Zenticavir 1 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ZENTİCAVİR 1 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Entekavir monohidrat ...........................1,065 mg (1 mg Entekavir'e eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) 143,535 mg Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Beyaz ya da beyaza yakın, bikonveks, bir yüzü çentikli, diğer yüzü düz, film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ZENTİCAVİR,

- aktif viral replikasyon bulgusu, sürekli yüksek serum alanin aminotransferaz (ALT)düzeyleri ve histolojik aktif inflamasyon ve/veya fibroz kanıtı olan kompanse karaciğerhastalığı

- dekompanse karaciğer hastalığı

olan yetişkinlerde (16 yaş ve üstü), kronik hepatit B virüsü (HBV) tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Doktor tarafından başka şekilde önerilmediği takdirde;

Pozoloji:

Kompanse karaciğer hastalığı

Nükleosid-naifhastalar:

Önerilen doz tok ya da aç karnına günde bir kere 0,5 mg'dır.

Lamivudine yanıt vermeyen hastalar(Bkz; Bölüm 4.4 ve 5.1):

1/24

yetişkinler için önerilen doz aç karnına (yemeklerden en az 2 saat önce ya da 2 saat sonra) günde bir defa 1 mg'dır

(Bkz; Bölüm 5.2).(Bkz; Bölüm4.4).

Dekompanse karaciğer hastalığı

Dekompanse karaciğer hastalığı olan yetişkin hastalar için önerilen doz günde bir kere 1 mg'dır ve aç karnına alınmalıdır (yemeklerden en az 2 saat önce ya da 2 saat sonra)

(Bkz;Bölüm 5.2).Uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi için en uygun süre bilinmemektedir. Tedavinin kesilmesi aşağıdaki durumlarda düşünülebilir:

- HBeAg pozitif yetişkin hastalarda, tedavi HBe serokonversiyonu (HBeAg kaybı, HBVDNA kaybı ile birlikte en az 3-6 ay aralıklarla alınan art arda iki serum numunesinde antiHBe tespiti) sağlandıktan sonra en az 12 ay daha veya HBs serokonversiyonuna ya daetkililik kaybına kadar uygulanmalıdır

(Bkz; Bölüm 4.4).

-

HBeAg negatif yetişkin hastalarda, tedavi en az HBs serokonversiyonuna veya etkililikkaybı kanıtı olana kadar uygulanmalıdır. 2 yıldan uzun süren uzatılmış tedavilerde, devameden seçilmiş tedavinin hasta için halen uygun olduğunun doğrulanması için düzenli olarakyeniden değerlendirme yapılması tavsiye edilir.

Dekompanse karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalarda tedavinin kesilmesi önerilmez.

Uygulama şekli:

ZENTİCAVİR oral yoldan alınır. Nükleosid-naif hastalarda, önerilen doz tok ya da aç karnına günde bir kere 0,5 mg'dır. ZENTİCAVİR, lamivudine - dirençli HBV veya dekompansekaraciğer hastalarında aç karnına (yemekten yaklaşık 2 saat önce veya yaklaşık 2 saat sonra)alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:(Bkz; Bölüm 5.2).

Hemodiyaliz veya sürekli ambulatuar peritoneal diyaliz (CAPD) hastaları dahil, < 50 ml/dkkreatinin klirensine sahip hastalarda, doz ayarlaması yapılması tavsiye edilir. Aşağıdakitabloda ayrıntıları ile verildiği gibi, ZENTİCAVİR oral solüsyonu kullanılarak günlük dozunazaltılması tavsiye edilir. Alternatif olarak, oral solüsyonun bulunmaması durumunda, doz,dozaj aralıkları arttırılarak, tabloda gösterildiği gibi ayarlanabilir. Önerilen doz değişiklikleri

2 / 24

sınırlı sayıda verinin değerlendirilmesine dayanmaktadır ve güvenlilik ve etkililikleri klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, virolojik yanıt yakından takip edilmelidir.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen ZENTİCAVİR dozları

Kreatinin klirensi (ml/dk) ZENTİCAVİR dozajı* Nükleosid kullanmamış hastalar Lamivudine yanıt vermeyen hastalar veya dekompanse karaciğer hastalığı > 50 Günde bir kez 0,5 mg Günde bir kez-1 mg 30 - 49 Günde bir kez * 0,25 mg VEYA 48 saatte bir 0,5 mg Günde bir kez 0,5 mg 10 - 29 Günde bir kez * 0,15 mg VEYA 72 saatte bir 0,5 mg Günde bir kez* 0,3 mg VEYA 48 saatte bir 0,5 mg < 10 Hemodiyaliz veya CAPD** Günde bir kez* 0,05 mg VEYA 5-7 günde bir 0,5 mg Günde bir kez* 0,1 mg VEYA 72 saatte bir 0,5 mg

* 0,5 mg'dan daha düşük dozlar için ZENTİCAVİR oral çözeltisinin kullanılması tavsiye edilir.

** Hemodiyaliz günlerinde, entekavir hemodiyalizden sonra uygulanır.

CAPD = sürekli ambulatuar periton diyaliz

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda ZENTİCAVİR dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

16 yaşından küçük hastalarda ZENTİCAVİR'in güvenliliği ve etkililiği bilinmemektedir. Pediyatrik popülasyonda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

ZENTİCAVİR dozunun yaşa göre ayarlanmasına gerek yoktur.

Cinsiyet ve ırk:4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenmiş olan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Laktik asidoz ve steatozlu şiddetli hepatomegali:

Nükleosid analogların kullanımı sonucu, genellikle şiddetli hepatomegali ve hepatik steatoz ile birlikte görülen, kimi zaman fatal olanlaktik asidoz (hipoksemi yokluğunda) bildirilmiştir. Entekavir bir nükleosid analoğu olduğuiçin bu risk dışlanamaz. Nükleosid analogları ile tedavi hızla yükselen aminotransferaz

3 / 24

seviyeleri, ilerleyen hepatomegali ya da nedeni bilinmeyen metabolik/laktik asidoz ortaya çıktığında kesilmelidir. Bulantı, kusma ve karın ağrısı gibi benign sindirim semptomları laktikasidoz gelişimine işaret edebilir. Bazen ölümcül sonuçlarla birlikte olan ağır vakalarpankreatit, karaciğer yetmezliği/hepatik steatoz, böbrek yetmezliği ve yüksek serum laktatseviyeleri ile ilişkilendirilmiştir. Hepatomegali, hepatit ya da karaciğer hastalığı açısındanbilinen diğer risk faktörlerine sahip her hastada (özellikle obez kadınlarda) nükleosid analoğureçetelerken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar yakından izlenmelidir.

Aminotransferazlarda tedaviye verilen yanıta bağlı yükselmeler ile potansiyel olarak laktik asidoz ile ilgili artışları ayırt edebilmek açısından doktorlar ALT değişikliklerinin kronikhepatit B'nin diğer laboratuvar bulgularındaki iyileşmeler ile ilişkili olduğundan eminolmalıdırlar.

Hepatit alevlenmeleri:(Bkz; Bölüm 4.8).

Entekavir iletedavi edilen hastalar arasında tedavi esnasındaki alevlenmelerin ortalama başlama zamanı 45 haftadır. Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda serum ALT'deki bu artışlaragenellikle serum bilirubin konsantrasyonlarında bir artış ya da hepatik dekompanzasyon eşliketmez. İlerlemiş karaciğer hastaları veya siroz hastaları hepatit alevlenmelerinin ardındanhepatik dekompanzasyon açısından daha yüksek bir risk altındadırlar ve bu nedenle tedaviesnasında yakından izlenmelidirler.

Hepatit tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir

(Bkz; Bölüm 4.2).

Tedavi sonrası alevlenmelerin çoğu, genellikle HBV DNA yükselmesi ile birlikte görülür veçoğunlukla sınırlı olaylar gibi görünmektedir. Ancak, ölümcül olgular dahil şiddetlialevlenmeler bildirilmiştir.

Daha önce nükleosid tedavisi uygulanmamış hastaların entekavirle tedavisi sonrasında alevlenmeler başlangıçtan 23-24 haftalık bir ortalama süreye sahiptir ve bunların çoğu HBeAgnegatif hastalarda bildirilmiştir

(Bkz; Bölüm 4.8).

Hepatit B tedavisi kesildikten 6 ay sonrasınakadar klinik ve laboratuvar takibi ile tekrarlayan aralıklarla karaciğer fonksiyonu izlenmelidir.Eğer uygunsa, hepatit B tedavisinin yeniden başlanması gerekebilir.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar:(Bkz; Bölüm 5.1)(Bkz; Bölüm 4.8 ve 5.1).

4 / 24

Lamivudine yanıt vermeyen hastalarda direnç ve özel önlemler:L%%(Bkz; Bölüm 4.5 ve 5.1).

Lamivudine dirençli HBV'ye ilişkin belgelenmiş öyküye sahip hastalarda tedaviyebaşlanırken entekavir monoterapisi yerine entekavir ve beraberinde ikinci bir antiviral ajanın(lamivudin veya entekavirle çapraz direnç paylaşmayan) kombinasyon halinde kullanılmasıdüşünülmelidir.

Karaciğer hastalığının şiddetine bakmaksızın, önceden var olan lamivudine dirençli HBV ile takip eden artmış entekavir direnci riski arasında bağlantı kurulmaktadır; dekompansekaraciğer hastalığı olan hastalarda virolojik ilerleme altta yatan karaciğer hastalığının ciddiklinik komplikasyonlarına eşlik edebilir. Bu yüzden, dekompanse karaciğer hastalığı velamivudine dirençli HBV olan hastalarda , entekavir monoterapisi yerine entekavir artı ikincibir antiviral ajanın (lamivudin veya entekavir ile çapraz direnç paylaşmayan) kombinasyonhalinde kullanılması düşünülmelidir.

İnsan immünyetmezlik virüsü (HIV)/HBV ile ko-enfekte olan ve eşzamanlı antiretroviral tedavi görmeyen hastalar:E(Bkz;Bölüm 5.1).

Bu nedenle, HAART görmeyen HIV/HBV ko-enfekte hastalarda entekavir tedavisikullanılmamalıdır. Entekavir, HIV enfeksiyonunun tedavisinde araştırılmamıştır ve bu amaçlakullanılması önerilmemektedir.

HIV/ HBV ile ko-enfekte olan ve eşzamanlı antiretroviral tedavi gören hastalar:

Entekavir HIV/HBV ko-enfeksiyonu görülen ve lamivudin içeren bir HAART rejimi uygulanan 68yetişkin üzerinde araştırılmıştır (Bkz. Bölüm 5.1). HIV ile ko-enfekte HBeAg-negatifhastalarda entekavirin etkililiği konusunda hiçbir veri mevcut değildir. Düşük CD4hücre sayımı (< 200 hücre/mm³) görülen HIV ile ko-enfekte hastalardaki veriler sınırlıdır.

Böbrek yetmezliği:(Bkz; Bölüm 4.2).

Önerilen doz değişiklikleri sınırlı verilerin ekstrapolasyonuna dayanmaktadır vegüvenlilikleri ve etkililikleri klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, virolojik yanıtyakından takip edilmelidir.

5 / 24

Karaciğer transplantı alıcıları:(Bkz; Bölüm 5.2).

Hepatit C veya D ile koenfeksiyon:

Entekavirin hepatit C veya D virüsü ile ko-enfekte olmuş hastalarda etkililiğine ilişkin bir veri yoktur.

Genel:

Hastalara, entekavirin HBV bulaşma riskini azalttığının kanıtlanmadığı ve bu nedenle uygun önlemlerin yine de alınması gerektiği söylenmelidir.

Laktoz:4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Entekavir, ağırlıklı olarak böbrekler tarafından elimine edildiğinden

(Bkz; Bölüm

5.2), ZENTİCAVİR böbrek fonksiyonunu azaltan veya aktif tübüler sekresyon için rekabete girentıbbi ürünler ile birlikte uygulanması, her iki tıbbi ürünün serum konsantrasyonlarınıarttırabilir.

Lamivudin, adefovir dipivoksil ve tenofovir disoproksil fumarat dışında, entekavirin renal yoldan atılan ya da renal fonksiyonu etkileyen ilaçlar ile eş zamanlı uygulanmasının etkilerideğerlendirilmemiştir. ZENTİCAVİR bu tür tıbbi ürünlerle birlikte uygulandığında hastalaryan etkiler açısından yakından izlenmelidir.

Entekavir lamivudin, adefovir veya tenofovir ile birlikte uygulandığında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

Entekavir sitokrom (CYP450) enzimlerinin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir

(Bkz; Bölüm 5.2).Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik Kategorisi: C

6 / 24

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda etkili kontraseptif metodlar kullanılmalıdır. Entekavirin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli kontrollü çalışmalar mevcut değildir.

Gebelik dönemi:

Gebe kadınlarda entekavir kullanımına dair yeterli veri yoktur. Hayvanlarda yapılan çalışmalar yüksek dozlarda üreme toksisitesi göstermiştir

(Bkz; Bölüm 5.3).

İnsanlara yönelikpotansiyel risk bilinmemektedir. ZENTİCAVİR gerekli olmadıkça gebelik dönemindekullanılmamalıdır.

Entekavirin anneden bebeğe HBV geçişi üzerindeki etkisine ilişkin veri bulunmamaktadır. Bu nedenle, neonatal HBV geçişini önlemek için uygun müdahalelere başvurulmalıdır.

Laktasyon dönemi:

Entekavirin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen toksikolojik veriler entekavirin süte geçtiğini göstermiştir (ayrıntılı bilgi için Bkz; Bölüm 5.3).Yeni doğanlarda risk dışlanamaz.

ZENTİCAVİR tedavisi sırasında emzirmeye son verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Entekavir uygulanan hayvanlarda yapılan toksikoloji çalışmaları, fertilitede bozulma olduğuna dair bir kanıt göstermemiştir

(Bkz; Bölüm4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler araştırılmamıştır. Sersemlik, halsizlik ve uyuklama hali araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilen yaygın yan etkilerdir.

4.8. İstenmeyen etkiler

a. Güvenlilikprofilinin özeti

Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, entekavir ile en azından bir olası ilişkisi bulunan, herhangi bir şiddetteki en yaygın advers reaksiyonlar başağrısı (%9), yorgunluk (%6), sersemlik (%4) ve bulantıydı (%3). Entekavir tedavisiuygulanırken ve bırakıldıktan sonra hepatit alevlenmeleri de bildirilmiştir

(Bkz; Bölüm 4.4 vec. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı).

b. Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Advers reaksiyonlar, pazarlama sonrası gözlemler ile kronik hepatit B enfeksiyonu ve kompanse karaciğer hastalığı bulunan 1720 hastanın entekavir (n = 862) ya da lamivudin (n =858) ile çift-kör tedavisi aldığı 107 hafta süren dört klinik çalışmaya dayanarakdeğerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda, laboratuvar anomalileri dahil, günde 0,5 mg entekavirin(medyan 53 hafta tedavi edilen nükleosid tedavisi almamış 679 HbeAg pozitif veya negatif

7 / 24

hasta), günde 1 mg entekavirin (medyan 69 hafta tedavi edilen lamivudine yanıt vermeyen 183 hasta) ve lamivudinin güvenlilik profilleri karşılaştırılabilir bulunmuştur.

En azından muhtemelen entekavir tedavisi ile ilişkili olduğu düşünülen advers reaksiyonlar vücut sistemi organ sınıfına göre aşağıda listelenmiştir.

Sıklık: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor) şeklinde tanımlanmıştır. Her sıklık gruplandırmasındaistenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasıyla sunulmaktadır.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anaflaktoid reaksiyon

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın : Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın : Baş ağrısı, sersemlik, uyku hali

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın : Kusma, ishal, bulantı, dispepsi

Hepatobilier hastalıklar

Yaygın : Transaminazlarda artış

Deri ve deri altı doku hastalıklar

Yaygın olmayan: Alopesi, döküntü

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk

Sıklıkla hepatik dekompensasyonda, başka ciddi tıbbi durumlar ya da ilaç maruziyetleri ile bağlantılı olarak laktik asidoz vakaları bildirilmiştir

(Bkz; Bölüm 4.4).

48 haftadan sonraki tedavi: Medyan 96 haftalık süre boyunca entekavir ile sürekli tedavi herhangi bir yeni güvenlilik işareti ortaya çıkarmamıştır.

c. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Laboratuvar test anomalileri:%

1'den azında başlangıç değerinin2 katından fazla ALT artışı ile NÜS (Normal Üst Sınırdın ve başlangıç değerinin 2 katındanfazla total biluribin değerleri oluşmuştur. Bu hastaların % 1'inden azında albümin değeri <

8 / 24

2,5 mg/dl,

%%

11'inde lipaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla olmuştur. % Tinden azında trombosit sayısı50.000/mm³'ün altına düşmüştür.

Yapılan klinik çalışmalarda, lamivudine yanıt vermeyen hastaların % 4'ünde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALT artışı, % 1'den azında başlangıç değerinin 2 katından fazlaALT artışı ile NÜS'ün ve başlangıç değerinin 2 katından fazla total biluribin değerlerioluşmuştur. Bu hastaların % 2'sinde amilaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla, %18'inde lipaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla olmuş, % 1'inden azında trombositsayısı 50.000/mm³'ün altına düşmüştür.

Tedavi sırasında alevlenmeler:

Nükleosid almamış hastalar ile yapılan çalışmalarda, entekavir ile tedavi edilen hastaların %2'sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların % 4'ündeNÜS'ün >10 katı, başlangıcın ise > 2 katı ALT artışları kaydedilmiştir. Lamivudine yanıtvermeyen hastalarda yapılan çalışmalarda, tedavi devam ederken entekavir alan hastaların %2'sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların %11'inde NÜS'ün > 10 katı ve başlangıcın >2 katı ALT artışları ortaya çıkmıştır. Entekavir ile tedavi edilen hastalarda, tedavi devamederken medyan 4-5 haftada ALT artışları görülmüş, genellikle tedavi sürerken ortadankaybolmuş ve çoğu vakada, ALT artışından önce gelen ya da aynı zamanda gerçekleşen viralyükteki > 2 log10/ml düşüş ile bağlantılı bulunmuştur. Tedavi sırasında karaciğerfonksiyonunun periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir.

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri(Bkz; Bölüm 4.4).

Nükleosid almamış hastalarla yapılan çalışmalarda tedavi sonrası takip döneminde entekavirile tedavi edilen hastaların %6'sında ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların %10'unda ALTartışları normalin üst sınırının >10 katı ve referansın [minimum başlangıç veya son dozlamsonu ölçümü] >2 katı görülmüştür. Entekavir ile tedavi edilen nükleosid almamış hastalararasında ALT artışları tedavi başlangıcından itibaren 23-24 haftalık bir medyana sahiptir veALT artışlarının %86'sı (24/28) HBeAg negatif hastalarda meydana gelmiştir. Lamivudineyanıt vermeyen hastalarda yapılan çalışmalarda sadece sınırlı sayıda hasta takip edilebilmiştir.Entekavir ile tedavi edilen hastaların %11'inde ALT artışı görülürken, lamivudin ile tedaviedilen hastaların hiçbirinde tedavi sonrası takip sırasında ALT artışı gelişmemiştir.

Klinik çalışmalarda eğer hasta daha önce belirlenen bir yanıta ulaşmışsa entekavir tedavisi kesilmiştir. Eğer tedavi yanıtına bakmaksızın tedavi kesilirse tedavi sonrası ALTalevlenmelerinin oranları daha yüksek olabilir.

d. Diğer özel popülasyonlar

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalardaki deneyim:

Hastaların 1 mg/gün entekavir (n = 102) ya da 10 mg/gün adefovir dipivoksil (n = 89) aldığı randomize, açık etiketli,karşılaştırmalı bir çalışmada dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda entekaviringüvenlilik profili değerlendirilmiştir (çalışma 048). 48 hafta boyunca entekavir tedavisi gören

9 / 24

hastalarda

b. Advers reaksiyonların tablo halinde listesine(Bkz; Bölüm 4.4).

Laboratuvar testi anomalileri: 48 hafta entekavir ile tedavi edilen dekompanse karaciğer hastalığı olan hastaların hiçbirinde NÜS'ün 10 katından, başlangıcın 2 katından fazla ALTartışı görülmemiştir ve hastaların 1%'inin ALT'lerı başlangıç değerinin 2 katından fazlaartmış ve total bilirubinleri de NÜS'ün ve başlangıcın 2 katından fazla artmıştır. Hastaların%30'unun albümin düzeyleri 2,5 g/dl' den daha az, % 10'unun lipaz düzeyleri başlangıcın 3katından fazla olmuş, %20'sinin trombositleri 50.000/mm³'ün altına düşmüştür.

HIV ile ko-enfekte olan hastalardaki deneyim:(Bkz; Bölüm 4.4).

Cinsiyet/yaş:

Cinsiyet (klinik çalışmalardaki kadınların ~ %25'i) ve yaş (>65 yaş üstü hastaların ~ %5'i) açısından entekavirin güvenlilik profilinde belirgin herhangi bir farkbulunmuyordu.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Hastalarda entekavir aşırı dozuna ilişkin bildirilmiş sınırlı bir deneyim vardır. 14 güne kadar 20 mg/gün dozları alan veya 40 mg'a kadar tek doz alan sağlıklı kişilerde istenmeyen adversetkiler ortaya çıkmamıştır. Aşırı doz durumunda, hasta toksisite kanıtları yönünden gözlemaltında tutulmalı ve gerekirse standart destekleyici bakım verilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanıma yönelik antiinfektifler, sistemik kullanıma yönelik antiviraller, direkt etkili antiviraller, nükleosid ve nükleotid ters transkriptaz

10 / 24

inhibitörleri ATC kodu: J05AF10

Etki mekanizması:

HBV polimeraza karşı aktiviteye sahip bir guanozin nükleosid analoğu olan entekavir, intraselüler yarı-ömrü 15 saat olan aktif trifosfat (TP) formuna fosforillenir. Doğal substrat olandeoksiguanozin-TP ile rekabete giren entekavir-TP, viral polimerazın 3 aktivitesini inhibeeder: (1) HBV polimerazın primingi, (2) negatif sarmal DNAsının pregenomik haberciRNA'dan ters transkripsiyonu ve (3) pozitif HBV DNA sarmalının sentezi. HBV DNApolimeraz için entekavir-TP'nin Ki değeri 0,0012 gM'dir. Entekavir-TP a, P ve 5 selülerDNA polimerazların zayıf bir inhibitörü olup Ki değerleri 18 ila 40 gM'dir. İlaveten, yüksekentekavir maruziyetlerinin HepG2 hücrelerindeki mitokondriyal DNA sentezi üzerinde veya ypolimeraz üzerinde herhangi bir yan etkisi yoktur.(Ki> 160 gM).

Antiviral aktivite:

Entekavirin, yabanıl tip HBV ile transfekte edilen insan HepG2 hücrelerinde 0,004 gM konsantrasyonundaki HBV DNA sentezini inhibe etmiştir (%50 azalma, EC50). LVD dirençliHBV (rtL180M ve rtM204V) karşısındaki entekavir için medyan EC50 değeri 0,026 gM'di (aralık 0,010-0,059 gM). rtN236T veya rtA181V'de adefovire dirençli substitüsyonlarıkodlayan rekombinant virüsler entekavire tamamen duyarlı kalmıştır.

Farklı hücrelerde ve tayin şartlarında bir takım laboratuvar ve klinik HIV-1 izolatına karşı entekavirin inhibe edici aktivitesi analiz edilmiş ve EC50 değerlerinin 0,026 ila > 10 gMarasında olduğu görülmüştür; tayinde azaltılmış virüs düzeyleri kullanıldığı zaman EC50değerleri daha düşük çıkmıştır. Hücre kültüründe, entekavir mikromolar konsantrasyonlardaM184I sübsitüsyonunu seçerek yüksek entekavir konsantrasyonlarında inhibe edici baskısınıdoğrulamıştır. M184V sübstitüsyonu içeren HIV varyantları entekavire karşı daha duyarlılıkkaybı göstermiştir

(Bkz; Bölüm 4.4).

Hücre kültüründeki HBV kombinasyon tayinlerinde, abakavir, didanozin, lamivudin, stavudin, tenofovir veya zidovudin geniş bir konsantrasyon aralığında entekavirin anti-HBVaktivitesine karşı antagonistik etki göstermemiştir. HIV antiviral tayinlerinde, mikromolarkonsantrasyonlarda entekavir, bu altı NRTI'nın ya da emtrisitabinin anti-HIV aktivitesinekarşı antagonist değildi.

Hücre kültüründe direnç:

Yabanıl (wild) tip HBV'ye göre, ters transkriptaz içerisinde rtM204V ve rtL180M sübstitüsyonlarını içeren LVD dirençli virüsleri entekavire karşı 8 kat daha az duyarlılıkgösterir. ETVr aminoasit değişikliklerine rtT184, rtS202 ve/veya rtM250'nin dahil edilmesihücre kültüründeki entekavir duyarlılığını azaltır. Klinik izolatlarda gözlenen sübstitüsyonlar(rtT184A, C, F, G, I, L, M veya S; rtS202 C, G veya I; ve/veya rtM250I, L veya V) entekavireduyarlılığı yabanıl tip virüse kıyasla 16 ila 741 kat azaltmaktadır. Aminoasit sübstitüsyonurtA181C ile kombinasyon halinde rtL180M artı rtM204V gözlenen lamivudine dirençli suşlarentekavirin fenotipik duyarlılığında 16 ila 122 katlık azalmalara yol açmıştır. rt184, rtS202 ve

11 / 24

rtM250 rezidülerinde ETVr sübstitüsyonlar tek başlarına entekavire duyarlılıkta sadece ortalama bir etki yaratırlar ve sekanslama yapılan 1000'den fazla hastada, LVDr yokluğundagözlenmemiştir. Dirence, değişikliğe uğramış HBV ters transkriptaza bağlanan indirgenmişinhibitör aracılık eder ve dirençli HBV hücre kültüründe indirgenmiş replikasyon kapasitesisergiler.

Klinik deneyim:

Kronik hepatit B enfeksiyonu, viral replikasyon bulguları ve kompanse karaciğer hastalığı olan 1633 erişkin hasta ile yapılan aktif kontrollü klinik çalışmalarda 48 haftalık tedavisonrası histolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolojik yanıtlara dayalı olarak yararıkanıtlanmıştır. Entekavirin güvenliliği ve etkililiği ayrıca dekompanse karaciğer hastalığı olan191 HBV ile enfekte hastanın yer aldığı aktif kontrollü bir klinik çalışma ile HBV ve HIV ileko-enfekte 68 hastanın yer aldığı bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir.

Kompanse karaciğer hastalarındaki çalışmalarda, histolojik iyileşme Knodell fibroz skorunda kötüleşme olmadan başlangıç değerine göre Knodell nekro-enflamatuar skorda > 2 puanlıkdüşüş olarak tanımlanmıştır. Başlangıç Knodell Fibroz skoru 4 (siroz) olan hastalar içinyanıtlar tüm etkililik sonuç ölçümleri üzerinde genel yanıtlara benzerdi (tüm hastalardakompanse karaciğer hastalığı vardı). Nükleosid almamış hastalarda yüksek başlangıç Knodellnekroenflamatuar skorları (>10) daha yüksek histolojik düzelme ile ilişkilendirilmiştir.Nükleosid almamış HBeAg pozitif hastalarda başlangıç ALT seviyeleri > normal üst sınırın 2katı ve başlangıç HBV DNA < 9,0 log10 kopya/ml değerleri daha yüksek virolojik yanıtoranları ile ilişkilendirilmiştir (48.hafta HBV DNA <400 kopya/ml). Başlangıç özelliklerinebakılmaksızın hastaların çoğunluğu tedaviye histolojik ve virolojik olarak yanıt vermiştir.

Kompanse karaciğer hastalığı olan nükleosid almamış hastalardan edinilen deneyimler:

HBeAg pozitif (022) ve HBeAg negatif (027) hastalarda entekaviri (ETV) lamivudin (LVD) ile karşılaştıran 48 haftalık randomize, çift kör çalışmaların sonuçları tabloda verilmiştir.

	Daha önce nükleosid kullanmamış olanlar
	HBeAg Pozitif		HBeAg Negatif
	(çalışma 022)		(çalışma 027)
	Günde bir kez	Günde bir kez	Günde bir kez	Günde bir kez
	ETV 0,5 mg	LVD 100 mg	ETV 0,5 mg	LVD 100 mg
n	314a	314 a	296 a	287 a
Histolojik iyileşme b	%72*	%62	%70*	%61
Ishak fibröz skorunda iyileşme	%39	% 35	%36	%38
Ishak fibröz skorunda kötüleşme	%8	%10	% 12	%15
n	354	355	325	313
Viral yük azalması (log10 kopya/ml)	-6,86*	-5,39	-5,04	-4,53

12 / 24

lamuvidin karşısında p değeri < 0,05

değerlendirilebilir başlangıç histolojisi olan hastalarda (başlangıç Knodell nekro-enflamatuar skoru > 2 olan hastalar)

primer sonlanım noktası

Roche Cobas Amplicator PCR analizi (LLOQ = 300 kopya/mL)

Lamivudine yanıt vermeyen, kompanse karaciğer hastalarıyla edinilen deneyimler:

HBeAg pozitif lamivudine yanıt vermeyen hastalarda yapılan (026), hastaların %85'inin başlangıçta LVDr mutasyonları gösterdiği randomize, çift kör çalışmada, çalışmanınbaşlangıcında lamivudin alan hastalar, arınma veya çakışma dönemi olmadan (n=141) gündebir kez entekavir 1 mg'a geçmiş veya günde bir kez 100 mg lamivudine devam etmişlerdir(n=145). 48 haftalık sonuçlar tabloda verilmiştir.

b

c

13 / 24

48 haftadan uzun süren tedaviden elde edilen sonuçlar:

Önceden belirtilen yanıt kriterleri 48 haftada veya tedavinin ikinci yılında karşılandığında tedavi kesilmiştir. Yanıt kriterleri HBV virolojik supresyonu (bDNA'ya göre HBV DNA< 0,7MEq/ml) ve HBeAg kaybı (HBeAg pozitif hastalarda) veya ALT < 1,25 x NÜS'tü (HBeAgnegatif hastalarda). Yanıt veren hastalar tedaviden sonra 24 hafta daha takip edilmişlerdir.Virolojik yanıt kriterlerini karşılayan fakat serolojik veya biyokimyasal yanıt kriterlerinikarşılamayan hastalar kör tedaviye devam etmişlerdir. Virolojik yanıt vermeyen hastalaraalternatif tedavi önerilmiştir.

Nükleosid almamış:

HBeAg pozitif (çalışma 022): 96 haftaya kadar entekavir ile tedavi, (n = 354) PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %80, ALT normalizasyonu için %87, HBeAgserokonversiyonu için %31 ve HBsAg serokonversiyonu için %2'lik (HBsAg kaybı için %5)kümülatif yanıt oranları ile sonuçlanmıştır. Lamivudin için (n = 355), kümülatif yanıt oranlarıPCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %39, ALT normalizasyonu için %79, HBeAgserokonversiyonu için %26 ve HBsAg serokonversiyonu için %2'dir (HBsAg kaybı için %3).

Dozlamanın sonunda, tedaviye 52 haftadan fazla (medyan 96 hafta) devam eden hastalar arasında, entekavir ile tedavi edilen 243 hastadan %81'i ve lamivudin ile tedavi edilen 164hastadan %39'u PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml sonucunu elde ederken, entekavirile tedavi edilenlerin %79'unda, lamivudin ile tedavi edilenlerin %68'inde ALTnormalizasyonu (< 1 kat NÜS) ortaya çıkmıştır.

HBeAg negatif (çalışma 027): Entekavir ile 96 haftaya kadar süren tedavide (n=325), kümülatif yanıt oranları PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %94, ALTnormalizasyonu için %89 iken, lamivudin ile tedavi edilen hastalarda (n=313) PCR'ye göreHBV DNA < 300 kopya/ml için %77, ALT normalizasyonu için %84'tü. Tedaviye 52haftadan fazla (medyan 96 hafta) devam eden entekavir ile tedavi gören 26, lamivudin iletedavi gören 28 hasta için, entekavir ile tedavi edilen hastaların %96'sı ve lamiduvin ile tedaviedilen hastaların %64'ü, dozlamanın sonunda PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/mlsonucunu elde etmiştir. Entekavir ile tedavi edilen hastaların %27'sinde ve lamivudin iletedavi edilen hastaların %21'inde ALT normalizasyonu (< 1 kat NÜS) görülmüştür.

Protokol ile belirlenmiş yanıt kriterlerini karşılayan hastalar için, çalışma 022'de entekavire yanıt verenlerin %75'inde (83/111), lamivudine yanıt verenlerin %73'ünde (68/93); çalışma027'de ise entekavire yanıt verenlerin %46'sında (131/286), lamivudine yanıt verenlerin%31'inde (79/253) tedavi sonrası 24 haftalık takip döneminde yanıtlar korunmuştur. Tedavisonrası 48 haftaya kadar, önemli sayıda HBeAg negatif hastada yanıt kaybolmuştur.

Karaciğer biyopsi sonuçları: 022 (HBeAg pozitif) ve 027 (HBeAg negatif) pivot nükleosid almamış çalışmalarında uzun süreli bir geçiş çalışmasına kaydolan 57 hasta, uzun sürelikaraciğer histolojisi sonuçları açısından değerlendirilmiştir. Entekavir dozajı pivotçalışmalarda günde 0,5 mg (ortalama maruziyet 85 hafta), geçiş çalışmasında günde 1 mg(ortalama maruziyet 177 hafta) olup, geçiş çalışmasındaki 51 hasta başlangıçta ayrıca

14 / 24

lamivudin de almıştır (medyan süre 29 hafta). Bu hastaların 55/57'si (%96) önceden tanımlanan şekilde (yukarıya bakınız) histolojik iyileşme kaydetmiş, 50/57'sinin (%88) Ishakfibroz skorları > 1 puan düşmüştür. Başlangıç Ishak fibroz skorları > 2 olan hastaların25/43'ünde (%58) > 2 puan düşüş görülmüştür. Başlangıçta ilerlemiş fibrozu ya da sirozuolan (Ishak fibroz skoru 4, 5 veya 6) hastaların tümünde (10/10) > 1 puan düşüş görülmüştür(başlangıçtan medyan düşüş 1,5 puandı). Uzun dönem biyopsisinde, bütün hastalarda HBVDNA < 300 kopya/ml 49/57 (%86) hastada NÜS'ün < 1 katı serum ALT bulunmuştur. 57hastanın tümü HBsAg pozitif olarak kalmıştır.

Lamivudine yanıt vermeyen :

HBeAg pozitif (çalışma 026): 96 haftaya kadar entekavir ile tedavi (n=141) PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %30, ALT normalizasyonu için %85 ve HBeAgserokonversiyonu için %17'lik kümülatif yanıtla sonuçlanmıştır.

Entekavir tedavisine 52 haftadan fazla (medyan 96 hafta) devam eden 77 hasta için, dozlamanın sonunda hastaları %40'ında PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml, %81'indeALT normalizasyonu (< 1 kat NÜS) sonuçları elde edilmiştir.

Yaş/cinsiyet:

Etkililikte, cinsiyete (klinik çalışmalara katılanların ~ %25'i kadındır) veya yaşa (hastaların ~ %5'i 65 yaşın üzerindedir) dayalı belirgin bir fark görülmemiştir.

Uzun Süreli Takip Çalışması

Çalışma 080, kronik HBV (CHB) enfeksiyonu olan hastalarda 10 yıla kadar entekavir tedavisinin (ETV, n = 6.216) veya diğer bakım standardı HBV nükleosid (asit) tedavisinin(ETV dışı) (n = 6.162) uzun süreli risklerini değerlendirmek üzere randomize, gözlemsel açıketiketli bir Faz 4 çalışmasıydı. Çalışmada değerlendirilen ana klinik sonuç olayları genelmalign neoplazmlar (bileşik HCC ve HCC dışı malign neoplazm olayları), karaciğer ilişkiliHBV hastalık ilerlemesi, HCC dışı malign neoplazmlar, HCC ve karaciğer ilişkili ölümlerdahil olmak üzere ölümlerdi. Bu çalışmada, ETV, genel malign neoplazmların birleşiksonlanım noktası (ETV n=331, ETV dışı n=337; HR=0,93 [0,8-1,1]) veya HCC dışı malignneoplazmın her bir sonlanım noktasıyla (ETV n=95, ETV dışı n=81; HR=1,1 [0,82-1,5])değerlendirildiği gibi ETV dışı kullanımı ile kıyaslandığında artan malign neoplazm riski ileilişkilendirilmemiştir. Karaciğer ilişkili HBV hastalığı ilerlemesi ve HCC için bildirilenolaylar hem ETV hem de ETV dışı gruplarda benzerdi. Hem ETV hem de ETV dışı gruplardaen sık bildirilen malignite HCC ardından da gastrointestinal malignitelerdi.

Özel p popülasyonlar

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar:

048 çalışmasında, HBeAg pozitif veya negatif kronik HBV enfeksiyonu ve 7 ya da daha yüksek CTP skoru olarak tanımlanan hepatikdekompensasyon bulgusu olan 191 hasta günde bir kez 1 mg entekavir veya günde bir kez 10mg adefovir dipivoksil almıştır. Hastalar ya daha önce herhangi bir HBV tedavisi almamış, yada tedavi edilmişlerdi (entekavir, adefovir dipivoksil, ya da tenofovir disoproksil fumarathariç). Başlangıçta, hastaların ortalama CTP skorları 8,59'du ve hastaların %26'sı CTP Sınıf

15 / 24

C idi. Son Evre Karaciğer Hastalığı Modeli'nin (MELD) ortalama başlangıç skoru 16,23'tü. PCR ile ortalama serum HBV DNA 7,83 logıo kopya/ml ve ortalama serum ALT değeri 100U/l idi; hastaların %54'ü HBeAg pozitifti, hastaların %35'inde başlangıçta LVDrsübstitüsyonları vardı. 24. haftada PCR ile serum HBV DNA'da başlangıçtan itibarenortalama değişikliğin primer etkililik sonlanım noktası açısından entekavir adefovirdipivoksilden üstündü 24. ve 48. haftalardaki seçilmiş çalışma sonlanım noktalarına aitsonuçlar tabloda gösterilmiştir.

	24. Hafta		48. Hafta
	ETV günde bir kez1 mg	Adefovir Dipivoksilgünde bir kez10 mg	ETV günde bir kez1 mg	Adefovir Dipivoksilgünde bir kez10 mg
n	100	91	100	91
HBV DNA a
Saptanamayan oran (< 300 kopya/ml) b	%49*	%16	%57*	%20
Başlangıçtan itibaren ortalama değişiklik (log10 kopya/ml)	-4,48*	-3,40	-4,66	-3,90
Stabil ya da iyileşmiş CTP skoru b,d	%66	%71	%61	%67
MELD skorunda Başlangıçtan itibaren ortalama değişiklik c,e	-2	-0,9	-2,6	-1,7
HBsAg kaybı b	%1	0	%5	0
Normalizasyon f
ALT (< 1 x NÜS) b	46/78 (%59)*	28/71 (%39)	49/78 (%63)*	33/71 (%46)
Albumin (> 1 x NAS) b	20/82 (%24)	14/69 (%20)	32/82 (%39)	20/69 (%29)
Bilirubin (< 1 x NÜS) b	12/75 (%16)	10/65 (%15)	15/75 (%20)	18/65 (%28)
Protrombin zamanı (< 1 x NÜS) b	9/95 (%9)	6/82 (%7)	8/95 (%8)	7/82 (%9)
a Roche COBAS Amplicor PCR tayini (LLOQ = 300 kopya/ml). b NC=F (bitirmeyen=başarısız), tedavi analiz haftasından önce kesildi demektir, nedenleri ölüm, etkisizlik, advers olay, tedaviye uymamak, takip kaybı olabilir. (ör., HBV DNA > 300 kopya/ml)c NC = M (bitirmeyen=eksik) d CTP skorunda azalma ya da başlangıca göre değişim olmaması demektir. e Başlangıçtaki ortalama MELD skoru ETV'de 17,1, adefovir dipivoksilde 15,3'tüf Başlangıçta değerleri anormal olan hastalara oranla* p < 0,05 NÜS = normal üst sınır, NAS = normal alt sınır.

HCC başlangıcına veya ölüme kadar geçen süre (hangisi önce olursa) iki tedavi grubu arasında benzerdi; çalışmadaki kümülatif ölüm oranları entekavir ve adefovir dipivoksil iletedavi edilen hastalarda sırasıyla %23 (23/102) ve %33 (29/89) olmuş, çalışmadaki kümülatif

16 / 24

HCC oranları ise entekavir ve adefovir dipivoksilde sırasıyla %12 (12/102) ve %20 (18/89) olarak bulunmuştur.

Başlangıçta LVDr sübstitüsyonları olan hastalardan entekavir alanların %44'ünün, adefovir alanların ise %20'sinin HBV DNA'ları 24. haftada < 300 kopya/ml olmuş, bu oranlar 48.haftada entekavir grubunda %50, adefovir grubunda %17 olarak ölçülmüştür.

Eş zamanlı HAARTalan HIV/HBV ile ko-infekte özel hastapopülasyonları:

Çalışma 038 HIV ile ko-enfekte 67 HBeAg pozitif ve 1 HBeAg negatif hastayı kapsıyordu. Lamivudin içerenHAART rejiminde, hastalarda HBV viremi tekrarlaması ile stabil kontrollü HIV (HIV RNA <400 kopya/ml) bulunuyordu. HAART rejimlerinde emtrisitabin ya da tenofovir dizoproksilfumarat bulunmuyordu. Başlangıçta entekavir ile tedavi edilen hastalar daha önce medyansüresi 4,8 yıl olan lamivudin tedavisi görmüştü ve 494 hücre/mm³'lük medyan CD4 sayısına(CD4 sayısı < 200 hücre/mm³ olan sadece 5 hasta ile) sahipti. Hastalar lamivudin tedavilerinedevam ettiler ve 24 hafta boyunca günde 1 kez 1 mg entekavir (n = 51) ya da plasebo (n = 17)almak üzere atandılar ve bunu tümünün entekavir aldıkları ek bir 24 hafta izledi. 24.haftadaHBV viral yükündeki azalma entekavir ile önemli oranda daha yüksekti (0,11 log10kopya/ml'lik bir artışa karşılık -3,65). Başlangıçta entekavir tedavisi almak üzere atananhastalar için 48.haftada HBV DNA'daki azalma -4,20 log10 kopya/ml'ydi, başlangıçta normalolmayan ALT'ye sahip hastaların %37'sinde ALT normalizasyonu gerçekleşmiş ve hiçbiriHBeAg serokonversiyonuna ulaşamamıştır.

Eş zamanlı HAART almayan HIV/HBV ile ko-enfekte hastalar:Bkz;Bölüm 4.4

).

Karaciğer nakli hastaları:

Günde bir kez 1 mg entekavirin güvenliliği ve etkililiği, kronik HBV enfeksiyonu komplikasyonları nedeniyle karaciğer nakli uygulanan ve nakil sırasındaHBV DNA düzeyi < 172 IU/ml (yaklaşık 1000 kopya/ml) olan 65 hasta üzerinde yürütülentek kollu bir çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışma popülasyonunun %82'si erkek, %39'uBeyaz, %37'si ise Asyalıydı ve ortalama yaş 49'du; hastaların %89'u nakil sırasında HBeAg-negatif hastalık sergilemekteydi. Etkililik açısından değerlendirilebilir olan (en az 1 aysüresince entekavir almış olan) 61 hastanın 60'ı aynı zamanda nakil sonrası profilaksirejiminin bir parçası olarak hepatit B immünoglobulini (HBIg) almıştı. Bu 60 hastanın 49'u 6aydan daha uzun süre HBIg tedavisi gördü. Nakilden sonraki 72. Haftada gözlenen 55vakanın hiçbirinde virolojik HBV rekürrensi [HBV DNA > 50 IU/ml (yaklaşık 300 kopya/ml)şeklinde tanımlanmıştır] ortaya çıkmadı ve gizleme anında kalan 6 hastada bildirilmişvirolojik rekürrens mevcut değildi. 61 hastanın tümünde nakil sonrasında HBsAg kaybı olmuşve bunların 2'si HBV DNA (< 6 IU/ml) halen tespit edilemez olmasına karşın daha sonraHBsAg pozitif hale gelmiştir. Bu çalışmadaki advers olayların sıklığı ve yapısı karaciğer nakli

17 / 24

uygulanmış olan hastalarda beklenenlerle ve entekavirin bilinen güvenlilik profiliyle tutarlıydı.

Pediyatrik Popülasyon:

Uygulanabilir değildir. ZENTİCAVİR'in pediyatrik endikasyonu bulunmamaktadır. Ruhsatlı klinik çalışmalarımız halihazırda 16 yaş ve üzeri kişiler üzerinde yürütülmüştür.

Yetişkinlerde klinik direnç:

Klinik çalışmalarda başlangıçta 0,5 mg (nükleosid almamış) ya da 1 mg (lamivudine yanıt vermeyen) entekavir ile tedavi edilip tedavilerinin 24. haftasında ya da daha sonra PCR HBVDNA ölçümleri yapılan hastalarda direnç gözlemlenmiştir.

Nükleosid uygulanmamış çalışmaların 240. Haftasında entekavir ile tedavi edilen 3 hastada rtT184, rtS202 veya rtM250'de genotipik ETVr sübstitüsyonları tanımlanmış, bunlardan2'sinde virolojik alevlenme (bkz. Tablo) gelişmiştir. Bu sübstitüsyonlar yalnızca LVDrsübstitüsyonlarının (rtM204V ve rtL180M) varlığında gözlenmiştir.

Nükleosid Uygulanmamış Çalışmalarda 5. Yılda Ortaya Çıkan Genotipik Entekavir Direnci

Yıl 1 Yıl 2 Yıl 3a Yıl 4a Yıl 5a Tedavi edilip direnç gözlemlenen hastalar b 663 278 149 121 108 Spesifik yılda hasta özellikleri: -genotipik ETVr c 1 1 1 0 0 -genotipik ETVr c ile virolojik alevlenmed 1 0 1 0 0 Kümülatif olasılıklar: -genotipik ETVr c %0,2 %0,5 %1,2 %1,2 %1,2 -genotipik ETVr c ile virolojik alevlenme d %0,2 %0,2 %0,8 %0,8 %0,8

Entekavir ile tedavi edilip direnç açısından izlenen lamivudine yanıt vermeyen 187 hastadan 10'unun (%5) başlangıç isolatlarında ETVr sübstitüsyonları (rtM204V/I ± rtL180M LVDrsübstitüsyonlarına ek olarak) gözlenmiştir. Bu, daha önceki lamivudin tedavisinin bu direnç

18 / 24

sübstitüsyonlanm seçebildiğim ve bunların entekavir tedavisinden önce düşük bir sıklıkta bulunabildiğini göstermektedir. 240. haftada 10 hastanın 3'ünde virolojik alevlenme meydanagelmiştir (dip nokta üzerinde > 1 logıo artış). Lamivudine yanıt vermeyen çalışmalarda 240.haftaya kadar ortaya çıkan entekavir direnci tabloda özetlenmiştir.

Lamivudine Yanıt Vermeyen Çalışmalarda 5. Yıla Kadar Ortaya Çıkan Genotipik Entekavir Direnci

Yıl 1 Yıl 2 Yıl 3a Yıl 4 a Yıl 5 a Tedavi edilip direnç gözlemlenen hastalar b 187 146 80 52 33

Spesifik yılda hasta özellikleri:

-genotipik ETVr c 11 12 16 6 2 -genotipik ETVr c ve virolojik alevlenme d 2 e 14 e 13 e 9 e 1e

Kümülatif olasılıklar:

-genotipik ETVr c %6,2 %15 %36,3 %46,6 %51,45 -genotipik ETVr c ve virolojik alevlenme d %1,1e %10,7 e %27 e %41,3 e %43,6 e

Başlangıç HBV DNA'ları < 10⁷ log10 kopya/ml olan lamivudine yanıt vermeyen hastaların %64'ü (9/14) 48. haftada < 300 kopya/ml HBV DNA'ya ulaşmıştır. Bu 14 hastanın genotipikentekavir direnci oranları genel çalışma popülasyonundan daha düşüktü (5 yıllık takipte%18,8 kümülatif olasılık; bkz. Tablo). Ayrıca, 24. haftada PCR ile < 10⁴ log10 kopya/ml HBVDNA'ya ulaşan lamivudine yanıt vermeyen hastalardaki direnç oranı bu sonucuvermeyenlerden daha düşüktü (5 yıllık kümülatif olasılıklar sırasıyla %17,6 [n= 50] ve %60,5[n= 135]).

Faz 2 ve 3 Klinik Çalışmaların Entegre Analizi:

17 Faz 2 ve 3 klinik çalışmadan elde edilen entekavir direnci verilerininbir onay sonrası entegre analizinde, 1461 gönüllünün 5'indeentekavirle uygulanan tedavi sırasında rtA181C sübstitüsyonu ile ilişkili olarak ortaya çıkanentekavir direnci tespit edilmiştir. Bu sübstitüsyon yalnızca lamivudin direnci ile ilişkilirtL180M artı rtM204V sübstitüsyonlarının varlığında tespit edilmiştir.

19 / 24

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Entekavir, hızla emilir ve 0,5-1,5 saat arasında pik plazma konsantrasyonları oluşur.

Mutlak biyoyararlanımı belirlenmemiştir. Değişmemiş ilacın idrarla atılımına göre, biyoyararlanımının en az %70 olduğu tahmin edilmektedir. 0,1-1 mg arası multipl dozlarıtakiben Cmaks ve EAA değerlerinde dozla orantılı artış olmaktadır. Günde tek dozdan 6-10 günsonra ~ 2 katı birikim ile kararlı duruma gelir. Cmaks ve kararlı durum Cmin 0,5 mg dozdasırasıyla 4,2 ve 0,3 ng/ml, 1 mg dozda sırasıyla 8,2 ve 0,5 ng/ml olmuştur. Tablet ve oralçözelti sağlıklı gönüllülerde biyoeşdeğer olduğundan her iki form birbirinin yerinekullanılabilir.

Standart yüksek yağ içeren bir öğünle (945 kcal, 54,6 g yağ) veya hafif bir öğünle (379 kcal, 8,2 g yağ) birlikte 0,5 mg entekavir uygulaması emilimde minimum bir gecikmeyle (açlıkta0,75 saat karşısında beslenmeyle 1-1,5 saat), Cmaks'ta %44-46'lık bir azalma ve EAA'da %18-20'lik bir azalmayla sonuçlanmıştır. Yiyecekler ile birlikte kullanıldığında Cmaks veEAA'nın daha düşük olmasının, nükleosid almamış hastalarda klinik ile ilişkili bir etkisiolmadığı ancak lamivudine dirençli hastalarda etkililik üzerine etkisi olabileceğidüşünülmektedir

(Bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

Entekavir için tahmini dağılım hacmi, toplam vücut sıvılarından fazladır. İnsan serum proteinine

in vitro

bağlanması yaklaşık %13'tür.

Biyotransformasyon:

Entekavir CYP450 enzim sisteminin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir. ¹⁴C-entekavir uygulanmasını takiben oksidatif ya da asetillenmiş metabolitler gözlemlenmezken, az miktarda faz II metabolitlerine, glukuronid ve sülfat konjugatlarına rastlanmıştır.

Eliminasyon:

Entekavir ağırlıklı olarak böbreklerden elimine edilmekte olup kararlı durumda idrardan kazanılan değişmemiş ilacın oranı, dozun % 75'idir. Renal klirens dozdan bağımsızdır ve360-471 ml/dakika arasında olması, entekavirin hem glomerüler filtrasyona hem de nettübüler sekresyona uğradığını düşündürmektedir.

Pik düzeylere ulaştıktan sonra, entekavir plazma konsantrasyonları bi-eksponensiyal tarzda azalarak terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 128-149 saat olmaktadır; gözlemlenen ilaçbirikme indeksinin, günde bir defalık dozla yaklaşık 2 kat olması, etkili bir birikme yarı-ömrünün yaklaşık 24 saat olduğunu düşündürmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klirensi azaldıkça entekavirin klirensi de azalmaktadır. 4 saatlik

20 / 24

bir hemodiyaliz periyodunda dozun « %13'ü, CAPD'yle ise %0,3'ü uzaklaştırılmıştır. Kronik hepatit B enfeksiyonu olmayan hastalara 1 mg'lık tek doz olarak uygulanmasının ardındanentekavirin farmakokinetiği aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

	Balangıçtaki Kreatinin Klirensi (ml/dk)				Hemodiyaliz ile kontroledileniddetli	CAPD ile kontrol edilen Ş iddetli
	Bozulmamış	Hafif	Orta	Şiddetli
	> 80	> 50;80	30-50	20-< 30
	(n=6)	(n=6)	(n=6)	(n=6)	(n=6)	(n=4)
Cmax (ng/mL) (CV%)	8,1 (30,7)	10,4 (37,2)	10,5 (22,7)	15,3 (33,8)	15,4 (56,4)	16,6 (29,7)
EAA(0-T) (NG*SA/ML) (CV)	27,9 (25,6)	51,5 (22,8)	69,5 (22,7)	145,7 (31,5)	233,9 (28,4)	221,8 (11,6)
CLR (mL/dk) (SD)	383,2 (101,8)	197,9 (78,1)	135,6 (31,6)	40,3 (10,1)	NA	NA
CLT/F (mL/dk) (SD)	588,1 (153,7)	309,2 (62,6)	226,3 (60,1)	100,6 (29,1)	50,6 (16,5)	35,7 (19,6)

Karaciğer yetmezliği:

Orta seviyeli veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastaların farmakokinetik parametreleri, normal karaciğer fonksiyonlu hastalarınkine benzerdir.

Yaşlılar:

Yaşın, entekavirin farmakokinetikleri üzerindeki etkisi 65-83 yaş arası (ortalama yaş kadınlarda 69, erkeklerde 74) yaşlı gönüllülerle 20-40 yaş arası (ortalama yaş kadınlarda 29,erkeklerde 25) genç gönüllülerin karşılaştırılması ile değerlendirilmiştir. Esasen böbrekfonksiyonlarındaki ve ağırlıktaki farklılıklar nedeniyle EAA genç hastalara göre yaşlılarda%29 daha yüksekti. Kreatinin klirensi ve vücut ağırlığındaki farklar ayarlandıktan sonra yaşlıhastalar genç hastalara göre %12,5 daha yüksek EAA'ya sahipti. 16-75 yaş arası hastalarıkapsayan popülasyon farmakokinetik analizi yaşın entekavir farmakokinetiğini önemli orandaetkilemediğini göstermiştir.

Karaciğer transplantı sonrası:(Bkz; Bölüm 4.4).

Cinsiyet:

Renal fonksiyon ve ağırlık farklılıkları nedeni ile EAA kadınlarda erkeklerde olduğundan % 14 daha fazlaydı. Kreatinin klirensi ve vücut ağırlığının etkileri çıkarıldığındanerkek ve kadın vakaların maruziyetleri arasında bir fark kalmamıştır.

Irk:

Popülasyon farmakokinetik analizinde entekavirin farmakokinetiği ırktan

etkilenmemiştir. Ancak, bu sonuçlara yalnızca Beyaz ve Asya ırkından vakalar için varılabilir, çünkü diğer ırklardan çok az vaka vardır.

21 / 24

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Köpeklerde tekrarlı doz toksikolojisi çalışmalarında, insanlardaki maruziyetin (sırasıyla 0,5 ve 1 mg) 19 ve 10 katına karşılık gelen etkisiz dozlarda merkezi sinir sisteminde geri çevrilebilirperivasküler enflamasyon gözlenmiştir. Bu bulgu, insanlara göre > 100 kat maruziyetlerde 1yıl boyunca her gün entekavir verilen maymunlar dahil diğer türlerdeki tekrarlı dozçalışmalarında gözlenmemiştir.

Hayvanlara 4 haftaya kadar entekavir verilen üreme toksikoloji çalışmalarında, erkek ya da dişi sıçanlarda yüksek maruziyetlerde bozulmuş fertilite bulgusu görülmemiştir. İnsanlaragöre >26 kat maruziyetlerde kemirgen ve köpeklerde tekrarlı doz toksikoloji çalışmalarındatestiküler değişiklikler (seminifer tübüler dejenerasyon) belirgindir. Maymunlarda 1 yıllık birçalışmada hiçbir testiküler değişiklik yoktur.

Entekavir verilen gebe sıçan ve tavşanlarda embriyotoksisite ve maternal toksisite için etkisiz seviyeler insanlardakilere göre > 21 kat daha yüksek maruziyetlere karşılık gelmiştir.Sıçanlarda yüksek maruziyetlerde maternal toksisite, embriyofetal toksisite (rezorpsiyonlar),düşük fetal vücut ağırlığı, kuyruk ve omurga sakatlıkları, azalmış osifikasyon (omurlar,sternebralar ve falankslar) ve ekstra lumbar omurlar ve kaburgalar gözlenmiştir. Tavşanlardayüksek maruziyette embriyofetal toksisite (rezorpsiyon), azalmış osifikasyon (hyoid) veyüksek 13. kosta insidansı gözlenmiştir. Sıçanlarla yapılan bir peri-postnatal çalışmadayavrular üzerinde hiçbir advers etki gözlenmemiştir. Entekavirin gebe-emziren sıçanlara 10mg/kg dozunda verildiği farklı bir çalışmada hem entekavire fetal maruziyet ve hem deentekavirin süte geçişi gösterilmiştir. Doğumdan 4 ila 80 gün sonra entekavir uygulananjuvenil sıçanlarda, 0,5 mg doz ya da pediyatrik eşdeğer dozdakinin >92 katı EAAdeğerlerindeki dozlam döneminde değil ancak iyileşme döneminde (doğum sonrası 110 ila114) kısmen azalmış akustik irkilme yanıtı kaydedilmiştir. Maruziyet sınırlarıdüşünüldüğünde bu bulgunun klinik açıdan anlamlı olmayacağı düşünülmüştür.

Bir memeli hücresi gen mutasyon analizi olan, Ames mikrobik mutajenesite analizinde ve Syrian hamster embriyo hücreleri ile bir transformasyon analizinde genotoksisite bulgusugözlemlenmemiştir. Sıçanlarda bir mikro çekirdek çalışması ve bir DNA tamiri çalışması danegatifti. Entekavir klinik olarak elde edilenden önemli oranda daha yüksekkonsantrasyonlarda insan lenfosit kültürlerine klastojeniktir.

İki yıllık karsinojenesite çalışmaları: Erkek farelerde, insanlardaki 0,5 ve 1 mg'a karşı sırasıyla > 4 ve > 2 kat daha yüksek maruziyetlerde akciğer tümörleri insidansında artışlargözlenmiştir. Tümör gelişiminin öncesinde sıçanlar, köpekler ya da maymunlardagözlenmeyen akciğerde pnömosit proliferasyonu görülür. Bu durum muhtemelen türe özgüolarak farelerde gözlenen akciğer tümörü gelişiminde önemli bir olayı gösterir. Erkek ve dişisıçanlarda beyin gliomları, erkek farelerde karaciğer karsinomları, dişi farelerde benignvasküler tümörler ve dişi sıçanlarda karaciğer adenomları ve karsinomları dahil olmak üzerediğer tümörlerin yüksek insidansları sadece yüksek hayat boyu maruziyetlerde görülmüştür.Ancak etkisiz seviyeler tam olarak belirlenememiştir. İnsanlar için bulguların tahmin

22 / 24

edilebilirliği bilinmemektedir. Klinik veriler için Bkz. Bölüm 5.1.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz KrospovidonMagnezyum stearat

Opadry beyaz YS-1-7003 (kaplama maddesi).

Kaplama Maddesi6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Nemden korunmak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda Alu/Alu blister içerisinde 30 tabletlik ambalajlarda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

23 / 24

7. RUHSAT SAHİBİ

Sanofi İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Büyükdere Caddesi No:193 Levent 34394Şişli - İSTANBULTel : (0212) 339 39 00Faks: (0212) 339 11 99

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2014/183

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 20.02.2014

Ruhsat yenileme tarihi : 09.08.2019

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

24 / 24