İnme bileşenleri için ilk olayların sayısı her bir bileşen için ilk olayların gerçek sayısı olup, bileşik sonlanım noktasındaki olay sayısına ilave edilmez. (s) İstatistiksel anlamı belirtir.

GA=Güven aralığı; KV=Kardiyovasküler; TO=Tehlike oranı; KM=Kaplan-Meier; Mİ=Miyokard infarktüsü.

ASA ile kombinasyon halinde hem günde iki kez 60 mg hem de günde iki kez 90 mg tikagrelor rejimleri çalışma periyodu boyunca tutarlı bir tedavi etkisi ile aterotrombotik olayların önlenmesinde(bileşik sonlanım noktası: KV ölüm, Mİ ve inme) tek başına ASA'dan üstün olup, tikagrelor 60 mgiçin %16 nispi risk azalması (NRA) ve %1,27 mutlak risk azalması (MRA) ve tikagrelor 90 mg için%15 NRA ve %1,19 MRA değerlerini vermektedir.

90 mg ve 60 mg'ın etkililik profili benzer olmasına rağmen, daha düşük dozun kanama ve dispne riski ile ilişkili olarak daha iyi güvenlilik profiline ve tolerabiliteye sahip olduğuna dair kanıtlarbulunmaktadır. Bu nedenle, ASA ile birlikte yalnızca günde iki kez uygulanan Tikagrelor 60 mg Mİöyküsü olan ve aterotrombotik olay gelişimi açısından yüksek risk taşıyan hastalarda aterotrombotikolayların (KV ölüm, Mİ ve inme) önlenmesi için önerilmektedir.

Tek başına ASA'ya göre günde iki kez tikagrelor 60 mg KV ölüm, Mİ ve inme birincil bileşik sonlanım noktasını anlamlı olarak azaltır. Bileşenlerin her biri birincil bileşik sonlanım noktasında

^Belga2afmayaRâtkıaa⁵6ftlunfflu|!ur (KVöüm %İ7 NRA,tMi %^ki6MA^ttve^/Yffme^r%25NM):^ti1

Birinci günden 360. güne kadar (%17 NRA) ve 361 gün ve sonrasındaki (%16 NRA) bileşik sonlanım

19

noktası NRA'ları benzerdir. Uzatılmış tedaviden 3 yıl sonrasında tikagrelore ait etkililik ve güvenlilik verileri sınırlıdır.

Mİ'den 2 yıldan fazla bir sürede klinik olarak stabil olan hastalarda veya önceki ADP reseptör inhibitörü tedavisi bırakıldıktan sonra bir yıldan fazla süre geçtiğinde günde iki kere tikagrelor 60 mguygulandığında fayda olduğu yönünde kanıt söz konusu olmamıştır (KV ölüm, Mİ ve inmede birincilbileşik sonlanım noktasında azalma yoktur; ancak majör kanamada artış vardır) (ayrıca Bkz. Bölüm4.2).

Klinik güvenlilik

Kanama ve dispne nedeniyle tikagrelor 60 mg ile tedaviyi kesme oranı, >75 yaş hastalarda (%42), daha genç hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek olmuş (%23 - %31 aralığında), >75 yaşhastalarda plaseboya karşın fark %10'dan yüksek bulunmuştur (%42'ye karşın %29).

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, akut koroner sendromlar (AKS) ve miyokard enfarktüsü (MI) öyküsüne sahip pediyatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde tikagrelor ile çalışma sonuçlarını sunma zorunluluğunuiptal etmiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için Bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Tikagrelorun emilimi, ortalama tmaks değeri 1,5 saat olup hızlıdır. Tikagrelorun dolaşımdaki başlıca metaboliti AR-C124910XX'in (aynı zamanda aktif metaboliti) oluşumu yaklaşık 2,5 saat ortalamatmaks değeri ile hızlıdır. 90 mg tikagrelorun sağlıklı gönüllülerde açlık koşulları altında oral olarakuygulanmasının ardından Cmaks değeri 529 ng/ml ve EAA değeri 3451 ng*s/ml'dir. Ana metabolitoranları Cmaks için 0,28 ve EAA için 0,42'dir. Mİ öyküsü olan hastalarda tikagrelor ve AR-C124910XX'in farmakokinetiği, AKS popülasyondaki ile genel olarak benzer olmuştur. PEGASUSçalışmasının popülasyon farmakokinetik analizine dayalı olarak, medyan tikagrelor Cmaks değeri 391ng/mL ve tikagrelor 60 mg için kararlı durumda EAA değeri 3.801 ng*s/mL'dir. Tikagrelor 90 mgiçin kararlı durumda Cmaks 627 ng/mL ve EAA 6.255 ng*s/mL'dir.

Tikagrelorun ortalama mutlak biyoyararlanımının %36 olması tahmin edilmektedir. Yüksek yağlı beslenmenin tikagrelorun Cmaks değerinde ve aktif metabolitin EAA değerinde herhangi bir etkisiyoktur, fakat tikagrelorun EAA değerinde %21'lik artışa ve aktif metabolitin Cmaks değerinde %22'likazalmaya neden olmuştur. Bu küçük değişikliklerin minimal klinik öneme sahip olduğudeğerlendirilmektedir, bu sebeple tikagrelor yemeklerle birlikte veya ayrı olarak alınabilir. Tikagrelorve aktif metabolit, P-gp substratlarıdır.

Ezilmiş ve suyla karıştırılmış tikagrelor tabletler, oral olarak ya da bir nazogastrik tüp aracılığıyla mideye uygulandığında, tikagrelor ve aktif metabolitin EAA ve Cmaks değerleri açısından, tamtabletlerle benzer bir biyoyararlanıma sahiptir. Ezilmiş ve suyla karıştırılmış tikagrelor tabletlerdenbaşlangıç maruziyeti (dozdan 0,5 ve 1 saat sonra) tam tabletlere kıyasla daha yüksek olmuş, dahasonra (2 ila 48 saat) genellikle benzer bir konsantrasyon profili ortaya çıkmıştır.

Dağılım:

Tikagrelorun kararlı durum dağılım hacmi 87,5 litredir. Tikagrelor ve aktif metaboliti insan plazma proteinine büyük ölçüde bağlanır (>%99).

Bu belge

Belge Do

20

Biyotransformasyon:

CYP3A4, tikagrelorun metabolizmasından ve aktif metabolitin oluşumundan sorumlu majör enzimdir ve diğer CYP3A substratları ile etkileşimleri aktivasyondan inhibisyona kadar değişebilir.

Tikagrelorun majör metaboliti AR-C124910XX olup, aynı zamanda trombosit P2Y12 ADP reseptörüne

in vitro

bağlanması değerlendirildiğinde etkili olduğu da bulunmuştur. Aktif metabolitesistemik maruziyet, tikagrelor için elde edilenin yaklaşık %30-40'ıdır.

Eliminasyon:

Tikagrelor eliminasyonunun primer yolu hepatik metabolizmadır. Radyoizotopla işaretli tikagrelor uygulandığında, radyoaktivitenin ortalama geri eldesi yaklaşık olarak %84'tür (feçeste %57,8,idrarda %26,5). Tikagrelor ve aktif metabolitinin idrarda geri eldesi dozun %1'inden azdır. Aktifmetabolit için primer eliminasyon yolu ağırlıklı olarak safra ile atılımdır. Ortalama t.1/2 tikagrelor içinyaklaşık 7 saat ve aktif metabolit için 8,5 saattir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Tikagrelor doğrusal farmakokinetik gösterir ve tikagrelore ve aktif metabolite (ARC124910XX) maruziyet 1260 mg'a kadar yaklaşık olarak dozla orantılıdır.

Özel popülasyonlar

Geriyatrik popülasyon:

Popülasyon farmakokinetik analizi ile yaşlı (>75 yaş) AKS hastalarında, daha genç hastalara oranla tikagrelor ve aktif metabolitine daha yüksek maruziyetler (Cmaks ve EAA için yaklaşık %25)gözlenmiştir. Bu farklılıkların klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir (Bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon:

Tikagrelor pediyatrik popülasyonda değerlendirilmemiştir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1).

Cinsiyet:

Erkekler ile kıyaslandığında kadınlarda tikagrelor ve aktif metabolite daha yüksek maruziyet gözlenmiştir. Bu farklılıkların klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir.

Böbrek yetmezliği:

Normal böbrek fonksiyonlu gönüllülerle kıyaslandığında şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 mL/dak) olan hastalarda tikagrelora maruziyet yaklaşık %20 daha düşüktür ve aktifmetabolite maruziyet yaklaşık %17 daha yüksektir

Hemodiyaliz uygulanmakta olan terminal evre böbrek hastalığına sahip hastalarda diyaliz uygulanmayan bir günde uygulanan tikagrelor 90 mg'nin EAA ve Cmaks değerinin normal böbrekfonksiyonuna sahip gönüllülerdekine kıyasla %38 ve %51 daha yüksek olduğu görülmüştür.Tikagrelorun diyalizle temizlenebilir olmadığını gösterir şekilde, tikagrelor diyalizden hemen önceuygulandığında maruziyette benzer bir artış gözlenmiştir (sırasıyla %49 ve %61). Aktif metabolitemaruziyet daha düşük boyutta artış sergilemiştir (EAA %13-14, Cmaks %17-36). Terminal evre böbrekhastalığı bulunan hastalarda tikagrelorun trombosit agregasyonu inhibisyonu (IPA) etkisinindiyalizden bağımsız olduğu ve normal böbrek fonksiyonuna sahip gönüllülerdekiyle benzer olduğugörülmüştür (Bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Eşlenmiş sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda tikagrelor için Cmak^vp EAa6ve _t%23 daha yüksektir; .bununla birlikte tikagrelorun TAİ

21

gerekli değildir. Tikagrelor, ağır derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamış olup, orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarla ilgili farmakokinetik bilgi bulunmamaktadır.Başlangıçta bir veya daha fazla karaciğer fonksiyonu testinde orta veya şiddetli yükselmesi olanhastalarda tikagrelor plazma konsantrasyonları, başlangıçta yükselmeleri olmayan hastalar ilekarşılaştırıldığında ortalama olarak benzer veya hafif şekilde daha yüksek olmuştur. Orta derecedekaraciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.2ve Bölüm 4.4).

Irk:

Beyaz ırktan hastalarla kıyaslandığında Asya kökenli hastalarda ortalama biyoyararlanım %39 daha yüksektir. Beyaz ırktan hastalarla kıyaslandığında tikagrelorun biyoyararlanımı siyah ırktanhastalarda %18 daha düşüktür. Klinik farmakoloji çalışmalarında, beyaz ırkla kıyaslandığında Japonhastalarda tikagrelora maruziyet (Cmaks ve EAA) yaklaşık %40 (vücut ağırlığı için ayarlandıktan sonra%20) daha yüksektir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tek ve tekrarlanan doz toksisitesi ve genotoksik potansiyel klasik çalışmaları baz alındığında, tikagrelor ve majör metaboliti için klinik öncesi verileri insanlar içinadvers olaylar açısından kabul edilemez bir risk göstermemiştir.

Çeşitli hayvan türlerinde, klinik açıdan anlamlı maruziyet düzeylerinde gastrointestinal irritasyon gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Dişi sıçanlarda, yüksek dozdaki tikagrelor rahim tümörleri (adenokarsinomlar) ve hepatik adenomlar için artmış insidans göstermiştir. Rahim tümörlerinin mekanizması olasılıkla sıçanlarda tümörlereneden olabilen hormon dengesizliğidir. Hepatik adenomların mekanizması ise olasılıkla karaciğerdekemirgenlere özgü enzim indüksiyonuna bağlıdır. Bu nedenlerle, karsinojenisite bulgularınıninsanlarla ilişkili olabileceği düşünülmektedir.

Sıçanlarda, maternal toksik dozda (güvenlilik sınırı 5.1) minör gelişim anomalileri görülmüştür. Tavşanlarda, yüksek dozda dişilerin fetüslerinde, maternal toksisite göstermeksizin (güvenlilik sınırı4.5) hepatik matüritede ve iskelet gelişiminde hafif bir gecikme görülmüştür.

Sıçan ve tavşanlardaki çalışmalar, anne vücut ağırlığı artışında hafif düşüş ve yeni doğan viyabilitesinde ve büyümede gecikme ile doğum ağırlığında azalmayla üreme toksisitesi göstermiştir.Tikagrelor dişi sıçanlarda düzensiz siklüslere (çoğunlukla uzamış siklüsler) neden olmuş ancak erkekve dişi sıçanlarda genel fertiliteyi etkilememiştir. Radyoaktif işaretli tikagrelor ile yürütülenfarmakokinetik çalışmalar, ana bileşenin ve metabolitlerinin sıçanların sütü ile atıldığını göstermiştir(Bkz. bölüm 4.6).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Dibazik Kalsiyum Fosfat Dihidrat Mannitol Parteck Delta M EmproveKopovidon VA 64Sodyum nişasta glikolat tip AMikrokristalin Selüloz PH102Magnezyum Stearat

Belge noğkiama Kodu: lZW56aklUQ3NRS3k0S3k0Q3NRRG83aklU Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

rılm Kaplama

22

Opadry 03B220055 Yellow Powder

(HPMC 2910/Hipromellose, Makrogol /PEG, sarı demir oksit, titanyum dioksit, Talk)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında, ışıktan ve nemden koruyarak saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Şeffaf PVC/PE/PVDC-Al blisterlerde, 56 ve 168 tablet halinde karton kutuda ambalajlanarak sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

NOBEL İLAÇ SANAYİİ VE TİCARET AŞ.

34768 Ümraniye / İSTANBUL / TÜRKİYE Tel: +90 (216) 633 60 00Fax: +90 (216) 633 60 01

8. RUHSAT NUMARASI:

2022/600

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 21.10.2022 Son yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ:

23