Paxiban 5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PAXİBAN 5 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde

:

Apiksaban: 5 mg

Yardımcı maddeler

:

Laktoz monohidrat (sığır sütü kaynaklı) 86,250 mg/tablet Yardımcı maddeler için 6,1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Pembe renkli oblong bombeli film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Geçirilmiş inme veya geçici iskemik atak (GİA), 75 ve üzeri yaş, hipertansiyon, diyabet, semptomatik kalp yetmezliği (NYHA Sınıf II ve üzeri) gibi bir veya daha fazla risk faktörübulunan nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) yetişkin hastalarda inme ve sistemikembolizmin önlenmesi.

Yetişkinlerde derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolinin (PE) tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE'nin önlenmesi (hemodinamik olarak stabil olmayan PE hastaları için bkz. bölüm4.4).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesiDoz azaltılması:

Atriyal fibrilasyonu olan hastalarda; >80 yaş, <60 kg vücut ağırlığı veya >1,5 mg/dL serum kreatinin (133 mikromol/L) kriterlerinden en az ikisi bulunanlar için tavsiye edilen PAXİBANdozu günde iki kez 2,5 mg'dır. Tedaviye uzun dönem devam edilmelidir.

1

DVT tedavisi, PE tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE'nin önlenmesi (VTE tedavisi)

PAXİBAN'ın akut DVT tedavisi ve PE tedavisi için önerilen dozu ilk 7 gün oral olarak gündeiki kez 10 mg ve takiben oral olarak günde iki kez 5 mg'dır. Medikal kılavuzlara göre; kısatedavi süresi (en az 3 ay) geçici risk faktörleri (örn. yakın zamanda geçirilmiş operasyon,travma, immobilizasyon) varlığında düşünülmelidir.

DVT ile PE'nin tekrarının önlenmesinde önerilen doz günde 2 kere 2,5 mg apiksabandır. DVT ile PE'nin tekrarının önlenmesi endikasyonunda, aşağıdaki tabloda belirtildiği gibigünde iki kez 5 mg PAXİBAN ya da başka bir antikoagülan ile yapılan 6 aylık DVT ve PEtedavisi sonrasında, günde iki kez 2,5 mg PAXİBAN başlanmalıdır (ayrıca bkz. bölüm 5.1).

Tablo 1: VTE tedavisi için doz önerisi

Doz şeması Maksimum günlük doz DVT veya PE tedavisi İlk 7 gün günde iki kez 10 mg 20 mg Takiben günde iki kez 5 mg 10 mg DVT veya PE için 6 aylık tedavinin tamamlanmasınıtakiben tekrarlayan DVTve/veya PE'nin önlenmesi Günde iki kez 2,5 mg 5 mg

Toplam tedavi süresi, tedavi yararının kanama riskine göre dikkatle değerlendirilmesinden sonra bireyselleştirilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

PAXİBAN yemeklerle birlikte veya tek başına su ile alınmalıdır.

Tabletleri bütün olarak yutamayan hastalar için PAXİBAN tabletler ezilip suda veya su içinde %5'lik glukoz çözeltisinde (G5W) veya elma suyu içinde süspansiyon haline getirildiktenveya elma püresi ile karıştırıldıktan hemen sonra içilebilir (bkz. bölüm 5.2). Alternatif olarak,PAXİBAN tabletler ezilip 60 mL su veya G5W içinde süspansiyon haline getirildikten hemensonra nazogastrik bir tüp aracılığı ile verilebilir (bkz. bölüm 5.2). Ezilmiş PAXİBAN tabletlersu, G5W, elma suyu ve elma püresi içinde 4 saate kadar stabildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hafif veya orta böbrek yetmezliği olan hastalarda aşağıdaki öneriler geçerlidir:

- DVT tedavisi, PE tedavisi, tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için doz ayarlamasıgerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).

- >80 yaş veya vücut ağırlığı <60 kg olan ve nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu(NVAF) ve serum kreatinin >1,5 mg/dL (133 mikromol/L) olan hastalarda inme vesistemik embolizmi önlemek için, bir doz azaltma gereklidir ve yukarıda açıklanmıştır.Eğer doz azaltımı için diğer kriterler (yaş, vücut ağırlığı) yok ise, doz ayarlamasıgerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 15-29 mL/dk) olan hastalarda aşağıdaki öneriler geçerlidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2):

2

- DVT tedavisi, PE tedavisi, tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi içinPAXİBAN dikkatli kullanılmalıdır;

- Nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolininönlenmesi için hastalar PAXİBAN'ın günde iki kez 2,5 mg'lık düşük dozunualmalıdır.

Kreatinin klerensi <15 mL/dk olan veya diyalize giren hastalarda klinik deneyim olmadığından, bu hastalarda PAXİBAN tavsiye edilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

PAXİBAN, koagülopati ve klinik önem taşıyan kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

PAXİBAN'ın ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Hafif veya orta karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A veya B) olan hastalarda PAXİBAN dikkatle kullanılmalıdır. Hafif veya orta karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozunayarlanması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Artmış karaciğer enzimleri alanin aminotranferaz (ALT)/aspartat aminotransferaz (AST)> 2 x NÜS veya total bilirubin >1,5 x NÜS olan hastalar, klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Bunedenle PAXİBAN bu popülasyonda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).PAXİBAN başlanmadan önce, karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Apiksaban'ın güvenlilik ve etkililiği 18 yaş altı çocuklarda ve adolesanlarda belirlenmemiştir. Bu konuya ilişkin veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

VTE tedavisi: Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

NVAF: Doz azaltılması kriterlerinin bulunmadığı durumlarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.2 doz azaltılması).

Katater ablasyonu geçirecek hastalar

Katater ablasyonu geçirecek hastalar PAXİBAN kullanmaya devam edebilirler (bkz. bölüm

4.3, 4.4 ve 4.5)

Kardiyoversiyon uygulanacak hastalar

Kardiyoversiyon gereken NVAF hastalarında apiksaban başlanabilir veya devam edilebilir.

Antikoagülanlar ile daha önce tedavi almamış hastalar için, kardiyoversiyondan önce görüntüleme yöntemi (örneğin transözofageal ekokardiyografi (TEE) veya bilgisayarlıtomografi taraması (CT)) kullanılarak sol atriyal trombüsün dışlanması, belirlenmiş tıbbikılavuzlara uygun olarak düşünülmelidir.

Apiksaban ile tedaviye başlayacak hastalar için yeterli antikoagülasyonu sağlamak amacıyla kardiyoversiyondan önce en az 2,5 gün boyunca günde iki kez (toplamda 5 ardışık doz) 5 mgapiksaban verilmelidir. (bkz. bölüm 5.1). Hastanın doz azaltma kriterlerini (bkz.

dozun

3

azaltılmasıböbrek yetmezliği)

karşılaması durumunda en az 2,5 gün boyunca günde iki kez (toplamda 5 ardışık doz) 2,5 mg'a düşürülmelidir.

Kardiyoversiyon 5 doz apiksaban uygulanmasından önce gerekli ise, önce 10 mg'lık yükleme dozu verilmeli ve günde iki kez 5 mg ile devam edilmelidir. Eğer hastalarda doz azaltmakriterleri karşılanıyorsa günde iki kez 5 mg'lık bir yükleme dozunu günde iki kez 2,5 mg takipetmelidir (bkz. yukarıdaki Yaş, vücut ağırlığı ve/veya serum kreatinin için dozun azaltılmasıve Böbrek yetmezliği bölümleri). Yükleme dozunun uygulanması kardiyoversiyondan en az 2saat önce olmalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Kardiyoversiyona girecek tüm hastalar için kardiyoversiyondan önce hastanın reçete edilen şekilde apiksaban aldığı teyit edilmelidir. Kardiyoversiyon yapılacak hastalarda, antikoagülantedaviye başlanması ve tedavinin süresi hakkındaki kararlar kılavuzlardaki önerilere göreverilmedir.

NVAF, akut koroner sendrom (AKS) ve/veya perkütan koroner girişim (PKG) hastalarında

AKS'li ve /veya hemostaz sağlandıktan sonra PKG geçirecek hastalarda, apiksabanın NVAF hastalarının tedavisinde önerilen dozları ile antiplatelet ajanların kombine kullanımı konusundasınırlı deneyim mevcuttur (bkz. bölüm 4.4, 5.1).

Vücut ağırlığı

VTE tedavisi: Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

NVAF: Doz azaltılması kriterlerinin bulunmadığı durumlarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.2 başındaki dozun azaltılması).

Cinsiyet

Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).

Diğer ilaçlardan PAXİBAN'a geçiş

Parenteral antikoagülan tedavisinden PAXİBAN tedavisine geçiş (veya tam tersi), bir sonraki planlanmış dozlamada yapılabilir (bkz. bölüm 4.5). Bu ajanlar eş zamanlıuygulanmamalıdır.

K vitamini antagonisti (VKA) tedavisinden PAXİBAN'a geçiş

Hastaları K vitamini antagonisti (VKA) tedavisinden PAXİBAN'a geçirirken, varfarin veya diğer VKA tedavisi sonlandırılmalı ve uluslararası normalize oran (INR) <2 olduğundaPAXİBAN tedavisine başlanmalıdır.

PAXİBAN'dan VKA tedavisine geçiş

Hastaları PAXİBAN'dan VKA tedavisine geçirirken, VKA tedavisini başlattıktan sonra en az 2 gün boyunca PAXİBAN uygulamasına devam edilmelidir. PAXİBAN'ı 2 gün boyuncaVKA tedavisiyle eş zamanlı uyguladıktan sonra PAXİBAN'ın sonraki planlanan dozunuuygulamadan önce INR ölçülmeli ve INR >2 olana kadar PAXİBAN ve VKA tedavisini eşzamanlı uygulamaya devam edilmelidir.

Atlanan doz

Eğer bir doz atlanırsa, hasta PAXİBAN'ı hemen almalı ve sonrasında önceden olduğu gibi günde iki kez almaya devam etmelidir.

4

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin bileşen veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşıaşırı duyarlılık.

• Klinik olarak anlamlı aktif kanama.

• Koagülopati ve klinik olarak önem taşıyan kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı (bkz.bölüm 5.2).

• Mevcut veya yakın dönemde oluşmuş gastrointestinal ülser, yüksek kanama riski olanmalign neoplazm, yakın dönemde gelişen beyin yaralanması veya spinal yaralanma, yakındönemde geçirilmiş beyin, spinal veya oftalmik cerrahi, yakın dönemde geçirilmişintrakraniyal hemoraji, bilinen veya şüphelenilen özofajiyal varis, arteriyovenözmalformasyon, vasküler anevrizma veya majör intraspinal veya intraserebral vasküleranomaliler gibi lezyon veya belirgin majör kanama riski olan durumlar.

• Fraksiyone olmamış heparin, düşük molekül ağırlıklı heparinler (enoksaparin, dalteparin,vb.), heparin türevleri (fondaparinuks, vb.), oral antikoagülanlar (varfarin, rivaroksaban,dabigatran, vb.) gibi diğer herhangi bir antikoagülan ile birlikte kullanım (bu tedavilerdenPAXİBAN'a veya PAXİBAN'dan bu tedavilere geçiş durumları (bkz. bölüm 4.2), fraksiyoneolmamış heparinin, gerekli dozlarda bir merkezi venöz veya arteriyel kateterin idamesinisağlamak için verildiği durumlar veya fraksiyone olmamış heparinin atriyal fibrilasyon içinkatater ablasyonu sırasında verilmesi dışında(bkz. bölüm 4.4 ve 4.5)).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kanama riski

Diğer antikoagülanlar ile olduğu gibi, PAXİBAN kullanan hastalar da kanama belirtileri açısından dikkatle izlenmelidir. Aktif kanama riski barındıran rahatsızlıkları olan hastalardaPAXİBAN'ın dikkatle kullanılması tavsiye edilir. Şiddetli kanama görülürse PAXİBANkullanımı durdurulmalıdır (bkz. bölüm 4.8 ve 4.9).

PAXİBAN ile tedavi maruziyetinin rutin izlenmesi gerekmese de kalibre edilmiş kantitatif bir anti- Faktör Xa miktar tayini, PAXİBAN maruziyeti bilgisinin faydalı olabileceği, doz aşımıveya acil cerrahi gibi klinik kararların verilmesi gibi istisnai durumlarda yararlı olabilir (bkz.bölüm 5.1).

Apiksabanın anti-faktör Xa aktivitesini tersine çeviren bir ajan mevcuttur.

Hemostazı etkileyen diğer tıbbi ürünler ile etkileşim

Artmış kanama riski nedeniyle, herhangi bir başka antikoagülan ile birlikte kullanım kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

PAXİBAN'ın antitrombosit ajanlarla eş zamanlı kullanımı kanama riskini arttırır (bkz. bölüm 4.5).

Hastalara, selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRIs), serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI) veya asetil salisilik asiti de içeren non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar

• • Bıı belge

Belge Dc^(NSAİi⁾d^e§l ^zamanUS^uygu©^andİ^ğındaZ^dkkaİ^tf^{i olunmalıdır}kip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

5

Cerrahi bir işlemin ardından, diğer trombosit agregasyon inhibitörlerinin PAXİBAN ile eş zamanlı uygulanması tavsiye edilmez (bkz. bölüm 4.5).

Atriyal fibrilasyonu olan ve mono veya dual antitrombosit tedavisi gereken hastalarda, bu tedavi apiksaban ile birleştirilmeden önce potansiyel yararlar, potansiyel risklere karşı dikkatlişekilde değerlendirilmelidir.

Atriyal fibrilasyonu olan hastalara ilişkin bir klinik çalışmada; ASA'nın eş zamanlı kullanımı, apiksaban ile majör kanama riskini yılda %1,8'den yılda %3,4'e arttırmıştır ve varfarin ilekanama riskini yılda %2,7'den yılda %4,6'ya arttırmıştır. Bu klinik çalışmada, eş zamanlı dualantitrombosit tedavisinin kullanımı kısıtlı olmuştur (%2,1) (bkz. bölüm 5.1).

AKS'si olan ve / veya PKG uygulanan, bir P2Y12 inhibitörü (ASA ile birlikte veya hariç) ve bir oral antikoagülan ile (apiksaban veya VKA) tedavi süreci planlanmış atriyal fibrilasyonhastaları 6 ay boyunca bir klinik çalışmaya dahil edilmiştir. ASA'nın birlikte kullanılması,ISTH (Uluslararası Tromboz ve Hemostaz Derneği) majör veya CRNM (klinik olarak anlamlınon-majör) kanama riskini apiksaban ile tedavi edilen hastalarda yıllık %16,4'den %33,1'eyükseltmiştir (bkz bölüm 5.1).

ASA veya ASA ile klopidogrel kombinasyonu alan, birden fazla kardiyak ve kardiyak olmayan komorbidite ile karakterize yüksek riskli post akut koroner sendromlu olup atriyalfibrilasyonu olmayan hastalara ilişkin bir klinik çalışmada, plaseboya (yılda %2,04)kıyasla apiksaban (yılda %5,13) için ISTH majör kanama riskinde anlamlı bir artışbildirilmiştir.

Akut iskemik inme tedavisinde trombolitik ajanların kullanımı

Apiksaban uygulanan hastalarda akut iskemik inmenin tedavisi için trombolitik ajanların kullanımı ile ilgili deneyim oldukça sınırlıdır (bkz. bölüm 4.5).

Prostetik kalp kapağı bulunan hastalar

Atriyal fibrasyonu olsun ya da olmasın, prostetik kalp kapağı bulunan hastalarda apiksaban'ın güvenlilik ve etkililiği çalışılmamıştır. Bu nedenle bu grup için PAXİBAN kullanımı tavsiyeedilmez.

Antifosfolipid sendromu

Tromboz öyküsü olan ve antifosfolipid sendromu (APS) tanısı almış hastalarda apiksabanın da dahil olduğu Non-Vitamin K Oral Antikoagülan (NOAK) ajanlar iletedavi önerilmez. Özellikleüçlü pozitif (lupus antikoagülan, antikardiyolipin antikorları ve anti-beta 2 glikoprotein Iantikorları için) olan hastalarda NOAK tedavisi, K vitamini antagonisti ile tedaviye kıyaslarekürren trombotik olaylarda artış ile ilişkilendirilebilir.

Cerrahi ve invaziv prosedürler

PAXİBAN, orta veya yüksek kanama riski bulunan elektif cerrahiden veya invaziv prosedürlerden en az 48 saat önce sonlandırılmalıdır. Bu prosedürler, klinik olarak anlamlıkanama olasılığının göz ardı edilemediği veya kanama riskinin kabul edilemez olduğugirişimleri içerir.

PAXİBAN, düşük kanama riski bulunan elektif cerrahiden veya invaziv prosedürlerden en az 24 saat önce sonlandırılmalıdır. Bu prosedürler, söz konusu herhangi bir kanamanın minimum

6

düzeyde olmasının, kritik bölgede olmamasının veya kolaylıkla kontrol altına alınmasının beklendiği girişimleri içerir.

Cerrahi veya invaziv prosedürler ertelenemiyorsa, kanama riskindeki artış dikkate alınarak uygun tedbirler alınmalıdır. Kanama riski, girişimin aciliyetine karşı değerlendirilmelidir.

İnvaziv veya cerrahi müdahale sonrası, klinik durumun uygun olduğu ve uygun hemeostazın sağlanabildiği en yakın zamanda PAXİBAN'a tekrar başlanmalıdır (kardiyoversiyon için bkz.bölüm 4.2).

Atrial fibrilasyon için katater ablasyonu geçirecek hastalarda PAXİBAN tedavisinin kesilmesi gerekmez (bkz. bölüm 4.2, 4.3, ve 4.5).

Geçici olarak sonlandırma

Aktif kanama, elektif cerrahi veya invaziv prosedürler için PAXİBAN dahil antikoagülanların sonlandırılması, hastalarda yüksek tromboz riski oluşturur. Tedaviye ara verilmesindenkaçınılmalıdır ve herhangi bir nedenle PAXİBAN ile antikoagülasyonun geçici olaraksonlandırılması gerekiyorsa, mümkün olan en kısa sürede tedavi tekrar başlatılmalıdır.

Hemodinamik olarak stabil olmayan PE hastaları veya tromboliz veya pulmoner embolektomi gereken hastalar

Hemodinamik olarak stabil olmayan veya tromboliz veya pulmoner embolektomi uygulanabilecek PE'li hastalarda PAXİBAN'ın güvenliliği ve etkililiği bilinmediğindenfraksiyone olmamış heparine alternatif olarak PAXİBAN önerilmemektedir.

Aktif kanserli hastalar

Aktif kanseri olan hastalar hem VTE hemde kanama olayları açısından yüksek risk altında olabilirler. PAXİBAN'ın, kanser hastalarında DVT veya PE tedavisinde kullanılmasıdüşünüldüğünde, elde edilecek yararlar risklere karşı dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir(bkz. bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 15-29 mL/dk) olan hastalardaki sınırlı klinik veriler, bu hasta popülasyonunda apiksaban'ın plazma konsantrasyonunun arttığınıgöstermektedir. Bu durum kanama riskinde artışa yol açabilir.

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 15-29 mL/dk) olan hastalarda DVT tedavisi, PE tedavisi, tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için PAXİBAN dikkatli kullanılmalıdır (bkz.bölüm 4.2 ve 5.2).

Nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesinde, şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 15-29 mL/dk) olan hastalarda veserum kreatinin düzeyi >1,5 mg/dL (133 mikromol/L) olan ve beraberinde yaş >80 olmasıveya vücut ağırlığı <60 kg olan hastalarda PAXİBAN günde iki kez 2,5 mg'lık düşük dozadüşürülmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Kreatinin klirensi <15 mL/dk olan ve diyalize giren hastalarda klinik deneyim olmadığından, PAXİBAN bu hastalarda tavsiye edilmemektedir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

a Kodu: lZW56aklUSHY3M0FyaklUZmxXZmxXSHY3 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

7

Yaş artışı hemoraji riskini arttırabilir (bkz. bölüm 5.2).

Ayrıca, yaşlı hastalarda potansiyel yüksek kanama riski nedeniyle, PAXİBAN ve asetil salisilik asit (ASA) eş zamanlı uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Vücut ağırlığı

Düşük vücut ağırlığı (<60 kg) hemoraji riskini arttırabilir (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

Koagülopati ve klinik önem taşıyan kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı olanlarda PAXİBAN kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

PAXİBAN şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda tavsiye edilmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

PAXİBAN, hafif veya orta karaciğer yetmezliği (Child Pugh A veya B) olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Artmış karaciğer enzimleri (ALT/AST >2xNÜS) veya total bilirubin >1,5xNÜS olan hastalar, klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Bu nedenle PAXİBAN bu popülasyonda dikkatlikullanılmalıdır (bkz. bölüm 5.2). PAXİBAN başlanmadan önce, karaciğer fonksiyon testleriyapılmalıdır.

Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) ve P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri ile etkileşim

Azol-antimikotikleri (ör. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol) ve HIVproteaz inhibitörleri (ör. ritonavir) gibi hem CYP3A4 hem de P-gp'nin güçlü inhibitörleri olanilaçlarla sistemik tedavi alan hastalarda PAXİBAN kullanımı önerilmemektedir. Bu tıbbiürünler PAXİBAN maruziyetini 2 kat arttırabilir (bkz. bölüm 4.5). Ek faktörlermevcudiyetinde (ör. şiddetli böbrek yetmezliği) bu oran daha da fazla artabilir.

CYP3A4 ve P-gp indükleyicileri ile etkileşim

PAXİBAN'ın hem CYP3A4 hem de P-gp'nin güçlü indükleyicileri (ör. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital veya St. John's Wort

(Hypericum perforatum))

ile eş zamanlıkullanımı PAXİBAN maruziyetinde yaklaşık %50 oranında azalmaya neden olabilir. Atriyalfibrilasyonu olan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada; apiksaban'ın tek başına kullanımı ilekarşılaştırıldığında hem CYP3A4 hem de P-gp'nin güçlü indükleyicileri ile apiksaban'ınbirlikte uygulanması sonucunda azalmış etkililik ve daha yüksek kanama riski gözlenmiştir.

CYP3A4 ve P-gp'nin güçlü indükleyicileri ile eş zamanlı sistemik tedavi alan hastalarda aşağıdaki öneriler geçerlidir (bkz. bölüm 4.5):

- Nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolininönlenmesi ve tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için PAXİBAN dikkatlikullanılmalıdır;

- DVT tedavisi ve PE tedavisi için etkililik değişebileceğinden PAXİBANkullanılmamalıdır.

Laboratuvar parametreleri

Beklendiği gibi pıhtılaşma testleri [ör. protrombin zamanı (PT), INR ve aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT)] PAXİBAN'ın etki mekanizması tarafından etkilenir. Beklenenterapötik dozda bu pıhtılaşma testlerinde görülen değişimler az olmakla birlikte yüksek

Belge Do°Belge TaBp*Âdresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

8

derecede değişkenlik göstermektedir (bkz. bölüm 5.1).

Yardımcı maddeler hakkında bilgi

PAXİBAN laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYP3A4 ve P-gp inhibitörleri

Hem CYP3A4 hem de P-gp'nin güçlü bir inhibitörü olan ketokonazol (günde bir kez 400 mg) ile apiksaban'ın birlikte kullanımı, ortalama apiksaban Eğri Altında Kalan Alan (EAA)'ında 2kat artış ve ortalama apiksaban Cmaks değerinde 1,6 kat artışa neden olmuştur.

Azol-antimikotikleri (ör. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol) ve HIV proteaz inhibitörleri (ör. ritonavir) gibi hem CYP3A4 hem de P-gp'nin güçlü inhibitörleri olanilaçlarla sistemik tedavi alan hastalarda PAXİBAN kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm4.4).

Hem CYP3A4 hem de P-gp'nin güçlü inhibitörleri olarak kabul edilmeyen aktif maddelerin (ör. amiodaron, klaritromisin, diltiazem, flukonazol, naproksen, kinidin verapamil) apiksabanplazma konsantrasyonlarını daha az yükseltmeleri beklenir. Hem CYP3A4 hem de P-gp'ningüçlü inhibitörleri olmayan ajanlar ile birlikte uygulandığında PAXİBAN için doz ayarlamasıgerekli değildir. Örneğin, orta derece CYP3A4 ve zayıf P-gp inhibitörü olarak görülmekteolan diltiazem (günde bir kez 360 mg), ortalama apiksaban EAA değerinde 1,4 kat veortalama Cmaks değerinde 1,3 kat artışa neden olmuştur. P-gp'nin inhibitörü olup CYP3A4'üinhibe etmeyen naproksen (500 mg, tek doz), ortalama apiksaban EAA ve Cmaksdeğerlerinde sırasıyla 1,5 kat ve 1,6 kat artışa neden olmuştur.

P-gp'nin inhibitörü ve CYP3A4'ün güçlü bir inhibitörü olan klaritromisin (500 mg, günde iki kez), ortalama apiksaban EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla 1,6 kat ve 1,3 kat artışa nedenolmuştur.

CYP3A4 ve P-gp indükleyicileri

Hem CYP3A4 hem de P-gp'nin güçlü bir indükleyicisi olan rifampisin ile apiksaban'ın birlikte kullanımı, ortalama apiksaban EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla %54 ve %42oranında azalmaya neden olmuştur. Apiksaban'ın diğer kuvvetli CYP3A4 ve P-gpindükleyicileri (ör. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital veya St. John's Wort) ile eş zamanlıkullanımı da apiksaban plazma konsantrasyonlarını düşürebilir. Bu ajanlarla eş zamanlı tedavisüresince PAXİBAN dozunun ayarlanması gerekli değildir, ancak hem CYP3A4 hem de P-gp'nin kuvvetli indükleyicileri ile eş zamanlı sistemik tedavi alan hastalarda; elektif kalçaveya diz replasmanı operasyonunda VTE önlenmesi, nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu(NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesi ve tekrarlayan DVT ve PEönlenmesi için PAXİBAN dikkatle kullanılmalıdır.

Hem CYP3A4 hem de P-gp'nin kuvvetli indükleyicileri ile eş zamanlı sistemik tedavi alan hastalarda etkililik değişebileceğinden DVT ve PE tedavisi için PAXİBAN önerilmemektedir(bkz. bölüm 4.4).

^Belg^e »'

Aritik&agüMnlart ttoMbositagregasyon ^itihibitörlefr,¹ SSRI/SNRI'larve'NgAİİfef

^/sag^lik-^titck-^eby^s

9

Açık bir santral venöz veya arteriyel kateteri korumak için gerekli dozlarda fraksiyone olmayan heparin (UFH) verildiğinde veya atriyal fibrilasyon için kateter ablasyonu sırasındaUFH verildiği durumlar gibi antikoagülan tedaviye geçiş yapılması gereken haller dışındaartmış kanama riskine bağlı olarak, başka herhangi bir antikoagülan ile birlikte tedavikontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Enoksaparinin (40 mg tek doz) apiksaban (5 mg tek doz) ile kombine uygulamasından sonra, anti- Faktör Xa aktivitesi üzerinde aditif bir etki görülmüştür.

Apiksaban günde bir defa 325 mg ASA ile birlikte kullanıldığında farmakokinetik veya farmakodinamik bir etkileşim görülmemiştir.

Apiksaban olmaksızın uygulanan antitrombosit ajanlara kıyasla, Faz I çalışmalarında klopidogrel (75 mg günde bir kez) veya günde bir kez klopidogrel 75 mg ve ASA 162 mgkombinasyonu veya prasugrel (60 mg'lık dozu takip eden günde 1 kez 10 mg) ile uygulananapiksaban ile kanama zamanında önemli bir artış veya trombosit agregasyonunda daha fazlainhibisyon görülmemiştir. Pıhtılaşma testlerindeki (PT, INR ve aPTT) artışlar, tek başınaapiksaban'ın etkileriyle tutarlı olmuştur.

P-gp'nin bir inhibitörü olan naproksen (500 mg), ortalama apiksaban EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla 1,5 kat ve 1,6 kat artışa neden olmuştur. Pıhtılaşma testlerinde apiksabaniçin benzer artışlar görülmüştür. Naproksenin, araşidonik asit tarafından indüklenen trombositagregasyonu üzerinde bir etkisi görülmemiştir ve apiksaban ile naproksenin eş zamanlıuygulamasını takiben kanama zamanında klinik olarak anlamlı bir uzama tespit edilmemiştir.Bu bulgulara rağmen, antitrombosit ajanlar PAXİBAN ile birlikte verildiğinde daha belirginfarmakodinamik cevap veren kişiler olabilir. SSRI/SNRI'lar,_NSAİİ'ler, ASA'lar ve/veyaP2Y12 inhibitörleri ile eş zamanlı tedavide PAXİBAN dikkatli kullanılmalıdır, çünkü bu tıbbiürünler tipik olarak kanama riskini artırırlar (bkz. bölüm 4.4).

Diğer trombosit agregasyon inhibitör ajanları (GPIIb/IIIa reseptör antagonistleri, dipiridamol, dekstran veya sülfinpirazon gibi) veya trombolitik ajanlar ile birlikte kullanımı konusundasınırlı deneyim mevcuttur. Bu ajanların kanama riskini arttırdığından PAXİBAN ile birliktekullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Diğer eş zamanlı tedaviler

Apiksaban, atenolol veya famotidin ile birlikte kullanıldığında, klinik önem taşıyan farmakokinetik veya farmakodinamik etkileşimler görülmemiştir. 10 mg Apiksaban'ın 100mg atenolol ile birlikte kullanımının apiksaban farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlıbir etkisi olmamıştır. İki ilacın birlikte uygulanmasını takiben, ortalama apiksaban EAA veCmaks değerleri tek başına uygulamaya kıyasla sırasıyla %15 ve %18 azalmıştır. 10 mgapiksaban 40 mg famotidin ile kullanımının apiksaban EAA veya Cmaks değerleri üzerindebir etkisi yoktur.

PAXİBAN'ın diğer ilaçlar üzerindeki etkileri

İn vitro

apiksaban çalışmalarında CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 veya CYP3A4 (IC50>45 mikromol) aktivitesi üzerinde inhibe edici bir etkigörülmemiş ve hastalarda görülen plazma konsantrasyonlarının pik plazmakonsantrasyonundan anlamlı ölçüde fazla olduğu durumlarda CYP2C19 (IC50>20 mikromol)aktivitesi üzerinde zayıf inhibe edici etki tespit edilmiştir. Apiksaban, 20 mikromol'e kadar

^J Bit belge, güvenli eleRtronıle imza ile imzalanmıştır.¹⁷ Bit belge, güvenli eleRtronıle imza ile imzalanmıştır.¹⁷

Belge Ddgtaaıaksnsa^asyoBİ8rdaoıCYPiA2?mCYP2B6, CYPe3A4/5di sdıadüklemamjş.tirv. tr/Buikasdenle,

10

apiksaban'ın bu enzimler tarafından metabolize edilen ilaçların metabolik klirensini etkilemesi beklenmez. Apiksaban belirgin bir P-gp inhibitörü değildir.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda, aşağıda açıklandığı gibi apiksaban digoksin, naproksen veya atenololün farmakokinetiğini anlamlı şekilde değiştirmemiştir.

Digoksin

: Apiksaban (günde bir kez 20 mg) ile bir P-gp substratı olan digoksinin (günde bir kez 0,25 mg) birlikte kullanımı digoksin EAA veya Cmaks değerlerini etkilememiştir. Yaniapiksaban P-gp aracılı substrat taşınmasını etkilememektedir.

Naproksen

: Tek doz apiksaban (10 mg) ile yaygın olarak kullanılan bir NSAİİ olan naproksenin (500 mg) tek doz olarak birlikte kullanımının naproksen EAA veya Cmaksdeğerleri üzerinde bir etkisi yoktur.

Atenolol

: Apiksaban (10 mg) ile yaygın kullanılan bir beta-blokör olan atenololün (100 mg) birlikte kullanımı atenolol farmakokinetiğini etkilememiştir.

Aktif kömür

Aktif kömür uygulaması apiksaban maruziyetini azaltır (bkz. bölüm 4.9).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların, apiksaban tedavisi süresince etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilir.

Gebelik dönemi

Önlem olarak PAXİBAN'ın gebelik sırasında kullanımından kaçınılması tercih edilir. Apiksaban'ın gebelikte kullanımına ilişkin veri yoktur.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, üreme toksisitesi ile ilgili olarak doğrudan veya dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Apiksaban'ın veya metabolitlerinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, apiksaban'ın sütle atıldığını göstermektedir (bkz. bölüm 5.3).Emzirme dönemindeki çocuklarda risk göz ardı edilemez.

Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına veya apiksaban ile tedavinin kesilmesine ya da hiç başlanmamasına karar verilmelidir. Bu karar verilirken emzirmenin çocuk açısından yararıve tedavinin anne için gerekliliği konuları göz önünde bulundurulmalıdır.

•• _vBu belge

Belge Do^Üreme (^yeteneği/Sl^ei^r]^t¥İ^te>FyaklUZmxXZmxXSHY3 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

11

Apiksaban uygulanan hayvanlarda yapılan çalışmalar fertilite üzerinde bir etki göstermemiştir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Apiksaban'ın araç veya makine kullanımı üzerine herhangi bir etkisi yoktur veya önemsiz düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Apiksaban'ın güvenliliği, 15.000'den fazla hastayı içeren 4 Faz III çalışmasında araştırılmıştır: NVAF çalışmalarında 11.000'den fazla hasta ve VTE tedavisi çalışmalarında 4.000'den fazlahasta; ortalama total maruziyet sırasıyla 1,7 yıl ve 221 gündür (bkz. bölüm 5.1).

Yaygın olarak görülen yan etkiler hemoraji, kontüzyon, epistaksis ve hematom olmuştur. Yan etki profili aşağıda endikasyon bazında verilmiştir.

NVAF çalışmalarında, apiksaban ile görülen kanamayla ilişkili advers reaksiyonların genel insidansı, apiksaban'a karşı varfarin çalışmasında %24,3 ve apiksaban'a karşı asetilsalisilik asit çalışmasında %9,6 olmuştur.

Apiksaban'a karşı varfarin çalışmasında, apiksaban ile ISTH majör gastrointestinal kanamaların (üst GİS, alt GİS ve rektal kanama dahil) insidansı yılda %0,76 olmuştur.Apiksaban ile ISTH majör intraoküler kanama insidansı yılda %0,18 olmuştur.

VTE tedavisi çalışmalarında, apiksaban ile görülen kanama ile bağlantılı yan etkilerin genel insidansı, apiksaban'a karşı enoksaparin/varfarin çalışmasında %15,6 ve apiksaban'a karşıplasebo çalışmasında %13,3 olmuştur (bkz. bölüm 5.1).

Yan etkilerin listesi

Sistem organ sınıfı başlıkları altında ve aşağıdaki sıklıklara göre sıralanan yan etkiler:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Tablo 2: Yan etki tablosu

Sistem organ sınıfı Bir veya daha fazla risk faktörü bulunan NVAF'lıyetişkin hastalarda inmeve sistemik embolizminönlenmesi DVT ve PE tedavisi, ve tekrarlayan DVT vePE'nin önlenmesi (VTEtedavisi) Kan ve lenf sistemi hastalıkları Anemi Yaygın Yaygın Trombositopeni Yaygın Olmayan Yaygın Bağışıklık sistemi hastalıkları Aşırı duyarlılık, alerjik ödem ve anafilaksi Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan Kaşıntı Bu bel§e> §üve »grulama Kodu: I/,W3bakiU!SHUMUi'vaklU/,mxA/,n Yaygın Olmayan ıxXSHYl Belge laKıp Adresı:lıttr Yaygın Olmayan* is://w w w. turtayıe. gov.tr/saglık-tıtck-ebys

12

Anjiyoödem Bilinmiyor Bilinmiyor Sinir sistemi hastalıkları Beyin hemorajisi^ Yaygın Olmayan Seyrek Göz hastalıkları Gözde kanama (konjunktival hemoraji dahil) Yaygın Yaygın Olmayan Vasküler hastalıklar Hemoraji, hematom Yaygın Yaygın Hipotansiyon (prosedürel hipotansiyon dahil) Yaygın Yaygın Olmayan İntra-abdominal hemoraji Yaygın Olmayan Bilinmiyor Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Epistaksis Yaygın Yaygın Hemoptizi Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan Solunum yolu hemorajisi Seyrek Seyrek Gastrointestinal hastalıklar Bulantı Yaygın Yaygın Gastrointestinal hemoraji Yaygın Yaygın Hemoroidal hemoraji Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan Ağız hemorajisi Yaygın Olmayan Yaygın Hematokezya Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan Rektal hemoraji, dişeti kanaması (jinjival kanama) Yaygın Yaygın Retroperitoneal hemoraji Seyrek Bilinmiyor Hepato-biliyer hastalıklar Anormal karaciğer fonksiyon testleri, aspartat aminotransferazdaartış, kan alkalin fosfatazında artış,kan bilirubin düzeyinde artış Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan Gamma-glutamiltransferazda artış Yaygın Yaygın Alanin aminotransferazda artış Yaygın Olmayan Yaygın Deri ve deri altı doku hastalıkları Deri döküntüsü Yaygın Olmayan Yaygın Alopesi Yaygın olmayan Yaygın olmayan Eritem multiforme Çok seyrek Bilinmiyor Kutanöz vaskülit Bilinmiyor Bilinmiyor Kas-iskelet hastalıkları, bağ doku ve kemik hastalıkları Kas hemorajisi Seyrek Yaygın Olmayan Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Hematüri Yaygın Yaygın Üreme sistemi ve meme hastalıkları Anormal vajinal hemoraji, ürogenital hemoraji Yaygın Olmayan Yaygın Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Uygulama bölgesinde kanama Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan

13

Araştırmalar Gizli kan pozitif Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan Yaralanma ve zehirlenme Cerrahi ve tıbbi prosedürler Kontüzyon Yaygın Yaygın Prosedür sonrası hemoraji (prosedür sonrası hematom,yara kanaması,damar giriş bölgesi hematomu vekateter bölgesi hematomu dahil),yara sızıntısı, kesi bölgesi kanaması(kesi bölgesi hematomu dahil),operatif kanama Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan Travmatik hemoraji Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan

*CV185057 çalışmasında (uzun dönem VTE koruması) genel kaşıntı ortaya çıkmamıştır. t “Beyin kanaması” terimi tüm intrakraniyal ve intraspinal hemorajileri (yani hemorajik inmeveya putamen, serebral intraventriküler veya subdural hemorajiler) kapsar.

Diğer antikoagülanlar ile olduğu gibi, apiksaban herhangi bir doku veya organdan kaynaklanan artmış gizli veya aşırı kanama riski ile ilişkili olabilir ve bunlar post-hemorajik anemiye nedenolabilmektedir. Belirtiler, semptomlar ve ciddiyet kanama yeri ve derecesi veya kapsamınagöre değişkenlik gösterir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Apiksaban doz aşımı daha yüksek kanama riskine neden olabilir. Hemorajik komplikasyonlar görüldüğünde tedavi kesilmeli ve kanamanın kaynağı incelenmelidir. Cerrahi hemostaz, tazedonmuş plazma transfüzyonu veya faktör Xa inhibitörleri için tersine çevirme ajanıuygulaması gibi uygun bir tedaviye başlanması düşünülmelidir.

Kontrollü klinik çalışmalarda, 3 ila 7 gün arasında 50 mg'a kadar olan dozlarda (7 gün süresince günde iki kez (bid) 25 mg veya 3 gün süresince günde bir kez (od) 50 mg) oral yollakullanılan apiksaban'ın sağlıklı gönüllülerde klinik olarak anlamlı advers reaksiyonlargörülmemiştir.

Sağlıklı gönüllülerde 20 mg apiksaban kullanımından 2 ve 6 saat sonra aktif kömür uygulaması, ortalama apiksaban EAA değerini sırasıyla %50 ve %27 azaltmıştır ve Cmaksüzerinde etki göstermemiştir. Apiksaban tek başına uygulandığında 13,4 saat olan ortalamayarılanma ömrü, apiksaban'dan 2 ve 6 saat sonra aktif kömür uygulanması ardından sırasıyla5,3 saate ve 4,9 saate düşmüştür. Bu nedenle, apiksaban doz aşımının veya yanlışlıklakullanımının tedavisinde aktif kömür uygulanması yararlı olabilir.

tersine çevirme gerekliliği olduğu durumlar için faktör Xa inhibitörlerinin etkisini tersine çeviren bir ajan mevcuttur (bkz. bölüm 4.4). Ayrıca protrombin kompleks konsantratları(PCC) veya rekombinant faktör VlIa uygulanması da düşünülebilir. Sağlıklı gönüllülerde 4-faktörlü bir PCC'nin 30 dakikalık infüzyonunun sonunda, trombin üretim tayinindekideğişikliklerle gösterilen apiksaban'ın farmakodinamik etkilerinin tersine döndüğügörülmüştür ve infüzyonun başlamasından sonra 4 saat içinde başlangıç değerlerineulaşılmıştır. Ancak apiksaban alan kişilerde 4-faktörlü PCC ürünleri kullanımının kanamayıgeri çevirebileceğine dair klinik deneyim bulunmamaktadır. Henüz apiksaban alan hastalardarekombinant faktör VIIa kullanımı ile ilgili bir deneyim bulunmamaktadır. Kanamanındüzelme derecesine göre faktör VIIa ile tekrar doz ayarlaması ve titrasyon düşünülebilir.

Lokal şartlara bağlı olarak majör kanama durumunda bir hematoloğa danışılması düşünülebilir.

Son evre böbrek hastalığı olan hastalarda, oral yoldan tek doz apiksaban 5 mg uygulandığında hemodiyaliz apiksaban'ın EAA'ını %14 oranında düşürmüştür. Bu nedenle, hemodiyalizinapiksaban doz aşımı tedavisinde etkili olması beklenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ajanlar, Direkt faktör Xa inhibitörleri ATC kodu: B01AF02

Etki mekanizması

Apiksaban kuvvetli, oral, reverzibl, direkt ve yüksek seçiciliğe sahip bir faktör Xa aktif bölge inhibitörüdür. Antitrombotik aktivite için antitrombin III'e ihtiyaç duymaz. Apiksaban serbestve pıhtıya bağlı faktör Xa'yı ve protrombinaz aktivitesini inhibe eder. Apiksaban'ın trombositagregasyonu üzerinde doğrudan bir etkisi yoktur ancak trombin aracılığıyla trombositagregasyonunu dolaylı yoldan inhibe eder. Faktör Xa'yı inhibe ederek, apiksaban trombinüretimini ve trombüs gelişimini engeller. Hayvan modellerinde apiksaban'ın kullanıldığıklinik öncesi çalışmalarda, hemostazı koruyan dozlarda arteryel ve venöz trombozlarınengellendiği gösterilmiştir.

Farmakodinamik etkiler

Apiksaban'ın farmakodinamik etkileri etki mekanizmasının (FXa inhibisyonu) bir yansımasıdır. FXa inhibisyonunun bir sonucu olarak, apiksaban protrombin zamanı (PT), INRve aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) gibi pıhtılaşma testlerinin süresini uzatır.Beklenen terapötik dozlarda bu pıhtılaşma testlerinde görülen değişimler az olur ve büyükoranda değişkenlik gösterir. Apiksaban'ın farmakodinamik etkilerini değerlendirmek için butestlerin kullanılması önerilmez. Trombin üretimi tayininde apiksaban, insan plazmasındatrombin üretiminin bir ölçütü olan endojen trombin potansiyelini azaltmıştır.

Xa aktivitesi arasındaki ilişki geniş bir apiksaban doz aralığında doğrusaldır.

Aşağıdaki tablo beklenen kararlı durum maruziyetini ve anti-FXa aktivitesini göstermektedir. İnme veya sistemik embolizmin önlenmesi için apiksaban alan NVAF hastalarında sonuçlartepe/çukur seviyelerinde 1,7 kattan daha az bir dalgalanma olduğunu göstermektedir. DVT vePE tedavisi veya tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için apiksaban alan hastalarda sonuçlartepe/çukur seviyelerinde 2,2 kattan daha az bir dalgalanma göstermiştir.

Tablo 3: Beklenen apiksaban kararlı c urum maruziyeti ve anti-Faktör Xa aktivitesi Apiksaban Cmaks (ng/mL) Apiksaban Cmin (ng/mL) Apiksaban anti-Faktör XaaktivitesiMaks (IU/mL) Apiksaban anti-Faktör XaaktivitesiMin (IU/mL) Medyan [5., 95. persentil ] İnme veya sistemi c embolizmin önlenmesi: NVAF Günde iki kez 2,5 mg* 123 [69- 221] 79 [34- 162] 1,8 [1- 3,3] 1,2 [0,51- 2,4] Günde iki kez 5 mg 171 [91- 321] 103 [41- 230] 2,6 [1,4- 4,8] 1,5 [0,61- 3,4] DVT tedavisi, PE tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi (VTE tedavisi) Günde iki kez 2,5 mg 67 [30- 153] 32 [11- 90] 1 [0,46- 2,5] 0,49 [0,17- 1,4] Günde iki kez 5 mg 132 [59- 302] 63 [22- 177] 2,1 [0,91- 5,2] 1 [0,33- 2,9] Günde iki kez 10 mg 251 [111- 572] 120 [41- 335] 4,2 [1,8- 10,8] 1,9 [0,64- 5,8] *ARISTOTLE çal ışmasında doz ayarlanmış popülasyon 3 doz azaltma kriterinin 2'sine

dayanmaktaydı.

Apiksaban ile tedavi maruziyetin rutin izlenmesini gerektirmese de; apiksaban maruziyetinin bilinmesinin doz aşımı ve acil cerrahi gibi klinik kararların verilmesine yardım edebileceğiistisnai durumlarda kalibre edilmiş kantitatif bir anti-FXa miktar tayini faydalı olabilir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Nonvalvüler atriyal_ fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesi

Klinik programda (ARISTOTLE: apiksaban'a karşı varfarin, AVERROES: apiksaban'a karşıASA), 11.927 hasta apiksaban'a randomize edilmek üzere, toplam 23.799 hasta randomizeedilmiştir. Bu program, nonvalvüler atriyal fibrilasyon (NVAF) olan ve aşağıdaki riskfaktörlerinden bir veya daha fazlası bulunan hastalarda inmenin ve sistemik embolizminönlenmesinde apiksaban'ın etkililiğini ve güvenliliğini göstermek üzere tasarlanmıştır:

• geçirilmiş inme veya geçici iskemik atak (GİA)

• yaşın >75 olması

• hipertansiyon

• diabetes mellitus

• semptomatik kalp yetmezliği (NYHA Sınıf >II)

ARISTOTLE çalışması

ARISTOTLE çalışmasında toplam 18.201 hasta günde iki kez 5 mg apiksaban (veya belli

^Beig^e kasalarda günde iki ^ezs^amg¹f%47fbkz. bölüm^l4.2)ⁱveyı^svarfantf'(hedefiNR^aaralⁱfğ^- *2-s)

16

ile çift kör olarak randomize edilmiş, hastalara ortalama 20 ay boyunca çalışma ilacı uygulanmıştır. Ortalama yaş 69,1, ortalama CHADS2 skoru 2,1 olmuştur, hastaların%18,9'unda geçirilmiş inme veya GİA vardır.

Çalışmada apiksaban, inmenin (hemorajik veya iskemik) ve sistemik embolizmin önlenmesi şeklindeki birincil sonlanım noktalarında varfarine kıyasla istatistiksel anlamlı üstünlük eldeetmiştir (bkz. tablo 4).

Tablo 4: ARISTOTLE çalışmasında atriyal fibrilasyon olan hastalarda etkililik sonuçları

Apiksaban N=9.120n (%/yıl) Varfarin N=9.081n (%/yıl) Tehlike oranı (%95 GA) P-değeri İnme veya sistemik embolizm 212 (1,27) 265 (1,6) 0,79 (0,66- 0,95) 0,0114 İnme İskemik veya belirlenmemiş 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74- 1,13) Hemorajik 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35- 0,75) Sistemik embolizm 15 (0,09) 17 (0,1) 0,87 (0,44- 1,75)

Varfarine randomize edilen hastalar için terapötik aralıktaki sürenin (TTR) medyan yüzdesi (INR 2- 3) %66 olmuştur.

Apiksaban, merkezi TTR'nin farklı düzeylerinde inme ve sistemik embolizm açısından varfarine kıyasla bir azalma göstermiştir; merkeze göre TTR'nin en yüksek '/Vlük bölümündeiçinde varfarine karşı apiksaban için tehlike oranı 0,73 (%95 GA, 0,38, 1,4) olmuştur.

Çalışmada ikincil sonlanım noktaları olan majör kanama ve tüm nedenlere bağlı ölüm, toplam Tip I hatayı kontrol etmek için önceden belirlenmiş bir hiyerarşik test etme stratejisiyle testedilmiştir. Hem majör kanama hem de tüm nedenlere bağlı ölümün kilit sekonder sonlanımnoktalarında istatistiksel olarak belirgin üstünlüğe ulaşılmıştır (bkz. tablo 5). INR'ninterapötik aralıkta daha iyi tutulduğu durumlarda, apiksaban'ın varfarine göre tüm nedenlerebağlı ölüm ile ilişkili faydasında göreceli azalma görülür.

Tablo 5: ARISTOTLE çalışmasında atriyal fibrilasyon olan hastalarda sekonder sonlanım noktaları

Apiksaban N=9,088n (%/yıl) Varfarin N=9,052n (%/yıl) Tehlike oranı (%95 GA) P-değeri Kanama sonuçları Majör* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,6- 0,8) <0,0001 Fatal 10 (0,06) 37 (0,24) İntrakraniyal 52 (0,33) 122 (0,8) Majör + CRNM' 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61- 0,75) <0,0001 Tümü 2.356 (18,1) 3.060 (25,8) 0,71 (0,68- 0,75) <0,0001 Diğer sonlanım noktaları Tüm nedenlere bağlı ölüm 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,8- 1) 0,0465 Miyokard enfarktüsü 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66- 1,17)

* ISTH kriterleriyle tanımlanan majör kanama. ^ Klinik olarak belirgin, majör olmayan

DOARTSTOTLE

içaiipMMffa^HvMZreâfsyonlar fiedfeS^e^cgın«^,sçafrşmy^e btaM-tennrı

17

apiksaban için %1,8 ve varfarin için %2,6 olmuştur.

CHADS2 skoru, yaş, vücut ağırlığı, cinsiyet, renal fonksiyon durumu, geçirilmiş inme veya GİA ve diyabet dahil önceden belirlenmiş alt gruplar için etkililik bulguları, çalışmadaincelenen genel popülasyona ilişkin birincil etkililik bulgularıyla tutarlı olmuştur.

ISTH majör gastrointestinal kanamaların (üst GİS, alt GİS ve rektal kanama) insidansı apiksaban ile %0,76/yıl ve varfarin ile %0,86/yıl olmuştur.

CHADS2 skoru, yaş, vücut ağırlığı, cinsiyet, renal fonksiyon durumu, geçmiş inme veya GİA ^ve diyabet dahil önceden belirlenmiş alt gruplar için majör kanama bulguları, çalışmadaincelenen genel popülasyona ilişkin sonuçlarla tutarlı olmuştur.

AVERROES çalışması

AVERROES çalışmasında, araştırıcılar tarafından VKA için uygun olmadığı düşünülen toplam 5.598 hasta günde iki kez apiksaban 5 mg (veya belli hastalarda günde iki kez 2,5 mg [%6,4],bkz. bölüm 4.2) veya ASA tedavisine randomize edilmiştir. ASA, araştırmacının kararınagöre günde bir kez 81 mg (%64), 162 mg (%26,9), 243 mg (%2,1) veya 324 mg (%6,6) dozdaverilmiştir. Hastalara ortalama 14 ay boyunca çalışma etkin maddesi uygulanmıştır. Ortalamayaş 69,9, ortalama CHADS2 skoru 2 olmuştur ve hastaların %13,6'sında geçirilmiş inme veyaGİA vardır.

AVERROES çalışmasında VKA tedavisine uygun olmama açısından yaygın nedenler; istenen aralıklarda INR'lerin elde edilememesi/olası olmaması (%42,6), hastaların VKA tedavisinireddetmeleri (%37,4), CHADS2 skorunun 1 olması ve hekimin VKA tedavisini önermemesi(%21,3), hastanın VKA uygulama talimatına bağlı kalacağına güvenilmemesi (%15) ve acildoz değişimi durumunda hastaya ulaşılmasında güçlük olması/güçlük olmasının beklenmesini(%11,7) içermiştir.

Uygun bir güvenlilik profiliyle birlikte, inmenin ve sistemik embolizmin azaldığına dair açık kanıt elde edilmesi nedeniyle AVERROES, bağımsız veri izleme kurulunun önerisi üzerineerken sonlandırılmıştır.

AVERROES çalışmasında, advers reaksiyonlar nedeniyle genel çalışmayı bırakma oranları apiksaban için %1,5 ve ASA için %1,3 olmuştur.

Çalışmada apiksaban, inmenin (hemorajik, iskemik veya belirlenmemiş) veya sistemik embolizmin önlenmesi şeklindeki birincil sonlanım noktalarında ASA'ya kıyasla istatistikselanlamlı üstünlük elde etmiştir (bkz. tablo 6).

Tablo 6: AVERROES çalışmasında atriyal fibrilasyon olan hastalarda önemli etkililik sonuçları _____

Apiksaban N=2,807n (%/yıl) ASA N=2,791n (%/yıl) Tehlike oranı (%95 GA) P-değeri İnme veya sistemik embolizm* 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32- 0,62) <0,0001 İnme İskemik veya belirlenmemiş 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31- 0,63) Hemorajik Bu belge, gu 6n(Qjİ9)nik imza ile : 9 (0,28) 0,67 (0,24- 1,88)

18

Sistemik embolizm 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03- 0,68) İnme, sistemik embolizm, MI veya vasküler ölüm*'*' 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53- 0,83) 0,003 Miyokard enfarktüsü 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,5- 1,48) Vasküler Ölüm 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65- 1,17) Tüm nedenlere bağlı ölüm*' 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62- 1,02) 0,068

Çalışmadaki genel tip I hatanın kontrolü için tasarlanmış sıralı test stratejisiyle test edilmiştir. ^İkincil sonlanım noktası.

Apiksaban ve ASA arasında majör kanama insidansında istatistiksel anlamlı fark bulunmamıştır (bkz. tablo 7).

Tablo 7: AVERROES çalışmasında atriyal fibrilasyon olan hastalarda kanama olayları

Apiksaban N=2.798n (%/yıl) ASA N=2.780n (%/yıl) Tehlike oranı (%95 GA) P-değeri Majör* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96- 2,45) 0,0716 Fatal, n 5 (0,16) 5 (0,16) İntrakraniyal, n 11 (0,34) 11 (0,35) Majör + CRNM* 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07- 1,78) 0,0144 Tümü 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10- 1,53) 0,0017

*ISTH kriterleriyle tanımlanan majör kanama. * Klinik olarak anlamlı non-majör

AKS'li ve/veya PKG geçiren NVAF hastaları

Açık etiketli, randomize, kontrollü 2'ye 2 faktoriyel olarak dizayn edilmiş olan AUGUSTUS çalışmasına, AKS'li (%43) ve/veya PKG geçirmiş 4614 NVAF hastası alınmıştır. Tüm hastalarlokal tedavi standardına göre bir P2Y12 inhibitörü (klopidogrel %90,3) almışlardır.

Hastalar AKS ve/veya PKG sonrası 14 güne kadar ya günde 2 kere 5 mg apiksabana (doz azaltılması kriterlerinden 2 veya daha fazlasını karşılıyor ise günde 2 kere 2,5 mg; toplamda%4,2 düşük doz aldı) ya da VKA'ya ve ASA'ya (günde 2 kere 81 mg) ya da plaseboyarandomize edilmişlerdir. Ortalama yaş 69,9'dur. Randomize edilen hastaların %94'ününCHA2DS2-VASc skoru >2 ve %47'sinin HAS-BLED skoru>3'dür. VKA'ya randomizeedilmiş hastaların terapötik alanda kalma süresi s (TTR) (INR 2-3) %56'dır (%32'si TTRaltında %12'si TTR üstündedir).

AUGUSTUS çalışmasının primer objektifi güvenliliği değerlendirmektir. Primer sonlanım noktası ISTH majör veya CRNM kanamadır. Apiksaban ile VKA karşılaştırmasında 6. aydaprimer güvenlilik sonlanım noktası olan ISTH majör veya CRNM kanama, apiksaban kolundave VKA kolunda sırasıyla 241 (%10,5) ve 332 (%14,7) hastada görülmüştür (HR = 0,69, %95GA: 0,58, 0,82; non- inferiorite için 2 taraflı p <0.0001 ve süperiorite için p <0,0001). VKAiçin TTR'nin alt grupları kullanılarak yapılan ilave analizler en yüksek kanama oranının,TTR'nin en düşük çeyreği ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Kanama oranı, apiksaban ve enyüksek TTR çeyreği arasında benzerlik göstermiştir.

ASA ile plasebo karşılaştırmasında 6. ayda primer güvenlilik sonlanım noktası olan ISTH majör veya CRNM kanama, ASA kolu ve plasebo kolunda sırasıyla 367 (%16,1) ve 204(%9,0) hastada görülmüştür (HR. = 1,88, %95 GA: 1,58, 2,23; 2 taraflı p <0,0001).

19

Özellikle apiksaban ile tedavi gören hastalarda, majör veya CRNM kanama ASA kolunda ve plasebo kolunda sırasıyla 157 (%13,7) ve84 (%7,4) hastada görülmüştür. VKA ile tedavigören hastalarda, majör veya CRNM kanama ASA kolunda ve plasebo kolunda sırasıyla 208(%18,5) ve122 (%10,8) hastada görülmüştür.

Diğer tedavi etkileri çalışmanın sekonder objektifi olarak kompozit sonlanım noktaları ile değerlendirilmiştir.

Apiksaban ile VKA karşılaştırmasında ölüm veya tekrar hospitalizasyonun kompozit sonlanım noktası, apiksaban ve VKA kolunda sırasıyla 541 (%23,5) ve 632 (%27,4) hastadagörülmüştür. Ölüm veya iskemik olay (inme, miyokard enfarktüsü, stent trombozu veya acilrevaskülarizasyon) kompozit sonlanım noktası, apiksaban ve VKA kolunda sırasıyla 170(%7,4) ve 182 (%7,9) hastada görülmüştür.

ASA ile plasebo karşılaştırmasında ölüm veya tekrar hospitalizasyonun kompozit sonlanım noktası, ASA ve plasebo kolunda sırasıyla 604 (%26,2) ve 569 (%24,7) hastada görülmüştür.Ölüm veya iskemik olay (inme, miyokard enfarktüsü, stent trombozu veya acilrevaskülarizasyon) kompozit sonlanım noktası, ASA ve plasebo kolunda sırasıyla 163 (%7,1)ve 189 (%8,2) hastada görülmüştür.

Kardiyoversiyon uygulanacak hastalar

Açık etiketli, çok merkezli EMANATE çalışması daha önce oral antikoagülan kullanmamış ya da 48 saatten az bir süre tedavi görmüş ve NVAF için kardiyoversiyon uygulanması planlanan1.500 hastayı içermektedir. Kardiyovasküler olayların önlenmesi için hastalar, apiksaban yada heparin ve/veya VKA içim 1:1 randomize edilmiştir. Daha önce kardiyoversiyon yapılmasıgerekli ise elektriksel ve/veya farmakolojik kardiyoversiyon uygulaması en az 5 doz günde 2kere 5 mg (veya seçilen hastalarda günde iki kez 2,5 mg (bkz. bölüm 4.2)) apiksaban sonrasıveya 10 mg'lık yükleme dozundan (veya seçilen hastalarda 5 mg'lık yükleme dozundan (bkz.bölüm 4.2)) en az 2 saat sonra gerçekleştirilmiştir. Apiksaban grubunda 342 hasta yüklemedozu (331 hasta 10 mg ve 11 hasta 5 mg doz) almıştır.

Apiksaban grubunda (n=753) hiç inme gözlenmezken (%0); heparin ve/veya VKA grubunda (%74,8; n=747; RR 0,00, %95 GA 0,00; 0,64) ise inme 6 (%0,8) hastada görülmüştür. Tümnedenlere bağlı ölüm, apiksaban gurubunda 2 (%0,27) ve heparin ve/veya VKA grubunda 1(%0,13) hastada görülmüştür. Hiçbir sistemik embolizm olayı bildirilmemiştir.

Major kanama ve CRNM kanama apiksaban grubunda sırasıyla 3 (%0,41) ve 11 (%1,5) hastada görülürken heparin ve/veya VKA grubunda 6 (%0,83) ve 13 (%1,8) hastadagörülmüştür.

Bu deneysel çalışma, kardiyoversiyon uygulanmasında apiksaban ve heparin ve/veya VKA tedavi grupları arasında karşılaştırılabilir etkililik ve güvenlilik göstermiştir.

DVT tedavisi, PE tedavisi ve tekrarlayan DVTve PE'nin önlenmesi (VTE tedavisi)

Klinik program (AMPLIFY: enoksaparin / varfarine karşı apiksaban, AMPLIFY-EXT: plaseboya karşı apiksaban), apiksaban'ın DVT ve/veya PE tedavisi (AMPLIFY), ve VTEve/veya PE için 6-12 aylık antikoagülan tedavisini takiben tekrarlayan DVT ve/veya PE'ninönlenmesi (AMPLIFY-EXT) için uzatılmış tedavinin etkililik ve güvenliliğini göstermeküzere dizayn edilmiştir. Her iki çalışma da semptomatik proksimal DVT veya semptomatikPE'si olan hastalarda randomize, paralel grup, çift-kör, çok uluslu çalışmalardı. Tüm kilit

Belge Do Belge Takıp Âdresi:https://www.turl5ye.gov.tr/saglik-titck-ebys

20

güvenlilik ve etkililik sonlanım noktaları bağımsız körlenmiş bir komite tarafından değerlendirilmiştir.

AMPLIFY çalışması

AMPLIFY çalışmasında toplam 5.395 hasta; 7 günlük günde iki kez 10 mg oral apiksaban'ı takiben 6 ay boyunca günde iki kez 5 mg oral apiksaban tedavisine veya en az 5 gün boyuncagünde iki kez subkutan 1 mg/kg enoksaparin (INR >2 olana kadar) ve 6 ay boyunca oralvarfarin (hedef INR aralığı 2-3) tedavisine randomize edilmiştir.

Ortalama yaş 56,9'dur ve hastaların %89,8'inde provoke edilmemiş VTE olayları mevcuttur.

Varfarine randomize edilen hastalar için terapötik aralıktaki (INR 2-3) ortalama zaman yüzdesi 60,9'dur. Apiksaban, tekrarlayan semptomatik VTE veya VTE-ilişkili ölümde,değişik merkez TTR seviyelerinde azalma göstermiştir; merkezdeki en yüksek çeyrekteenoksaparin/varfarine kıyasla apiksaban'ın relatif riski 0,79'dur (%95 GA, 0,39, 1,61).

Çalışmada, apiksaban'ın tekrarlayan semptomatik VTE (ölümcül olmayan DVT veya ölümcül olmayan PE) veya VTE-ilişkili ölüm kombine primer sonlanım noktasında etkisininenoksaparin/varfarine göre non-inferior olduğu gösterilmiştir (bkz. tablo 8).

Tablo 8: AMPLIFY çalışmasının etkililik sonuçları

Apiksaban N=2.609n (%) Enoksaparin / Varfarin N=2.635 ni%! Rölatif risk (%95 GA) VTE veya VTE-ilişkili ölüm 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,6- 1,18)* DVT 20 (0,7) 33 (1,2) PE 27 (1) 23 (0,9) VTE-ilişkili ölüm 12 (0,4) 15 (0,6) VTE veya tüm nedenlere bağlı ölüm 84(3,2) 104 (4) 0,82 (0,61- 1,08) VTE veya KV-ilişkili ölüm 61 (2,3) 77 (2,9) 0,8 (0,57- 1,11) VTE, VTE-ilişkili ölüm, veya majör kanama 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47- 0,83)

*Enoksaparin /varfarine kıyasla non-inferior (P<0,0001)

Apiksaban'ın VTE başlangıç tedavisindeki etkililiği, PE [Rölatif risk 0,9; %95 GA (0,5, 1,6)] veya DVT [Rölatif risk 0,8; %95 GA (0,5, 1,3)] tedavisi hastaları arasında tutarlıydı. Etkililikyaş, cinsiyet, vücut-kütle indeksi (BMI), böbrek fonksiyonu, indeks PE büyüklüğü, DVTtrombozunun yeri, ve geçmişte parenteral heparin kullanan alt gruplarda genelde tutarlıydı.

Primer güvenlilik sonlanım noktası majör kanamaydı. Çalışmada, primer güvenlilik sonlanım noktasında apikasaban, enoksaparin/varfarine göre istatistiksel olarak üstündür [Rölatif risk0,31; %95 GA (0,17, 0,55), p değeri <0,0001] (bkz. tablo 9).

Tablo 9: AMPLIFY çalışmasındaki kanama sonuçları

Apiksaban N=2.676 Enoksaparin / Varfarin N=2.689 ..ni%! Rölatif risk (%95 GA) Majöa 49BÜ8)

21

Majör + CRNM	115 (4,3)	261 (9,7)	0,44 (0,36- 0,55)
Minör	313 (11,7)	505 (18,8)	0,62 (0,54- 0,7)
Tümü	402 (15)	676 (25,1)	0,59 (0,53- 0,66)

Herhangi bir anatomik bölgede majör kanama ve CRNM kanama enoksaparin/varfarin ile karşılaştırıldığında apiksaban grubunda genel olarak daha düşüktür. ISTH majörgastrointestinal kanama apiksaban ile tedavi edilen hastaların 6 (%0,2)'sında veenoksaparin/varfarin ile tedavi edilen hastaların 17 (%0,6)'sinde gözlenmiştir.

AMPLIFY-EXT çalışması

AMPLIFY-EXT çalışmasında toplam 2.482 hasta; 6 ila 12 aylık başlangıç antikoagülan tedavisini tamamladıktan sonra 12 ay boyunca günde iki kez 2,5 mg oral apiksaban, günde ikikez 5 mg oral apiksaban veya plasebo gruplarına randomize edilmiştir. Bunlardan 836 hasta(%33,7) AMPLIFY- EXT çalışmasına alınmadan önce AMPLIFY çalışmasına katılmıştır.Ortalama yaş 56,7 dir ve hastaların %91,7'sinde provoke edilmemiş VTE olayları mevcuttur.

Çalışmada apiksaban'ın her iki dozu da semptomatik, tekrarlayan VTE veya tüm nedenlere bağlı ölüm primer sonlanım noktalarında plaseboya göre istatistiksel olarak üstünbulunmuştur (bkz. tablo 10).

Tablo 10: AMP] LIFY-EXT çalış masındaki etkililik sonuçları Apiksaban Apiksaban Plasebo Rölatif risk 2,5 mg (N=840) 5,0 mg (N=813) (N=829) Apiksaban 2,5 mg vs.plasebo Apiksaban 5,0 mg vs.plasebo nt%I Tekrarlayan VTE veya tümnedenlerebağlı ölüm 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 (0,15- 0,4)* 0,19 (0,11- 0,33)* DVT** 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4) PE** 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6) Tüm nedenlere bağlı ölüm 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3) Tekrarlayan VTE veyaVTE-ilişkiliölüm 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 (0,11- 0,33) 0,2 (0,11- 0,34) Tekrarlayan VTE veyaKV-ilişkiliölüm 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 (0,1- 0,32) 0,19 (0,11- 0,33) Ölümcül olmayan DVT*** 6 (0,7) 8 (1) 53 (6,4) 0,11 (0,05- 0,26) 0,15 (0,07- 0,32) Ölümcül olmayan PE*** 8 (1) Bu be 4 (0,5) Güvenli elektronik i 15 (1,8) nza ile imzalanmıştır. 0,51 (0,22- 1,21) 0,27 (0,09- 0,8)

22

VTE-ilişkili	2 (0,2)	3 (0,4)	7 (0,8)	0,28	0,45
ölüm				(0,06- 1,37)	(0,12- 1,71)

* p değeri <0,0001

** kompozit sonlanım noktasına etki eden birden fazla olay olan hastalarda, sadece ilk olay raporlanmıştır (örn. eğer bir kişi hem bir DVT hem de sonrasında bir PE geliştirdiyse sadeceDVT raporlanmıştır).

*** Bireysel hastalar birden fazla olay deneyimlemiş olabilir ve her iki sınıflandırmada da gösterilebilir.

Bir VTE'nin tekrarlamasının önlenmesi için apiksaban'ın etkililiği; yaş, cinsiyet, vücut kütle indeksi (BMI), ve renal fonksiyonu içeren alt grupları içinde korunmuştur.

Primer güvenlilik sonlanım noktası tedavi süresince majör kanamadır. Çalışmada her iki apiksaban dozu için majör kanama insidansı istatistiksel olarak plasebodan farklı olmamıştır.Günde iki kez apiksaban 2,5 mg ve plasebo tedavi grupları arasında majör + CRNM, minör vetüm kanama insidansında istatistiksel olarak belirgin bir fark olmamıştır (bkz. tablo 11).

Tablo 11: AMPLIFY-EXT çalışmasındaki kanama sonuçları

Apiksaban Apiksaban Plasebo Rölatif risk 2,5 mg (N=840) 5,0 mg (N=811) (N=826) Apiksaban 2,5 mg vs.plasebo Apiksaban 5,0 mg vs.plasebo n(%)_ Majör 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 (0,09- 2,64) 0,25 (0,03,- 2,24) Majör+ CRNM 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 (0,69- 2,1) 1,62 (0,96- 2,73) Minör 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 (0,91- 1,75) 1,7 (1,25- 2,31) Tümü 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9) 1,24 (0,93- 1,65) 1,65 (1,26- 2,16)

ISTH majör gastrointestinal kanama, günde iki kez 5 mg dozda apiksaban ile tedavi edilen 1 hastada (%0,1) gözlenmiş, günde iki kez 2,5 mg dozda tedavi edilen hiçbir hastadagözlenmemiş ve plasebo ile tedavi edilen 1 hastada (%0,1) gözlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

Emilim:

10 mg'a kadar dozlarda apiksaban'ın mutlak yararlanımı yaklaşık %50'dir. Apiksaban hızla emilerek maksimum konsantrasyonuna (Cmaks) tablet alımını takip eden 3 ila 4 saat içindeulaşır. Besinler ile birlikte alınması 10 mg dozunda apiksaban EAA veya Cmaks değerlerinietkilemez. Apiksaban besinler ile birlikte veya tek başına alınabilir.

Apiksaban 10 mg'a kadar oral dozlarda, maruziyet üzerinde doz orantısal artış ile lineer farmakokinetik özellik gösterir. Apiksaban, >25 mg dozlarda dissolüsyon ile sınırlı emilim ile^azalmış ^biy°y^ararlanım g^öst^erir. ^Birey ⁱçⁱ v^{e bire}y^{ler arası sırası}y^la ~ %²° v^e ~ %³⁰

İnsanlarda plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık %87 oranındadır. Dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 21 litredir.

Biyotransformasyon:

3-oksopiperidinil fonksiyonel grubunun O-demetilasyonu ve hidroksilasyonu majör biyotransformasyon bölgeleridir. Apiksaban büyük oranda CYP3A4/5 tarafından metabolizeedilir ve CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 ve 2J2 de küçük oranda katkıda bulunur. Değişmemişapiksaban insan plazmasında bulunan majör etkin madde ile ilişkili bileşendir ve dolaşımdaaktif metabolitler görülmez.

Eliminasyon

Apiksaban'ın birçok eliminasyon yolu vardır. İnsanlara uygulanan apiksaban dozunun yaklaşık %25'i metabolitler olarak, çoğunluğu feçes ile atılır. apiksaban'in renal atılımıtoplam klirensin yaklaşık %27'sinden sorumludur. Biliyer ve doğrudan intestinal atılımdanilave katkı sırasıyla klinik ve klinik dışı çalışmalarda izlenmiştir. Apiksaban taşıma proteinleri,P-gp ve meme kanseri direnç proteini (BSRP) için sübstrattır.

Apiksaban'ın toplam klirensi 3,3 L/sa olup yarılanma ömrü yaklaşık 12 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Apiksaban farmakokinetiği doğrusaldır ve 10 mg'a kadar olan oral dozlarda maruziyet ile orantısal artış gösterir. Apiksaban, >25 mg dozlarında, çözünme ile sınırlı emilim ilebiyoyararlanımda azalma gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Bozulmuş renal fonksiyonun apiksaban pik konsantrasyonu üzerinde bir etkisi görülmemiştir. Ölçülen kreatinin klirensi ile değerlendirildiği üzere, apiksaban maruziyetinde renalfonksiyonda azalma ile ilişkili bir artış görülmüştür. Hafif (kreatinin klirensi 51 - 80 mL/dk),orta (kreatinin klirensi 30 - 50 mL/dk) ve ağır (kreatinin klirensi 15 - 29 mL/dk) böbrekyetmezliği olan hastalarda, apiksaban plazma konsantrasyonları (EAA) normal kreatinin

,^ssflsiofl^lanv^kiaiffi'fe^kıya§lafiirâ§^yiax%^1^6,3

²⁹

ve âtofanıada astmış^. tSfibsfc Mtmezifğtn^

24

apiksaban plazma konsantrasyonu ve anti- Faktör Xa aktivitesi arasındaki ilişki üzerinde belirgin bir etkisi yoktur.

Son evre böbrek hastalığı (SEBH) olan hastalarda, hemodiyalizden hemen sonra tek doz 5 mg apiksaban uygulandığında, renal fonksiyonu normal olan kişilere kıyasla apiksaban'ın EAA'ı%36 artmıştır. Tek doz 5 mg apiksaban uygulamasından 2 saat sonra başlatılan hemodiyaliz,bu SEBH olan hastalarda apiksaban diyaliz klirensi 18 mL/dk olacak şekilde apiksabanEAA'ını %14 düşürmüştür. Bu nedenle, hemodiyalizin apiksaban doz aşımı tedavisinde etkiliolması beklenmez.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği olan 8 hasta Child-Pugh A skor 5 (n=6) ve skor 6 (n=2), ve orta karaciğer yetmezliği olan 8 hastanın Child-Pugh B skor 7 (n=6) ve skor 8 (n=2) 16 sağlıklıgönüllü ile karşılaştırıldığı bir çalışmada, apiksaban 5 mg tek dozunun farmakokinetik vefarmakodinamiği karaciğer yetmezliği olan deneklerde farklı görülmemiştir. Anti-faktör Xaaktivitesi ve INR'de görülen değişimler, hafif-orta derece karaciğer yetmezliği olanlar ilesağlıklı gönüllüler arasında benzerdir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (65 yaş üzeri) görülen plazma konsantrasyonları genç hastalardakinden yüksek olup ortalama EAA değeri yaklaşık %32 daha fazladır ve Cmaks'da herhangi birdeğişiklik yoktur.

Cinsiyet:

Apiksaban maruziyeti erkeklere kıyasla kadınlarda yaklaşık %18 daha fazladır.

Etnik köken ve ırk:

Faz 1 çalışmalar arasında karşılaştırılan sonuçlarda, beyaz, asyalı ve siyah ırktan gönüllüler arasında apiksaban farmakokinetiği bakımından belirgin bir fark görülmemiştir. Elektif kalçaveya diz replasmanı ameliyatı ardından apiksaban alan hastaları içeren bir popülasyon bazlıfarmakokinetik analizin sonuçları da faz 1 çalışmalar ile tutarlıdır.

Vücut ağırlığı:

Vücut ağırlığı 65 ila 85 kg arasında olan hastalardaki apiksaban maruziyetine kıyasla, >120 kg vücut ağırlığı yaklaşık %30 oranında daha az maruziyet ve <50 kg vücut ağırlığı yaklaşık%30 oranında daha fazla maruziyet ile ilişkilidir.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki

Apiksaban plazma konsantrasyonu ve birçok farmakodinamik sonlanım noktası (anti-Faktör Xa aktivitesi, INR, PT, aPTT) arasındaki farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) ilişki,geniş bir aralıkta bulunan dozların (0,5 mg - 50 mg) uygulanmasını takiben incelenmiştir.Apiksaban konsantrasyonu ve anti-Faktör Xa aktivitesi arasındaki ilişki doğrusal bir model iletanımlanmıştır. Hastalarda gözlenen PK/PD ilişkisi, sağlıklı gönüllülerde gösterilen iletutarlıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

çalışmalardan edinilen klinik öncesi veriler insanlar için özel bir tehlike olduğunu göstermemektedir.

Tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında gözlenen majör etkiler apiksaban'ın kan koagülasyon parametreleri üzerine farmakodinamik etkileri ile ilişkilidir. Toksisite çalışmalarında, kanamaeğiliminde ya az artış olmuş ya da hiç olmamıştır. Ancak, bu durum insanlarlakarşılaştırıldığında klinik olmayan türlerin daha düşük bir duyarlılıkta olmasına bağlıolabileceğinden, bu sonuç insanlara uyarlanırken dikkatli olunmalıdır.

Sıçan sütünde muhtemelen aktif transport ile taşınmasından, süt-maternal plazma oranı (Cmaks yaklaşık 8; EAA yaklaşık 30) daha yüksek bulunmuştur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Laktoz monohidrat (sığır sütü kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz pH 101 Povidon K30Kroskarmelloz sodyumSodyum lauril sülfatGliserol Dibehenat

Film kaplama:

Opadry II Pembe şu bileşenleri içermektedir Polivinil alkolTitanyum dioksitMakrogol/PEG,

Talk

Kırmızı demir oksit Sarı demir oksit

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Şeffaf PVC/PE/PVDC-Al blisterlerde, 56 ve 60 film kaplı tablet halinde karton kutuda ambalajlanarak sunulmaktadır.

26

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarakimha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

NOBEL İLAÇ SANAYİİ VE TİCARET AŞ.

Saray Mah. Dr.Adnan Büyükdeniz Cad. No:14 34768 Ümraniye / İSTANBULTel: (216) 633 60 00Fax: (216) 633 60 01

8. RUHSAT NUMARASI

2022/605

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.10.2022 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

27