Adcetris 50 Mg Iv İnfüzyonluk Çözelti Konsantresi İçin Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

^ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. BakınızBölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?”

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ADCETRİS 50 mg IV infüzyonluk çözelti konsantresi için toz içeren flakon Steril, Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde :

Her bir flakon 50 mg brentuximab vedotin içerir.

Kullanıma hazırlandıktan sonra (bkz. bölüm 6.6), her mL'si 5 mg brentuximab vedotin içerir.

ADCETRİS, antimikrotübül ajan monometil auristatin E'ye (MMAE) kovalent bağlı bir CD30 güdümlü monoklonal antikordan (Çin hamsterı over hücrelerinde rekombinant DNA teknolojisi ile üretilenrekombinant kimerik immünoglobulin G1 [IgG1]) oluşan bir antikor-ilaç konjügatıdır.

Yardımcı madde:

Sodyum sitrat dihidrat 56,1 mg

Yardımcı maddelerin tam listesi için bkz. bölüm 6.1.

3. FARMASÖTİK FORMİnfüzyonluk çözelti konsantresi tozu.

Beyaz ila kırık beyaz kek veya toz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

1

Hodgkin lenfoma (HL)

ADCETRİS, Evre IV CD30 pozitif klasik Hodgkin lenfoma tanısı konmuş olan hastalardan;

- 60 yaş üzerinde olup, nöropatisi bulunmayan IPS>4 olgularda,

- 18 yaş üzerinde olup, bleomisin kullanımının kontrendike olduğu (örneğin, mevcut pulmoner komorbidite)belgelendirilmiş hastalarda ilk seri tedavide doksorubisin, vinblastin ve dakarbazin ile kombine kullanımdaendikedir (bkz bölüm 4.2 ve 5.1).

ADCETRİS,

1. Otolog kök hücre nakli (ASCT) sonrasında veya

2. ASCT'nin ya da çoklu ajan içeren kemoterapinin tedavi seçeneği olmadığı durumda

en az iki seri tedavi sonrasında nükseden veya tedaviye dirençli CD30 pozitif Hodgkin lenfomalı yetişkin hastaların tedavisinde endikedir.

ADCETRİS, otolog kök hücre nakli sonrasında nüks veya progresyon riski artan CD30 pozitif Hodgkin lenfomalı yetişkin hastaların tedavisinde endikedir (bkz bölüm 5.1).

Sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma (sALCL) ve diğer CD30 pozitifliği olanperiferik T-hücreli lenfomalar (PTCL)

ADCETRİS, kombinasyon kemoterapisi ve/veya otolog kök hücre transplantasyonuna cevapsızlık veya nüks gelişen CD30+ sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma tedavisinde endikedir.

ADCETRİS, yetişkin hastalarda önceden tedavi edilmemiş sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma veya anjiyoimmünoblastik T-hücreli lenfoma ve spesifiye edilemeyen periferik T-hücreli lenfomalar da dahil diğerCD30 pozitifliği olan periferik T-hücreli lenfomaların tedavisinde siklofosfamid, doksorubisin ve prednizonile kombine kullanımda endikedir (bkz bölüm 5.1).

Kütanöz T-hücreli lenfoma (CTCL)

ADCETRİS, kütanöz T-hücreli lenfoma tanısı konmuş olan ve malign hücrelerde>%5 oranında CD30 pozitifliği belirlenen olgularda, topikal tedavi seçeneklerinin tüketildiği vb. en az 2 seri sistemik tedavi(beksaroten, interferon, ekstrakorporeal fotoferez, metotreksat) ile birlikte elektron beam radyoterapiuygulanmış olan veya yukarda belirtilen tedaviler uygulanmış olup elektron beam radyoterapi için uygunolmayan relaps veya refrakter hastaların tedavisinde endikedir (bkz bölüm 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

ADCETRİS, anti-kanser ajanlarının kullanımında deneyimli bir hekimin gözetimi altında uygulanmalıdır. Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi

Önceden Tedavi Edilmemiş Hodgkin lenfoma

Kemoterapi ile kombinasyon halinde (doksorubisin [A], vinblastin [V] ve dakarbazin [D] [AVD]) önerilen doz, her bir siklusun 28 gün olduğu toplam 6 siklus süren bir tedavide her bir siklusun 1. ve 15. günlerinde 30dakika süreyle intravenöz infüzyon şeklinde uygulanan 1.2 mg/kg'dır (bkz. bölüm5.1).

Kombinasyon tedavisi alan, daha önce tedavi edilmemiş Hodgkin lenfomalı tüm hastaların tedavisi için ilk dozdan başlayarak büyüme faktörü (G-CSF) ile desteklenen primer profilaksi önerilmektedir.(bkz. bölüm

2

4.4.).

Hodgkin lenfomalı (HL) hastaların birinci basamak tedavisinde ADCETRİS ile birlikte verilen kemoterapi ajanlarının kısa ürün bilgilerine (KÜB) bakınız.

Nüks veya progresyon riski artan Hodgkin lenfoma (HL)

Önerilen doz, 3 haftada bir 30 dakika süreyle intravenöz infüzyon şeklinde uygulanan 1,8 mg/kg'dır. ADCETRİS tedavisine, klinik yargıya göre, otolog kök hücre nakline bağlı iyileşme sürecinden sonrabaşlanmalıdır. Bu hastalar 16 siklusa kadar tedavi almalıdır (bkz. bölüm 5.1.)

Nükseden veya tedaviye dirençli Hodgkin lenfoma (HL)

Önerilen doz, 3 haftada bir 30 dakika süreyle intravenöz infüzyon şeklinde uygulan an 1,8 mg/kg'dır.

Daha önce ADCETRİS tedavisine yanıt veren hastalar için tavsiye edilen başlangıç dozu her 3 haftada bir 30 dakika boyunca intravenöz infüzyon olarak uygulanan 1,8 mg/kg'dır. Alternatif olarak, tedavi tolereedilmiş en son doz ile başlatılabilir (bkz. bölüm 5.1).

Hastalık progrese olana ya da kabul edilemez düzeyde toksisite meydana gelene kadar tedaviye devam edilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Stabil hastalığa ya da daha iyidüzeye ulaşan hastalar en az 8 siklus ve en fazla 16 siklus (yaklaşık 1 yıl) tedavi almalıdır (bkz. bölüm5.1).

Nükseden veya tedaviye dirençli sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma (sALCL)

Önerilen doz, 3 haftada bir 30 dakika süreyle intravenöz infüzyon şeklinde uygulan an 1,8 mg/kg'dır.

Daha önce ADCETRİS tedavisine yanıt veren hastalar için tavsiye edilen başlangıç dozu her 3 haftada bir 30 dakika boyunca intravenöz infüzyon olarak uygulanan 1,8 mg/kg'dır. Alternatif olarak, tedavi tolereedilmiş en son doz ile başlatılabilir (bkz. bölüm 5.1).

Hastalık progrese olana ya da kabul edilemez düzeyde toksisite meydana gelene kadar tedaviye devam edilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Stabil hastalığa ya da daha iyidüzeye ulaşan hastalar en az 8 siklus ve en fazla 16 siklus (yaklaşık 1 yıl) tedavi almalıdır (bkz. bölüm5.1).

Kutanöz T-hücreli lenfoma (CTCL)

Önerilen doz, 3 haftada bir 30 dakika süreyle intravenöz infüzyon şeklinde uygulanan 1,8 mg/kg'dır.

CTCL'si olan hastalara 16 siklusa kadar uygulanmalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Önceden tedavi edilmemiş sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma (sALCL) ve diğer CD30 pozitifliği olan periferik T-hücreli lenfomalar (PTCL)

Kemoterapi ile kombinasyon tedavisinde (siklofosfamid [C], doksorubisin [H] ve prednizon [P] [CHP]) tavsiye edilen doz, 3 haftada bir 6 ila 8 siklusolarak, en fazla 180 mg olacak şekilde, 30 dakika süreyleintravenöz infüzyon olarak uygulanan 1.8 mg/kg'dır (Bkz. bölüm 5.1)

Kombinasyon tedavisi alan, daha önce tedavi edilmemiş tüm sALCL ve diğer CD30 pozitiflik belirlenen

3

PTCL hastalarının tedavisi için ilk dozdan itibaren büyüme faktörü (G-CSF) ile desteklenen primer profilaksi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.4.).

Daha önce tedavi edilmemiş sALCL ve diğer CD30 pozitiflik belirlenen PTCL hastaları için ADCETRİS ile birlikte uygulanan kemoterapi ajanlarının kısa ürün bilgilerine bakınız.

Genel

Eğer hastanın beden ağırlığı 100 kg'ın üzerinde ise doz hesaplamasında 100 kg kullanılmalıdır (bkz. bölüm 6.6).

Bu tedavinin her bir dozunun uygulanmasından önce tam kan sayımı izlemi yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Hastalar, infüzyon sırasında ve sonrasında izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Doz ayarlamaları

Nötropeni

Eğer tedavi sırasında nötropeni gelişirse, bu durum dozlar ertelenerek giderilmelidir. Sırasıyla monoterapi ve kombinasyon terapisinde uygun doz uygulaması önerileri için aşağıda, Tablo 1ve Tablo 2'ye bakınız (ayrıca bkz. bölüm 4.4).

Tablo 1: Monoterapi olarak nötropeni için doz uygulaması önerileri

Nötropeninin şiddet derecesi (belirti ve semptomlar [kısaltılmış CTCAE tanımı])	Doz uygulaması programında düzenleme
Derece 1 (<LLN - 1500/mm3 <LLN - 1,5 x 109/L) veyaDerece 2 (<1500 - 1000/mm3<1,5 - 1,0 x 109/L)	Aynı doza ve doz programına devam edilir
Derece 3 (<1,000 - 500/mm3 <1,0 - 0,5 x 109/L) veyaDerece 4 (<500/mm3<0,5 x 109/L)	Toksisite < Derece 2 olana veya başlangıçtaki düzeye dönene kadardozlara ara verilir, ardından aynı doz veprogram ile tedaviye kaldığı yerden devamedilir b. Derece 3 veya Derece 4 nötropeni gelişen hastalar için sonraki sikluslarda G-CSFveya GM-CSF verilmesi düşünülür.

Derecelendirme ABD Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri'ne (CTCAE v3.0) dayanmaktadır; bkz. Nötrofiller/granülositler; LLN=normalin alt sınırı (lower limit of normal)

Derece 3 veya Derece 4 lenfopeni geliştiren hastalar, ara vermeden tedaviye devam edebilir.

4

Tablo 2: Kombinasyon tedavisi sırasında nötropeni için doz önerileri

Nötropeni şiddeti derecesi (belirti ve semptomlar [kısaltılmış CTCAEa tanımı]) Doz uygulama programının değiştirilmesi Derece 1 (< LLN-1500/mm3 < LLN-1.5 x 109/L)veya Derece 2 (< 1500-1000/mm3 < 1.5-1.0 x 109/L)Derece 3 (< 1,000-500/mm3 < 1.0-0,5 x 109/L)veya Derece 4 (< 500/mm3 < 0,5 x 109/L) Kombinasyon tedavisi alan tüm yetişkin hastalar için ilk dozdan başlayarak G-CSF ileprimer profilaksi önerilir. Aynı doza ve dozprogramına devam edilir.

^a- Derecelendirme Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) Advers Olaylar için Ortak Terminoloji

Kriterleri (CTCAE) v4.03'e dayanmaktadır; bkz. Nötrofiller / granülositler; LLN = normalin alt sınırı (lower limit of normal)

Periferik nöropati

Eğer tedavi sırasında periferik duyusal veya motor nöropatiortaya çıkar yada kötüleşirse, sırasıyla monoterapi ve kombinasyon tedavisi için uygun doz uygulaması önerileri için aşağıda, Tablo 3 veTablo 4'e bakınız (bkz. bölüm 4.4).

Tablo 3: Monoterapide yeni veya kötüleşen periferik duyusal veya motor nöropati için doz uygulaması önerileri

Periferik duyusal veya motor nöropati şiddeti (işaretler vesemptomlar [kısaltılmış CTCAEa tanımı]) Doz ve programda düzenleme Derece 1 (parestezi ve/veya refleks kaybı var, işlevkaybı yok) Aynı doza ve programa devam edilir. Derece 2 (işlevleri engelliyor fakat günlük yaşam aktivitelerinietkilemiyor) Toksisite < Derece 1 olana veya başlangıçtaki düzeye dönene kadar dozlara ara verilir, ardındantedaviye 3 haftada bir 1,2 mg/kg (maksimum 120mg) şeklinde azaltılmış doz ile devam edilir

5

Derece 3 (günlük yaşam aktivitelerini etkiliyor) Toksisite < Derece 1 olana veya başlangıçtaki düzeye dönene kadar dozlara ara verilir, ardından tedaviye 3haftada bir en fazla 120 mg olacak şekilde 1,2 mg/kgolarak azaltılmış doz ile devam edilir. Derece 4 (engelleyici duyusal nöropati veya hayatı tehditedici ya da felce giden motornöropati) Tedavi kesilir

a Derecelendirme ABD Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri'ne (CTCAE v3.0) dayanmaktadır; bkz. nöropati: motor; nöropati: duyusal; venöropatik ağrı.

Tablo 4: Kombinasyon tedavisi sırasında yeni veya kötüleşen periferik duyusal veya motor nöropati için doz önerileri

	AVD ile kombinasyon Tedavisi	CHP ile kombinasyon tedavisi
Periferik duyusal veya motor nöropatinin şiddeti (belirti vesemptomlar [kısaltılmış CTCAEatanımı])	Doz ve programda düzenleme	Doz ve programda düzenleme
Derece 1 (parestezi ve / veya refleks kaybı var, işlev kaybıyok)	Aynı doz ve programla devam edilir.	Aynı doz ve programla devam edilir.
Derece 2 (işlevleri engelliyor fakat günlük yaşam aktivitelerinietkilemiyor)	Doz 2 haftada bir maksimum 90 mgolacak şekilde 0,9mg/kg'a kadardüşürülür.	Duyusal nöropati: Aynı doz seviyesinde tedaviyedevam edilir. Motor nöropati: Doz her 3 haftada bir maksimum120 mg olacak şekilde1,2 mg/kg'a düşürülür.
Derece 3 (günlük yaşam aktivitelerini etkiliyor)	Toksisite < Derece 2 olana kadar ADCETRİSile tedaviye ara verilir,daha sonra her 2 haftadabir maksimum 90 mgolacak şekilde 0,9mg/kg'a düşürülmüş birdozda tedaviye yenidenbaşlanır.	Duyusal nöropati: Doz her 3 haftada birmaksimum 120 mgolacak şekilde 1,2mg/kg'a düşürülür. Motor nöropati: Tedavi kesilir.

6

Derece 4 (engelleyici duyusal	Tedavi kesilir.	Tedavi kesilir.
nöropati veya hayatı tehdit edici
ya da felce giden motor
nöropati)

^a- Derecelendirme Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri (CTCAE) v4.03'e dayanmaktadır; bkz. nöropati: motor; nöropati: duyusal, venöropatik ağrı.

Uygulama şekli

Önerilen ADCETRİS dozu, 30 dakika süreyle infüzyon yoluyla uygulanır. Uygulama öncesinde bu tıbbi ürünün kullanıma hazırlanması ve seyreltilmesi ile ilgili talimatlar için bkz. bölüm 6.6.

ADCETRİS hızlı intravenöz infüzyon veya bolus şeklinde uygulanmamalıdır. ADCETRİS bu amaca tahsis edilmiş bir intravenöz hat yoluyla uygulanmalıdır ve diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır(bkz. bölüm 6.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Kombinasyon tedavisi

Böbrek yetmezliği olan hastalar advers olaylar açısından yakından izlenmelidir. Serum kreatinin seviyesinin >2,0 mg/dL veya kreatinin klerensi veya hesaplanan kreatinin klerensinin <40 mL/dakikaolduğu böbrek yetmezliği olan hastalarda ADCETRİS ile kombinasyon kemoterapisine yönelikklinik çalışma deneyimi mevcut değildir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda ADCETRİS'inkemoterapi ile kombine kullanımından kaçınılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar advers olaylar açısından yakından izlenmelidir. Hafif karaciğer yetmezliği olan ve ADCETRİS'i AVD ile birlikte kullanan hastalarda önerilen başlangıç dozu, 2haftada bir 30 dakikasüreyle intravenöz infüzyonla verilen 0,9 mg/kg'dır. Hafif karaciğer yetmezliğiolan ve ADCETRİS'i CHP ile birlikte kullanan hastalarda önerilen başlangıç dozu, 3 haftada bir 30dakika süreyle intravenöz infüzyonla verilen 1,2 mg/kg'dır. Toplam biluribinin normal üst limitdeğerinin (ULN) 1,5 katından fazla olduğu (eğer Gilbert Sendromuna bağlı değilse) veya, aspartataminotransferaz (AST) veya alanin aminotransferaz (ALT) değerleri normal üst limit değerinin(ULN) 3 katından fazla olduğu veya karaciğerdeki yükselen değerlerin HL varlığına bağlı olabileceğidurumlarda normal üst limitdeğerinin (ULN) 5 katından fazla olduğu şiddetli karaciğer yetmezliğiolan hastalarda ADCETRİS ile kombinasyon kemoterapisine yönelik klinik çalışma deneyimimevcut değildir. Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ADCETRİS kemoterapi ilekombinasyon tedavisi şeklinde kullanılmamalıdır.

Monoterapi

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen başlangıç dozu, 3 haftada bir 30 dakika süreyle intravenöz infüzyon şeklinde uygulanan 1,2 mg/kg'dır. Böbrek yetmezliği olan hastalar adversolaylar açısından yakından izlenmelidir (bkz. bölüm5.2).

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilen başlangıç dozu, 3 haftada bir 30 dakika süreyle intravenöz infüzyon şeklinde uygulanan 1,2 mg/kg'dır. Karaciğer yetmezliği olan hastalar adversolaylar açısından yakından izlenmelidir (bkz. bölüm5.2).

7

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda ADCETRİS'in güvenlilik ve etkililiği henüz ispatlanmamıştır. Mevcut güncel veriler bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de sunulmuştur ancak pozolojiyeyönelik bir tavsiye verilememektedir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üzeri hastalar için önerilen doz yetişkinler ile aynıdır. Mevcut güncel veriler bölüm 4.8,

5.1 ve 5.2'de sunulmuştur.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye ya da bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılıkta kontrendikedir. ADCETRİS'in bleomisin ile kombine kullanımı pulmoner toksisiteye neden olur(bkz. bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Progresif multifokal lökoensefalopati

ADCETRİS ile tedavi edilen hastalarda John Cunningham Virüsü (JCV) reaktivasyonu sonucu progresif multifokal lökoensefalopati (PML) ve ölüm meydana gelebilir. Önceden çoklu kemoterapirejimleri aldıktan sonra bu tedaviyi gören hastalarda PML bildirilmiştir. PML latent, JCVreaktivasyonu sonucu ortaya çıkan ve sıklıkla ölümle sonuçlanan, nadir, demiyelinizan bir santralsinir sistemi hastalığıdır.

Hastalar, PML'ye işaret edebilecek yeni veya kötüleşen nörolojik, bilişsel veya davranışsal belirtiler ve semptomlar açısından yakından izlenmelidir. Tüm şüpheli PML olgularında ADCETRİS dozuygulamaları durdurulmalıdır. PML değerlendirmesi için öneriler nöroloji konsültasyonunu, beyineyönelik gadolinyum bazlı kontrast manyetik rezonans görüntüleme incelemesini ve polimeraz zincirreaksiyonu yoluyla beyin-omurilik sıvısında JCV DNA analizini ya da JCV kanıtı için beyinbiyopsisini içermektedir. JCV PCR'nin negatif olması PML olasılığını ekarte etmez. Şayet alternatiftanı koyulamıyorsa ek izlem ve değerlendirme gerekebilir. PML tanısı doğrulandığı takdirdeADCETRİS dozları kesilmeli ve bir daha başlanmamalıdır.

Hekim, özellikle, PML'ye işaret eden ve hastanın fark edemeyebileceği semptomlar konusunda dikkatli olmalıdır (örn., bilişsel, nörolojik veya psikiyatrik semptomlar).

Pankreatit

ADCETRİS ile tedavi edilen hastalarda akut pankreatit gözlenmiştir. Ölümle sonuçlanan vakalar bildirilmiştir.

Hastalar, akut pankreatite işaret edebilecek yeni veya kötüleşen abdominal ağrı açısından yakından izlenmelidir. Hastanın değerlendirmesi fizik muayene, serum amilaz ve serum lipaza yöneliklaboratuvar incelemesi ve ultrason gibi abdominal görüntüleme yöntemlerini ve diğer uygun tanısalyöntemleri içerebilir. Tümşüpheli akut pankreatit olgularında ADCETRİS'e ara verilmelidir. Akutpankreatit tanısı doğrulandığı takdirde ADCETRİS kesilmelidir.

8

Pulmoner toksisite

ADCETRİS alan hastalarda, bazıları ölümle sonuçlanan pnömonit, interstisyel akciğer hastalığı ve akut solunum distres sendromunu(ARDS) içeren pulmoner toksisite vakaları bildirilmiştir.

Brentuximab ile bir nedensellik ilişkisi kurulamamış ise de pulmoner toksisite riski göz ardı edilemez. Yeni pulmoner semptomların ortaya çıkması veya var olan semptomların kötüleşmesidurumunda (örn: öksürük, dispne) derhal bir tanı değerlendirmesi gerçekleştirilmeli ve hastalaruygun şekilde tedavi edilmelidir. Değerlendirme sırasında ve semptomlar iyileşene kadarADCETRİS uygulanmasına ara verilmesi değerlendirilmelidir.

Ciddi enfeksiyonlar ve fırsatçı enfeksiyonlar

ADCETRİS ile tedavi edilen hastalarda pnömoni, stafilokokal bakteriyemi, sepsis/septik şok (ölümle sonuçlanan vakalar dahil) ve herpes zoster, sitomegalovirus (CMV) (reaktivasyon) gibi ciddienfeksiyonlar ile Pneumocystis jiroveci pnömonisi ve oral kandidiyaz gibi fırsatçı enfeksiyonlarbildirilmiştir. Hastalar tedavi süresince olası ciddi ve fırsatçı enfeksiyonların ortaya çıkmasıaçısından dikkatle izlenmelidir.

İnfüzyona bağlı reaksiyonlar

Ani ve gecikmiş infüzyona bağlı reaksiyonlar (İBR) ve ayrıca anafilaktik reaksiyonlar bildirilmiştir.

Hastalar infüzyon sırasında ve sonrasında dikkatle izlenmelidir. Anafilaktik reaksiyon oluşması durumunda ADCETRİS uygulaması derhal ve bir daha başlanmamak üzere kesilmeli ve uygun tıbbitedavi başlatılmalıdır.

Eğer infüzyona bağlı reaksiyon ortaya çıkarsa, infüzyona ara verilmeli ve uygun tıbbi tedavi başlatılmalıdır. Semptom giderildikten sonra infüzyona daha düşük bir hızda tekrar başlanabilir.Önceden infüzyona bağlı bir reaksiyon yaşamış olan hastalara, müteakip infüzyonlar için ön ilaçtedavisi uygulanmalıdır. Ön ilaç tedavisi parasetamol, bir antihistaminik ve bir kortikosteroidiçerebilir.

ADCETRİS'e karşı antikorları olan hastalarda infüzyona bağlı reaksiyonlar daha sık ve daha şiddetlidir (bkz. bölüm 4.8).

Tümör lizis sendromu

ADCETRİS ile ilişkili tümör lizis sendromu (TLS) bildirilmiştir. Hızlı büyüyen tümörü ve yüksek tümör yükü olan hastalar, tümör lizis sendromu açısından daha yüksek risk altındadır. Bu hastalaryakından izlenmeli ve en iyi tıbbi uygulamalar doğrultusunda tedavi uygulanmalıdır. TLS tedavisiagresif hidratasyon, renal fonksiyon izlemi, elektrolit anormalliklerinin düzeltilmesini, anti-hiperürisemik tedaviyi ve destekleyici bakımı içerebilir.

Periferik nöropati

ADCETRİS tedavisi hem duyusal hem de motorperiferik nöropatiye neden olabilir. ADCETRİS ile indüklenen periferik nöropati tipik olarak bu tıbbi ürünün kümülatif maruziyetinin bir etkisi olup,çoğu durumda geri dönüşümlüdür. ¹

Klinik çalışmalarda, hastaların çoğunda, hastalığın semptomlarında gerileme veya iyileşme gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8). Hastalar hipoestezi, hiperestezi, parestezi, rahatsızlık, yanma hissi,nöropatik ağrı veya güçsüzlük gibi nöropati semptomları açısından izlenmelidir. Yeni veya kötüleşenperiferik nöropati yaşayan hastalarda ADCETRİS dozunda erteleme ve azaltma veya tedavininbırakılması gerekebilir (bkz. bölüm4.2).

Hematolojik toksisiteler

ADCETRİS ile Derece 3 veya Derece 4 anemi, trombositopeni ve uzun süreli (>1 hafta) Derece 3 veya Derece 4 nötropeni görülebilir. Her dozun uygulanmasından önce tam kan sayımı izlemi yapılmalıdır.Derece 3 veya Derece 4 nötropeni gelişmesi durumunda, bkz. bölüm 4.2.

Febril nötropeni

ADCETRİSile tedavi sonucu febril nötropeni bildirilmiştir (klinik veya mikrobiyolojik olarak belgelenmiş

enfeksiyon yokluğunda , nötrofil sayısı <1,0 x 10¹/L, ateş >38,5°C ile birlikte kökeni bilinmeyen ateş; ref. CTCAE v3). Bu tedavinin her bir dozunun uygulanmasından önce tam kan sayımı izlemiyapılmalıdır. Hastalar, ateş açısından yakından izlenmelidir ve febril nötropeni geliştiği takdirde en iyitıbbi uygulamalar doğrultusunda tedavi uygulanmalıdır.

AVD veya CHP ile kombinasyon tedavisinde ileri yaş febril nötropeni için bir risk faktörüdür. ADCETRİS, AVD veya CHP ile kombine olarak verildiğinde ilk dozdan itibaren başlayacak şekildeyaşa bakılmaksızın tüm yetişkin hastalara G-CSF ile primer profilaksisi önerilmektedir.

Şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR'lar)

ADCETRİS ile Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlu ilaç reaksiyonları (DRESS) dahil olmak üzere şiddetli kutanöz adversreaksiyonlar (SCAR'lar) bildirilmiştir. SJS ve TEN için ölümle sonuçlanan vakalar bildirilmiştir.SJS, TEN veya DRESS ortaya çıkarsa, ADCETRİS tedavisi kesilmeli ve uygun tıbbi tedaviuygulanmalıdır.

Gastrointestinal komplikasyonlar

ADCETRİS ile tedavi edilen hastalarda, bazıları ölümle sonuçlanan bağırsak tıkanması, ileus, enterokolit, nötropenik kolit, erozyon, ülser, perforasyon ve hemoraji içeren gastrointestinalkomplikasyonlar rapor edilmiştir. Yeni gastrointestinal semptomların ortaya çıkması veya varolanların kötüleşmesi durumunda derhal tanı değerlendirmesi yapılıp uygun tedavigerçekleştirilmelidir.

Hepatotoksisite

ADCETRİS ile alanin aminotransferaz (ALT) ve aspartat aminotransferaz (AST) yükselmesi şeklinde hepatotoksisite rapor edilmiştir. Bazıları ölümle sonuçlanan ciddi hepatotoksisite vakalarıda meydana gelmiştir. Önceden var olan karaciğer hastalığı, komorbiditeler ve eşzamanlı olarakkullanılan ilaçlar da bu riski artırabilir. Tedavi başlatılmadan önce karaciğer fonksiyon testiyapılmalı ve ADCETRİS alan hastalarda rutin olarak izlenmelidir. Hepatotoksisite yaşayanhastalarda dozun geciktirilmesi veya değiştirilmesi ya da ADCETRİS'in kesilmesi gerekebilir.

Hiperglisemi

Klinik çalışmalar sırasında diyabet öyküsü olan veya olmayan, yüksek vücut kitle indekslerine (VKİ) sahip hastalarda hiperglisemi bildirilmiştir. Ancak, bir hiperglisemi olayı yaşayan tüm hastalar serum

10

glukoz düzeylerini yakından takip ettirmelidir. Gerekli durumlarda anti- diyabetik tedavi uygulanmalıdır.

İnfüzyon bölgesi ektravazasyonu

İntravenöz infüzyon esnasında ekstravazasyon meydana gelmiştir. Ekstravazasyon ihtimaline karşı, ilacın uygulanması sırasında infüzyon bölgesinde infiltrasyon olup olmadığının yakından izlenmesitavsiye edilir.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalar ile sınırlı deneyim mevcuttur. Eldeki veriler MMAE klirensinin şiddetli böbrek yetmezliği, karaciğer yetmezliği ve düşük serum albüminkonsantrasyonlardan etkilenebileceğine işaret etmektedir (bkz. bölüm 5.2)

CD30+ CTCL

Mikozis fungoides (MF) ve primer kutanöz anaplastik büyük hücreli lenfoma (pcALCL) hariç CD30+ CTCL alt tiplerinde tedavi etkisinin boyutu, yüksek dereceli klinik kanıt bulunmadığındandolayı açık değildir. ADCETRİS ile gerçekleştirilen iki adet tek kollu faz II çalışmasında, Sezarysendromu (SS), lenfomatoid papüloz (LyP) ve mikstCTCL histolojik alt tiplerinde hastalık aktivitesigösterilmiştir. Bu veriler, etkililik ve güvenliliğin diğer CTCL CD30+ alt tiplerineuyarlanabileceğini öne sürmektedir. Bununla birlikte ADCETRİS, diğer CD30+ CTCL hastalarındabireye dayalı potansiyel yarar-risk oranının dikkatli değerlendirilmesinden sonra dikkatli şekildekullanılmalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Yardımcı maddeler hakkında bilgi

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

Takip edilebilirlik

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYP3A4 yoluyla metabolize olan tıbbi ürünler ile etkileşim (CYP3A4 inhibitörleri/indükleyicileri)

ADCETRİS'in kuvvetli bir CYP3A4 ve P-gp inhibitörü olan ketokonazol ile birlikte uygulanması sonucunda antimikrotübül ajan MMAE'ye maruziyet yaklaşık %73 artmıştır ve ADCETRİS'eplazma maruziyeti etkilenmemiştir. Dolayısıyla, ADCETRİS'in kuvvetli CYP3A4 ve P-gpinhibitörleri ile bir arada uygulanması, nötropeni insidansını artırabilir. Nötropeni geliştiği takdirdeTablo 1 ve Tablo 2'de yer alan nötropeni için doz uygulaması önerilerine başvurunuz (bkz. bölüm4.2).

ADCETRİS'in kuvvetli bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin ile birlikte uygulanması, ADCETRİS'e plazma maruziyetini etkilememiştir. Farmakokinetik veriler sınırlı da olsa, rifampisin

11

ile birlikte kullanımının, test edilebilen MMAE metabolitlerinin plazma konsantrasyonlarını düşürdüğü görülmüştür.

Bir CYP3A4 substratı olan midazolamın ADCETRİS ile birlikte uygulanması, midazolam metabolizmasını değiştirmemiştir; dolayısıyla, ADCETRİS'in, CYP3A4 enzimleri tarafındanmetabolize olan ilaçlara maruziyeti değiştirmesi beklenmez.

Doksorubisin, vinblastin ve dakarbazin (AVD)

Brentuximab vedotinin AVD ile kombinasyon şeklinde uygulanmasını takiben antikor ilaç konjugatı (ADC; antibody drug conjugate) ve MMAE'nin sırasıyla serum ve plazma farmakokinetik özelliklerimonoterapinin farmakokinetik özelliklerine benzerdir.

Brentuximab vedotin ile eş zamanlı olarak verilmesi AVD'nin plazma seviyelerini etkilememiştir.

Siklofosfamid, Doksorubisin ve Prednizon (CHP)

CHP ile birlikte brentuximab vedotinin uygulanmasını takiben, sırasıyla ADC ve MMAE'nin serum ve plazma farmakokinetik özellikleri, monoterapideki ile benzerdir.

Eş zamanlı brentuximab vedotin uygulamasının CHP maruziyetini etkilemesi beklenmemektedir.

Bleomisin

Brentuximab vedotin ve bleomisin (B) ile formal ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Bir faz I doz belirleme ve güvenlilik çalışmasında (SGN35-009) brentuximab vedotin artı ABVD iletedavi edilen 25 hastadan 11'inde (%44) kabul edilemez pulmoner toksisite (2 fatal olay dahil)gözlemlenmiştir. Brentuximab vedotin artı AVD ile pulmoner toksisite ya da fatal olaybildirilmemiştir. Dolayısıyla ADCETRİS ile bleomisinin eş zamanlı kullanılması kontrendikedir(bakınız bölüm 4.3).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

12

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebe kalma potansiyeli olan kadınlar ADCETRİS tedavisi sırasında ve tedaviden sonra 6 aya kadar iki adet etkili kontraseptif yöntem kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda ADCETRİS kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Hayvanlar ile yürütülen çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. bölüm 5.3).

ADCETRİS, anneye olan fayda fetüse olan potansiyel riske ağır basmadığı sürece gebelik süresince kullanılma malıdır. Eğer gebe bir kadının tedavi edilmesi gerekli ise, anne adayı fetüs üzerindekipotansiyel risk konusunda açıkça bilgilendirilmelidir.

ADCETRİS ile tedavi gören erkek partnerinden çocuk sahibi olmak isteyen kadınlara ilişkin tavsiyeler için aşağıdaki üreme yeteneği/fertilite bölümüne bakınız.

Laktasyon dönemi

ADCETRİS/metabolitlerinin hayvan veya insan sütüyle atılımına ilişkin yeterli bilgi bulunmamaktadır.

Emzirilen bebekler için risk olasılık dışı bırakılamamaktadır.

Emzirmenin bebeğe olan potansiyel riski ve tedavinin anneye olan faydası göz önünde bulundurularak emzirmenin sona erdirilip erdirilmeyeceği veya ADCETRİS tedavisinin sonaerdirilip erdirilmeyeceği/ tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağı yönünde bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği /Fertilite

Klinik dışı çalışmalara göre ADCETRİS tedavisi, testiküler toksisite ile sonuçlanabilir ve erkek fertilitesini değiştirebilir. MMAE'nin anöjenik özellikleri olduğu gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.3). Bunedenle, bu ilaç ile tedavi edilen erkeklerin tedaviden önce spermlerinin dondurulması ve saklanmasıönerilmektedir. Bu ilaç ile tedavi edilen erkeklerin tedavi süresinde ve son dozdan itibaren 6 ayakadar çocuk sahibi olmamaları tavsiye edilir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ADCETRİS'in araç ve makine kullanma becerisi üzerinde orta derecede etkileri olabilir (örn: baş dönmesi). Bkz: bölüm 4.8.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

ADCETRİS'in güvenlilik profili mevcut klinik çalışma verilerine, Tanımlı Hasta Programına (THP) ve günümüze kadar edinilmiş olan pazarlama sonrası deneyime dayanmaktadır. Aşağıda ve Tablo5'te tanımlanan advers reaksiyonların sıklıkları, klinik çalışmalarda elde edilen verilere dayalı olarakbelirlenmiştir.

Monoterapi

HL, sALCL ve CTCL çalışmalarında (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001, C25006 ve C25007, bkz. bölüm 5.1) monoterapi olarak ADCETRİS'in havuzlanmış veri

13

setinde en sık görülen advers olaylar (> %10) enfeksiyonlar, periferik duyusal nöropati, bulantı, bitkinlik, diyare, pireksi, nötropeni, üst solunum yolu enfeksiyonu, artralji, döküntü, öksürük,kusma, pirürit, periferik motor nöropati, infüzyona bağlı reaksiyonlar, konstipasyon, dispne, miyaljikilo kaybı ve abdominal ağrı olmuştur.

Ciddi advers reaksiyonlar hastaların %12'sinde gözlendi. Nadir görülen ciddi advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı < %1'dir.

Advers olaylar ADCETRİS alan hastaların %24'ünün tedaviyi bırakmasına neden oldu.

ADCETRİS (SGN35-006, bkz. bölüm 5.1) ile tekrar tedavi edilen hastalardaki güvenlilik verileri, daha yüksek görülme sıklığına sahip (pivotal faz 2 çalışmalarında %28 vs. %9) ve esas olarak derece2 olan periferik motor nöropati hariç kombine edilmiş pivotal faz 2 çalışmalarında gözlemlenenlerile tutarlı olmuştur. Ayrıca bu hastalarda artralji, derece 3 anemi ve sırt ağrısı, kombine edilmişpivotal faz 2 çalışmalarda gözlenen hastalara kıyasla daha sık görülmüştür.

Önerilen doz olan üç haftada bir 1,8 mg/kg ile tedavi edilen, otolog kök hücre nakli yapılmamış nükseden veya tedaviye dirençli HL hastalarındaki güvenlik profili, tek kollu bir faz 4 çalışmada(n=60), faz 1 doz eskalasyon ve klinik farmakaloji çalışmalarında (n=15 hasta) ve Tanımlı HastaProgramında (THP) (n=26) (bkz. bölüm 5.1), pivotal klinik çalışmalardaki güvenlilik profili iletutarlıdır.

Kombinasyon tedavisi

ADCETRİS ile kombine verilen kemoterapi ilaçları (doksorubisin, vinblastin ve dakarbazin (AVD) veya siklofosfamid, doksorubisin ve prednizon (CHP)) hakkında güvenlilik bilgileri için buürünlerin kısa ürün bilgilerine başvurunuz.

Daha önce tedavi edilmemiş ilerlemiş HL (C25003) görülen 662 hastada ve daha önce tedavi edilmemiş CD30+ PTCL (SGN35-014) görülen 223 hastada kombinasyon tedavisi olarakADCETRİS'in uygulandığı çalışmalarda, en yaygın advers reaksiyonlar (>% 10) şunlar olmuştur:enfeksiyonlar, nötropeni, periferik duyusal nöropati, bulantı, kabızlık, kusma, ishal, yorgunluk,pireksi, alopesi, anemi, kilo kaybı, stomatit, febril nötropeni, karın ağrısı, iştah azalması, insomnia,kemik ağrısı, döküntü, öksürük, dispne, artralji, miyalji, sırt ağrısı, periferik motor nöropati, üstsolunum yolu enfeksiyonu ve baş dönmesi.

ADCETRİS kombinasyon tedavisi alan hastalarda ciddi advers reaksiyonlar hastaların %34'ünde gelişmiştir. Hastaların > %3'ünde oluşan ciddi advers reaksiyonlar arasında febril nötropeni (%15),ateş (%5) ve nötropeni (%3) vardır.

Advers olaylar hastaların %10'unda tedavinin bırakılmasına neden olmuştur. Hastaların >%2'sinde tedavinin bırakılmasına yol açan advers olaylar arasında periferik duyusal nöropati ve periferiknöropati vardır.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

ADCETRİS için advers reaksiyonlar MedDRA Sistem Organ Sınıflaması ve Tercih Edilen Terimler'e göre listelenmiştir. Her bir sistem organ sınıfı içerisinde advers reaksiyonlar sıklıkkategorilerine göre listelenmiştir: Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1.000 ila 1/100); seyrek (>1/10.000 ila 1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubundaki advers reaksiyonlar, en ciddidenen hafife doğru sıralanmıştır.

14

Tablo 5: ADCETRIS için advers reaksiyonlar

Sistem organ sınıfı Advers reaksiyonlar l(monoterapi) Advers reaksiyonlar (kombinasyon tedavisi) Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın: Enfeksiyona, üst solunum yolu enfeksiyonu Enfeksiyona, üst solunum yolu enfeksiyonu Yaygın: Herpes zoster, pnömoni, herpes simplex, oralkandidiyaz Pnömoni, oral kandidiyaz, sepsis/septik şok, herpes zoster Yaygın olmayan: Pneumocystis jiroveci pnömonisi, stafilokokalbakteriyemi, sitomegalovirüsenfeksiyonu veyareaktivasyonu, sepsis/septik şok Herpes simplex, Pneumocystis jiroveci pnömonisi Bilinmiyor: Progresif multifokal lökoensefalopati Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Nötropeni Nötropenia, anemi, febril nötropeni Yaygın: Anemi, trombositopeni Trombositopeni Yaygın olmayan: Febril nötropeni Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Anafilaktik reaksiyon Anafilaktik reaksiyon Metabolizma ve beslenme bozuklukları Çok yaygın iştahta azalma Yaygın Hiperglisemi Hiperglisemi Yaygın olmayan: Tümör lizis sendromu Tümör lizis sendromu Psikiyatrik hastalıklar Çok yaygın İnsomnia Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Periferik duyusal nöropati, periferik motor nöropatisi Periferik duyusal nöropati, periferik motor nöropatisia,sersemlik Yaygın: Sersemlik Yaygın olmayan: Demiyelinizan polinöropati

15

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Çok yaygın:	Öksürük, dispne	Öksürük, dispne
Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın:	Bulantı, diyare, kusma, konstipasyon, abdominal ağrı	Bulantı, konstipasyon, kusma, diyare, abdominal ağrı,stomatit
Yaygın olmayan:	Akut pankreatit	Akut pankreatit
Hepatobiliyer hastalıklar
Yaygın:	Alanin aminotransferaz/aspartat aminotransferaz (ALT/AST)artışı	Alanin aminotransferaz/aspartat aminotransferaz (ALT/AST) artışı
Deri ve deri altı doku hastalı	darı
Çok yaygın:	Döküntüa, pirürit	Alopesi, döküntüa
Yaygın:	Alopesi	Pirürit
Yaygın olmayan:	Stevens-Johnson sendromu/toksik epidermalnekroliz	Stevens-Johnson sendromub
Bilinmiyor:	Eozinofili ve sistemik semptomlu ilaç reaksiyonları(DRESS)
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Çok yaygın:	Artralji, miyalji	Kemik ağrısı, artralji, miyalji, sırt ağrısı
Yaygın:	Sırt ağrısı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın:	Yorgunluk, pireksi, infüzyona bağlı reaksiyonlara	Yorgunluk, pireksi
Yaygın:	Titreme	İnfüzyona bağlı reaksiyonlara, titreme
Bilinmiyor:	infüzyon bölgesi ekstravazasyonuc
Araştırmalar
Çok yaygın:	Kilo kaybı	Kilo kaybı

^aOrtak tercih edilen terminolojiyi temsil eder.

^bToksik epidermal nekroliz, kombinasyon tedavisinde rapor edilmemiştir.

^c Ekstravazasyonla ilgili reaksiyonlara infüzyon bölgesinde deride kızarıklık, ağrı, şişme, kabarcıklanma, pul pul dökülme ve selülit dahildir.

16

Seçili advers olayların tanımı

Nötropeni ve febril nötropeni

Monoterapi

Klinik çalışmalarda, nötropeni hastaların %13'ünde doz ertelemelerine neden olmuştur. Derece 3 nötropeni hastalarının %13'ünde ve derece 4 nötropeni hastalarının %5'inde görülmüştür. 1 hastadadozun azaltılması ve 1 hastada nötropeni tedavisinin bırakılması gerekmiştir.

Bu tedavi ile şiddetli ve uzun süreli (>1 hafta) nötropeni ortaya çıkabilir ve bu da hastalarda ciddi enfeksiyonların gelişme riskini artırır. Febril nötropeni hastaların <%1'inde rapor edilmiştir (bkz.

bölüm 4.2).

Pivotal faz 2 popülasyonunda (SG035-0003 ve SG035-0004), Derece 3 veya Derece 4 nötropeninin medyan süresi sınırlıdır (1 hafta); hastaların %2'sinde > 7 gün süren Derece 4 nötropeni görülmüştür.Pivotal faz 2 popülasyonunda Derece 3 veya Derece 4 nötropenisi olan hastaların yarısından azındazamansal ilişkili enfeksiyonlar belirtilmiş ve zamansal ilişkili enfeksiyonların büyük kısmı Derece 1veya Derece 2 olmuştur.

Kombinasyon tedavisi

Kombinasyon tedavisi olarak ADCETRİS ile yapılan klinik çalışmalarda nötropeni, hastaların %19'unda dozun verilmesinde gecikmelere yol açmıştır. Derece 3 nötropeni, hastaların %17'sindebildirilirken Derece 4 nötropeni, hastaların %41'inde bildirilmiştir. Hastaların yüzde ikisinde dozunazaltılması gerekmiştir ve <%1'i nötropeni nedeniyle bir ya da daha fazla çalışma ilacını bırakmıştır.

Febril nötropeni G-CSF ile primer profilaksi almayan hastaların %20'sinde bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.2). G-CSF ile primer profilaksi alan hastalarda febril nötropeni sıklığı %13 olarakbildirilmiştir.

Ciddi enfeksiyonlar ve fırsatçı enfeksiyonlar

Monoterapi

Klinik çalışmalarda hastaların %10'unda ciddi ve fırsatçı enfeksiyonlar görülmüştür, hastaların %1'inden azında sepsis ve septik şok görülmüştür. En sık bildirilen fırsatçı enfeksiyonlar herpes zosterve herpes simplex olmuştur.

Kombinasyon tedavisi

Kombinasyon tedavisi olarak ADCETRİS ile yapılan klinik çalışmalarda fırsatçı enfeksiyonlar dâhil ciddi enfeksiyonlar hastaların %15'inde görülmüştür; sepsis, nötropenik sepsis, septik şok ya da bakteriyemihastaların %4'ünde görülmüştür. En sık bildirilen fırsatçı enfeksiyonlar Herpes virüs enfeksiyonlarıdır.

Periferik nöropati

Monoterapi

Klinik çalışmalarda popülasyonun %57'sinda tedavi sırasında gelişen nöropati ve %13'ünde periferik motor nöropati ortaya çıkmıştır. Periferik nöropati hastaların %15'inde tedaviyi bırakmaya, %15'inde

17

doz azaltılmasına ve %16'sınde doz ertelemesine neden olmuştur. Periferik nöropati görülen hastalarda periferik nöropatinin ilk başladığı tarihten itibaren geçen medyan süre 12 haftadır.Periferiknöropatiye bağlı olarak tedaviyi bırakan hastalar için medyan süre 11 siklus olarak rapor edilmiştir.

Pivotal faz 2 (SG035-0003 ve SG035-0004) çalışmalarında ve randomize faz 3 monoterapi çalışmalarında (SGN35-005 ve C25001) periferik nöropati deneyimleyen hastalar arasında tedavisonu ile son değerlendirme arasındaki medyan süre yaklaşık 48,9 hafta ile 98 haftadır. Sondeğerlendirmenin yapıldığı zamanda periferik nöropati deneyimleyen hastaların çoğunda (%82-85)periferik nöropati semptomlarında iyileşme ya da düzelme olmuştur. Tüm olaylarda iyileşme ya dadüzelmenin ilk başladığı tarihten itibaren geçen medyan süre 16 hafta ile 23,4 hafta arasındadır.

ADCETRİS ile yeniden tedavi gören, nükseden ve tedaviye dirençli klasik Hodgkin lenfoma ve sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma hastalarında (SGN35-006), son değerlendirmedehastaların çoğunluğunda (%80) periferik nöropati semptomlarında gerileme veya iyileşmegözlenmiştir.

Kombinasyon tedavisi

AVD ile kombinasyon tedavisi olarak ADCETRİS ile yapılan klinik çalışmada tedavi ile ortaya çıkan nöropati popülasyonun %67'sinde görülmüştür; periferik motor nöropati hastaların %11'indegelişmiştir. Periferik nöropati hastaların %7'sinde tedavinin bırakılmasına, %21'inde dozunazaltılmasına ve hastaların %1'inde dozun ertelenmesine yol açmıştır. Periferik nöropati gelişenhastalarda periferik nöropatinin başlamasına kadar geçen ortanca süre 8 haftadır. Periferiknöropatiye bağlı olarak tedaviyi bırakan hastalar bir ya da daha fazla ilaç kesilmeden önce ortanca 8doz ADCETRİS+AVD(A+AVD) almıştır.

Periferik nöropati gelişen hastalarda tedavinin sonlanmasında son değerlendirmeye kadar geçen ortanca takip süresi 91 haftadır. Son değerlendirme sırasında hastaların çoğunluğunda (%76)periferik nöropati düzelmiş ya da semptomlarında iyileşme olmuştur. Başlangıcından periferiknöropati olaylarının düzelmesine ya da iyileşme göstermesine kadar geçen medyan süre 10 haftaolmuştur (0 hafta ile 139 hafta arasında değişmiştir).

CHP ile kombinasyon tedavisi olarak ADCETRİS'in uygulandığı klinik çalışmada, popülasyonun %52'sinde tedaviyle ortaya çıkan nöropati görülürken hastaların %9'unda periferik motor nöropatiizlenmiştir. Periferik nöropati hastaların %1'inde tedavinin kesilmesine, hastaların %7'sinde dozunazaltılmasına ve hastaların <% 1'inde doz gecikmelerine yol açmıştır.

Periferik nöropati görülen hastalarda medyan başlangıç süresi 9,1 hafta olarak bulunmuştur. Periferik nöropati nedeniyle tedavinin kesildiği hastalar, bir veya daha fazla ajanın kesilmesindenönce medyan 5 doz ADCETRİS + CHP (A+CHP) almıştır.

Periferik nöropati görülen hastalar arasında tedavinin bitiminden son değerlendirmeye kadar medyan takip süresi yaklaşık 177 hafta olmuştur. Son değerlendirme sırasında, periferik nöropati görülenhastaların % 64'ünde periferik nöropati semptomları düzelmiş veya iyileşme göstermiştir. Periferiknöropati olaylarının başlangıcından olayların düzelmesine veya iyileşmesine kadar geçen medyansüre 19,0 hafta (0 hafta ile 205 hafta arasında değişmiştir) olmuştur.

18

İnfüzyona bağlı reaksiyonlar

Monoterapi

Hastaların %12' sinde baş ağrısı, döküntü, sırt ağrısı, kusma, titreme, bulantı, dispne, kaşıntı ve öksürük gibi infüzyona bağlı reaksiyonlar bildirilmiştir.

Anafilaktik reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4). Bir anafilaktik reaksiyonun semptomları, bunlarla sınırlı olmamak üzere ürtiker, anjiyoödem, hipotansiyon ve bronkospazmı içerir.

Kombinasyon tedavisi

Baş ağrısı, döküntü, sırt ağrısı, kusma, titremeler, bulantı, dispne, kaşıntı, öksürük, infüzyon yerinde ağrı ve ateş gibi IRR'ler hastaların %8'inde bildirilmiştir. Anafilaktik reaksiyonlar bildirilmiştir(bakınız bölüm 4.4). Anafilaktik reaksiyon semptomları arasında bunlarla kısıtlı olmamakla birlikteürtiker, anjiyoödem, hipotansiyon ve bronkospazm vardır.

İmmünojenisite

Klinik çalışmalarda, hastalar periyodik olarak duyarlı bir elektrokemiluminesan immunoassay yöntemi kullanarak ADCETRİS antikorları açısından test edildi. Anlık olarak pozitif veya negatiftest sonuçları elde edilen hastalarla kıyaslandığında ADCETRİS antikorları ile tedavi görenhastalarda infüzyona bağlı reaksiyonlarda yüksek insidans görülmüştür.

ADCETRİS antikorlarının varlığı, serum ADCETRİS düzeylerinde klinik açıdan anlamlı azalmalar ile korelasyon göstermemiştir ve ADCETRİS'in etkililiğinde azalmaya neden olmamıştır.ADCETRİS'e yönelik antikorların varlığı, kesin olarak bir infüzyona bağlı reaksiyonun gelişiminiöngörmezken; geçici olarak pozitif anti ilaç antikorları (AİA) olan hastalarla ve hiçbir zaman AİApozitif olmayan hastalarla karşılaştırıldığında , sürekli pozitif anti ilaç antikorları olan hastalardainfüzyona bağlı reaksiyonların insidansı daha yükse k olmuştur.

Monoterapi Çalışması C25002

AİA pozitif olduğu teyit edilen pediyatrik hastalarda ADCETRİS'in klirensinde artma trendi görülmüştür. 12 yaşından küçük hiçbir hastada (11 hastanın 0'ı) ve 12 yaş ve üzerinde olan hastaların2'sinde (23 hastanın 2'si) AİA sürekli pozitif olmuştur.

Kombinasyon Kullanım Çalışması C25004

Çalışma C25004'de AİA pozitiflik oranı düşük olup; 59 hastadan (12 yaş ve üzeri) 4 hasta geçici olarak AİA pozitif olmuş ve hiçbir hasta kalıcı olarak AİA pozitif olmamıştır. Geçici AİA pozitifhastaların sayısının azlığı nedeniyle AİA'nın etkililik üzerindeki etkisi sonuçsuzdur.

Pediyatrik popülasyon

Monoterapi Çalışması C25002

Güvenlilik nükseden veya tedaviye dirençli Hodgkin lenfoma ve sALCL olan 7-17 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda (n=36) faz 1/2 çalışması ile değerlendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.1.). Buçalışmadaki 36 hastada herhangi bir yeni güvenlik şüphesi rapor edilmemiştir.

Kombinasyon Kullanım Çalışması C25004

Önceden tedavi edilmemiş ileri evre klasik CD30+ HL'lı 6-17 yaş arası 59 pediyatrik hastada

19

kemoterapi ile kombinasyon halinde açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada güvenlilik değerlendirilmiştir (Bkz bölüm 5.1). Bu çalışmada herhangi bir yeni güvenlilik endişesibildirilmemiştir. Bu çalışmada bildirilen en yaygın ciddi advers reaksiyon febril nötropenidir (%17).G-CSF profilaksisinin doktorun tercihine bağlı olduğu düşünülmüştür. Periferik nötropati olayları(Standardize MedDRA sorgusuna göre), bu çalışmadaki pediyatrik hastaların %24'ündebildirilmiştir.

Geriyatrik popülasyon

Monoterapi

Yaşlı hastalardaki güvenlilik profili erişkin hastalardaki profille uyumludur. Ancak yaşlı hastalar pnömoni, nötropeni ve febril nötropeni gibi olaylara daha fazla duyarlı olabilir.

Kombinasyon tedavisi

Yaşlı hastalarda (> 60 yaş; n = 186 [%21]), advers olayların sıklığı tedavi kolları arasında benzerdir. Genel çalışma popülasyonu ile karşılaştırıldığında yaşlı hastalarda daha ciddi advers olaylar ve dozdeğişiklikleri (doz ertelemeleri, azaltmaları ve bırakılması dâhil) bildirilmiştir. İleri yaş her iki koldafebril nötropeni için bir risk faktörü olmuştur. G-CSF primer profilaksisi alan yaşlı hastalarda G-CSF primer profilaksisi almayanlara göre nötropeni ve febril nötropeni sıklığı daha düşük olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenme sine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

ADCETRİS doz aşımı için bilinen bir antidot yoktur. Doz aşımı durumunda hastalar başta nötropeni olmak üzere advers reaksiyonlara karşı yakından izlenmelidir ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır(bkz. bölüm 4.4).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar; monoklonal antikorlar ve antikor ilaç konjugatları ATC kodu: L01FX05

Etki mekanizması

ADCETRİS, bir antineoplastik ajan veren antikor ilaç konjügatıdır (ADC); bu antineoplastik ajan, CD30 eksprese eden tümör hücrelerinde selektif olarak apoptotik hücre ölümüne neden olur. Klinikdışı veriler, ADCETRİS'in biyolojik aktivitesinin çok adımlı bir süreçle meydana geldiğinigöstermektedir. ADC'nin hücre yüzeyinde CD30'a bağlanması, ADC-CD30 kompleksinininternalizasyonunu başlatır, bu daha sonra lizozomal kompartmana iletilir. Hücre içinde tanımlanmıştek aktif parça olan MMAE, proteolitik ayrılma ile salınır. MMAE'nin tübüline bağlanması, hücreiçindeki mikrotübül ağını bozar, hücre döngüsünün durmasını indükler ve CD30 eksprese eden tümörhücrelerin apoptotik hücre ölümüne neden olur.

20

Klasik Hodgkin lenfoma, sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma vekütanöz t hücreli lenfomaların alttürleri [Mikozis fungoides (MF) ve primer kutanöz anaplastik büyük hücreli lenfoma(pcALCL) dahil] CD30'u antijen olarak malign hücrelerinin yüzeyinde eksprese ederler. Buekspresyon hastalığın evresinden, tedavinin basamağından ve nakil durumundan bağımsızdır. Buözellikler CD30'u terapötik müdahale için hedef kılar. CD30 hedefli etki mekanizması nedeniyleADCETRİS, kemo-direnci aşabilir çünkü çoklu ajanlı kemoterapiye dirençli olan hastalarda CD30,önceki nakil durumu fark etmeksizin sürekli olarak eksprese olur. ADCETRİS'in CD30 hedeflimekanizması, klasik Hodgkin lenfoma, sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma ve CD30+kütanöz T hücreli lenfomalarda CD30'un tutarlı ekspresyonu, tedavi spektrumları ve CD30 pozitifmalignitelerdeki çoklu tedavi serilerini takip eden klinik bulgular, ADCETRİS'in otolog kök hücretransplantı olsun veya olmasın nükseden veya tedaviye dirençli klasik HL'de, sALCL'de ve CD30 +CTCL hastalarında en az 1 seri sistemik tedavi sonrası kullanımına yönelik biyolojik kanıt sağlar.

Etki mekanizmasına diğer antikorlarla ilişkili fonksiyonların katkısı dışlanmamıştır.

Farmakodinamik etkiler

Kardiyak elektrofızyoloji

Faz 1, tek kollu, açık etiketli, çok merkezli kardiyak güvenlilik çalışması kapsamında 3 haftada bir 1,8 mg/kg ADCETRİS ile tedavi edilen 52 hastadan CD30 eksprese eden hematolojik maligniteleriolan kırk altı (46) hasta değerlendirilmiştir. Birincil amaç, ADCETRİS'in kardiyak ventriküler re-polarizasyon üzerindeki etkisi değerlendirmek olmuş ve önceden tanımlanmış olan birincil analiz,QTc değerinde başlangıçtan, 1. siklustaki çoklu zaman noktaları arasında değişikliği içermiştir.

QTc üzerindeki etkinin üst %90 güven aralığı (GA) Siklus 1 ve Siklus 3 başlangıç sonrası zaman noktalarının her biri için <10 milisaniye olmuştur. Bu veriler, CD30 eksprese eden maligniteleri olanhastalarda 3 haftada bir 1,8 mg/kg dozunda uygulanan ADCETRİS'e bağlı olarak klinik olarakanlamlı QT uzamasının olmadığına işaret etmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Hodgkin lenfoma

Çalışma C25003

ADCETRİS'in kemoterapi ile kombinasyonunun (doksorubisin [A], vinblastin [V] ve dakarbazin [D] [AVD]) etkililiği ve güvenliliği daha önce tedavi görmemiş 1334 ileri evre HL hastasındarandomize, açık etiketli, 2 kollu, çok merkezli bir çalışmada değerlendirilmiştir. Tüm hastalardahistolojik olarak doğrulanmış CD30 eksprese eden hastalık bulunmaktadır. Hastaların yüzde altmışikisinde ekstranodal tutulum saptanmıştır. 1334 hastadan 664'ü ADCETRİS + AVD koluna ve 670hasta ABVD (doksorubisin [A], bleomisin [B], vinblastin [V] ve dakarbazin [D]) koluna randomizeedilmiş ve Uluslararası Prognostik Faktör Projesi (IPFP) risk faktörleri ve bölgeye göre katmanlaraayrılmıştı. Hastalar her 28 günlük kürün 1. ve 15. Gününde 30 dakikalık intravenöz infüzyonla 1,2mg/kg ADCETRİS + doksorubisin 25 mg/m², vinblastin 6 mg/m²ve dakarbazin 375 mg/m²almıştır.Alınan ortanca kür sayısı altıdır (aralık: 1 - 6 kür). Tablo 6 başlangıçtaki hasta ve hastalıközelliklerini vermektedir. İki kol arasında hasta ve hastalık özellikleri açısından anlamlı farklarbulunmamaktadır.

21

Tablo 6: Faz 3 daha önce tedavi edilmemiş HL çalışmasında başlangıçtaki hasta ve hastalık özelliklerinin özeti

Hasta özellikleri	ADCETRİS + AVD n = 664	ABVD n = 670
Ortanca yaş (aralık)	35 yaş(18-82)	37 yaş(18-83)
> 65 yaş hastalar n (%)	60 (9)	62 (9)
Cinsiyet, n (%)	378E (57) 286K (43)	398E (59) 272K (41)
ECOG durumu, n (%)
0	376 (57)	378 (57)
1	260 (39)	263 (39)
2	28 (4)	27 (4)
Eksik	0	2
Hastalık Özellikleri
HL tanısından ilk doza ortanca zaman (aralık)	0,92 ay (0,1-21,4)	0,89 ay (0,0-81.4)
İlk HL tanısı konulduğu sırada hastalık evresia, n (%)
III	237 (36)	246 (37)
IV	425 (64)	421 (63)
Geçerli değil	1 (< 1)	1 (< 1)
Eksik	0	2 (<1 )
Tanı konulduğu sırada ekstranodal tutulum, n (%)	411 (62)	416 (62)
IPFPb risk faktörleri, n (%)
0-1	141 (21)	141 (21)
2-3	354 (53)	351 (52)
4-7	169 (25)	178 (27)
Tanı konulduğu sırada ya da çalışmaya girişte kemik iliği tutulumu, n (%)	147(22)	151 (23)
B semptomlarıa n (%)	400 (60)	381 (57)

Ann Arbor Evrelemesine göre ^b IPFP = Uluslararası Prognostik Faktör

Randomizasyondan hastalık progresyonuna, ölüme ya da bağımsız inceleme kuruluşu(IRF) değerlendirmesine göre birinci basamak tedaviden sonra tam olmayan yanıt (TY dışı) bulgularına vetakip eden kanser tedavisine kadar geçen zaman olarak tanımlanan, modifiye PFS (mPFS) C25003çalışmasında birincil sonlanım noktasıdır. Modifiye olayın zamanlaması birinci basamak tedavinintamamlanmasından sonra Deauville skoru >3 olarak tanımlanan tam yanıtın (TY) yokluğunu gösterenilk PET incelemesidir. IRF değerlendirmesine göre medyan modifiye PFS'ye iki kolda daulaşılmamıştır. Tedavi amaçlanan popülasyondaki (ITT) bulgular ADCETRİS+AVD için modifiyePFS'de istatistiksel olarak anlamlı iyileşme olduğunu göstermiştir ve katmanlı tehlike oranı 0,770(%95 GA, 0,603; 0,983, p = 0,035) olarak belirlenmiş olup ABVD ile karşılaştırıldığında

22

ADCETRİS+AVD için modifiye PFS olayları riskinde %23 azalma olduğunu göstermektedir.

Hastalık evresine göre mPFS için yapılan önceden belirlenmiş bir alt grup analizi Evre IV hastalığı olan hastalarda etkinin ITT popülasyonuna göre daha fazla olduğunu göstermiştir ve katmanlı olmayantehlike oranının 0,71 (%95 GA, 0,53; 0,96) olması ABVD ile karşılaştırıldığında ADCETRİS+AVD içinmodifiye PFS olayları riskinde %29 azalma olduğuna işaret etmektedir. ITT popülasyonunda 846hastada (%64) Evre IV hastalık saptanmıştır.

Tablo 7 ITT popülasyonunda ve Evre IV hastalığı olan hastalarda modifiye PFS ve genel sağkalım (OS) için etkililik sonuçlarını vermektedir.

Tablo

7:

28 günlük bir kürün 1. ve 15. Gününde 1,2 mg/kg ADCETRİS + AVD ile tedavi edilen daha önce tedavi görmemis HL hastalarında etkililik sonuçları (ITT ve Evre IV)

Tedavi Amaçlanan (ITT ı Popülasyon Evre IV Hastalığı Olan Hastalar ADCETRİS + AVD n = 664 ABVD n = 670 Katmanlı Tehlike Oranıve p değeri ADCETRİS + AVD n = 425 ABVD n = 421 Katmanlı OlmayanTehlikeOranı vep değeric Olay sayısı (%) 117 (18) 146 (22) 0,77 (%95 GA [0,60, 0,98]) p-değeri =0,035 77 (18) 102 (24) 0,71 (%95 GA [0,53, 0,96]) p-değeri =0,023 2. yılda IRF'ye GöreTahminimPFSa (%) 82,1 (%95 GA [78,8,85,0]) 77,2 (%95 GA [73,7, 80,4]) 82,0 (%95 GA [77,8, 85,5]) 75,3 (%95 GA [70,6,79,3]) Genel Sağkalımb Ölüm Sayısı (%) 28 (4) 39 (6) 0,73 (%95 GA [0,45, 1,18]) p-değeri=0,199 14 (3) 26 (6) 0,51 (%95 GA [0,27,0,97])p-değeri=0,037

aAnaliz yapıldığı sırada her iki kol için de ortanca modifiye PFS takip süresi 24,6 aydır.

^bAra OS analizinden veriler

^c Evre 4 hastalığın p değeri için çokluk ayarlaması yapılmaz

23

Şekil 1: ITT popülasyonunda IRF'ye göre modifiye progresyonsuz sağkalım (ADCETRİS+

Şekil 2: Evre IV hastalığı olan hastalarda IRF'ye göre modifiye progresyonsuz sağkalım (ADCETRİS + AVD ile ABVD karşılaştırması)

Randomizasyon rejiminin sonunda CR oranı ve ORR, birinci basamak tedavinin sonunda CR oranı ve 2. Kürün sonunda PET negatifliği oranı, yanıt süresi (DOR), tam remisyon süresi (DOCR),hastalıksız sağkalım (DFS) ve olaysız sağkalım (EFS) dâhil diğer ikincil etkililik noktalarının hepsihem ITT hem de Evre IV popülasyonunda ADCETRİS + AVD lehine eğilim göstermiştir.

IRF'ye göre modifiye PFS'nin önceden belirlenmiş yaş, bölge, başlangıçtaki kanser evresi, başlangıçtaki ekstranodal bölgeler, IPFP risk faktörlerinin sayısı, başlangıçtaki B semptomları,2.siklustaki PET değerlendirmesi, 2.siklustaki PET Deauville skoru ve alternatif birinci basamak ilaç(AFM) alınması dâhil ITT alt grup analizleri yapılmıştır. Analizler alt grupların çoğunda tutarlı birşekilde, ABVD ile karşılaştırıldığında ADCETRİS+AVD alan hastalar için yarar eğilimi

24

göstermiştir. Yaşlı hasta popülasyonunda ( > 60 yaş [n = 186] [HR = 1,00, %95 GA (0,58, 1,72)] ve > 65 yaş [n = 122] [HR = 1,01, %95 GA (0,53, 1,94)]) ve ekstranodal tutulumu olmayan hastalarda(n = 445) (HR = 1,04, %95 GA [0,67, 1,62]) yapılan etkililik analizi iki kol arasında klinik olarakanlamlı fark olmadığını göstermiştir.

Evre IV hastalığı olan hastalar için IRF'ye göre modifiye PFS'nin yaş, bölge, başlangıçtaki ekstranodal bölgeler, IPFP risk faktörlerinin sayısı, başlangıçtaki B semptomları, başlangıçtakiECOG durumu ve cinsiyet dahil post-hoc alt grup analizleri yapılmıştır. Analizler alt gruplarınçoğunda tutarlı bir şekilde ABVD ile karşılaştırıldığında ADCETRİS+AVD alan hastalar için yarareğilimi göstermiştir. Ekstranodal hastalığın bildirildiği Evre IV hastalığı olan hastalarda ([n = 722][HR = 0,69, %95 GA (0,50, 0,94)]) mPFS (IRF'ye göre) yararı gösterilmiştir. Ekstranodal hastalığınbildirilmediği Evre IV hastalığı olan hastalar için analizin yapıldığı zaman itibariyle yarargösterilmemiştir ([n = 85] [HR = 1,49, %95 GA (0,51, 4,31)]). Ekstranodal hastalığı olmayan EvreIV HL hastalarındaki bu bulgunun anlamlılığı hasta sayısının az olması ve düşük olay oranları (14olay) nedeniyle belirlenememiştir. A + AVD kolundaki (> 60 yaş [n = 118] [HR = 0,80, %95 GA(0,42, 1,53)] ve > 65 yaş [n = 78] [HR = 0,78, %95 GA (0,36, 1,67) hastalar]) Evre IV hastalığı olanyaşlı hastalarda etkililik, ITT popülasyonundaki yaşlı hastalara oranla bu popülasyonda yararın dahabüyük olduğunu ortaya koymuştur.

ITT popülasyonunda ADCETRİS+AVD ile tedavi edilen hastalar takip eden kurtarma kemoterapisi

ve yüksek doz kemoterapi ve nakil açısından ABVD ile tedavi edilenlerle karşılaştırıldıklarında %33 düşüş gözlenmiş olup ADCETRİS + AVD sonrası kurtarma kemoterapisi ya da yüksek dozkemoterapi ve nakil tedavisi alanların sayısı sırasıyla n= 66 ven= 36 iken ABVD ile sırasıyla n = 99ve n = 54 olmuştur. Evre IV hastalarda ADCETRİS + AVD sonrası kurtarma kemoterapisi alanlar(n=45) ABVD sonrası kurtarma kemoterapisi alanlara (n=69) göre %35 daha düşüktür ve kemoterapive nakil tedavisi alanların sayısı ADCETRİS+AVD ile tedavi edilenlerde n=29 iken ABVD iletedavi edilenlerde n=37 olup ADCETRİS + AVD ile tedavi edilenlerde %22 daha düşüktür.

Avrupa Kanser Araştırması ve Tedavisi Örgütü Yaşam Kalitesi 30 maddeli Anketi (EORTC- QLQ-C30) hem ITT hem de Evre IV popülasyonunda iki kol arasında klinik olarak anlamlı fark olmadığını göstermiştir.

Çalışma SGN35-005

ADCETRİS'in etkililiği ve güvenliliği ASCT'yi takiben relaps ya da progresyon riski altında olan 329 HL hastasında randomize, çift kör, plasebo-kontrollü, 2 kollu çok merkezli bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. PML dahil bilinen serebral/meninjeal hastalığı olan hastalar çalışmadandışlanmışlardır. Hasta özellikleri için Tablo 8'e bakınız. 329 hastadan 165 hasta tedavi kolunarandomize edilirken 164 hasta plasebo koluna randomize edilmiştir. Çalışmada hastaların ASCT'yitakiben iyileştikten sonra (ASCT'yi takiben 30-45 gün arasında) ilk dozlarını almaları zorunlututulmuştur. Hastalar 16 küre kadar her 3 haftada bir 30 dakikada intravenöz olarak 1,8 mg/kgADCETRİS ya da benzer görünümlü plasebo ile tedavi edilmiştir.

Çalışmaya alınmak için uygun hastaların aşağıda belirtilen risk faktörlerinden en az birine sahip olmaları gerekmiştir:

• Birinci basamak tedaviye yanıtsız HL

• Birinci basamak tedavinin sonlanmasından sonra <12 ay içinde relapse ya da progresif HL

• ASCT öncesi relaps sırasında lenf nodu kitlelerinin komşu yaşamsal organlara yayılımgöstermesi dâhil ekstranodal tutulum

25

Tablo 8: Faz 3 HL ASCT Sonrası Çalışmasında Başlangıç Hasta ve Hastalık Özelliklerinin Özeti

Hasta özellikleri ADCETRİS n = 165 Plase bo n = 164 Ortanca yaş, yıl (aralık) 33 yaş(18-71) 32 yaş (18-76) Cinsiyet (%46)/89K (%54) 97E (%59)/67K (%41) ECOG durumu 0 87 (%53) 97 (%59) 1 77 (%47) 67 (%41) 2 1 (%1) 0 Hastalık özellikleri Önceki kemoterapi rejimlerinin ortanca sayısı (aralık) 2 (2-8) 2 (2-7) HL tanısından ilk doza kadar geçen süre (aralık) 18,7 ay (6,1-204,0) 18,8 ay (7,4-180,8) İlk HL tanısı sırasında hastalık evresi Evre I 1 (%1) 5 (%3) Evre II 73 (%44) 61 (%37) Evre III 48 (%29) 45 (%27) Evre IV 43 (%26) 51 (%31) Bilinmiyor 0 2 (%1) ASCT öncesi PET incelemesi durumu FDG-AVID 64 (%39) 51 (%31) FDG-NEGATİF 56 (%34) 57 (%35) YAPILMADI 45 (%27) 56 (%34) ASCT öncesi relaps sırasında ekstranodal tutulum 54 (%33) 53 (%32) B semptomlarıa 47 (%28) 40 (%24) ASCT öncesi kurtarma tedavisine en iyi yanıt b Tam Yanıt 61 (%37) 62 (%38) Kısmi Yanıt 57 (%35) 56 (%34) Durağan Hastalık 47 (%28) 46 (%28) Birinci basamak standart kemoterapinin sonlanmasından sonra HL Durumub Yanıtsız 99 (%60) 97 (%59) <12 ay içinde relaps 53 (%32) 54 (%33) >12 ay sonra relaps 13 (%8) 13 (%8)

a Dirençli hastalık için yada birinci basamak tedaviden sonra progresyon ya da relaps durumunda.

Randomizasyon sırasında katmanlandırma faktörleri.

26

Birincil sonlanım noktasının birincil analizi itibariyle etkililik sonuçları Tablo 9'da gösterilmiştir. IRF'ye göre PFS birincil sonlanım noktasına ulaşılmıştır ve ortanca PFS'de tedavi kolu lehine 18,8aylık bir fark gözlenmiştir.

Tablo 9: ASCT'yi takiben artmış relaps ya da progresyon riski altında olan ve her 3 haftada bir 1,8 mg/kg ADCETRİS ile tedavi edilen H

L

hastalarında etkililik sonuçları (ITT, birincilanaliz)

ADCETRİS n = 165 Plasebo n = 164 Katmanlı Tehlike Oranı IRF'ye göre ortanca Progres- yonsuz Sağkalım3 42,9 ay (%95 GA [30,4, 42,9]) 24,1 ay (%95 GA [11,5, -]) 0,57 (%95 GA [0,40, 0,81]) Katmanlı log-sıra testi p=0,001 Araştırmacıya göre ortanca Erişilmedi (%95 15,8 ay (%95 0,5 GA [26,4, -]) GA [8,5, -]) (%95 GA [0,36, 0,70])b Ölüm sayısı (%) Genel Sağkalım 28 (17) 2 >5 (15) 1,15 (%95 GA [0,67, 1,97]

aBirincil analiz sırasında her iki kol için de ortanca takip süresi 30 aydır (aralık, 0 -50).

^bPFS için Araştırmacıya göre katmanlı log-rank testi yapılmamıştır.

27

Hastaların ASCT öncesi kurtarma tedavisine en iyi yanıtına, birinci basamak tedavi sonrası HL durumuna, yaşa, cinsiyete, başlangıçtaki vücut ağırlığına, başlangıçtaki ECOGperformans durumuna, ASCT öncesi tedavi sayısına, coğrafik bölgeye, ASCT öncesi PETdurumuna, birinci basamak tedavinin başarısızlığından sonra B semptomlarının varlığına veASCT öncesi ekstranodal hastalık durumuna göre IRF tarafından önceden belirlenmiş PFSalt grup analizleri yapılmıştır. Analizler >65 yaş hastalar istisna olmak üzere plasebo alanhastalarla karşılaştırıldığında ADCETRİS alan hastalarda tutarlı bir yarar eğilimigöstermiştir (n = 8).

Tedavi ve plasebo kolları arasında yaşam kalitesinde farklar gözlenmemiştir. Tıbbi kaynak kullanımı (MRU) analizi artmış relaps riski altındaki HL hastalarında ADCETRİS ilehastaneye yatışların poliklinik ziyaretlerinin ve bunun yanı sıra hastaların ve onlara bakankişilerin işgünü kayıplarının ve kaçırılan diğer aktivitelerin plaseboya göre daha azolduğunu göstermiştir.

3 yıllık takipten sonra güncellenmiş bir analiz IRF'ye göre uzun süreli PFS iyileşmesi olduğunu göstermiştir (HR = 0,58 [%95 GA (0,41, 0,81)]).

İlk hastanın kaydından yaklaşık 10 yıl sonra, çalışma kapanışı itibariyle, araştırmacı başına PFS fayda göstermeye devam etmiştir (HR = 0.51 [95% CI (0.37, 0.71)]). Genel sağkalımsonuçları, birincil analiz zamanında rapor edilenlerle uyumlu olmuştur (HR = 1.11 [95% CI(0.72, 1.70)]). Şekil 3'te, çalışma kapanışı itibariyle ITT popülasyonunda araştırmacı başınaPFS gösterilmektedir.

Şekil 3: Araştırmacıya göre PFS'nin Kaplan-Meier Grafiği (ITT, çalışma kapanışı)

Post-hoc Risk Faktörü Analizleri

Artmış riskin (risk faktörlerinin sayısı) klinik yarar üzerindeki etkisini değerlendirmek amacıyla birincil sonlanım noktasının birincil analizi için post-hoc analizler yapılmıştır(Tablo 10). Bu analizler için temsil edilen risk faktörleri şunlardır:

• Birinci basamak tedaviden sonra <12 ay içinde gelişen HL ya da birinci basamak tedaviyeyanıtsız HL

• En son kurtarma tedavisine BT ve/veya PET incelemesi ile belirlenen en iyi PR ya da SD yanıtı

28

• ASCT öncesi relapsta ekstranodal hastalık

• ASCT öncesi relapsta B semptomları

• Daha önce iki ya da daha fazla kurtarma tedavisi

Bu post-hoc analizlerin sonuçları iki ya da daha fazla risk faktörü olan hastalarda klinik yararın artmış olduğunu ancak bireysel olarak herhangi bir risk faktörüne göre farkolmadığını düşündürmektedir. Relaps ya da progresyon açısından bir risk faktörü olanhastalarda PFS ya da OS açısından yarar gözlenmemiştir.

Tablo 10: Faz 3 ASCT sonrası HL Çalışmasında IRF'nin değerlendirdiği PFS ve risk ^aktörlerinin sayısına göre OS Özeti (birincil analiz)

IRF'ye göre Progresyonsuz Sağkalım Risk Faktörü Sayısı = 1 Risk Faktörü Sayısı > 2 Risk Faktörü Sayısı > 3 ADCETRİS n = 21 Plasebo n = 28 ADCETRİS n = 144 Plasebo n = 136 ADCETRİS n = 82 Plasebo n = 84 Hastalık progresyonu yada ölüm gelişenhasta sayısı (%) 9 (43) 7 (25) 51 (35) 68 (50) 32 (39) 49 (58) Katmanlı Tehlike Oranı 1,65 (%95 GA [0,60, 4.55])b 0,49 (%95 GA [0,34, 0,71]) 0,43 (%95 GA [0,27, 0,68]) Genel Sağkalım Risk Faktörü Sayısı = 1 Risk Faktörü Sayısı > 2 Risk Faktörü Sayısı > 3 ADCETRİS n = 21 Plasebo n = 28 ADCETRİS n = 144 Plasebo n = 136 ADCETRİS n = 82 Plasebo n = 84 Ölüm sayısı (%) 5 (24) 1 (4) 23 (16) 24 (18) 15(18) 16 (19) Katmanlı Tehlike Oranı 7,94 (%95 GA [0,93, 68,06])b 0,94 (%95 GA [0,53, 1,67]) 0,92 (%95 GA [0,45, 1,88])

Öncesinde progresyon olmaksızın ölüm ya da kaçırılan birden fazla değerlendirme viziti.

b.

c.

Katmanlandırılmamış analizin sonuçlarını göstermektedir.

Olaylar herhangi bir nedene bağlı ölümlerdir.

Güncellenmiş analiz (3 yıllık takip) yapıldığı sırada iki ya da daha fazla risk faktörü olan hastalarda IRF'ye göre PFS için tehlike oranı 0,49 (%95 GA [0,34, 0,71]) ve araştırmacıyagöre PFS için tehlike oranı 0,41 bulunmuştur (%95 GA [0,29, 0,58]) (bakınız Şekil 4 veŞekil 5).

29

Şekil 4: Risk Faktörü > 2 Olan Hastalarda IRF'ye Göre PFS için Kaplan-Meier Grafiği (3 yıllık takip)

hazaıd ratıo (95% CI 0.450 (3.339, 0 70S)

VLcdıatt. Pkccbo »3SC 12 3. 3Y t DSC 42.9

Nuırtoerof eveııts Flaceto-EbC: dS. 3\+BüC ;2

Flacebo+SSG

Cerısortd

aY+asc

c en sorsa

0 3

H ,uıLcı of Peticnts «t Risk Pl/ıcebo+BSC:13510]

BY+BSC: 144131Şekil 5: Risk Faktörü > 2 Olan Hastalarda Araştırmacıya Göre PFS için-Meier Grafiği (3 yıllık takip)

Nuıvber of evera* Flacebo+BSC: . BV+B5C 23 F acebo+BSC Censored av+ssc censorea

D 3 6 9 12 15 1B 21 24 27 3 0 33 36 39 42 45 48 51 54 57 50 Nnnbcr of Pntıeıtls at Ruk Placebo+BSC: 135 104 79 67 39 Time to Pıouıessioıı or Deatlı ıı .'3 51 45 44 41 41 40 eı Investiaatoı (ıııoııtlıs) 37 31 21 16 14 5 2 0 0 BY+B5C: 144 134 124 116 107 100 94 91 SS Si 83 79 6S 54 47 3Ü 30 12 G 3 1

İlk hastanın kaydından yaklaşık 10 yıl sonra, çalışma kapanışı itibariyle, 2 veya daha fazla risk faktörü olan hastalar için araştırmacı başına PFS için tehlike oranı 0,41 idi (%95 güvenaralığı [0,29, 0,58]). 3 veya daha fazla risk faktörü olan hastalar için araştırmacı başına PFSiçin tehlike oranı 0,38 idi (%95 güven aralığı [0,25, 0,59]). Genel sağkalım sonuçları birincilanalizde gözlemlenenlerle uyumlu kalmıştır.

Çalışma SG035-0003

Monoterapi olarak ADCETRİS'in etkililiği ve güvenliliği 102 nükseden ya da tedaviye

30

dirençli HL hastasında açık etiketli, tek kollu, çok merkezli, pivot çalışmada değerlendirilmiştir. Başlangıçtaki hasta ve hastalık özelliklerinin bir özeti için aşağıdakiTablo 11'e bakınız.

Tablo 11: Faz 2 nükseden veya tedaviye dirençli Hodgkin lenfoma çalışmasında başlangıçtaki hasta ve hastalık karakteristiklerinin özeti

Hasta karakteristikleri N = 102 Medyan yaş, yıl (aralık) 31 yıl (15-77) Cinsiyet 48 E (%47)/54 K (%53) ECOG durumu 0 42 (%41) 1 60 (%59) Önceden otolog kök hücre nakli 102 (%100) Önceki kemoterapi rejimleri 3,5 (1-13) Otolog kök hücre nakli ile ilk post-transplant nükse kadar 6,7 ay (0-131) geçen süre Histolojik olarak doğrulanan CD30 eksprese eden hastalık 102 (%100) Hastalık karakteristikleri Birinci basamak tedaviye primer dirençli a 72 (%71) En yakın tarihli tedaviye dirençli 43 (%42) Başlangıçtaki B semptomları 35 (%33) İlk tanı zamanında Evre III 27 (%26) İlk tanı zamanında Evre IV 20 (%20)

aPrimer dirençli Hodgkin lenfoma şu şekilde tanımlanmaktadır: birinci basamak tedavi tamamlandıktan sonraki 3 ay içinde tam remisyon olmaması veya progresyon olması.

18 hasta (%18) 16 siklus ADCETRİS almıştır; alınan medyan siklus sayısı 9'dur (1 ile 16 aralığında).

ADCETRİS tedavisine yanıt Malign Lenfoma için Yenilenmiş Yanıt Kriterleri (Cheson,

2007) kullanılarak, Bağımsız İnceleme Kuruluşu (IRF) tarafından değerlendirilmiştir.

Tedavi yanıtı, göğüs, boyun, batın ve pelvisin spiral BT'si, PET taramaları ve klinik veriler ile incelenmiştir. Yanıt değerlendirmeleri siklus 2, 4, 7, 10, 13 ve 16'da ve PET ile siklus 4ve 7'de değerlendirilmiştir.

IRF değerlendirmesine göreobjektif yanıt oranı (ORR) %

o

75 bulunmuş (tedavi amaçlı [ITT] kümedeki 102 hastanın 76'sı) vetümör küçülmesihastaların %94'ünde elde edilmiştir. Tam remisyon (CR) oranı%33 bulunmuştur (ITT kümesindeki 102 hastanın 34'ü). Medyan genel sağkalım (OS) 40,5ay olmuştur (ilk dozdan itibaren medyan gözlem zamanı [ölüme veya son iletişime kadargeçen süre] 35,1 ay (1,8 ila 72,9+ ay aralığı). 5. yılda tahmin edilen genel sağkalım oranı%41 (%95 güven aralığı [%31-%51]). Araştırmacı değerlendirmeleri genellikle taramalarınbağımsız incelemesi ile uyumlu olmuştur. Tedavi edilen hastalar arasında yanıt veren 8hasta allojenik kök hücre nakli almaya devam etmiştir. Daha fazla etkililik sonucu için bkz.

Tablo 10.

31

Tablo 12: Üç haftada bir 1,8 mg/kg ADCETRİS ile tedavi edilen nükseden veya tedaviye dirençli Hodgkin lenfoma hastalarında etkililik sonuçları

Açıklayıcı bir hasta içi analiz, SG035-0003 klinik çalışması kapsamında ADCETRİS ile tedavi edilen Hodgkin lenfoma hastalarının yaklaşık %64'ünün, en yakın tarihli önceki tedavi basamağına kıyasladaha uzun progresyonsuz sağkalım (PFS) ile ölçüldüğü üzere klinik faydada artış yaşadığınıgöstermiştir.

Başlangıçta B semptomları olan 35 hastanın (%33) 27'sinde (%77), ADCETRİS'e başlandıktan sonraki 0,7 aylık medyan sürede tüm B semptomlarında iyileşme olmuştur.

Kök Hücre Nakli (SCT) Adayı Olmayan HL Hastalarında Veriler

Çalışma C25007

Daha önce en az 1 kemoterapötik rejim almış ve ADCETRİS ile tedavinin başlatılma zamanında SCT ya da çok ajanlı kemoterapi için uygun bulunmayan, relapsta seyreden ya da refrakter HL'lihastalarda (n=60) faz 4, tek kollu bir çalışma yürütülmüştür. Uygun hastaların önceden SCT almamışolmaları şartı aranmıştır. Medyan siklus sayısı 7'dir (aralık, 1 ila 16 siklus). Hastalar her 3 haftadabir 1,8 mg/kg ADCETRİS ile tedavi edilmiştir.

Birincil sonlanım noktasının birincil analiz zamanında, IRF'ye göre, ITT popülasyonunda objektif yanıt oranı (ORR) %50'dir (%95 CI [%37, %63]). En iyi genel yanıt CR 7 hasta için bildirilmiştir(%12); PR 23 hasta için bildirilmiştir (%38). Bu 30 hasta arasında, ilk dozdan en erken PR veyaCR'ye kadar geçen süre olarak tanımlanan yanıta kadar geçen medyan süre 6 haftadır (aralık, 5 ila39 hafta). İlk dozdan klinik en iyi yanıt CR veya PR'ye kadar geçen süre olarak tanımlanan en iyigenel yanıta kadar geçen medyan süre 11 haftadır (aralık, 5 ila 60 hafta). Yirmi sekiz hasta (%47)medyan 7 ADCETRİS tedavisi siklusundan (aralık, 4 ila 16 siklus) sonra SCT almıştır. Ardışık olarakSCT almayan 32 hasta da (%53) medyan 7 siklus (aralık, 1 ila 16 siklus) ADCETRİS almıştır.

Çalışmanın 60 hastasından 49 hasta (%82) daha önce >1 kanserle ilişkili tedavi alırken, 11 hasta (%18) daha önce 1 kanserle ilişkili tedavi almıştır. IRF'ye göre ORR daha önce >1 kanserle ilişkilitedavi almış hastalar için %51 (%95 CI [%36, %66]) iken, daha önce 1 kanserle ilişkili tedavi almış

32

hastalar için %45'dir (%95 CI [%17, %77]). Daha önce >1 kanserle ilişkili tedavi almış hastalar için en iyi genel yanıt CR 6 hasta (%12) için bildirilmiştir; PR 19 hasta (%39) için bildirilmiştir. Dahaönce 1 kanserle ilişkili tedavi gören hastalar için CR 1 hasta (%9) için bildirilirken, PR 4 hasta (%36)için bildirilmiştir. Daha önce >1 basamak tedavi gören 49 hastadan 22 hasta (%45) ardışık SCTalmıştır; daha önce 1 tedavi almış hastadan 6 hasta (%55) ardışık SCT almıştır.

Faz 1 doz artırma ve klinik farmakoloji çalışmalarında (n=15) ve Tanımlı Hasta Programında (THP) (n=26) önceden otologkök hücre nakli yapılmamış ve üç haftada bir 1,8 mg/kg ADCETRİS ile tedaviedilmiş nükseden veya tedaviye dirençli Hodgkin lenfoma hastalarından veriler toplanmıştır.

Başlangıçtaki hasta karakteristikleri, ilk ADCETRİS uygulamasından önceki birden fazla kemoterapi rejimleri ile başarısızlık göstermiştir (medyan 3, aralık 1 ila 7). Hastaların %59'unda ilktanı zamanında ilerlemiş evre hastalık (evre III veya IV) söz konusu olmuştur.

Bu faz 1 çalışmaların sonuçları ve Tanımlı Hasta Programı (THP) deneyiminden edinilen sonuçlar, ADCETRİS'in medyan 5 siklusundan sonra araştırmacının değerlendirdiği %54'lük objektif yanıtoranının ve %22'lik tam remisyon oranının gösterdiği üzere, önceden otolog kök hücre naklialmamış nükseden veya tedaviye dirençli Hodgkin lenfoma hastalarında klinik olarak anlamlıyanıtların elde edilebileceğini ortaya koymuştur.

Çalışma SGN35-006 (Yeniden Tedavi Çalışması)

Daha önce ADCETRİS ile tedaviye yanıt vermiş (tam remisyon veya kısmi remisyon) hastalarda yeniden tedavinin etkililiği faz 2, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada değerlendirilmiştir. Nükseden veya tedaviye dirençli Hodgkin lenfomalı 20 hasta, her 3 haftada bir 30 dakika intravenöz yola uygulanan 1,8 mg/kg'lık başlangıç dozunda ve bir hasta 1,2 mg/kg'lık başlangıç dozundaADCETRİS almıştır. Medyan siklussayısı 7'dir (aralık, 2 ila 37 siklus). ADCETRİS yenidentedavisi ile %60'lık bir objektif yanıt oranı ile Hodgkin lenfomalı değerlendirilebilir 20 hastadan 6hasta (%30) tam remisyon elde ederken, 6 hasta (%30) kısmi remisyon elde etmiştir. Medyan yanıtsüresi objektif yanıt (tam remisyon + kısmi remisyon) ve tam remisyon elde eden hastalarda sırasıyla9,2 ve 9,4 aydır.

Sistemik Anaplastik Büyük Hücreli Lenfoma ve Periferik T-hücreli Lenfoma

Çalışma SGN35-014

ADCETRİS'in daha önce tedavi edilmemiş, CD30'u eksprese eden PTCL'li yetişkin hastaların tedavisi için kemoterapiyle birlikte etkinliği çok merkezli, randomize, çift kör, çift plasebolu, aktifolarak kontrol edilen bir çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışmaya immünohistokimyaya göre CD30ekspresyonu >%10 olan hastalar kaydedilmiştir. Primer kütanöz CD30-pozitif T-hücrelilenfoproliferatif hastalığı ve lenfoması olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Çalışmaya kayıtiçin hepatik transaminaz düzeyinin ULN'nin 3 katı veya daha az, total bilirubin düzeyinin ULN'nin1.5 katı veya daha az ve serum kreatinin düzeyinin ULN'nin 2 katı veya daha az olması gerekmiştir.

Toplam 452 hastadan 226 hasta ADCETRİS + CHP koluna ve 226 hasta CHOP koluna randomize edilmiştir. Her iki tedavi kolundaki hastalara, her biri 21 gün süren 6 ila 8 kür boyunca her kürün 1.günü intravenöz olarak tedavi uygulanmıştır; prednizon 1-5.günlerde oral yoldan verilmiştir. Dozaj,her tedavi kolunda aşağıdaki şekilde uygulanmıştır:

33

• ADCETRİS + CHP kolu: 30 dakika boyunca ADCETRİS 1.8 mg/kg, siklofosfamid 750 mg/m²,doksorubisin 50 mg/m² ve oral yoldan 100 mg prednizon

• CHOP kolu: siklofosfamid 750 mg/m², doksorubisin 50 mg/m², vinkristin 1.4 mg/m² ve oral yoldan 100 mg prednizon.

Medyan yaş 58 (aralık: 18 ila 85) olup hastaların %63'ü erkek, %62'si beyaz, %22'si Asyalı'dır. Hastaların %78'inin ECOG performans durumu 0-1 olarak saptanmıştır. Çalışmaya kaydedilen 452hastanın hastalık alt tipleri arasında sistemik ALCL [%70; %48 anaplastik lenfoma kinaz (ALK)negatif ve %22 ALK pozitif], spesifiye edilemeyen PTCL (%16), anjiyoimmunoblastik T-hücrelilenfoma (%12), yetişkin T hücreli lösemi / lenfoma (%2) ve enteropati ilişkili T-hücreli lenfoma(<% 1) hastaları yer almıştır.

Çoğu hastada Evre III veya IV hastalık (%81) bulunmakta olup başlangıçtaki uluslararası prognostik indeks 2 veya 3 (%63) olarak saptanmıştır.

Randomize tedavi sırasında ADCETRİS + CHP kolunda, hastaların % 70'i 6 kür ve % 18'i 8 kür almıştır. CHOP kolunda, hastaların %62'sine 6 kür ve %19'una 8 kür uygulanmıştır.

Etkililik randomizasyondan progresyona, herhangi bir nedenden ötürü ölüme veya rezidüel ya da progresif hastalığı tedavi etmek için müteakip antikanser kemoterapisinin alınmasına kadar geçensüre olarak tanımlanan IRF tarafından değerlendirilen PFS'ye dayanmıştır. Diğer etkililik sonlanımnoktaları arasında sistemik ALCL'li hastalarda PFS, genel sağkalım, tam yanıt oranı ve genel yanıtoranı yer almıştır. Etkililik sonuçları Tablo 13'te özetlenmiştir: PFS ve genel sağkalım için Kaplan-Meier eğrileri sırasıyla Şekil 6 ve Şekil 7'de sunulmaktadır.

Tablo 13: Önceden Tedavi Edilmemiş CD30 Eksprese Eden PTCL'li Hastalarda Etkililik Sonuçları

IRF'ye göre sonuçlar3 ADCETRİS + CHP N=226 CHOP N=226 PFS Olay sayısı, n (%) 95(42) 124 (55) Medyan PFS, ay (%95 GA) 48.2 (35.2, NE) 20.8 (12.7, 47.6) Tehlike oranı (%95 GA)b 0.71 (0.54, 0.93) P-değeric 0.011 Bir PFS olayına yol açan neden, n (%) Progresif hastalık 71 (31) 86 (38) Ölüm n“(6i 17(81 Rezidüel ya da progresif 11 (5) 21 (9) hastalığı tedavi etmek için müteakip antikanser kemoterapisinin alınması sALCL'li hastalar için PFS N 163 151 Bir PFS olayı görülen 56 (34) 73 (48) hastaların sayısı, n (%) Medyan PFS, ay (%95 GA) 55.7 (48.2, NE) 54.2 (13.4, NE) Tehlike oranı (%95 GA)b 0.59 (0.42, 0.84) P-değeric 0.003 Ölüm sayısı 51 (23) 73 (32)

34

Medyan OS, ay (%95 GA) NE (NE, NE) NE (54.2, NE) Tehlike oranı (%95 GA)b 0.66 (0.46, 0.95) P-değeric 0.024 CR Oranıe % (%95 GA) 68 (61, 74) 56 (49, 62) P-değerif 0.007 ORR® % (%95 GA) 83 (78, 88) 72 (66, 78) P-değerif 0.003

NE: Tahmin edilemiyor

a

Etkililik sonlanım noktaları iki taraflı alfa seviyesi 0.05'te şu sırayla test edilmiştir: ITT'de PFS, sALCL alt grubunda PFS, tam remisyon oranı, genel sağkalım ve ITT'de objektifyanıt oranı

b%

95 güven aralıkları, aşağıdaki tabakalandırma faktörlerini (ALK-pozitif sALCL ve başlangıçtaki Uluslararası Prognostik İndeks[IPI] skoru) içeren tabakalandırılmış Cox orantılı tehlike regresyon modelinedayanmaktadır.

c

P-değeri, tabakalandırılmış log-rank testi kullanılarak hesaplanır.

d

ADCETRİS + CHP kolunda medyan OS takip süresi 41.9 ayken CHOP kolunda 42.2 ay olmuştur.

e

Tedavi sonunda 2007 Uluslararası Çalışma Grubu Kriterlerine göre en iyi yanıt.

fŞekil 6: Önceden Tedavi Edilmemiş CD30 Eksprese Eden PTCL (ITT popülasyonu)

Hastalarında IRF Tarafından Değerlendirilen Progresyonsuz Sağkalım için Kaplan-Meier Eğrisi

'w'C

<D 60

40

Time from Randomization (Months)

N at Risk (Events)

Şekil 7: Önceden Tedavi Edilmemiş CD30 Eksprese Eden PTCL(ITT popülasyonu) Hastalarında Genel Sağkalım

ıoo

18 24303642

"Fime from Randomization (Months)

N at Risk (Events)

Her iki tedavi kolunda medyan genel sağkalıma ulaşılamamıştır.

Çalışma SG035-0004

ADCETRİS'in tek ajan olarak etkililiği ve güvenliliği açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışmada, nükseden veya tedaviye dirençli 58 sistemik anaplastik büyük hücreli lenfomahastasında değerlendirilmiştir. Başlangıçtaki hasta ve hastalık karakteristiklerinin özeti için bkz.Tablo 14.

Tablo 14: Faz 2 nükseden veya tedaviye dirençli sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma çalışmasında başlangıçtaki hasta ve hastalıkkarakteristiklerinin özeti

Hasta karakteristikleri n = 58 Medyan yaş, yıl (aralık) 52 yıl (14-76) Cinsiyet 33 E (%57)/25 K (%43) ECOG durumua 0 19 (%33) 1 38 (%66) Önceden otolog kök hücre nakli 15 (%26) Önceki kemoterapi rejimleri 2 (1-6) Histolojiyle doğrulanan CD30 eksprese eden hastalık 57 (%98) Anaplastik lenfoma kinaz (ALK)-negatif hastalık 42 (%72) Hastalık karakteristikleri Birinci basamak tedaviye primer dirençlib 36 (%62) En yakın tarihli tedaviye dirençli 29 (%50) En yakın tarihli tedaviye nüks 29 (%50)

36

Başlangıçtaki B semptomları ilk tanı zamanında Evre III8 (%14)

ilk tanı zamanında Evre IV 21 (%36)

a. Bir hastada başlangıç ECOG durumu 2 olup bu protokole göre yasaklıdır ve Dahil Edilme KriterleriKarşılanmadı olarak tanımlanmıştır.

b. Primer dirençli sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma şu şekilde tanımlanmaktadır:

Birinci basamak tedavi tamamlandıktan sonraki 3 ay içinde tam remisyon olmaması veya progresyon olması.

İlk sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma tanısından sonra ilk ADCETRİS dozuna kadar geçen medyan süre 16,8 aydır.

10 hasta (%17) 16 siklus ADCETRİS almıştır; alınan medyan siklus sayısı 7'dir (1 ile 16 aralığında).

ADCETRİS tedavisine yanıt Malign Lenfoma için Yenilenmiş Yanıt Kriterleri (Cheson,

2007) kullanılarak Bağımsız İnceleme Kuruluşu (IRF) tarafından değerlendirilmiştir.

Tedavi yanıtı göğüs, boyun, batın ve pelvisin spiral BT'si, PET taramaları ve klinik veriler ile incelenmiştir. Yanıt değerlendirmeleri siklus 2, 4, 7, 10, 13 ve 16'da ve PET ile siklus 4ve 7'de değerlendirilmiştir.

IRF değerlendirmesi başına ortalama yanıt oranı (ORR) %86 bulunmuş (ITT kümesinde ki 58 hastanın 50'si) ve tümör küçülmesi (herhangi bir derecede) hastaların %97'sinde eldeedilmiştir. Tahmini genel sağkalım 5 yılda %60 (%95 CI [%47, %73]) olmuştur. İlk dozdanitibaren medyan gözlem zamanı( [ölüme veya son iletişime kadar geçen süre] 71,4 ay).Araştırmacı değerlendirmeleri genellikle taramaların bağımsız incelemesi ile uyumluolmuştur. Tedavi edilen hastalar arasında yanıt veren 9 hasta alloj enik kök hücre nakli (SCT)almaya ve yanıt veren 9 hasta otolog kök hücre nakli almaya devam etmiştir. Daha fazlaetkililik sonucu için bkz. Tablo 15 ve Şekil 8'e bakınız.

Tablo 15: Üç haftada bir 1,8 mg/kg ADCETRİS ile tedavi edilen nükseden veya tedaviye dirençli sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma hastalarında etkililiksonuçları

En iyi klinik yanıt (n = 58 ) IRF n (%) %95 GA Objektif yanıt oranı (CR + PR) 50 (86) 74,6, 93,9 Tam remisyon (CR) 34 (59) 44,9, 71,4 Kısmi remisyon (PR) 16 (28) NA Hastalık kontrol oranı (CR + PR + SS) 52 (90) 78,8, 96,1 Yanıt süresi Medyan / IRF %95 GA Objektif yanıt (CR + PR)a 13,2 5,7, 26,3 Tam remisyon (CR) 26,3 13,2, NEb Progresyonsuz sağkalım Medyan / IRF %95 GA Medyan 14,6 6,9, 20,6 Genel sağkalım Medyan %95 GA Medyan Ulaşılmadı 21,3, NEb

IRF'ye göre objektif yanıta (OR) ulaşan hastalar için DOR aralığı 0,1+ ay ila 39,1+ ay ve ilk dozdan objektif yanıt elde edilene kadar (veya) IRF'ye göre medyan takip süresi 15,5 ay.Hesaplanamaz.

37

Şekil 8: Medyan genel sağkalıııı (OS)'a ait Kaplan-Meier Grafiği

Açıklayıcı bir hasta içi analiz, SG035-0004 klinik çalışması kapsamında ADCETRİS ile tedavi edilen sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma hastalarının yaklaşık %69'unun, en yakın tarihli öncekitedavi basamağına kıyasla daha uzun progresyonsuz sağkalım (PS) ile ölçüldüğü üzere klinik faydadaartış yaşadığını göstermiştir.

Başlangıçta B semptomları olan 17 hastanın (%29) 14'ünde (%82), ADCETRİS'e başlandıktan sonraki 0,7 ay medyan sürede tüm B semptomlarında iyileşme olmuştur.

Çalışma C25006

Tek bir ajan olarak ADCETRIS'in etkililiği ve güvenliliği, nükseden veya tedaviye dirençli sALCL'li 50 hastada yapılan bir faz 4 açık etiketli, tek kollu çok merkezli çalışmada da değerlendirilmiştir. IRFdeğerlendirmesi başına ORR %64 idi (ITT setindeki 50 hastanın 32'si). IRF başına medyan DOR'aulaşılamadı (%95 GA 19.71 ay, NE). CR oranı %30'du (ITT setindeki 50 hastanın 15'i) vedeğerlendirilebilir hastaların %93'ünde tümör azalması (herhangi bir derecede) sağlandı. IRF başınamedyan DOCR'ye ulaşılamadı (%95 GA 10.61 ay, NE). Yanıt değerlendirmeleri genellikle IRF vearaştırmacı arasında tutarlıydı. Tedavi edilen hastalardan 13'ü hematopoietik kök hücre nakli almayadevam etti.

C25006 ve SG035-0004 (N=108) çalışmalarından elde edilen havuzlanmış veriler, IRF başına %76'lık bir ORR gösterir (ITT setindeki 108 hastanın 82'si). IRF başına medyan DOR 17.0 aydı(%95 CI 12.62, 32.46). CR %45 idi (ITT setindeki 108 hastanın 49'u) ve değerlendirilebilirhastaların %96'sında tümör azalması (herhangi bir derecede) sağlandı. IRF başına medyan DOCR26.3 aydı (%95 CI 16.16, NE). IRF ve araştırmacı başına yanıt değerlendirmeleri genel olaraktutarlıydı.

Çalışma SGN35-006 (Yeniden Tedavi Çalışması)

Daha önce ADCETRİS ile tedaviye yanıt vermiş (tam remisyon veya kısmi remisyon) hastalarda yeniden tedavinin etkililiği faz 2, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada değerlendirilmiştir. Nükseden 7 sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma hastası, her 3 haftada bir 30 dakika intravenözyola uygulanan 1,8 mg/kg'lık başlangıç dozunda ve bir hasta 1,2 mg/kg'lık başlangıç dozundaADCETRİS almıştır. Medyan siklus sayısı 8,5'dir (aralık, 2 ila 30 siklus). 8 Sistemik Anaplastik

38

Büyük Hücreli Lenfoma hastasından 3'ü iki kez yeniden tedavi edilerek toplamda tedavi deneyimill olmuştur. ADCETRİS ile yeniden tedavi 6 tam remisyon (%55), 4 kısmi remisyon(%36) ve %91 ORR ile sonuçlanmıştır. Medyan yanıt süresi objektif yanıt (tam remisyon + kısmiremisyon) ve tam remisyon elde eden hastalarda sırasıyla 8,8 ve 12,3 aydır.

Kutanöz T-hücreli Lenfoma

Çalışma C25001

ADCETRiS'in tek bir ajan olarak etkililiği ve güvenliliği, histolojik olarak doğrulanmış CD30+ CTCL'i olan 128 hastada gerçekleştirilen pivotal faz 3, açık etiketli, randomize, çok merkezli çalışmadadeğerlendirilmiştir. CD30 pozitifliği; bir immünohistokimya testine (Ventana anti- CD30 [Ber-H2]) dayalımembran, sitoplazmik ve/veya Golgi boyama paterni gösteren >%10 hedef lenfoid hücreleri olaraktanımlanmıştır. Mikozis fungoides [MF] veyaprimer kutanöz anaplastik büyük hücreli lenfoma [pcALCL]teşhisi konulmuş hastalar çalışma için uygun görülmüştür. Hastalar, bu hastalık türlerine göresınıflandırılmıştır ve ADCETRİS veya doktorun tercihine göre metotreksat veya beksaroten almak üzere1:1 oranında randomize edilmiştir. pcALCL olan hastalara ya daha önce radyasyon tedavisi ya da önce 1sistemik tedavi uygulanmıştır ve MF'li hastalara önce en az 1 sistemik tedavi uygulanmıştır. Eşlik edensistemik ALCL, Sezary sendromu ve diğer non-Hodgkin lenfoma (lenfomatoid papüloz [LyP] hariç) teşhisiolan hastalar bu çalışmadan dışlanmıştır. Hastalar, 16 siklusa kadar her 3 haftada bir 30 dakika boyuncaintravenöz olarak 1,8 mg/kg ADCETRİS veya 48 hafta boyunca doktorun tercihi ile tedavi edilmiştir.Medyan siklus sayısı, ADCETRİS kolunda yaklaşık 12 siklus olmuştur. Doktorun tercihi kolunda medyantedavi süresi (siklus sayısı), beksaroten alan hastalar için yaklaşık 16 hafta (5,5 siklus) ve metotreksat alanhastalar için 11 hafta (3 siklus) olmuştur. Tablo 16, tedavi başlangıcındaki hasta ve hastalık özelliklerinin birözetini sunmaktadır.

Tablo 16: Faz3 CTCL Çalışmasında Başlangıçtaki Hasta ve Hastalık Özelliklerinin Özeti (ITT (tedavi amaçlı) Popülasyon)

Hasta özellikleri ADCETRİS Doktorun tedavi tercihi n = 64 (metotreksat veya beksaroten)n = 64 Medyan vaş (aralık) 62 yaş (22-83) 58,5 yaş (22-83) >65 yaş ve üstü hastalar n 28 (%44) 24 (%38) (%) 33E (%52)/31K (%48) 37E (%58/27K (%42) Cinsiyet n (%) ECOG durumu n (%) 0 43 (67) 46 (72) 1 18 (28) 16 (25) 2 _3(5)_ __ Hastalığa ilişkin özellikler Önceki tedavilerin medyan 4 (0-13) l G/ı 1 G/ı sayısı (aralık) Deriye yönelik tedavilerin 1 (0-6) 1 (0-9) medyan sayısı (aralık) Sistemik tedavilerin 2 (0-11) 2 (1-8) medyan sayısı (aralık) MF, n (%) 48 (75) 49 (77) Erken (IA-IIA) 15 (31) 18 (37) ilerlemiş (IIB-IVB ) 32 (67) 30 (61) pcALCL, n (%) 16 (25) 15 (23)

Sadece deri 9 (56)11 (73) Ekstra kutanöz hastalık9 (44)4 (27) (44)4 (27)

^a Her bir kolda bir hasta için yetersiz aşamalandırma verileri mevcut olmuştur ve tabloya dahil edilmemiştir.

ITT (tedavi amaçlı) popülasyonunda en yaygın daha önceki deriye yönelik tedaviler radyoterapi (%64), fototerapi (%48) ve topikal steroidler (%17) olmuştur. ITT popülasyonunda en yaygın daha öncekisistemik tedaviler kemoterapi (%71), immünoterapi (%43) ve beksaroten (%38) olmuştur.

Birincil sonlanım noktası; deri değerlendirmeleri (araştırmacıya göre değerlendirildiği üzere modifiye edilmiş şiddet ağırlıklı değerlendirme aracı [mSWAT]), nodal ve viseral radyografik değerlendirme vesirküle eden Sezary hücrelerinin tespitinden oluşan Global Yanıt Skoru'nun (GRS) bağımsız birincelemesi ile belirlendiği üzere en az 4 ay süren objektif yanıt oranı (ORR4) (ilk yanıttan son yanıtakadar süre > 4 ay) olmuştur (Olsen 2011). Tablo 17'de ORR4 ve diğer önemli ikincil sonlanımnoktalarına ilişkin sonuçlar yer almaktadır.

Tablo 17: 3 haftada bir kez 1,8 mg/kg ADCETRIS ile tedavi edilen CTCL hastalarında etkililik sonuçları (ITT popülasyonu)

ADCETRİS (N=64) Doktorun tedavi tercihi (metotreksat veya beksaroten)N=64 IRF başına en az 4 ay süren objektif yanıt oranı N (%) 36 (56,3) Yüzde farkı (%95 43,8 (29,1, 58,4) güven aralığı) p-değeri <0,001 8 (12,5) IRF başına tam yanıt (tam remisyon) N (%) 10 (15,6) Yüzde farkı (%95 14,1 (-4,0, 31,5) güven aralığı) Ayarlanmış p-değeria 0,0046 1 (1,6) IRF başına progresyonsuz sağkalım (PFS) Medyan (ay) 16,7 Tehlike oranı 0,270%95 güven aralığı (0,17, 0,43)Ayarlanmış p- değeri <0,001 3,5

aAğırlıklı Holm prosedüründen hesaplanmıştır.

IRF başına ORR4'ün önceden belirlenen alt grup analizi; hastaların CTCL alt tipi, doktorun tedavi tercihi, başlangıçtaki ECOG durumu, yaş, cinsiyet ve coğrafi bölge ile gerçekleştirilmiştir. Analizler, doktoruntercih ettiği tedaviyi alan hastalar ile karşılaştırıldığında ADCETRİS alan hasta faydasına karşın süreklibir trend göstermiştir. ORR4; MF ve pcALCL için doktorun tercih kolunda %10,2 ve%20'lik orana karşın ADCETRİS kolunda sırasıyla %50 ve %75 olmuştur.

Tedavi kolları arasında yaşam kalitesi bakımından önemli bir fark gözlemlenmemiştir (EuroQoL beş

40

boyutlu anket [EQ-5D] ve Kanser Tedavisinin Genel Fonksiyonel Değerlendirmesi [FACT-G]).

ADCETRİS'in etkililiği ve güvenliliği; CD30 ifade seviyesi göz önünde bulundurulmaksızın, tekrarlayan CD30+ CTCL'si olan 108 hasta (MF ve pcALCL ve SS, Lyp ve mikst CTCL histolojisi bulunan hastalardahil) üzerinde yapılan ek, açık etiketli iki çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar, 16 siklusa kadar 3haftada bir 30 dakika boyunca intravenöz olarak ADCETRİS 1,8 mg/kg ile tedavi edilmiştir. Buçalışmaların güvenlilik ve etkililik sonuçları, C25001 çalışmasındaki sonuçlar ile tutarlı olmuştur. MF içingenel yanıt oranları; %54-66; pcALCL, %67; SS, %50; LyP, %92; ve mikst CTCL histolojisi, %82-85şeklindedir.

Pediyatrik popülasyon

Kombinasyon tedavisiC25004

ADCETRİS'in güvenliliği ve anti-tümör aktivitesi, önceden tedavi görmemiş ileri evre klasik CD30+

HL'lı 6-17 yaş arası 59 pediyatrik hastada kemoterapi (doksorubicin [A], vinblastin [V] ve dakarbazin [D] [AVD]) ile kombinasyon olarak açık etiketli çok merkezli bir çalışmada değerlendirilmiştir.Hastaların tamamının histolojik olarak teyit edilmiş CD30 eksprese eden hastalığı vardı. Hastalarınyüzde elli dokuzunun (n=35) ekstranodal bölge durumu vardı. 59 hastanın tamamına her bir 28 günlüksiklusun 1 ila 15'inci günlerinde 30 dakika boyunca intravenöz infüzyon yoluyla uygulanan 48 mg/m²ADCETRİS ile birlikte doksorubisin 25 mg/m², vinblastin 6 mg/m² ve dakarbazin 375 mg/m²uygulandı. Çalışma C25003'teki yetişkin hastalarda gözlemlenen farmakokinetik maruziyetlerleuyumlu olması için ADCETRİS'in BSA bazlı dozu seçildi. Pediyatrik maksimum tolere edilen doza(MTD) ulaşılmadı. Hastaların çoğunluğunda (%88) EOT'de IRF değerlendirmesi ile objektif yanıtalındı, %76'sında klinik yanıt elde edildi. Hiçbir hasta ölmedi. Güvenlik popülasyonunda toplam 13hastanın (%22) 6'ncı siklustan sonra irradyasyon aldığı bildirildi.

MonoterapiC25002

ADCETRİS'in güvenliği, farmakokinetiği ve anti-tümör aktivitesi nükseden veya tedaviye dirençli Hodgkin lenfoma ve sALCL (7-11 yaşlarında çocuk n=12 ve 12-17 yaşlarında adolesan n=24) olan36 pediyatrik hastada (7-17 yaşlarında) faz 1/2 açık etiketli, tek ajanlı, çok merkezli doz eskalasyon(C25002) çalışmasında değerlendirilmiştir. Faz 1 çalışmasında güvenlik profili değerlendirilmiştir(bkz. bölüm 4.8), tolere edilen maksimum pediyatrik doz (MTD) ve/veya önerilen faz 2 dozu veADCETRİS'in farmakokinetiği değerlendirilmiştir (bkz. bölüm 5.2.). Faz 1'de nükseden veyatedaviye dirençli 3 HL hastası 1,4 mg/kg dozunda tedavi edilmiş ve 9 hasta (nükseden veya tedaviyedirençli 7 HL hastası ve 2 sALCL hastası) 1,8 mg/kg dozunda tedavi edilmiştir. MTD'yeulaşılmamıştır. Önerilen faz 2 doz 1,8 mg/kg olarak belirlenmiştir. Çalışma boyunca nükseden veyatedaviye dirençli toplam 16 HL hastası ile nükseden veya tedaviye dirençli ve 10'u ilk kez nüksgörülen olmak üzere 17 sALCL hastası 1,8 mg/kg ADCETRİS ile tedavi edilmiştir. Bağımsızİnceleme Kuruluşu (IRF) tarafından en iyi topla m yanıt oranı(ORR) önerilen faz 2 dozundaher ikiçalışma için de analiz edilmiştir. Önerilen faz 2 dozunu alan 33 hastanın 32'si yanıt için değerlendirilebilir niteliktedir. Nükseden veya tedaviye dirençli HL hastalarının %47'sinde, nükseden veyatedaviye dirençli sALCL hastalarının %53'ünde ve ilk kez nüks görülen sALCL hastalarının%60'ında toplam yanıt oranı yanıt için değerlendirilebilir niteliktedir. ADCETRİS tedavisi sonrasında8 HL hastası ve 9 sALCL hastası tedavilerine kök hücre nakli ile devam etmiştir.

41

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Monoterapi

ADCETRİS'in farmakokinetik özellikleri faz 1 çalışmalarda ve 314 hastanın verilerinin popülasyon farmakokinetiği analizinde değerlendirilmiştir. Tüm klinik çalışmalarda ADCETRİS, intravenözinfüzyon şeklinde uygulanmıştır.

ADCETRİS antikor ilaç konjugatının (AİK) maksimum konsantrasyonları tipik olarak infüzyonun sonunda veya infüzyonun sonuna en yakın örnek alma zamanı noktasında gözlemlenmiştir. AİKserum konsantrasyonlarında , yaklaşık 4 ila 6 günlük terminal yarı ömür ile çok üslü bir düşüşgözlenmiştir. Maruziyetlerin yaklaşık olarak dozla oransal olduğu görülmüştür. Tahmini terminalyarı ömür ile uyumlu olarak, üç haftada bir tedavi programında AİK birikiminin minimal olduğu yada birikim olmadığı gözlenmiştir. Faz 1 çalışmada tek 1,8 mg/kg sonrasında AİK'nin tipik Cmaks veEAA değerleri sırsıyla yaklaşık 31,98mcg/mLve 79,41mcg/mL x gün bulunmuştur.

MMAE, ADCETRİS'in ana metabolitidir. Faz 1 çalışmada AİK'nin tek 1,8 mg/kg'ı sonrasında MMAE'nin medyan Cmaks, EAA ve Tmaks değerlerinin sırasıyla yaklaşık 4,97 ng/mL, 37,03 ng/mLx gün ve 2,09 gün olduğu belirlenmiştir. MMAE maruziyetleri çoklu ADCETRİS dozlarından sonradüşmüş olup sonraki dozlarda ilk dozun maruziyetinin yaklaşık %50 ila %80'i gözlenmiştir. MMAEdaha ileri metabolize olarak büyük ölçüde eşit derecede güçlü bir metabolite dönüşür; ancakmaruziyet derecesi MMAE'den daha düşük düzeydedir. Bu nedenle MMAE'nin sistemik etkilerineönemli bir katkısı olması beklenmez.

İlk siklustaki daha yüksek MMAE maruziyeti, nötrofil sayısındaki mutlak düşüş ile ilişkili olmuştur.

Kombinasyon tedavisi

ADCETRİS'in AVD ile kombine halde farmakokinetiği, 661 hastada tek bir çalışma ile değerlendirilmiştir. Popülasyon farmakokinetik analizi, ADCETRİS'in AVD ile kombine haldefarmakokinetiğinin monoterapi ileuyumlu olduğunu göstermiştir.

İki haftada bir çoklu doz 1,2 mg/kg brentuximab vedotin intravenöz infüzyonunu takiben infüzyonun sonlarına doğru ADC'nin maksimum konsantrasyonuna erişilmiş ve eliminasyon multi-eksponansiyel bir azalma göstererek t1/2z yaklaşık 4-5 güne ulaşmıştır. İnfüzyonun bitmesindenyaklaşık 2 gün sonra 32 MMAE'lik maksimum plazma konsantrasyonlarına erişilmiş ve mono-eksponansiyel bir azalma göstererek t1/2z yaklaşık 3-4 güne ulaşmıştır.

İki haftada bir çoklu doz 1,2 mg/kg'lık brentuximab vedotin intravenöz infüzyonundan sonra 3. Siklusa kadar ADC ve MMAE kararlı durum vadi konsantrasyonuna ulaşılmıştır. Kararlı durumaulaşıldıktan sonra, ADC'nin farmakokinetiği zamana bağlı değişim göstermemiştir. ADCakümülasyonu (1. ve 2. Sikluslar arasında AUCmd ile hesaplanan) 1,27 kat olmuştur. MMAE (1. ve3. Sikluslar arasında AUC14D ile hesaplanan), zamanla %50'ye yakın azalma göstermiştir.

CHP ile kombinasyon halinde ADCETRİS'in farmakokinetiği, 223 hastada yapılan tek fazlı bir çalışmada değerlendirilmiştir (SGN35-014). Her 3 haftada bir 1,8 mg / kg ADCETRİS'in çoklu doz

42

IV infüzyonundan sonra, ADC ve MMAE'nin farmakokinetiği monoterapidekine benzer bulunmuştur.

Emilim

ADCETRİS intravenöz yolla uygulanır.

Dağılım

İn vitroİn vitro

koşullarda MMAE'ninklinik konsantrasyonlarda P-gp substratı olduğu ve P-gp inhibitörü olmadığı saptanmıştır.

İnsanda ortalama kararlı durum dağılım hacmi AİK için yaklaşık 6-10 L bulunmuştur. Popülasyon farmakokinetiği tahminlerine dayalı olarak, MMAE'nin tipik görünür santral dağılım hacmi 35,5L'dir.

Biyotransformasyon

AİK'nin protein olarak katabolize olması, komponent amino asitlerin geri dönüşmesi ya da elimine olması beklenir.

Hayvanlar ve insanlardaki

in vivoİn vitro

ortamda MMAE'nin en az bir metabolitinin aktif olduğu gösterilmiştir.

MMAE, CYP3A4'ün ve olasılıkla CYP2D6'nın substratıdır.

İn vitroin vitro

çalışmalar ise MMAE'nin CYP3A4/5'i sadece klinikuygulama sırasında elde edilmiş olan konsantrasyonların çok üzerinde ki konsantrasyonlarda inhibeettiğini göstermektedir. MMAE diğer izoformları inhibe etmez.

MMAE, insan hepatositlerinin primer kültürlerinde başlıca CYP450 enzimlerinin herhangi birini indüklememiştir.

Eliminasyon

AİK katabolizma yoluyla ve sırasıyla 1,5 L/gün ve 4-6 günlük tipik olarak tahmini CL ve yarı ömür ile elimine olur.

MMAE'nin eliminasyonu, AİK'den salınma hızı ile sınırlanmıştır; MMAE'nin tipik görünür CL ve yarı ömür değerleri sırasıyla 19,99 L/gün ve 3-4 gün bulunmuştur.

1,8 mg/kg ADCETRİS dozu alan hastalarda bir ıtrah çalışması gerçekleştirilmiştir. ADCETRİS infüzyonu sırasında AİK içeriği olarak uygulanan toplam MMAE'nin yaklaşık %24'ü bir haftalıksürede hem idrar hem de feçeste tespit edilmiştir. Tespit edilen MMAE'nin yaklaşık %72'i feçestebulunmuştur. İdrarda daha düşük miktarda MMAE (%28) atılmıştır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

Veri yoktur.

43

Özel Popülasyonlar

Popülasyon farmakokinetiği analizi, başlangıçtaki serum albümin konsantrasyonunun MMAE klirensi açısından önemli bir eşdeğişken olduğunu göstermiştir. Bu analiz, serum albüminkonsantrasyonları normal aralık içerisinde olan hastalar ile karşılaştırıldığında serum albüminkonsantrasyonları düşük (<3,0 g/dL) olanlarda MMAE klirensinin 2 kat daha düşük olduğuna işaretetmiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Bir çalışmada hafif (Child-Pugh A; n=1), orta (Child-Pugh B; n=5) ve şiddetli (Child-Pugh C; n=1) karaciğer yetmezliği olan hastalara 1,2 mg/kg ADCETRİS uygulamasından sonra ADCETRİS veMMAE'nin farmakokinetiği değerlendirilmiştir. Hepatik fonksiyonu norma l olan hastalar ilekarşılaştırıldığında karaciğer yetmezliği olan hastalarda MMAE maruziyeti yaklaşık 2,3 katyükselmiştir (%90 GA 1,27-4,12 kat).

Böbrek yetmezliği

Bir çalışmada hafif (n=4), orta (n=3) ve şiddetli (n=3) böbrek yetmezliği olan hastalara 1,2 mg/kg ADCETRİS uygulamasından sonra ADCETRİS ve MMAE'nin farmakokinetiği değerlendirilmiştir.Böbrek fonksiyonu normal olan hastalar ile karşılaştırıldığında şiddetli böbrek yetmezliği (kreatininklirensi <30 mL/dk) olan hastalarda MMAE maruziyeti yaklaşık 1,9 kat yükselmiştir (%90 GA 0,854,21 kat). Hafif veya orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda herhangi bir etkigözlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

ADCETRİS'in popülasyon farmakokinetiği; 87 yaşına kadar 380 hastadan alınan veriler dahil olmak üzere birçok çalışmada incelenmiştir (>65-<75 yaşlarında 34 hasta ve >75 yaşlarında 17 hasta).Ayrıca, AVD ile kombinasyon halinde uygulanan brentuximab vedotinin popülasyon farmakokinetiği82 yaşına kadar 661 hasta (>65-<75 yaşlarında 42 hasta ve >75 yaşlarında 17 hasta) verisi üzerindendeğerlendirilmiştir. Yaşın farmakokinetik üzerindeki etkisi her bir analizde incelenmiş ve önemli bireşdeğişken faktör olmadığı bulunmuştur.

Pediyatrik popülasyon:

Monoterapi

C25002

Faz 1/2 çalışmasında, ADCETRİS'in antikor ilaç konjugatı (AİK) ve antimikrotübül ajan monometil auristatin E (MMAE) farmakokinetiği her 3 haftada bir uygulanan 30 dakikalık 1,4 mg/kg veya 1,8mg/kg ADCETRİS infüzyonunu sonrasında 36 pediyatrik (7-17 yaşlarında) nükseden veya tedaviyedirençli HL ve sALCL hastasında (7-11 yaşlarında çocuk n=12 ve 12-17 yaşlarında adolesan n=24)değerlendirilmiştir (bkz. bölüm 5.1). AİK Cmaks tipik olarak infüzyonun sonunda veya infüzyonunsonuna en yakın numune alma zamanında gözlenmiştir. AİK'nın serum konsantrasyonunda multi-eksponansiyonel düşüşünde terminal yarılanma ömrü yaklaşık olarak 4 veya 5. günde gözlenmiştir.Maruziyetlerin, çalışma popülasyonundaki düşük yaş /vücut ağırlığı olan hastaların AİKmaruziyetleriyle yaklaşık olarak doz orantılı olduğu gözlenmiştir. Bu çalışmadaki çocuk veergenlerde medyan AİK EAA yetişkinlere göre yaklaşık olarak sırasıyla %14 ve %3 daha azolmuştur, bununla birlikte MMAE maruziyetleri sırasıyla yetişkinlere göre %53 daha az ve %13daha fazla olmuştur. Tek doz 1,8 mg/kg dozu uygulaması sonrasında antikor ilaç konjugatı (AİK)için medyan Cmaks , EAA ve Tmaks 12 yaşından küçük hastalarda sırasıyla 29,8 gg/ml ve 67,9

44

|ig*gün/mL ve 12 yaş ve üzerinde olan hastalarda sırasıyla 34,4 gg/mLve 77,8 gg*gün/mL'dir. Tek doz 1,8 mg/kg dozu uygulaması sonrasında antimikrotübül ajan monometil auristatin E (MMAE)için medyan Cmaks, EAA ve Tmaks 12 yaşından küçük hastalarda sırasıyla 3,73 |ig/ml ve 1 7,3|ig*gün/mL ve 1,92 gün olup 12 yaş ve üzerinde olan hastalarda sırasıyla 6,33 |ig/mLve 42,3ng*gün/mL ve1,82 gün'dür. AİA pozitif olduğu etyit edilen pediyatrik hastalarda ADCETRİS'inklirensinde artma trendi görülmüştür. 12 yaşından küçük hastaların hiçbirinde (11 hastada 0 hasta)ve 12 yaşında ve daha büyük olan 2 hastada (23 hastada 2 hasta) anti ilaç antikoru (AİA) kalıcıolarak pozitif hale gelmiştir.

Kombinasyon tedavisiC25004

Doksorubisin, vinblastin ve dakarbazin (AVD) ile kombinasyon halinde her 2 haftada bir 30 dakika boyunca 48 mg/m² uygulanan BV'nin brentuximab vedotin ADC ve MMAE'nin farmakokinetiği,yeni teşhis edilmiş ileri evre CD30+ klasik Hodgkin lenfomalı 6-17 yaş arası 59 hastanın (6-11 yaşarası çocuklar n=11 ve 12-17 yaş arası adolesanlar n=48) yer aldığı faz 1/2 klinik çalışmadadeğerlendirildi.

İnfüzyonun sonlarına doğru serumda ADC'nin Cmax'ı gerçekleşti ve yaklaşık 4 günlük yarılanma ömrü ile multi-eksponansiyel bir şekilde azaldı. BV uygulamasından yaklaşık 2 gün sonra plazmadaMMAE'nin Cmax'ı gerçekleşti ve yarılanma ömrü 2 güne yakın oldu.

Tek bir 48 mg/m² dozdan sonra ADC'nin geometrik ortalama Cmax'ı 22,5 gg/mL ve EEA'sı 46,7 |ig*gün/mL idi. Tek bir 48 mg/m² dozdan sonra MMAE'nin geometrik ortalama Cmax'ı 4,9 ng/mLve EEA'sı 27,2 ng*gün/mL idi. Pediyatrik yaş gruplarında (< 12 yaş, 12 - 16 yaş ve > 16 yaş) AVDile kombinasyon halinde 48 mg/m² BV'nin vücut alanına göre hesaplanan dozda verilmesindensonra benzer ADC maruziyetleri elde edildi.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bir

in vivo

sıçan kemik iliği mikronükleus çalışmasında MMAE'nin anöjenik özellikleri olduğu gösterilmiştir. Bu sonuçlar, hücrelerde MMAE'nin mitotik aparat üzerindeki farmakolojik etkisi(mikrotübül ağını bozma) ile uyumlu olmuştur.

ADCETRİS'in insanda erkek ve kadın fertilitesi üzerindeki etkileri çalışılmamıştır. Diğer yandan, sıçandaki tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarının sonuçları ADCETRİS için erkekte üremefonksiyonlarını ve fertiliteyi olumsuz etkileme potansiyeline işaret etmektedir. Testiküler atrofi vedejenerasyon, 16 haftalık tedavisiz dönem sonrasında kısmen geri dönüşlü olmuştur.

ADCETRİS, gebe dişi sıçanlarda embriyo-fetal letaliteye neden olmuştur.

Klinik dışı çalışmalarda lenfoid deplesyonu ve timus ağırlığında azalma gözlenmiş olup bu bulgu, ADCETRİS kaynaklı MMAE'nin yol açtığı, mikrotübüllerdeki farmakolojik bozulma ile uyumludur.

45

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sitrik asit monohidrat (pH ayarlama amaçlı)

Sodyum sitrat dihidrat (pH ayarlama amaçlı) a,a-Trehaloz dihidratPolisorbat 80

6.2. Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları bulunmadığından bu ürün, bölüm 6.6'da belirtilen dışında diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

48 ay

Kullanıma hazırlama/sulandırma sonrasında mikrobiyolojik açıdan ürün hemen kullanılmalıdır. Bununla birlikte 2°C-8°C'de 24 saate kadar kimyasal ve fiziksel kullanım içi stabilite gösterilmiştir.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında (2°C-8°C) saklayınız. Dondurmayınız.

Işıktan korumak için flakonu orijinal ambalajında saklayınız.

Tıbbi ürünün kullanıma hazırlanması ve seyreltilmesi sonrasındaki saklama koşulları için, bkz. bölüm 6.3.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Bütil kauçuk tıpalı ve alüminyum/plastik geçme contalı, 50 mg toz içeren tip I cam flakon.

1 flakonluk ambalaj.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Genel önlemler

Anti-kanser ilaçlarının uygun saklanması ve imhasına ilişkin prosedürler göz önünde bulundurulmalıdır.

Bu tıbbi ürün ile tüm işlemler sırasında uygun aseptik teknik uygulanmalıdır.

Kullanıma hazırlama talimatları

Her bir tek kullanımlık flakon 10,5 mL enjeksiyonluk su ile 5 mg/mL son konsantrasyona

46

seyreltilmelidir. Her bir flakonda, flakon başına 55 mg ADCETRİS ve toplam 11 mL sulandırılmış hacim sağlayan %10 fazlalık bulunur.

Akış doğrudan keke veya toza değil, flakonun çeperine yönlendirilir.
Çözünmeye yardımcı olmak için hafifçe kendi çevresinde döndürülür.
ÇALKALANMAMALIDIR.

Flakondaki sulandırılmış çözelti berrak ila hafif opak, renksiz çözelti olup son pH değeri 6,6'dır. Sulandırılmış çözelti yabancı partikül madde ve/veya renk bozukluğu açısından gözle incelenmelidir.Bunlardan herhangi biri gözleniyorsa , tıbbi ürün atılmalıdır.

İnfüzyon çözeltisinin hazırlanması

Uygun miktarda sulandırılmış ADCETRİS flakondan (flakonlardan) çekilmeli ve 0,4-1,2 mg/mL ADCETRİS son konsantrasyonu elde etmek üzere sodyum klorür 9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonlukçözelti içeren bir infüzyon torbasına eklenmelidir. Önerilen seyrelti hacmi 150 mL'dir. Öncedensulandırılmış ADCETRİS ayrıca %5 enjeksiyonluk dekstroz veya enjeksiyonluk laktatlı Ringer ileseyreltilebilir.

ADCETRİS içeren çözeltinin karıştırılması için torba hafifçe ters çevrilir. ÇALKALANMAMALIDIR.

Seyreltilecek hacim çekildikten sonra flakonda kalmış kısım varsa, yerel gerekliliklere göre bertaraf edilmelidir.

Hazırlanan ADCETRİS infüzyon çözeltisine veya intravenöz infüzyon setine başka bir tıbbi ürün eklenmemelidir. Uygulama sonrasında infüzyon hattı sodyum klorür 9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonlukçözelti, %5 enjeksiyonluk dekstroz veya enjeksiyonluk laktatlı Ringer ile yıkanmalıdır.

Seyreltildikten sonra ADCETRİS çözeltisi derhal, önerilen infüzyon hızıyla infüze edilir. Kullanıma hazırlama ile infüzyon arasında çözeltinin toplam saklama süresi 24 saatigeçmemelidir.

Doz miktarının belirlenmesi:

Ek seyreltme yapılacak toplam ADCETRİS dozunun (mL) belirlenmesi için hesaplama (bkz. bölüm 4.2):

Not: Eğer hastanın beden ağırlığı 100 kg'ın üzerinde ise doz hesaplamasında 100 kg kullanılmalıdır. Maksimum önerilen doz 180 mg'dır.

Gereken toplam ADCETRİS flakonu sayısının belirlenmesi için hesaplama:

Uygulanacak toplam ADCETRİS dozu (mL)

.

Flakon başına toplam hacim (10 mL/flakon) = ^Gereken AD^{CETRİS flakon sayısı}

47

Tablo 18: 60 kg-120 kg aralığındaki beden ağırlıkları için önerilen 1,8 mg/kg, 1,2 mg/kg veya 0,9 mg/kg ADCETRİS dozunu alan hastalarda örnek hesaplamalar ^a,b

Tavsiye edilen doz Hasta ağırlığı (kg) Toplam doz = hasta ağırlığının önerilendoz ile çarpımı Seyreltilecek toplam hacimc = toplamdozun rekonstitüeflakon konsantrasyonuna [5 mg/mL] bölümü Gereken flakon sayısı =seyreltilecektoplam hacmin,her bir flakontoplam hacmine[10 mL/flakon]bölümü 1,8 mg/kg (maksimum180 mg'akadar) 60 kg 108 mg 21.6 mL 2.16 flakon 80 kg 144 mg 28.8 mL 2.88 flakon 100 kg 180 mg 36 mL 3.6 flakon 120 kgd 180 mg 36 mL 3.6 flakon 1,2 mg/kg (maksimum120 mg'akadar) 60 kg 72 mg 14.4 mL 1.44 flakon 80 kg 96 mg 19.2 mL 1.92 flakon 100 kg 120 mg 24 mL 2.4 flakon 120 kgd 120 mg 24 mL 2.4 flakon 0,9 mg/kg (maksimum 90mg'a kadar) 60 kg 54 mg 10.8 mL 1.08 flakon 80 kg 72 mg 14.4 mL 1.44 flakon 100 kg 90 mg 18 mL 1.8 flakon 120 kgd 90 mg 18 mL 1.8 flakon

a. Bu tablo, yetişkin hastalar için örnek hesaplamalar sağlar. b. Klinik çalışmalarda yer alan pediyatrik (6-17 yaş) hastalar için, vücut yüzey alanına dayanan dozlama 28 günkük siklusta AVD ilekombinasyon halinde her iki haftada bir 48 mg/m2 veya monoterapi olarak olarak her üç haftada bir 72 mg/m2 olarak hesaplanmıştır.(Pediyatrik hastalarda gerçekleştirilen klinik çalışmalar hakkında bilgi için bölüm 5.1 ve bölüm 5.2'ye bakınız.) c. 150 mL seyrelticide seyreltilir ve 30 dakika boyunca intravenöz infüzyonla uygulanır. d. Hastanın ağırlığı 100 kg'dan fazla ise doz hesaplamasında 100 kg olarak dikkate alınır.

İmha

ADCETRİS sadece tek kullanım içindir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller yerel gerekliliklere uygun olarak imha edilmelidir

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Takeda İlaç Sağlık Sanayi Ticaret Limited Şirketi Şişli/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2016/805

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 22.11.2016

48

¹