Risbreta Genuair 322 Mikrogram İnhalasyon Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

V Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız bölüm 4.8 advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBI URUNUN ADI

RİSBRETA GENUAİR 322 mikrogram inhalasyon tozu

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Verilen her doz (ağızlıktan çıkan doz), 322 mcg aklidinyuma eşdeğer 375 mcg aklidinyum bromür içerir. Bu da 343 mcg aklidinyuma eşdeğer 400 mcg aklidinyum bromürün ölçülüdozuna karşılık gelir.

Yardımcı madde:

Verilen her doz yaklaşık 12 mg laktoz (monohidrat olarak) içerir (sığır sütü kaynaklı)

Yardımcı maddelerin tam listesi için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnhalasyon tozu.

Dahili bir doz göstergesi ve yeşil bir dozaj düğmesi olan beyaz bir inhalatörde beyaz veya beyaza yakın toz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

RİSBRETA GENUAİR, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan yetişkin hastalarda semptomları hafifletmek için idame bronkodilatör tedavisinde endikedir. (bkz. Bölüm 5.1)

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Pozoloji

Önerilen doz günde iki kez bir 322 mikrogram aklidinyum inhalasyonudur.

Bir dozun unutulması durumunda, bir sonraki doz mümkün olan en kısa sürede alınmalıdır. Bununla birlikte, bir sonraki doz zamanı yakınsa unutulan doz atlanmalıdır.

Uygulama şekli:

İnhalasyon yoluyla kullanım içindir.

RİSBRETA GENUAİR inhalatörü, hastaların daha önce kullanmış olduğu inhalatörlerden farklı olarak çalışabileceğinden, hastaya ürünün doğru şekilde nasıl uygulanacağı konusundabilgi verilmelidir. Hastalara, her bir inhalatörle birlikte ambalajlanmış olan KullanmaTalimatındaki uygulama talimatlarını dikkatlice okumaları için bilgi vermek önemlidir.

1

Uygulama Talimatları için bölüm 6.6'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekmemektedir. (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekmemektedir. (bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve 18 yaşın altındaki ergenlerde KOAH endikasyonu için RİSBRETA GENUAİR'nın ilgili kull

lGeriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekmemektedir. (bkz. bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

Aklidinyum bromür veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Paradoksal bronkospazm:

RİSBRETA GENUAİR uygulaması paradoksal bronkospazma neden olabilir. Böyle bir durumda, RİSBRETA GENUAİR ile tedavi durdurulmalı ve diğer tedaviler göz önündebulundurulmalıdır.

Hastalığın kötüleşmesi:

Aklidinyum bromür idame bronkodilatördür ve akut bronkospazm ataklarının rahatlatılması için, yani bir kurtarma tedavisi olarak kullanılmamalıdır. Hasta aklidinyum bromür ile tedaviedilirken KOAH yoğunluğunda bir değişiklik olması sonucu hastanın ek kurtarma ilacınıngerekli olduğunu düşünmesi durumunda hastanın ve hasta tedavi rejiminin yenidendeğerlendirilmesi yapılmalıdır.

Kardiyovasküler etkiler:

RİSBRETA GENUAİR önceki 6 ay içinde miyokard enfarktüsü geçiren, stabil olmayan anginası olan, önceki 3 ay içinde yeni tanı konulan aritmisi olan veya “New York KalpDerneği”ne göre kalp yetmezliği fonksiyonel sınıfı III ve IV için önceki 12 ay içinde hastaneyeyatırılmış olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Klinik çalışmalarda kardiyovaskülerkomorbiditesi olan hastalardaki deneyim sınırlıdır (bkz. bölüm 5.1). Bu koşullar antikolinerjiketki mekanizmasından etkilenebilirler. Bundan dolayı bu hastalar RİSBRETA GENUAİR'idikkatli kullanmalıdır.

Antikolinerjik etki:

Antikolinerjik tedavi ile gözlemlenen ağız kuruluğu, uzun vadede diş çürükleriyle ilişkili olabilir.

Antikolinerjik aktivitesiyle uyumlu olarak, aklidinyum bromür semptomatik prostat hiperplazisi veya mesane boynu obstrüksiyonu olan veya dar açılı glokomu (ürünün gözle doğrudan temasıuzak ihtimal olsa bile) olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

2

Yardımcı maddeler:

Bu tıbbi ürün laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Aklidinyum bromürün diğer antikolinerjik içeren tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması araştırılmamıştır ve önerilmemektedir.

RİSBRETA GENUAİR ile resmi

in vivo

ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamasına rağmen, solunan aklidinyum bromür sempatomimetik bronkodilatörler, metilksantinler, oral ve solunansteroidler dahil olmak üzere diğer KOAH tedavileriyle ilaç etkileşimlerinin klinik kanıtlarıolmadan eşzamanlı olarak kullanılmıştır.

İn vitro

çalışmalar, terapötik dozda aklidinyum bromürün veya aklidinyum bromür metabolitlerinin, P-glikoprotein (P-gp)'nın substratları olan etkin maddelerle veya sitokromP450 (CYP450) enzimleri ve esterazları tarafından metabolize edilen etkin maddelerleetkileşime neden olmasının beklenmediğini göstermiştir (bkz. bölüm 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Bu popülasyona özel bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Bu popülasyona özel bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda aklidinyum bromürün kullanımı ile ilgili veri bulunmamaktadır. Bu nedenle çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda RİSBRETAGENUAİR kullanımına ilişkin bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Aklidinyum bromürün hamile kadınlarda kullanımı ile ilgili veri bulunmamaktadır.

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda fetotoksiste sadece, RİSBRETA GENUAİR'e maksimum insan maruziyetinden çok daha yüksek doz seviyelerinde gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. RİSBRETA GENUAİR, sadece beklenenfayda potansiyel risklerden daha ağır basarsa gebelik sırasında kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Aklidinyum bromürün/metabolitlerin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar aklidinyum bromürün/metabolitlerin sütle atıldığınıgöstermektedir. Yeni doğanlar/bebekler için risk göz ardı edilemez. Emzirmenin durdurulupdurdurulmayacağına ya da RİSBRETA GENUAİR tedavisinin durdurulupdurdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmeninçocuk açısından faydası ve RİSBRETA GENUAİR tedavisinin emziren anne açısından faydasıdikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlardaki çalışmalar , aklidinyum bromüre maksimum insan maruziyetinden sadece çok

3

daha yüksek doz seviyelerinde fertilitede hafif düşüşler göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). Önerilen dozda uygulanan aklidinyum bromürün insanlarda fertiliteyi etkileme ihtimali olmadığıdüşünülmektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Aklidinyum bromür, araç ve makine kullanımı üzerinde minör bir etkiye sahip olabilir. RİSBRETA GENUAİR'in uygulanmasının ardından baş ağrısı, baş dönmesi veya bulanıkgörmenin meydana gelmesi (bkz. Bölüm 4.8) araç veya makine kullanma yeteneğinietkileyebilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

RİSBRETA GENUAİR ile en sık bildirilen advers reaksiyonlar baş ağrısı (%6,6) ve nazofarenjit (%5,5) olmuştur.

Advers reaksiyonların özeti

Aşağıda listelenen istenmeyen etkilere tayin edilen sıklıklar, 6 aylık bir ve 3 aylık iki randomize, plasebo kontrollü klinik çalışmaların toplanmış analizinde RİSBRETA GENUAİR 322 mcg(636 hasta) ile gözlemlenen advers reaksiyonların (yani RİSBRETA GENUAİR'a atfedilenolaylar) basit insidans oranlarına dayanmaktadır.

Plasebo kontrollü 36 aya kadar RİSBRETA GENUAİR ile tedavi edilen hafif seviyeden şiddetli seviyeye kadar değişen aralıkta KOAH hastası olan 1791 hastada başka advers reaksiyontanımlanmamıştır.

Advers reaksiyonların sıklığı şu şekilde tanımlanmaktadır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek(<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Sinüzit, nazofarenjit

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Aşırı duyarlılık

Bilinmiyor: Anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Bulanık görme

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan: Taşikardi, çarpıntı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Öksürük

Yaygın olmayan: Disfoni

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: İshal, mide bulantısı

Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu, stomatit

4

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Kızankhk,kaşmtı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Üriner retansiyon

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Yüksek dozlarda aklidinyum bromür antikolinerjik bulgu ve semptomlara yol açabilir.

Bununla birlikte, sistemik antikolinerjik advers reaksiyonları olmayan sağlıklı deneklere 6.000 mcg'a kadar tek inhale doz aklidinyum bromür uygulanmıştır. Ek olarak, sağlıklı deneklerde800 mcg'a kadar aklidinyum bromürün günde iki kez 7 gün dozlanmasının ardından klinikolarak anlamlı hiçbir advers reaksiyon gözlenmemiştir.

Aklidinyum bromürün yanlış tıbbi ürün alımıyla akut intoksikasyonu, düşük oral biyoyararlanımı ve RİSBRETA GENUAİR inhalatörün nefesle etkinleşen dozaj mekanizmasınedeniyle olası değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif hava yolu hastalıkları için ilaçlar, antikolineıjikler ATC kodu: R03BB05

Etki mekanizması:

Aklidinyum bromür, M₃ reseptörlerinde M₂ reseptörlerine göre daha uzun kalma süresine sahip rekabetçi, seçici bir muskarinik reseptör antagonistidir (ayrıca antikolinerjik olarak da bilinir).M₃ reseptörleri hava yolu düz kasının kasılmasına aracılık eder. Solunan aklidinyum bromür,solunum yolu düz kasının M₃ reseptörlerini antagonize etmek ve bronkodilasyonu indüklemekiçin akciğerlerde bölgesel etki eder. Klinik olmayan

in vitroin vivo

çalışmalar, asetilkolinkaynaklı bronkokonstrüksiyonun aklidinyum tarafından hızlı, doza bağımlı ve uzun süreliinhibisyonunu göstermiştir. Aklidinyum bromür plazmada hızlı parçalandığından dolayısistemik antikolinerjik yan etkilerin seviyesi düşüktür.

Farmakodinamik etkiler:

Klinik etkililik çalışmaları RİSBRETA GENUAİR'nın sabah ve akşam uygulamasını takiben 12 saat boyunca akciğer fonksiyonunda (1 saniye içerisinde zorunlu ekspirasyon hacmi ileölçülen [FEVı]), ilk dozdan sonraki 30 dakika içinde ortaya çıkan (124-133 mL'likbaşlangıçtan artışlar), klinik olarak anlamlı iyileşmeler sağladığını göstermiştir. Maksimalbronkodilatasyon, kararlı durumda 227-268 mL başlangıca göre FEV₁'de ortalama pikiyileştirmelerle dozajdan sonraki 1-3 saat içinde elde edilmiştir.

Kardiyak elektrofizyoloji

Kapsamlı bir QT çalışmasında sağlıklı deneklere 3 gün boyunca günde bir kez aklidinyum

5

bromür (200 mcg veya 800 mcg) uygulandığında QT aralığında (Fridericia veya Bazett yöntemi kullanılarak veya bireysel olarak düzeltilmiştir) hiçbir etki gözlemlenmemiştir.

Ayrıca, RİSBRETA GENUAİR'nın 336 hastanın (bunların 164'ü günde iki kez 322 mcg RİSBRETA GENUAİR aldı) 3 aylık tedavisinden sonra 24 saatlik Holter izleminde kalpritminde klinik olarak anlamı bir etkisi gözlemlenmemiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

RİSBRETA GENUAİR Faz III klinik gelişim programı, 6 aylık randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada günde iki kez RİSBRETA GENUAİR 322 mcg ile tedavi edilen 269 hasta ve 3aylık randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada günde iki kez RİSBRETA GENUAİR 322mcg ile tedavi edilen 190 hastayı içermiştir. Etkililik, akciğer fonksiyonu ve nefes darlığı hali,hastalığa özgü sağlık durumu, kurtarma ilacı kullanımı ve alevlenme vakaları gibi semptomatiksonuçlar ölçülerek değerlendirilmiştir. Uzun vadeli güvenlilik çalışmalarında, RİSBRETAGENUAİR 1 yıllık bir tedavi süresi boyunca uygulandığında bronkodilatör etkililik ileilişkilendirilmiştir.

Bronkodilatasyon

Altı aylık çalışmada, günde iki kez RİSBRETA GENUAİR 322 mcg alan hastalar akciğer fonksiyonlarında (FEV₁ ile ölçülen) klinik olarak anlamlı bir iyileşme yaşadılar. Maksimalbronkodilatör etkiler ilk günden belirgindi ve 6 aylık tedavi süresince sürdürüldü. Altı aylıktedaviden sonra, sabah doz öncesi (çukur) FEV₁'deki ortalama iyileşme plaseboya kıyasla 128mL idi (%95 CI=85-170; p <0,0001).

Üç aylık çalışmada RİSBRETA GENUAİR ile benzer gözlemler elde edilmiştir.

Hastalığa Özgü Sağlık Durumu ve Semptomatik Faydalar

RİSBRETA GENUAİR, nefes darlığında (Geçiş Dispne İndeksi [TDI] kullanılarak değerlendirildi) ve hastalığa özgü sağlık durumunda (St. George Solunum Anketi [SGRQ]kullanılarak değerlendirildi) klinik olarak anlamlı iyileştirmeler sağladı. Aşağıdaki Tablo,RİSBRETA GENUAİR ile 6 ay tedaviden sonra elde edilen semptom azalmasınıgöstermektedir.

Değişken Tedavi Plaeseboya göre iyileşme p değeri RİSBRETA GENUAİR Plasebo TDI MCIDa alan Hastaların Yüzdesi 56,9 45,5 1.68 katc artış olabilir 0,004 Başlangıçtan Ortalama Değişiklik 1,9 0,9 1,0 birim <0,001 SGRQ MCIDb alan Hastaların Yüzdesi 57,3 41,0 1.87 katc artış olabilir <0,001 Başlangıçtan Ortalama Değişiklik -7,4 -2,8 -4,6 birim <0,0001

a TDI'da en az 1 birim değişikliğin klinik olarak minimum anlamlı farkı (MCID). b SGRQ'da en az - 4 birim değişikliğin MCID'ı c Olasılık oranı, plasebo ile karşılaştırıldığında MCID'ye ulaşma olasılığındaki artış.

RİSBRETA GENUAİR ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla kurtarma ilacı kullanımı azalmıştır (6 ayda gün başına 0,95 püskürtme azalımı[p=0,005]).RİSBRETA GENUAİR ayrıca günlük KOAH semptomlarını (dispne, öksürük ve balgam

6

üretimi) ve gece ve sabah erken vakitteki semptomları iyileştirmiştir.

6 aylık ve 3 aylık plasebo kontrollü çalışmaların havuzlanmış etkililik analizi, günde iki kez aklidinyum 322 mcg ile plaseboya kıyasla orta ila şiddetli alevlenmelerin (antibiyotikler veyakortikosteroidlerle tedavi gerektiren veya hastaneye yatışlarla sonuçlanan) hızında istatistikselolarak anlamlı bir azalma göstermiştir (yılda hasta başına hız: sırasıyla 0.31 vs 0.44; p=0.0149).

3 yıla kadar Uzun Süreli Güvenlik ve Etkinlik Denemesi

Aklidinyum bromürün majör advers kardiyovasküler olayların (MACE) oluşumu üzerindeki tkisi, 40 ila 91 yaş arası, 36 aya kadar tedavi görmüş orta ila çok ağır KOAH'lı 3630yetişkinde, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, paralel gruplu bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. Hastaların %58,7'i erkek ve %90,7'si beyaz, ortalama postbronkodilatörFEVı'leri tahmin edilenin %47,9'u ve ortalama CAT (KOAH değerlendirme testi) skoru20,7'ydi. Tüm hastalarda bir kardiyovasküler veya serebrovasküler hastalık öyküsü ve/veyaönemli kardiyovasküler risk aktörleri bulunmaktadır. Hastaların %59,8'i taramadan sonraki son12 ay içinde en az bir KOAH alevlenmesi geçirdi. Kayıtlı hastaların yaklaşık %48'inin öncedenbelgelenmiş en az 1 kardiyovasküler olay, serebrovasküler hastalık (%13,1), koroner arterhastalığı (%35,4), periferik damar hastalığı veya topallama öyküsü (%13,6) vardı.

Çalışma olaya dayalı bir tasarıma sahipti ve birincil güvenlik analizleri için yeterli MACE olayı gözlemlendiğinde sonlandırıldı. Hastalar bir MACE yaşarlarsa tedaviyi bırakmışlardır veçalışma sırasında tedavi sonrası takip dönemine girmişlerdir. Hastaların %70,7'si araştırmacıdeğerlendirmesine göre çalışmayı tamamladı. RİSBRETA GENUAİR' de ve plasebogruplarında ortalama tedavi süresi sırasıyla 1,1 ve 1 yıldı. RİSBRETA GENUAİR' de veplasebo gruplarında ortalama çalışma süresi sırasıyla yaklaşık 1,4 ve 1,3 yıldı.

Primer güvenlik sonlanımı aşağıdaki gibi tanımlanmış, MACE'nin ilk ortaya çıkışıydı: kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü (MI) veya ölümcül olmayaniskemik inme. En az bir MACE' si olan aklidinyum ve plasebo gruplarındaki hastaların sıklığısırasıyla %3,85'e karşılık %4,23'tür. RİSBRETA GENUAİR mevcut arkaplan tedavisine ilaveedildiğinde KOAH'lı hastalarda MACE riskini plaseboya kıyasla arttırmamıştır. Mevcut arkaplan tedavisine eklendiğinde (tehlike oranı (HR) 0,89; %95 GA: 0,64, 1,23). Güven aralığınınüst sınırı 1,8 risk marjını dışta bırakmıştır.

Tedavinin ilk yılında her yıl hasta başına orta veya şiddetli KOAH alevlenmelerinin oranı tedavi, çalışmada birincil etkililik sonlanım noktası olarak değerlendirildi. RİSBRETAGENUAİR ile tedavi edilen hastalar, plaseboya kıyasla %22'lik istatistiksel olarak anlamlı birazalma gösterdi. (oran oranı [RR] 0,78; %95 GA 0,68 ila 0,89; p<0,001). Ayrıca, RİSBRETAGENUAİR plasebo ile kıyaslanırsa, ilk yıl içerisinde tedavi sırasındaki KOAH alevlenmelerinedeniyle hastaneye yatış oranında %35 oranında istatistiksel olarak anlamlı bir azalmagösterdi (RR 0,65; %95 GA 0,48 ila 0,89; p=0,006).

RİSBRETA GENUAİR grubu, plasebo grubuna kıyasla tedavi sırasında ilk hafif veya şiddetli alevlenmenin gerçekleşme zamanında istatistiksel olarak anlamlı bir gecikme göstermiştir.Aklidinyum bromür grubundaki hastaların alevlenme riskinde %18 nispi azalmaya sahipti (HR0,82; %95 GA [0,73, 0,92], p<0,001).

Egzersiz toleransı

3 haftalık çapraz, randomize, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada RİSBRETA GENUAİR, egzersiz dayanıklılık süresinde plaseboya karşılaştırıldığında 58 saniyelik istatistiksel olarakanlamlı bir iyileşme ile ilişkilendirilmiştir (%95 GA =9-108; p=0,021; tedavi öncesi değer: 486saniye). RİSBRETA GENUAİR istirahatte akciğer hiperinflasyonunu istatistiksel olarakanlamlı derecede azaltmış (fonksiyonel rezidüel kapasite [FRC]=0,197 L [%95 GA =0,321,

7

0,072; p=0,002]; rezidüel hacmi [RV]=0,238 L [%95 GA =0,396, 0,079; p=0,004]) ve ayrıca çukur inspirasyon kapasitesini iyileştirmiş (0,078 L; %95 GA =0,01, 0,145; p=0,025) veegzersiz sırasında dispneyi azaltmıştır (Borg skalası) (0,63 Borg birimiyle; %95 GA =1,11,0,14; p=0,012).

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Kurumu, KOAH'da pediyatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde RİSBRETA GENUAİR ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunulması yükümlülüğünden feragat etmiştir(pediyatrik kullanım hakkında bilgi için Bölüm 4.2'ye bakınız).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Aklidinyum bromür akciğerden hızlı bir şekilde emilerek RİSBRETA GENUAİR inhalasyonu sonrasında sağlıklı derneklerde 5 dakika içinde, KOAH hastalarında ise 15 dakika içindemaksimum plazma konsantrasyonlarına ulaşmıştır. Sistemik dolaşıma ulaşan solunan dozundeğişmeyen aklidinyum olarak fraksiyonu % 5'ten çok daha düşük bir seviyededir.

KOAH hastalarının 400 mcg aklidinyum bromürün kuru toz inhalasyonundan sonra elde edilen kararlı durum pik plazma konsantrasyonları yaklaşık 224 pg/mL olmuştur. Kararlı durumplazma seviyeleri, günde iki kez dozlamadan sonraki yedi gün içinde elde edilmiştir.

Dağılım:

RİSBRETA GENUAİR inhalatör yoluyla inhale edilen aklidinyum bromürün tüm akciğer birikimi, ölçülen dozun yaklaşık % 30'unun ortalamasıdır. Aklidinyum bromürün in vitroolarak belirlenen plazma protein bağlanması, aklidinyum bromürün plazmada hızlı hidrolizinedeniyle büyük olasılıkla metabolitlerin protein bağlanmasına karşılık gelmiştir, plazmaprotein bağlanması karboksilik asit metaboliti için %87 ve alkol metaboliti için %15 olmuştur.

Aklidinyum bromürü bağlayan ana plazma proteini albümindir.

Biyotransformasyon:

Aklidinyum bromür farmakolojik olarak inaktif alkol ve karboksilik asit türevlerine hızlı ve kapsamlı bir şekilde hidrolize edilir. Hidroliz hem kimyasal olarak (enzimatik olmayan) hem deenzimatik olarak esterazlarla meydana gelir, butirilkolinesteraz hidrolizde rol oynayan ana insanesterazıdır. Asit metabolitinin plazma seviyeleri, inhalasyonu takiben alkol metabolitin vedeğişmeyen etkin maddenin seviyelerine göre yaklaşık 100 kat daha yüksektir.

Solunan aklidinyum bromürün düşük (<%5) mutlak biyoyararlanımı, aklidinyum bromürün, akciğerde birikmiş veya yutulmuş olsun, geniş sistemik ve pre-sistemik hidrolize uğramasındankaynaklanmaktadır.

CYP450 enzimleri tarafından biyotransformasyon, aklidinyum bromürün toplam metabolik klirensinde küçük bir rol oynamaktadır.

İn vitroİnvitro

çalışmalar aklidinyum bromürün veya aklidinyum bromürün metabolitlerinin P-glikoproteinin substratları veya inhibitörleri olmadığını göstermiştir.

Eliminasyon:

8

Aklidinyum bromürün terminal eliminasyon yarılanma ömrü ve etkili yarılanma ömrü, KOAH hastalarında günde iki kez 400 mcg dozunun inhalasyonunu takiben sırasıyla yaklaşık 14 saatve 10 saattir.

Sağlıklı deneklere radyoaktif işaretli 400 mcg aklidinyum bromürün intravenöz olarak uygulanmasından sonra, dozun yaklaşık %1'i idrarla değişmemiş aklidinyum bromür olarakatılmıştır. Dozun %65 kadarı idrarda metabolitler olarak ve %33 kadarı dışkıda metabolitlerolarak elimine edildi.

Sağlıklı denekler veya KOAH hastaları tarafından 200 mcg ve 400 mcg aklidinyum bromür inhalasyonunu takiben, değişmemiş aklidinyumun idrarla atılımı uygulanan dozun yaklaşık%0,1 oranıyla çok düşüktür; bu da renal klirensin plazmadaki toplam aklidinyum klirensindeminör bir rol oynadığını göstermiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Aklidinyum bromür, terapötik aralıkta kinetik doğrusallık ve zamandan bağımsız farmakokinetik davranış göstermiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Orta ve şiddetli KOAH'lı hastalarda aklidinyum bromürün farmakokinetik özellikleri, 40-59 yaşları arasındaki hastalarda ve >70 yaşları arasındaki hastalarda benzer görünmektedir. Bunedenle, yaşlı KOAH hastaları için doz ayarlaması gerekmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Aklidinyum bromür plazmada esas olarak kimyasal ve enzimatik bölünme ile metabolize edildiğinden, karaciğerfonksiyon bozukluğunun sistemik maruziyetini değiştirmesi çok düşük bir ihtimaldir. Karaciğeryetmezliği olan KOAH hastaları için doz ayarlaması gerekmemektedir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonu normal denekler ile böbrek yetmezliği olan denekler arasında anlamlı farmakokinetik farklılık gözlenmemiştir. Bu nedenle, böbrek yetmezliği olan KOAH hastalarıiçin doz ayarlaması ve ilave izlem gerekmemektedir.

Irk:

Tekrarlanan inhalasyonların ardından, aklidinyum bromürün sistemik maruziyetinin Japon ve beyaz hastalarda benzer olduğu gözlemlenmiştir.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki

Aklidinyum bromür, akciğerlerde bölgesel etki ettiğinden ve plazmada hızla parçalandığından, farmakokinetik ve farmakodinamik arasında doğrudan bir ilişki bulunmamaktadır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve kanserojenik potansiyel, üreme ve gelişim toksisitesi çalışmalarına dayanarakinsanlar için özel bir tehlike olmadığını ortaya koymaktadır.

Klinik olmayan çalışmalarda kardiyovasküler parametrelere (köpeklerde kalp atış hızının artması), üreme toksisitesine (fetotoksik etkiler) ve doğurganlığa (konsepsiyon oranındaki hafifdüşüşler, korpora lutea sayısı ve implantasyon öncesi ve sonrası kayıplar) dair etkiler klinik

9

kullanımla ilgisinin az olduğunu gösteren azami insan maruziyetinden yeterince fazla olduğu düşünülen maruziyetlerde gözlemlenmiştir.

Klinik olmayan toksisite çalışmalarında gözlemlenen düşük toksisite, plazmadaki aklidinyum bromürün hızlı metabolizması ve ana metabolitlerin farmakolojik etkisinin anlamlıolmamasından dolayı kısmidir. Günde iki kez 400 mcg ile insan sistemik maruziyeti içingüvenlilik marjları, bu çalışmalarda gözlenmeyen advers etki seviyelerine göre 7 ila 73 katarasında değişmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır sütü kaynaklı)

6.2 Geçimsizlikler6.3 Raf ömrü

36 ay

Kese açıldıktan sonraki 90 gün içinde kullanılmalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altında saklayınız.

Uygulama dönemi başlayana kadar inhalatörü kese içinde muhafaza ediniz.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

İnhalatör cihazı, polikarbonat, akrilonitril-butadiyen-stiren, polioksimetilen, polyester-bütilen-tereftalat, polipropilen, polistiren ve paslanmaz çelikten yapılmış çok bileşenli bir cihazdır. Dahili bir doz göstergesi ve yeşil bir dozaj butonuna sahip beyaz renkli bir cihazdır. Ağızlıkçıkarılabilir yeşil koruyucu bir kapak ile kapatılmıştır. İnhalatör cihazı, mukavva bir kartonayerleştirilmiş plastik bir laminat kese içinde temin edilir.

30 dozlu 1 inhalatör içeren karton.

60 dozlu 1 inhalatör içeren karton.

Her biri 60 dozlu 3 inhalatör içeren karton.

Tüm paket ebatları pazarda bulunmayabilir

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Uygulama Talimatları

İlacı kullanmaya başlamadan önce bu Uygulama Talimatlarını okuyunuz.

RİSBRETA GENUAİR inhalatör cihazınızın parçalarını tanıyınız.

Kontrol penceresi

Yeşil = inhalatör kullanıma hazır

Doz göstergesi

10

Kontrol penceresi

Kırmızı = doğru inhalasyonu onaylar

Ağızlık

Kullanmadan önce:

a) İlk kullanımdan önce, kapalı keseyi yırtarak açınız ve inhalatörü çıkarınız. Keseyi atınız.

b) Dozu almaya hazır oluncaya kadar yeşil düğmeye basmayınız.

c) Her iki taraftaki ok işaretlerini hafifçe sıkarak kapağı çıkarınız. (Şekil B).

Şekil B

ADIM 1: Dozunuzu hazırlayınız

1.1 Ağızlığın açık olduğunu görünüz ve hiçbir şeyin onu engellemediğinden emin olunuz (Şekil C).

1.2 Kontrol penceresine bakınız (kırmızı olmalı, Şekil C).

KIRMIZI

l

1.3 İnhalatörü, ağızlık size dönük ve yeşil renkli düğme üstte olacak şekilde yatay olaraktutunuz (Şekil D).

Şekil D

1.4 Dozunuzu yüklemek için yeşil düğmeye sonuna kadar aşağıya basınız (Şekil E).Düğmeye sonuna kadar bastığınızda, kontrol penceresi kırmızıdan yeşile döner.

1.5 Yeşil düğmeye basmayı bırakınız (Şekil F).

1.6 Kontrol penceresinin şimdi yeşil olduğundan emin olunuz (Şekil G).İlacınız solunmaya hazır.

'ADIM 2: İlacınızı inhale ediniz' bölümüne geçiniz.