Telzir 700 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TELZİR 700 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Fosamprenavir

Her bir film kaplı tablet, yaklaşık 600 mg amprenavire eşdeğer 700 mg fosamprenavir (853,21 mg fosamprenavir kalsiyum olarak) içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Kapsül şeklinde, pembe renkte, bikonveks ve bir yüzünde “GXLL7” baskısı olan film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Düşük doz ritonavir ile kombinasyon halinde TELZİR, diğer antiretroviral ajanlarla birlikte kullanılmak üzere, İnsan Bağışıklık Yetmezliği Virüsü Tip 1 (HIV-1) ile enfekte erişkinlerin,adolesanların ve 6 yaş ve üzeri çocukların tedavisinde endikedir.

Önceden orta derecede antiretroviral tedavi deneyimi olan hastalarda, düşük doz ritonavir ile kombinasyon halindeki TELZİR'in lopinavir/ritonavir kadar etkili olduğu gösterilmemiştir.Çocuklarda veya adölesanlarda karşılaştırmalı çalışmalar gerçekleştirilmemiştir.

Yoğun tedavi deneyimi olan hastalarda TELZİR'in düşük doz ritonavir ile kombinasyon halinde kullanımı yeterli düzeyde çalışılmamıştır.

Önceden proteaz inhibitörü (PI) deneyimi olan hastalarda TELZİR seçiminde viral direnç testi ve tedavi öyküsü esas alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozolojiuygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

⁷

JBu belge, güvenli elektroniK imza ile imzalanmıştır.³Bu belge, güvenli elektroniK imza ile imzalanmıştır.³

Belge Do ¹

Fosamprenavir, amprenavirin ön ilacıdır ve amprenavir içeren diğer tıbbi ürünlerle bir arada uygulanmamalıdır.

Önerilen doz rejimine tam olarak uymanın önemi tüm hastalara vurgulanmalıdır.

Ritonavir ile birlikte TELZİR'in aşağıda ayrıntılı bir biçimde tarif edilen önerilen dozları aşıldığı takdirde dikkatli olunması önerilir (bkz. Bölüm 4.4).

Yetişkinler:

Önerilen doz, günde 2 kez 700 mg TELZİR ile günde 2 kez 100 mg ritonavir şeklindedir.

Uygulama şekli:

TELZİR, oral yolla uygulanır.

TELZİR, yiyeceklerle birlikte veya tek başına kullanılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması yapılması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru: 5-6) olan erişkinlerde önerilen doz, günde iki kez 700 mg fosamprenavir ve günde

bir kez

100 mg ritonavir şeklindedir.

Orta dereceli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru: 7-9) olan erişkinlerde önerilen doz, günde iki kez 450 mg TELZİR ve günde

bir kez

100 mg ritonavir şeklindedir. Bu doz ayarlaması birklinik çalışma ile değerlendirilmemiştir ve verilerden hesaplanarak elde edilmiştir (bkz. Bölüm5.2). Tablet formülasyonu kullanarak bu fosamprenavir dozunun sağlanması mümkün değildir.

Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru: 10-15) olan erişkinlerde TELZİR kullanılırken dikkatli olunmalı ve günde iki kez 300 mg fosamprenavir ve günde

bir kez

100 mg ritonavirşeklindeki düşük doz verilmelidir.

Hastalar arası değişkenliğin artması nedeniyle, karaciğer bozukluğu olan yetişkinlerde doz ayarlaması yapılsa bile, amprenavir ve/veya ritonavir plazma konsantrasyonları, karaciğerfonksiyonu normal olan hastalar ile karşılaştırıldığında, bazı hastalarda beklenenden dahayüksek veya düşük olabilmektedir (bkz. Bölüm 5.2). Bu nedenle, güvenlilik ve virolojik yanıtınyakından takibi gereklidir.

Karaciğer yetmezliği olan çocuklarda ve adolesanlarda yapılmış olan bir klinik çalışma mevcut olmadığı için bu yaş gruplarında önerilen bir doz bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

6 yaşından büyük çocuklarda:

En az 39 kg olmaları ve tableti bütün halinde yutabilmeleri halinde, çocuklarda ve adolesanlarda günde iki kez TELZİR 700 mg ve günde iki kez ritonavir 100 mg dozlarıkullanılabilir.

Belge Do ²

6 yaşından küçük çocuklarda:

Farmakokinetik, güvenlilik ve antiviral yanıt hakkındaki verilerin yetersiz olması nedeniyle, 6 yaşın altındaki çocuklarda ritonavir ile birlikte TELZİR kullanımı önerilmemektedir (bkz.Bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon (65 yaş üzeri):

Ritonavir ile kombinasyon halindeki fosamprenavirin farmakokinetiği 65 yaş üstü hastalarda incelenmemiştir (bkz. Bölüm 5.2). Bu nedenle, bu hastalarda kullanımı önerilmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Fosamprenavir, amprenavir veya ritonavir ya da bu tıbbi ürünlerin yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 6.1).

TELZİR; sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) substratları olan, dar terapötik aralığa sahip tıbbi ürünler (örneğin; alfuzosin, astemizol, amiodaron, bepridil, dihidroergotamin, ergotamin,terfenadin, sisaprid, pimozid, ketiapin, kinidin, oral midazolam (parenteral uygulananmidazolam uyarıları için bkz. Bölüm 4.5), oral triazolam, pulmoner arteriyal hipertansiyontedavisi için kullanılan sildenafil (erektil disfonksiyon tedavisinde sildenafil kullanımı için bkz.Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.5)) ile birlikte kullanılmamalıdır.

Bir antipsikotik tıbbi ürün olan lurasidon ve fosamprenavir/ritonavirin (FPV/RTV) birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5).

Paritaprevir ve fosamprenavir/ritonavirin (FPV/RTV) birlikte kullanımı, paritaprevir maruziyetinin beklenen artışı ve bu artışın büyüklüğünü değerlendiren klinik veri eksikliğindendolayı, kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5).

TELZİR'in simvastatin veya lovastatin ile bir arada kullanımı, lovastatin ve simvastatin plazma konsantrasyonlarında rabdomiyoliz dahil miyopati riskinin artmasına neden olabilen artışnedeniyle, kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5).

Ritonavirle kombinasyon halinde TELZİR, CYP2D6 metabolizmasına yüksek derecede bağımlı olan dar terapötik aralığa sahip (örneğin, flekainid ve propafenon) tıbbi ürünler ile birliktekullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Düşük doz ritonavirle kombinasyon halinde TELZİR rifampisinle birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

TELZİR, plazma konsantrasyonunun düşmesi ve amprenavirin klinik etkisinin azalması riski nedeniyle, sarı kantaron (St John's bitkisi) içeren bitkisel ilaçlar ile birlikte kullanılmamalıdır(bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hastaların, TELZİR tedavisinin ya da mevcut tüm diğer antiretroviral tedavilerin HIV enfeksiyonunu tedavi etmediği ve hala fırsatçı enfeksiyonlar ya da HIV enfeksiyonunun diğerkomplikasyonlarının gelişebileceği konusunda uyarılmaları gerekmektedir.

Fosamprenavir, bir sülfonamid kısmı içermektedir. Sülfonamid sınıfına mensup tıbbi ürünler ile fosamprenavir arasında çapraz duyarlılık potansiyeli olup olmadığı bilinmemektedir. TELZİR'inpivotal çalışmalarında, ritonavir ile birlikte fosamprenavir kullanan ve sülfonamid alerjisi

3

öyküsü olan hastalarda, sülfonamid alerjisi olmayan hastalarla karşılaştırıldığında, döküntü riskinde artışa yönelik bir kanıt bulunmamıştır. Yine de TELZİR, sülfonamid alerjisi öyküsüolan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Günde iki kere 700 mg TELZİR ile günde iki kere 100 mg'dan daha fazla ritonavir dozlarının birlikte uygulanması klinik olarak değerlendirilmemiştir. Ritonavirin daha yüksek dozlarınınkullanımı kombinasyonun güvenlilik profilini değiştirebilir ve bu şekilde kullanımı tavsiyeedilmemektedir.

Karaciğer bozukluğu:

TELZİR ve ritonavir; hafif dereceli, orta dereceli ya da şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatli ve düşük dozlarda kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Kombinasyon antiretroviral tedavisi gören kronik hepatit B veya C hastaları, şiddetli ve ölümcül olabilen hepatik advers reaksiyonlar bakımından artmış risk altındadır. Eş zamanlı olarak hepatitB veya C için antiviral tedavi söz konusuysa, ilgili tıbbi ürünlerin Kısa Ürün Bilgilerinebakılmalıdır.

Kronik aktif hepatit dahil olmak üzere, önceden mevcut karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kombinasyon antiretroviral tedavi sırasında karaciğer fonksiyonu anomalileri dahasıktır ve bu hastalar standart uygulama doğrultusunda izlenmelidir. Bu hastalarda karaciğerhastalığının kötüleştiği yönünde bir bulgu söz konusu olursa tedaviye ara verilmesi veyatedavinin durdurulması düşünülmelidir.

Tıbbi ürünler - etkileşimler:

TELZİR'in, halofantrin veya sistemik lidokain ile birlikte kullanımı tavsiye edilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Erektil disfonksiyon tedavisinde kullanılan PDE5 inhibitörleri:

TELZİR'in, PDE5 inhibitörleri (örneğin; sildenafil, tadalafil, vardenafil) ile eş zamanlı kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.5). TELZİR'in düşük doz ritonavir ve bu tıbbi ürünler ilebirlikte kullanımı, bu ürünlerin konsantrasyonlarını önemli oranda yükseltebilir ve hipotansiyon,görme değişiklikleri ve priapizm gibi PDE5 inhibitörleri ile ilişkili advers olaylara neden olabilir(bkz. Bölüm 4.5). Pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde kullanılan sildenafil ile birlikteTELZİR ve düşük doz ritonavir kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

TELZİR ve ritonavir ile birlikte uygulandığında rifabutin dozajında en az %75'lik bir azaltım önerilir. Dozun daha da azaltılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5).

Fosamprenavir, ritonavir ve oral kontraseptifler birlikte uygulandığında hepatik transaminaz yükselmesi riskinde artış ve hormonal seviyelerde değişiklik olabileceğinden, çocuk doğurmapotansiyeli olan kadınların hormonal olmayan alternatif doğum kontrol yöntemlerini kullanmasıönerilmektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Östrojen ve/veya progesteronun hormon replasman tedavisi olarak kullanıldığı durumlarda, östrojen ve progesteronun fosamprenavir ve ritonavirin ile birlikte uygulanması ile ilgili veriyoktur. Bu tedavilerin fosamprenavir ve ritonavirle birlikte uygulanmasının etkililiği vegüvenliliği tespit edilmemiştir.

Antikonvülsanlar (karbamazepin, fenobarbital) dikkatli kullanılmalıdır. Bu tıbbi ürünler ile birlikte kullanıldığında TELZİR, amprenavir plazma konsantrasyonundaki düşüş nedeni ile,

.

Belge Do a^^) <S^tkiW^oabll^r iSsJfâffi) A.³).nUyBelge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys ⁴

TELZİR ile birlikte eş zamanlı olarak kullanıldıklarında, immunosüpresan tıbbi ürünlerin (siklosporin, takrolimus, rapamisin) terapötik konsantrasyonlarının takip edilmesi önerilmektedir(bkz. Bölüm 4.5)

TELZİR ile birlikte eş zamanlı olarak kullanıldıklarında, trisiklik antidepresan ilaçların (örneğin, desipramin ve nortriptilin) terapötik konsantrasyonlarının takip edilmesi önerilmektedir (bkz.Bölüm 4.5)

Varfarin veya diğer oral antikoagülanlar TELZİR ile birlikte uygulandıklarında, INR'nin (Uluslararası Normalize Edilmiş Oran) daha yoğun takip edilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm4.5).

TELZİR'in, ritonavir ve flutikazon propiyonat veya CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer glukokortikoidlerle birlikte kullanımı, tedavinin olası yararı Cushing sendromu ve adrenalsupresyon da dahil olmak üzere sistemik kortikosteroid etkilerinin riskinden fazla değilse,önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Fosamprenavir/ritonavirin, CYP3A ile metabolize edilen diğer antineoplastik ajanlar (örneğin; dasatinib, nilotinib, ibrutinib, vinblastin ve everolimus) ile birlikte kullanımı bu tıbbi ürünlerinkonsantrasyonlarını ve dolayısıyla genellikle bu ürünlerle ilişkili advers olayların oluşma riskiniyükseltebilir. Ayrıntılı bilgi için bu ilaçların ürün bilgilerine bakınız (bkz. Bölüm 4.5).

Hepatit C virüsüne (HCV) doğrudan etkili antiviraller:

CYP3A4 yoluyla metabolize edilen ya da CYP3A4'in indükleyicisi/inhibitörü olan hepatit C virüsüne doğrudan etkili antiviral ilaçlar (DAA) fosamprenavir/ritonavir ile birlikteuygulandığında, CYP3A4 enzim etkinliğinin inhibisyonu ya da indüksiyonu nedeniyle, ilaçlarınplazma konsantrasyonlarında değişme beklenmektedir (bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.5).

Döküntü/Deri reaksiyonları:

Hafif ya da orta dereceli döküntüsü olan hastaların çoğu TELZİR kullanmaya devam edebilir. Uygun antihistaminikler (örneğin, setirizin dihidroklorür) kaşıntıyı azaltabilir ve döküntününgeçme sürecini hızlandırabilir. Stevens-Johnson sendromu da dahil olmak üzere, ciddi ve yaşamıtehdit edici deri reaksiyonları klinik geliştirme programında yer alan kişilerin %1'inden azındabildirilmiştir. Ciddi döküntü durumunda ya da sistemik ya da mukozal semptomların eşlik ettiğiorta yoğunlukta döküntü durumunda TELZİR kullanımı kalıcı olarak bırakılmalıdır (bkz. Bölüm4.8).

Hemofılik hastalar:

Proteaz inhibitörleriyle tedavi edilen A ve B tipi hemofili hastalarında, spontan cilt hematomları ve hemartrozları da dahil olmak üzere, artmış kanamalar hakkında raporlar bulunmaktadır. Bazıhastalarda faktör VIII uygulanmasına gerek duyulmuştur. Bildirilen vakaların yarısındançoğunda proteaz inhibitörleriyle tedaviye devam edilmiş ya da tedavi kesilmişse tekrarbaşlanmıştır. Etki mekanizması aydınlatılmamış olsa da bir sebep-sonuç ilişkisi olduğudüşünülmüştür. Bu nedenle, hemofili hastalarının kanama artışı olasılığı konusundabilgilendirilmeleri gerekmektedir.

Kilo ve metabolizma ile ilgili parametreler:

Antiretroviral tedavi sırasında kiloda ve kandaki lipid ile glukoz seviyelerinde artış meydana gelebilir. Bu tür değişiklikler kısmen hastalığın kontrolü ve yaşam şekli ile bağlantılı olabilir.Kilo artışının herhangi bir özel tedavi ile ilişkili olduğuna dair güçlü bir kanıt olmamasınarağmen, bazı durumlarda tedavinin lipidler üzerinde etkisi olduğu kanıtlanmıştır. Kan yağları ve

Belge Do ³

glukozun izlenmesi mevcut HIV tedavi kılavuzlarında tanımlandığı şekilde yapılır. Lipid bozuklukları klinik olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir.

Vücut yağında artış:

TELZİR de dahil olmak üzere, proteaz inhibitörleri kullanan hastalarda vücut yağında artış görülmüştür. Bu olayların mekanizması ve uzun dönem sonuçları henüz bilinmemektedir. Birnedensel ilişkisi henüz belirlenmemiştir.

İmmün Reaktivasyon Sendromu:

Şiddetli immün yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda, kombinasyon antiretroviral tedavinin (KART) başlangıcında asemptomatik veya rezidüel fırsatçı patojenlere karşıı yangı(enflamasyon) reaksiyonları meydana gelebilir ve ciddi klinik durumlara veya semptomlardakötüleşmeye neden olabilir. Tipik olarak böyle reaksiyonlar, KART'nin ilk birkaç haftasındaveya ayında gözlenmiştir. Cytomegalovirus retinitis, genel ve/veya fokal mikobakterienfeksiyonları ve

Pneumocystis carinii

pnömonisi konu ile ilgili örneklerdir. Herhangi birenflamasyon belirtisi gecikmeden değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedaviye başlanmalıdır.İmmün reaktivasyon durumumda otoimmün bozuklukların (Graves hastalığı gibi) ortaya çıktığıda bildirilmiştir, ancak olayın başlangıcına kadar geçen süre farklılık göstermektedir vetedavinin başlatılmasını takiben aylar sonra görülebilir.

Osteonekroz:

Etiyolojinin çok faktörlü olduğu düşünülmekle birlikte (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli immün sistem baskılanması, yüksek vücut kitle indeksi gibi), özellikle ilerlemiş HIVhastalığı olan ve/veya kombinasyon antiretroviral tedaviye (KART) uzun süreli maruziyetin sözkonusu olduğu hastalarda osteonekroz olguları bildirilmiştir. Eklem ağrıları, eklem tutulması yada hareket güçlüğü deneyimlemeleri durumunda hastalara hastaneye başvurmaları önerilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerle yapılmıştır.

Aksi belirtilmediği sürece, aşağıda ayrıntıları verilen çalışmalar önerilen fosamprenavir/ritonavir dozajı (günde iki kez 700/100 mg) ile gerçekleştirilmiştir ve etkileşim, ilaçların 10 ila 21 günsüreyle uygulandığı durumlarda kararlı durumda değerlendirilmiştir.

6

Terapötik Alana Göre İlaçlar Etkileşim Geometrik ortalama değişiklik (%) (Olası mekanizma) Eş zamanlı uygulama ile ilgili öneri ANTİRETROVİRAL TIBBİ Nükleozit dışı ters transkriptaz ÜRÜNLER inhibitörleri: Efavirenz 600 mg, günde bir kez Klinik olarak anlamlı herhangi bir etkileşim gözlenmemiştir. Herhangi bir dozaj ayarlaması gerekmemektedir. Nevirapin 200 mg, günde iki kez Klinik olarak anlamlı herhangi bir etkileşim gözlenmemiştir. Herhangi bir dozaj ayarlaması gerekmemektedir. Etravirin (Çalışma 8 hastayla yürütülmüştür.) Amprenavir EAA t %69 Amprenavir Cmin t %77Amprenavir Cmaks t %62 Etravirin EAA ^a Etravirin Cmin^aEtravirin Cmaks^a aGeçmiş kontrole dayalı karşılaştırma TELZİR, doz azaltımı gerektirebilir (tabletformülasyonu kullanılarak buyapılamaz). Nükleozit/Nükleotit ters transkriptaz inhibitörleri: Abakavir Lamivudin Zidovudin Çalışma amprenavir ile gerçekleştirilmiştir. FPV/RTV ilaç etkileşimi çalışması yoktur. Klinik olarak anlamlı herhangi bir etkileşimbeklenmemektedir. Herhangi bir dozaj ayarlaması gerekmemektedir. Didanozin çiğneme tableti İlaç etkileşimi çalışması yoktur. Klinik olarak anlamlı herhangi bir etkileşimbeklenmemektedir. Doz ayırma ya da dozaj ayarlaması gerekli değildir(bkz. Antasitler). Didanozin enterik kapsül İlaç etkileşimi çalışması yoktur. Klinik olarak anlamlı herhangi bir etkileşimbeklenmemektedir. Herhangi bir dozaj ayarlaması gerekmemektedir. Tenofovir disoproksil 245 mg, günde bir kez Klinik olarak anlamlı herhangi bir etkileşim gözlenmemiştir. Herhangi bir dozaj ayarlaması gerekmemektedir. Proteaz inhibitörleri: Mevcut tedavi kılavuzlarına göre, proteaz inhibitörleri ile ikili tedavi genellikle önerilmemektedir.

7

İntegraz inhibitörleri
Raltegravir 400 mg, günde iki kez	Aç karnına Amprenavir : Cmaks i %14 (-%36; +%15) EAA i %16 (-%36; +%8)Cmin i %19 (-%42; +%13) Raltegravir: Cmaks i %51 (-%75; -%3) EAA i %55 (-%76; -%16)Cmin i %36 (-%57; -%3) Tok karnına Amprenavir: Cmaks i %25 (-%41; -%4) EAA i %25 (-%42; -%3)Cmin i %33 (-%50; -%10) Raltegravir: Cmaks i %56 (-%70; -%34) EAA i %54 (-%66; -%37)Cmin i %54 (-%74; -%18)	Eş zamanlı kullanım önerilmemektedir. Gerek amprenavir gerekse raltegravir ile maruziyet veCmin değerlerinde gözlenenanlamlı düşüşler (özellikle tokkarnına), hastalarda virolojikbaşarısızlığa neden olabilir.
Dolutegravir 50 mg, günde bir kez	Dolutegravir Cmaks i %24 EAA i %35Ct i %49 Amprenavir: Cmaks o Amprenavir: EAA oAmprenavir: Cmin o	Klinik verilerde gözlenen maruziyet-yanıt ilişkilerinedayalı olarak fosamprenavirveya dolutegravir için herhangibir doz ayarlamasıönerilmemektedir. İntegrazinhibitörüne dirençli hastalarabu kombinasyon verildiğindedikkat gereklidir ve yakın takipönerilmektedir.
CCR5-reseptör antagonistleri
Maravirok 300 mg, günde iki kez	Maravirok: AUC 1212 t 4,74 Amprenavir: AUC 1212 i 0,64 Ritonavir AUC 1212 o 0,86	Eş zamanlı kullanım önerilmemektedir. AmprenavirCmin değerinde gözlenenanlamlı düşüşler hastalardavirolojik başarısızlığa nedenolabilir.

Belge Do

9

Anti-hepatit C virüsü tıbbi ürünleri
Simeprevir	Çalışılmamıştır.	Önerilmemektedir.
Daklatasvir	Diğer HIV proteaz inhibitörleri ve simeprevir veya daklatasvirile yapılan çalışmalarınsonuçları, fosamprenavir/ritonavir ile birlikte uygulanmasınınCYP3A4 enzimi inhibisyonusebebiyle simeprevir veyadaklatasvir plazmamaruziyetinin artışına yolaçabileceğinidüşündürmektedir.
Paritaprevir	Çalışılmamıştır.	Kontrendikedir (bkz. Bölüm
(ritonavir ve ombitasvir ile	Diğer HIV proteaz inhibitörleri	4.3).
formüle edilmiş ve	ve paritaprevir/ritonavir/
dasabuvir ile birlikte	ombitasvir +/- dasabuvir ile
uygulanmıştır.)	yapılan çalışmaların sonuçları, fosamprenavir/ritonavir ileparitaprevir/ritonavir/ombitasvir+/-dasabuvir birlikteuygulamasının CYP3A4enzimi inhibisyonu ve yüksekritonavir dozu sebebiyleparitaprevir plazmamaruziyetinin artışına yolaçabileceğinidüşündürmektedir.
ANTİARİTMİKLER
Amiodaron	Amiodaron: T beklenir	Kontrendikedir (bkz. Bölüm
Bepridil	Bepridil: T beklenir	4.3). Kardiyak aritmi gibi ciddi
Kinidin	Kinidin: T beklenir	ve/veya yaşamı tehdit edici
Flekainid		reaksiyon potansiyeli
Propafenon	(FPV/RTV tarafından CYP3A4 inhibisyonu)	bulunmaktadır.
	Flekainid: TT beklenir
	(RTV tarafından CYP2D6 inhibisyonu)

10

ERGOT TÜREVLERİ
Dihidroergotamin Ergotamin Ergonovin Metilergonovin	Dihidroergotamin: TTTT beklenir (FPV/RTV tarafından CYP3A4 inhibisyonu)	Kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Ekstremite ve diğerdokularda iskemi ve periferikvasospazm ile karakterize akutergot toksisitesi gibi, ciddive/veya yaşamı tehdit edicireaksiyon potansiyelibulunmaktadır.
GASTROİNTESTİNAL MO	>TİLİTE AJANLARI
Sisaprid	Sisaprid: T beklenir (FPV/RTV tarafından CYP3A4 inhibisyonu)	Kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Kardiyak aritmi gibi ciddive/veya yaşamı tehdit edicireaksiyon potansiyelibulunmaktadır.
ANTİHİSTAMİNİKLER (HİSTAMİN H1 RESEPTÖ1	R ANTAGONİSTLERİ)
Astemizol Terfenadin	Astemizol: TT beklenir (FPV/RTV tarafından CYP3A4 inhibisyonu)	Kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Kardiyak aritmi gibi ciddive/veya yaşamı tehdit edicireaksiyon potansiyelibulunmaktadır.
NÖROLEPTİK
Pimozid	Pimozid: T beklenir (FPV/RTV tarafından CYP3A4 inhibisyonu)	Kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Kardiyak aritmi gibi ciddive/veya yaşamı tehdit edicireaksiyon potansiyelibulunmaktadır.
ANTİPSİKOTİKLER
Ketiapin	TELZİR tarafından CYP3A inhibisyonu nedeniyle ketiapinkonsantrasyonlarının artmasıbeklenir.	Ketiapine bağlı toksisiteyi artırabileceğinden, TELZİR veketiapinin birlikte kullanımıkontrendikedir. Ketiapininplazma konsantrasyonlarındaartış komaya yol açabilir.
Lurasidon FPV/RTV etkileşim çalışması yapılmamıştır.	Lurasidon: T beklenir (CYP3A4 inhibisyonu)	Fosamprenavir/ritonavirin lurasidon ile birlikte kullanımı,lurasidon ile ilişkili ciddive/veya yaşamı tehdit edebilenreaksiyon potansiyelinedeniyle, kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).

11

ENFEKSİYON Antibakteriyeller:
Klaritromisin	Klaritromisin: orta dereceli t beklenir	Dikkatle kullanılmalıdır.
Amprenavir ile
gerçekleştirilen çalışma	(CYP3A4 inhibisyonu)
FPV/RTV ilaç etkileşim çalışmaları yoktur.
Eritromisin	Eritromisin: t beklenir	Dikkatle kullanılmalıdır.
İlaç etkileşimi çalışması	(FPV/RTV tarafından
yoktur.	CYP3A4 inhibisyonu)
Anti-mikobakteriyel:
Rifabutin	Rifabutin: Cmaks l %14*	25-O-desasetilrifabutin (aktif
150 mg, gün aşırı	Rifabutin: EAA(0-48) o-*	metabolit) artışı, potansiyel olarak başta üveit olmak üzere
	25-O-desasetilrifabutin:	rifabutin ile ilişkili advers
	Cmaks t 6 kat* 25-O-desasetilrifabutin:	olaylara yol açabilir.
	EAA(0-48) t 11 kat*	Standart rifabutin dozunda %75
	* rifabutin 300 mg, günde bir	azaltma (150 mg gün aşırı
	kez ile karşılaştırıldığında	dozuna) önerilmektedir. Dozun daha da azaltılması gerekebilir
	Geçmiş veriler ile karşılaştırıldığında amprenavirmaruziyetinde değişiklikyoktur. (Karma CYP3A4 indüksiyonu/inhibisyonu)	(bkz. Bölüm 4.4).
Rifampisin	Amprenavir: EAA l %82	Kontrendikedir (bkz. Bölüm
600 mg, günde bir kez		4.3.)
(Ritonavir olmadan	Anlamlı l APV beklenir	Amprenavir EAA değerindeki
amprenavir)		azalma virolojik başarısızlık ve direnç gelişimi ile
FPV/RTV ilaç etkileşim	(Rifampisin tarafından	sonuçlanabilir. Diğer proteaz
çalışmaları yoktur.	CYP3A4 indüksiyonu)	inhibitörlerinin dozunu ritonavir ile yükselterekmaruziyetteki düşüşünüstesinden gelmeye yönelikdenemelerde yüksek sıklıktakaraciğer reaksiyonlarıgörülmüştür.

12

Anti-fungaller: Ketokonazol Dört gün süreyle günde bir kez 200 mg Ketokonazol: Cmaks tt 2,69 kat Amprenavir: Cmaks ooo Ketokonazol veya itrakonazolun yüksek dozları (>200 mg/gün) önerilmemektedir. İtrakonazol İtrakonazol: t beklenir İlaç etkileşimi çalışması yok. (FPV/RTV tarafından CYP3A4 inhibisyonu) ANTASİTLER, HİSTAMİN H2RESEPTÖR ANTAGONİSTİ VE PROTON POMPA İNHİBİTÖRLERİ 30 ml'lık tek antasit süspansiyonu dozu(3,6 gram alüminyumhidroksit ve 1,8 grammagnezyum hidroksitekarşılık gelir.) Amprenavir: Cmaks llo Antasitlerle, proton pompa inhibitörleriyle veya histaminH2 reseptör antagonistleri ileherhangi bir dozaj ayarlamasıgerekmemektedir. (TELZİR 1400 mg tek doz) Ranitidin 300 mg tek doz (TELZİR 1400 mg tek doz) Amprenavir: Cmaks llo Esomeprazol 20 mg, günde bir kez Amprenavir Cmaks ooo (Gastrik pH değerinde artış) ANTİKONVÜL SANLAR Fenitoin 300 mg, günde bir kez Fenitoin: Cmaks lll %29 (FPV/RTV tarafından orta dereceli CYP3A4indüksiyonu) Fenitoin plazma konsantrasyonlarının izlenmesive uygun şekilde fenitoindozunun yükseltilmesiönerilmektedir. Amprenavir: Cmaks ott %19

13

Fenobarbital	Amprenavir: X beklenir	Dikkatle kullanılmalıdır (bkz.
Karbamazepin	(Orta dereceli CYP3A4	Bölüm 4.4).
İlaç etkileşimi çalışması yoktur.	indüksiyonu)
Lidokain	Lidokain: T beklenir	Eş zamanlı kullanım
(sistemik yolla)		önerilmemektedir. Ciddi
İlaç etkileşimi çalışması yoktur.	(FPV/RTV tarafından CYP3A4 inhibisyonu)	advers reaksiyonlara neden olabilir (bkz. Bölüm 4.4).
Halofantrine	Halofantrine: T beklenir	Eş zamanlı kullanım önerilmemektedir. Ciddi advers
İlaç etkileşimi çalışması yoktur.	(FPV/RTV tarafından CYP3A4 inhibisyonu)	reaksiyonlara neden olabilir (bkz. Bölüm 4.4).
PDE5 İNHİBİTÖRLERİ
Sildenafil	PDE5 inhibitörleri: T beklenir	Eş zamanlı kullanım
Vardenafil		önerilmemektedir.
Tadalafil İlaç etkileşimi çalışması yoktur.	(FPV/RTV tarafından CYP3A4 inhibisyonu)	Hipotansiyon, görüş değişiklikleri ve priapizm gibiPDE5 inhibitörleri ile ilişkiliadvers olaylarda artış ilesonuçlanabilir (PDE5inhibitörü reçetelendirmebilgisine başvurunuz). Hastalar,TELZİR/ritonavir ile birliktePDE5 inhibitörleri kullanırkenbu olası yan etkiler konusundauyarılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).Not: Düşük doz ritonavir ilebirlikte TELZİR'in pulmonerarteriyel hipertansiyontedavisinde kullanılansildenafil ile bir aradauygulanması kontrendikedir(bkz. Bölüm 4.3).

14

İNHALE/NAZAL STEROİI	İLER
Flutikazon propionat 50 pg intranazal günde 4 kez, 7 gün süreyle (Ritonavir 100 mg kapsül, günde iki kez, 7 gün süreyle)	Flutikazon propionat: t İntrinsik kortizol düzeyleri: X %86 Yüksek flutikazon sistemik maruziyetinin ritonavir plazmadüzeyleri üzerindeki etkileribilinmemektedir. Flutikazon propionat inhale edildiğinde daha büyük etkilerbeklenebilir. (FPV/RTV tarafından CYP3A4 inhibisyonu)	Tedavinin potansiyel faydası, sistemik kortikosteroid etkilerriskinden fazla olmadığı süreceeş zamanlı kullanımönerilmemektedir (bkz. bölüm4.4). Glukokortikoid dozundaazalma ile birlikte lokal vesistemik etkilerin yakın izlemiya da CYP3A4 substratıolmayan bir glukokortikoide(örneğin, beklometazon) geçişdüşünülmelidir.Glukokortikoidler kesildiğindeuzun bir sürede aşamalı dozazaltımının yapılması gerekliolabilir (bkz. Bölüm 4.4).
ALFA 1-ADRENORESEPT	ÖR ANTAGONİSTİ
Alfuzosin	Alfuzosin konsantrasyonlarında, hipotansiyon ilesonuçlanabilecek artışpotansiyeli bulunmaktadır.Etkileşim mekanizması,fosamprenavir/ritonavir ileCYP3A4 inhibisyonudur.	TELZİR/ritonavirin alfuzosin ile birlikte uygulanmasıkontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3)
BİTKİSEL ÜRÜNLER
Sarı kantaron(Hypericum perforatum)	Amprenavir X beklenir (Sarı kantaron tarafından CYP3A4 indüksiyonu)	Sarı kantaron içeren bitkisel preparatlar TELZİR ilekombine edilmemelidir (bkz.bölüm 4.3). Eğer bir hastahalihazırda sarı kantaronkullanıyorsa; amprenavir,ritonavir ve HIV RNA kontroledilir ve sarı kantaron kesilir.Amprenavir ve ritonavirdüzeyleri sarı kantaronkesildiğinde yükselebilir. Buindüksiyon etkisi, sarı kantaronile tedavi kesildikten sonra enaz 2 hafta devam edebilir.

15

HMG-COA REDÜKTAZ İN	HİBİTÖRLERİ
Lovastatin Simvastatin İlaç etkileşimi çalışması yoktur.	Lovastatin: t beklenir Simvastatin: t beklenir (FPV/RTV tarafından CYP3A4 inhibisyonu)	Kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3) HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin artankonsantrasyonları,rabdomiyoliz dahil, miyopatiyeneden olabilir. Metabolizmaları CYP 3A4'e bağlı olmadığından ve proteazinhibitörleri ile etkileşimlerbeklenmediğinden, pravastatinveya fluvastatin önerilir.
Atorvastatin 10 mg, günde bir kez, 4 gün süreyle	Atorvastatin: Cmaks t %184 Atorvastatin: EAA t % 153Atorvastatin: Cmin t %73 Amprenavir: Cmaks o Amprenavir: EAA oAmprenavir: Cmin o- (FPV/RTV tarafından CYP3A4 inhibisyonu)	Atorvastatinin 20 mg/gün dozundan yüksek olmayandozları, atorvastatintoksisitesine yönelik dikkatliizlem ile uygulanmalıdır.
İMMÜN SİSTEMİ BASKILAYICILAR
Siklosporin Rapamisin Takrolimus İlaç etkileşimi çalışması yoktur.	Siklosporin: t beklenir Rapamisin: t beklenirTakrolimus: t beklenir (FPV/RTV tarafından CYP3A4 inhibisyonu)	Düzeyler stabilize olana kadar immün sistemi baskılayıcıajanların terapötikkonsantrasyonlarının sıklıklaizlenmesi önerilir (bkz. Bölüm4.4).

16

BENZODİAZEPİNLER
Midazolam İlaç etkileşimi çalışması yoktur.	Midazolam: T beklenir (parenteral midazolam için 3-4kat) Diğer proteaz inhibitörleri ile ilgili verilere dayanılarak,midazolam oral yollaverildiğinde, midazolamınplazma konsantrasyonlarınınanlamlı düzeyde daha yüksekolması beklenir. (FPV/RTV tarafından CYP3A4 inhibisyonu)	TELZİR/ritonavir, oral yolla verilen midazolam ile birlikteuygulanmamalıdır (bkz. Bölüm4.3). Diğer yandan, eş zamanlıTELZİR/ritonavir ve parenteralmidazolam kullanımındadikkatli olunmalıdır. Eğer TELZİR/ritonavir parenteral midazolam ile birarada uygulanacaksa, bu tedavibir yoğun bakım ünitesinde(YBÜ) veya solunumdepresyonu ve/veya uzamışsedasyon durumunda yakınklinik takibin ve uygunmedikal tedavininyapılabileceği benzer birortamda gerçekleştirilmelidir.Özelikle tek doz midazolamdanfazlası verildiğinde, midazolamiçin doz ayarlamasıdüşünülmelidir.
TRİSİKLİK ANTİDEPRESANLAR
Desipramin Nortriptilin İlaç etkileşimi çalışması yoktur.	Trisiklik antidepresan: T beklenir (RTV tarafından hafif CYP2D6 inhibisyonu)	Trisiklik antidepresanların terapötik düzeylerinin veadvers reaksiyonların dikkatleizlenmesi önerilmektedir (bkz.Bölüm 4.4).
OPİOİDLER
Metadon <200 mg, günde bir kez	(R-) metadon: Cmaks i %21 (R-) metadon: EAA i %18 (FPV/RTV tarafından CYP indüksiyonu)	(R-) metadon (aktif enantiyomer) azalmasınınklinik açıdan anlamlı olmasıbeklenmez. Önlem olarakhastalar yoksunluk sendromuaçısından izlenmelidir.
ORAL ANTİKOAGÜLANLAR
Varfarin Diğer oral antikoagülanlar İlaç etkileşimi çalışması yoktur.	Antitrombotik etkide olası iT (RTV tarafından CYP2C9 indüksiyonu ve/veyainhibisyonu)	Uluslararası Normalize Edilmiş Oranın daha yoğun izlemiönerilmektedir (bkz. Bölüm4.4).

17

ORAL KONTRASEPTİFLER
Etinil estı adiol 0,035 mg/noretisteron 0,5 mg,günde bir kez	Etinil estradiol: Cmaks i%28 Etinil estradiol: EAA i%37 Noretisteron: Cmaks i%38 Noretisteron: EAA i%34Noretisteron: Cmin i 26 (FPV/RTV tarafından CYP3A4 indüksiyonu) Amprenavir: Cmaks o* Amprenavir: EAA o*Amprenavir: Cmin o* *geçmiş veriler ile karşılaştırıldığında Ritonavir: Cmaks tt %45**geçmiş veriler ilekarşılaştırıldığında Bazı gönüllülerde klinik olarak anlamlı hepatik transaminazartışları ortaya çıkmıştır.	Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların hormonalolmayan alternatif doğumkontrol yöntemlerinikullanması önerilmektedir(bkz. Bölüm 4.4).
SELEKTİF SEROTONİN GERİ ALIM İNHİBİTÖRLERİ		SSRI'LAR)
Paroksetin 20 mg, günde bir kez	Paroksetin: Cmaks i %51 Paroksetin: EAA i%55 Amprenavir: Cmaks o* Amprenavir: EAA o*Amprenavir: Cmin o**geçmiş veriler ilekarşılaştırıldığında Mekanizma bilinmemektedir.	Antidepresan yanıtın klinik değerlendirilmesine dayalıparoksetin doz titrasyonuönerilmektedir. Stabilparoksetin dozunda olupTELZİR ve ritonavir iletedaviye başlayan hastalarantidepresan yanıt açısındanizlenmelidir.
CYP3A TARAFINDAN METABOLİZE EDİLEN ANTİNEOPLASTİK AJANLAR

18

Antineoplastik ajan	dasatinib: t beklenir	Fosamprenavir/ritonavirin
örnekleri:	nilotinib: t beklenir	CYP3A ile metabolize edilen
Dasatinib	ibrutinib: t beklenir	diğer antineoplastik ajanlar ile
Nilotinib	vinblastin: t beklenir	birlikte kullanımı bu
İbrutinib Vinblastin	everolimus: t beklenir	antineoplastik tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarını ve
Everolimus FPV/RTV ilaç etkileşim çalışması yoktur.	(CYP3A4 inhibisyonu)	dolayısıyla genellikle bu antineoplastik ürünlerle ilişkiliadvers olayların oluşma riskiniartırabilir. CYP3A ilemetabolize edilenantineoplastik ajanlar ilebirlikte kullanım söz konusuise, lütfen bu tıbbi ürünlerinürün bilgilerine bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Fosamprenavir, ritonavir ve oral kontraseptifler birlikte uygulandığında hepatik transaminaz yükselmesi riskinde artış ve hormonal seviyelerde değişiklik olabileceğinden, çocuk doğurmapotansiyeli olan kadınların hormonal olmayan alternatif doğum kontrol yöntemlerini kullanmasıtavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Fosamprenavir kullanmakta olan kadınlar uygun bir kontrasepsiyon (hormonal olmayan) uygulayarak gebelikten korunmalıdır.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fötal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

TELZİR, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Genel kural olarak, HIV enfeksiyonu olan gebe kadınlarda antiretroviral ajanların kullanımına ve sonuç olarak HIV enfeksiyonunun yenidoğana dikey geçiş riskini azaltmaya karar verirken,hayvan çalışmalarından elde edilen veriler (bkz. Bölüm 5.3) ve gebe kadınlar üzerindeki klinikdeneyim göz önüne alınmalıdır.

Gebe kadınlarda fosamprenavir kullanımına dair sınırlı klinik veri (300'den daha az sayıda gebelik verisi) bulunmaktadır. İnsanlarda amprenavirin plasentadan geçişi gösterilmiştir.

19

Hayvan çalışmalarında, TELZİR ile tedavi edilen hastalarda terapötik dozlardan daha düşük amprenavir sistemik maruziyetinde (EAA) gelişim toksisitesi görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3).Üreme toksisitesi çalışmalarındaki düşük maruziyet göz önünde bulundurulduğunda, TELZİR'inpotansiyel gelişim toksisitesi tam olarak değerlendirilmemiştir.

TELZİR, gebelik sırasında ancak potansiyel faydalar fetüse yönelik olası riskten fazla ise kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Sıçan sütünde amprenavir ile ilişkili maddeler bulunmuştur, fakat amprenavirin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Doğum öncesinde ve sonrasında amprenavir vefosamprenavire maruz kalan sıçan yavruları gelişimsel toksisite göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

HIV bulaşını önlemek amacıyla, HIV ile yaşayan kadınlar bebeklerini emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Fosamprenavirin, insanlarda fertilite üzerine etkisini gösteren veri bulunmamaktadır. Sıçanlarda, fosamprenavir ile fertilite veya üreme yeteneği üzerinde majör etki görülmemiştir (bkz. Bölüm5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TELZİR ve ritonavir kombinasyon tedavisinin araç ve makine kullanma üzerindeki etkisine ilişkin herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Hastaların araç ve makine kullanma becerisideğerlendirilirken TELZİR'in advers reaksiyon profili göz önünde bulundurulmalıdır (bkz.Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkilerGüvenlilik profilinin özeti

Advers reaksiyon profili, önceden hiç antiretroviral kullanmamış yetişkin hastalar (APV30002, ESS100732) ve daha önce proteaz inhibitörü kullanmış yetişkin hastalar (günde iki kez dozuygulaması, APV30003) üzerinde yapılan çalışmaların tümünde benzer olmuştur. Bu bulgu, buüç çalışmada fosamprenavir/ritonavire maruz kalan toplam 864 hastadan elde edilen güvenlilikverilerine dayanmaktadır.

Fosamprenavir/ritonavir kombinasyonu ile en sık bildirilen advers reaksiyonlar (tedavi edilen yetişkin gönüllülerin >%5'inde) gastrointestinal reaksiyonlar (bulantı, ishal, karın ağrısı vekusma) ve baş ağrısıdır. Fosamprenavir/ritonavir kombinasyonu ile ilişkili advers reaksiyonlarınçoğu hafif ila orta şiddette ve erken başlangıçlı olup, nadiren tedaviyi kısıtlayıcı nitelikgöstermiştir. Ciddi deri döküntüleri ve hepatik transaminaz düzeylerinde yükselmeler gibi dahaciddi advers reaksiyonlar da bildirilmiştir (bkz. Seçili advers reaksiyonların tanımı paragrafı).

Advers reaksiyonların tablolu özeti

Advers olaylar MedDRA sistemi organ sınıfına ve mutlak sıklığa göre sıralanmıştır. Sıklık sınıflandırması aşağıdaki gibidir:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1.000 ila <1/100), seyrek >1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

20

Aşağıda belirtilen advers reaksiyonların sıklık kategorileri klinik çalışmalara ve pazarlama sonrası verilere dayanmaktadır.

Aşağıda sıralanan istenmeyen etkilerin büyük çoğunluğu erişkinlerle yapılan üç büyük çaplı klinik çalışmadan elde edilmiştir. Bu çalışmalarda advers reaksiyonlar en az orta şidette (Derece2 veya üstü) ve hastaların en az %1'inde görülmüştür. Araştırmacılar, bu etkilerin çalışmalardakullanılan tıbbi ürünlerden kaynaklanabileceğini bildirmiştir.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, oral parestezi, sersemlik hali

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan: Miyokard enfarktüsü

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Diyare

Yaygın: Bulantı, kusma, abdominal ağrı, yumuşak dışkı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü (Aşağıdaki “Döküntü/kutanöz reaksiyonlar” başlığına bakınız.)

Yaygın olmayan: Anjiyoödem

Seyrek: Stevens Johnson sendromu

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek taşı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Yorgunluk, halsizlik

Araştırmalar

Çok yaygın: Kan kolesterol düzeyinde artış

Yaygın: Kan trigliseritleri düzeyinde artış, alanin aminotransferaz düzeyinde artış,

aspartat aminotransferaz düzeyinde artış, lipaz düzeyinde artış

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Döküntü/kutanöz reaksiyonlar

:

Tedavi sırasında kaşıntılı veya kaşıntısız eritematöz ya da makülopapular kutanöz erupsiyonlar görülebilir. Deri döküntüsü genellikle fosamprenavir/ritonavir kombinasyonu tedavisininkesilmesine gerek kalmadan kendiliğinden düzelir.

Stevens-Johnson sendromu dahil olmak üzere, şiddetli veya yaşamı tehdit edici döküntüler seyrektir. Şiddetli deri döküntüsü veya sistemik veya mukozal belirtilerin eşlik ettiği hafif ilaorta şiddetli deri döküntüsü durumlarında, fosamprenavir+ritonavir tedavisine kesin olarak sonverilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Klinik biyokimya anomalileri

:

Fosamprenavir+ritonavir kombinasyon tedavisi ile potansiyel olarak ilişkili olan ve hastaların >%1'inde bildirilen klinik biyokimya anomalileri (Derece 3 veya 4) şunları içermiştir: artmışALT (yaygın), artmış AST (yaygın), artmış serum lipaz (yaygın) ve artmış trigliseritler (yaygın).

21

Vücut yağında artış:

TELZİR de dahil olmak üzere, proteaz inhibitörleri kullanan hastalarda vücut yağında artış görülmüştür. Bu olayların mekanizması ve uzun dönem sonuçları henüz bilinmemektedir (bkz.Bölüm 4.4).

Metabolik parametreler:

Antiretroviral tedavi sırasında kiloda ve kandaki lipid ile glukoz seviyelerinde artış meydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Rabdomiyoliz:

Proteaz inhibitörleri ile, daha spesifik olarak nükleozit analogları ile ilişkili olarak; CPK artışı, miyalji, miyozit ve seyrek olarak rabdomiyoliz bildirilmiştir.

İmmün Reaktivasyon Sendromu:

Kombinasyon antiretroviral tedavinin (KART) başlatıldığı zamanda şiddetli immün yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı patojenlere karşıenflamatuvar reaksiyon ortaya çıkabilir. İmmün reaktivasyon durumumda otoimmünbozuklukların (Graves hastalığı gibi) ortaya çıktığı da bildirilmiştir, ancak olayın başlangıcınakadar geçen süre daha değişkendir ve bu olaylar tedavinin başlatılmasını takiben aylar sonragörülebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Osteonekroz

:

Özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı veya uzun süreli KART maruziyeti olan hastalarda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Bu durumun sıklığıbilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik/Diğer popülasyonlar

Çocuklar ve adolesanlar:

Çocuklar ve adolesanlardaki advers reaksiyon profili, 2 ila 18 yaşındaki 158 HIV-1 enfekte gönüllünün geçmişte nükleozitters transkriptaz inhibitör tedavisi ilebirlikte

fosamprenavir+ritonavir kombinasyonu ile tedavi edildiği iki çalışmanın (APV29005 Hafta 24 verileri ve APV20003 Hafta 168 verileri [nihai veriler]) birleştirilmiş güvenlilik verilerinedayanmaktadır (her bir grup için uygulanan doz rejimleri ile ilgili bilgi için bkz. Bölüm 5.1).Hastaların %79'unda maruziyet, 48 haftalık maruziyetten fazla olmuştur.

Genel olarak, bu 158 çocuk ve adölesanda gözlenen güvenlilik profili yetişkin popülasyonda gözlenen ile benzer bulunmuştur. Kusma, pediyatrik hastalarda daha yüksek sıklıklagörülmüştür. Gönüllülerin günde iki kez fosamprenavir/ritonavir aldıkları APV29005 çalışması(%33) ile karşılaştırıldığında, günde bir kez fosamprenavir/ritonavir aldıkları APV20003çalışmasında (%57) ilaçla ilişkili advers reaksiyonlar daha yaygın olmuştur.

Yaşları 4 hafta ile <2 yaş arasında değişen 54 gönüllünün geçmişte nükleozit ters transkriptaz inhibitör tedavisi ile birlikte günde iki kez fosamprenavir/ritonavir ve 5 gönüllünün ritonavir ileveya tek başına sadece tek fosamprenavir dozlarını aldığı APV29005 veya APV20002'in 48haftalık verilerinin analizinde herhangi bir yeni güvenlilik endişesi tanımlanmamıştır.

Hemofilik hastalar:

Antiretroviral proteaz inhibitörleri alan hemofilik hastalarda spontan kanamada artış bildirimleri olmuştur (bkz. Bölüm 4.4).

22

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

TELZİR için bilinen bir antidot mevcut değildir. Amprenavirin periton diyalizi ya da hemoliz yoluyla uzaklaştırılıp uzaklaştırılamayacağı bilinmemektedir. Doz aşımı olması halinde hastatoksisite belirtisi yönünden takip edilmeli ve gerekirse standart destek tedavisi uygulanmalıdır(bkz. Bölüm 4.8).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Proteaz inhibitörleri ATC kodu: J05A E07

Etki mekanizması:

Fosamprenavir ile gözlemlenen

in vitro

antiviral aktivitenin nedeni eser miktarda amprenavir varlığıdır. Amprenavir, HIV-1 proteazın yarışmalı inhibitörüdür. Amprenavir, HIV-1 proteazınaktif bölgesine bağlanarak viral gag ve gag-pol poliprotein prekürsörlerinin işlenmesini önler.Bu durum, immatür enfeksiyöz olmayan viral partiküllerin oluşması ile sonuçlanır.

Günde iki kez 700 mg fosamprenavir ile günde iki kez 100 mg ritonavir kullanımıyla elde edilen plazma amprenavir konsantrasyonları sonucunda, protein ayarlı ortalama Cmin/IC50 ve Cmin/IC50oranları sırasıyla 21,7 (1,19-240 aralığı) ve 3,12 (0,26-30,0 aralığı) olmuştur (antiretroviraldeneyimi olan hastaların olduğu APV30003 çalışması verileri).

İn vitroantiviral aktivite:

Akut ve kronik olarak enfekte olmuş lenfoblastik hücre hatlarında (MT-4, CEM-CCRF, H9) ve periferik kan lenfositlerinde amprenavirinin

in vitroin vitroDirenç

İn vivo

a) Daha önce ART veya PI kullanmamış hastalar

Amprenavir/fosamprenavir geliştirme programlarında, ritonavir ile birlikte veya ritonavir olmaksızın uygulama yapılan çeşitli tedaviler değerlendirilmiştir. Bu tedavilerin tümüne aitvirolojik başarısızlık numunelerinin analizi sonucunda dört ana direnç yolağı tanımlanmıştır:V32I+I47V, I50V, I54L/M ve I84V. Gözlemlenen ve dirence katkıda bulunabilecek ekmutasyonlar şunlar olmuştur: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E,

Belge Do \^V77ItJ fâ^fekO aklUYnUyBelge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

23

Daha önce ART kullanmamış erişkin hastalar halen onaylı bulunan fosamprenavir/ritonavir dozları ile tedavi edildiklerinde, diğer ritonavir ile desteklenmiş PI rejimlerinde olduğu gibi,tanımlanan mutasyonlar seyrek olarak gözlenmiştir. ESS100732 çalışmasında, daha önce ARTkullanmamış ve günde iki kez fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg kullanan 434 hastanın16'sında 48. haftaya kadar virolojik başarısızlık saptanmış ve 14 izolat genotiplenmiştir. 14izolatın üçünde proteaz direnci mutasyonları saptanmıştır. 3 izolatın her birinde bir dirençmutasyonu gözlenmiştir. Bunlar sırasıyla K20K/R, I54I/L ve I93I/L şeklindedir.

Daha önce PI kullanmamış ve fosamprenavir/ritonavir ile tedavi edilen 81 pediyatrik hastanın 15'i APV29005 çalışmasında 48. haftaya kadar ve APV20003 çalışmasında 108. haftaya kadarprotokoldeki virolojik başarısızlık tanımına uygun bulunmuştur. 2 hastadan izole edilen virüstetedaviyle gelişen majör veya APV ile ilişkili proteaz mutasyonları gözlenmiştir. Dirençpaternleri erişkinlerde gözlenenlere benzer bulunmuştur.

b) Daha önce PI kullanmış hastalar

Amprenavir

Daha önce PI kullanmış erişkin hastalarda yapılan çalışmalarda (PRO30017; alt çalışma A ve B'de sırasıyla 80 ve 37 hasta için günde iki kez amprenavir 600 mg/ritonavir 100 mg), virolojikbaşarısızlık saptanan hastalarda şu mutasyonlar ortaya çıkmıştır: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R,V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V,V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M ve I93L/M.

Fosamprenavir

Daha önce PI kullanmış erişkin hastalarda yapılan çalışmalarda (APV30003 ve buna ait uzatma çalışması APV30005; günde iki kez fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg, n=107), 96.haftaya kadar virolojik başarısızlık saptanan hastalarda şu mutasyonlar ortaya çıkmıştır: L10F/I,L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V veL90M.

Pediyatrik çalışmalarda (APV20003 ve APV29005) daha önce PI kullanmış 77 hasta fosamprenavir/ritonavir esaslı rejimler ile tedavi edilmiş ve 43 hasta, APV29005 çalışmasında48. haftaya kadar ve APV20003 çalışmasında 108. haftaya kadar olmak üzere, çalışmadatanımlanmış olan virolojik başarısızlık kriterlerini karşılamıştır. APV29005 çalışmasında 1hastadan ve APV20003 çalışmasında 6 hastadan izole edilen virüste tedaviyle gelişen majörproteaz veya APV ile ilişkili mutasyonlar gözlenmiştir. Mutasyon profilleri, daha önce PIkullanmış ve fosamprenavir/ritonavir ile tedavi edilen erişkinler için tanımlananlara benzerbulunmuştur.

Genotipik/fenotipik dirence göre antiviral aktivite

Genotipik direnç testleri

PI'ye dirençli izolatların saptandığı olgularda amprenavir/ritonavir veya fosamprenavir/ritonavir aktivitesini tahmin etmek için genotipik yorumlama sistemleri kullanılabilir.Fosamprenavir/ritonavir ile ilgili güncel (Temmuz 2006) ANRS AC-11 algoritmasında direnç,V32I+I47A/V veya I50V mutasyonlarının veya L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V,V82A/C/F/G, I84V ve L90M mutasyonlarından en az dördünün varlığı olarak tanımlanmaktadırve ritonavir ile birlikte fosamprenavire fenotipik direncin artması ile ve virolojik yanıtolasılığının azalması (direnç) ile ilişkilidir. Belirli mutasyonların veya mutasyon paternlerininanlamlılığına ilişkin sonuçlar ek veriler elde edildikçe değişebilir ve direnç testi bulguları içinmutlaka güncel yorumlama sistemlerine başvurulması tavsiye edilmektedir.

24

Fenotipik direnç testleri

Pl'ye dirençli izolatların saptandığı hastalarda amprenavir/ritonavir veya fosamprenavir/ritonavir aktivitesini tahmin etmek için, klinik olarak valide edilmiş genotipik veriler ile bağlantılı olarakfenotipik yorumlama sistemleri kullanılabilir. Direnç testi diagnostik şirketleri, FPV/RTV içinklinik fenotipik kesme noktaları tanımlamıştır ve bunlar direnç testi bulgularınınyorumlanmasında kullanılabilir.

Klinik deneyim

Ritonavir ile desteklenmiş fosamprenavir ile edinilen klinik deneyim esas olarak biri daha önce antiretroviral kullanmamış hastalarda yapılan (ESS100732 çalışması), biri ise daha önceantiretroviral kullanmış hastalarda yapılan (APV30003 çalışması) iki açık etiketli çalışmayadayanmaktadır. Bu çalışmaların ikisinde de fosamprenavir/ritonavir tedavisi lopinavir/ritonavirtedavisi ile karşılaştırılmıştır.

Daha önce antiretroviral kullanmamış erişkin hastalar

Daha önce antiretroviral kullanmamış hastalarda yapılan randomize açık etiketli bir çalışmada (ESS100732 - KLEAN), günde bir kez alınan abakavir/lamivudin (600 mg/300 mg) sabit dozlukombinasyon tableti içeren ve günde iki kez uygulanan bir rejimde düşük dozda ritonavir(100 mg) ile birlikte uygulanan fosamprenavir (700 mg), 48 hafta boyunca, abakavir/lamivudin(günde bir kez 600 mg/300 mg) ile kombinasyon halinde günde iki kez verilenlopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg) ile karşılaştırılabilir düzeyde etkililik göstermiştir.

Ritonavir ile birlikte uygulanan fosamprenavir ile lopinavir/ritonavir arasında eşit etkililik

(non-inferiority),

48. haftada plazma HIV-1 RNA düzeyleri <400 kopya/ml'ye ulaşan hastaların oranlarına (birincil sonlanım noktası) dayanılarak kanıtlanmıştır. ITT(E) popülasyonda virolojikyanıtın kaybına kadar geçen zaman (TLOVR) analizinde, <400 kopya/ml'ye ulaşılan hastalarınoranı ritonavir ile birlikte uygulanan fosamprenavir grubunda %73 (315/434), lopinavir/ritonaviralan hastalarda ise %71 (317/444) olmuş, farkın %95 güven aralığı [-%4,84; %7;05] olarakbulunmuştur.

25

Alt gruplara göre etkililik sonuçları aşağıdaki tabloda tanımlanmaktadır.

Tablo 1 Daha önce ART kullanmamış hastalar üzerinde yapılan ESS100732 çalışmasında 48. haftadaki etkililik sonucu

FPV/RTV 700 mg/100 mg BID (n= 434) LPV/RTV 400 mg/100 mg BID (n=444) ITT-E Popülasyon TLOVR analizi HIV-1 RNA <400 kopya/ml olanların oranı Tüm Gönüllüler %72,5 %71,4 Başlangıçta HIV-1 RNA <100.000 kopya/ml olanlar %69,5 (n=197) %69,4 (n=209) Başlangıçta HIV-1 RNA >100.000 kopya/ml olanlar %75,1 (n=237) %73,2 (n=235) HIV-1 RNA <50 kopya/ml olanların oranı Tüm Gönüllüler 66% 65% Başlangıçta HIV-1 RNA <100.000 kopya/ml olanlar %67 (n=197) %64 (n=209) Başlangıçta HIV-1 RNA >100.000 kopya/ml olanlar %65 (n=237) %66 (n=235) CD4 hücrelerinde başlangıca kıyasla medyan değişim (hücre/pl) ITT-E Gözlenen analiz 176(n=323) 191(n=336)

48 haftalık tedavi periyodu tamamlandıktan sonra Avrupa'da ve Kanada'da bulunan merkezlerdeki gönüllüler, tedavi rejimlerinin ilk baştaki randomizasyona göre devam ettirildiği,144. haftaya kadar süren bir uzatma çalışmasına katılmak üzere uygun bulunmuştur. KLEANçalışmasının orijinal popülasyonunun yalnızca %22'si uzatma çalışmasına alınmıştır.

Etkililik sonuçları aşağıdaki tabloda tanımlanmaktadır.

Tablo 2 Daha önce ART kullanmamış hastalar üzerinde yapılan ESS100732 uzatmaçalışmasında 96. ve 144. haftalardaki etkililik sonucu_

FPV/RTV 700 mg/100 mg BID (n= 105) LPV/RTV 400 mg/100 mg BID (n=91) ITT (Uzatma) Popülasyon TLOVR analizi o 0 V < 1 > l-H E copya/ml olanların oranı 96. hafta %93 %87 144. hafta %83 %70 HIV-1 RNA <50 kopya/ml olanların oranı 96. hafta %85 %75 144. hafta %73 %60 ITT (Uzatma) Gözlenen analiz CD4 hücrelerinde başlangıca kıyasla medyan değişim (hücre/pl) 96. hafta 292 (n=100) 286(n=84) 144. hafta 300 (n=87) 335 (n=66)

Daha önce antiretroviral kullanmış erişkin hastalar

Daha önce proteaz inhibitörü kullanmış ve virolojik başarısızlık saptanmış (<2 PI) hastalarda yapılan randomize açık etiketli bir çalışmada. (APV30003), fosamprenavir ve ritonavir

^{J1 y} Bu oelge, güvenli eleKtronfk imza ile imzalanmıştır. ^77r Bu oelge, güvenli eleKtronfk imza ile imzalanmıştır. ^77r

Belge Dobirrekezs14O0/200emg)ç/splazmB eHIV-1

26

RNA için 48 hafta boyunca eğri altındaki ortalama alan, başlangıç (AAUCMB) ile ölçülen viral supresyon (birincil sonlanım noktası) açısından, lopinavir/ritonavir tedavisi ile eşit etkililik

(non-inferiority)

göstermemiştir. Aşağıda detaylı olarak verildiği şekilde, bulgular lopinavir/ritonavirkolu lehinedir.

Bu çalışmadaki tüm hastalar, daha önce uygulanan bir proteaz inhibitörü rejimi ile tedavinin başarısız olduğu hastalardır (plazma HIV-1 RNA düzeyinin en az 12 ardışık hafta boyuncauygulanan tedaviye karşın 1000 kopya/ml'nin altına düşmemesi veya HIV-1 RNA'nın ilk baştasuprese olması ve bunun ardından >1000 kopya/ml'ye rebound görülmesi olaraktanımlanmaktadır). Bununla birlikte, hastaların yalnızca %65'inin çalışmaya giriş sırasında PIesaslı bir rejim almakta oldukları saptanmıştır.

Çalışmaya alınan popülasyon esas olarak daha önce orta düzeyde antiretroviral kullanımı olan hastalardan oluşmuştur. Daha önce NRTI'lere maruz kalınan medyan süre, günde iki kezritonavir ile birlikte fosamprenavir alan hastalarda (%79'u daha önce >3 NRTI kullanmıştır)257 hafta, lopinavir/ritonavir alan hastalarda ise (%64'ü daha önce >3 NRTI kullanmıştır) 210hafta olarak bulunmuştur. Daha önce proteaz inhibitörlerine maruz kalınan medyan süre, gündeiki kez ritonavir ile birlikte fosamprenavir alan hastalarda (%49'u daha önce >2 PI kullanmıştır)149 hafta, lopinavir/ritonavir alan hastalarda ise (%40'ı daha önce >2 PI kullanmıştır) 130 haftaolarak bulunmuştur.

ITT (E) popülasyonda (gözlenen analiz) 48. haftadaki ortalama AAUCMB değerleri (log

10

kopya/ml) (birincil sonlanım noktası) ve alt gruplara göre diğer etkililik sonuçları aşağıdakitablolarda tanımlanmaktadır:

Tablo 3 APV30003 çalışması ITT(E) popülasyonunda 48. haftadaki etkililik sonuçları(daha önce ART kullanmış hastalar)___

FPV/RTV BID (N=107) LPV/RTV BID (N=103) AAUCMB Gözlenen Analiz Ortalama (n) Ortalama (n) Tüm Hastalar -1,53 (105) -1,76 (103) 1000 - 10.000 kopya/ml -1,53 (41) -1,43 (43) >10.000 - 100.000 kopya/ml -1,59 (45) -1,81 (46) >100.000 kopya/ml -1,38 (19) -2,61 (14) FPV/RTV BID ve LPV/RTV BID AAUCMB ortalama fark (%97,5 GA) Tüm Hastalar 0,244 (-0,047, 0,536) 1000 - 10.000 kopya/ml -0,104 (-0,550, 0,342) >10.000 - 100.000 kopya/ml 0,216 (-0,213, 0,664) >100.000 kopya/ml 1,232 (0,512, 1,952) AAUCMB Gözlenen Analiz Ortalama (n) Ortalama (n) Tüm Hastalar -1,53 (105) -1,76 (103) CD4-sayımı <50 -1,28 (7) -2,45 (8) >50 -1,55 (98) -1,70 (95) <200 -1,68 (32) -2,07 (38) > 200 -1,46 (73) -1,58 (65) OBT'de GSS1 0 -1,42 (8) -1,91 (4) 1 -1,30 (35) -1,59 (23) > 2 —~Bu belse -1,68 (62) -1,80 (76) Tüm Hastalar ,'RD^FA'MKzi23: n ¦ (%) ^ n k(%')

27

Plazma HIV-1 RNA <50 kopya/ml olan gönüllüler (%) 49 (%46) 52 (%50) Plazma HIV-1 RNA <400 kopya/ml olan gönüllüler (%) 62 (%58) 63 (%61) Plazma HIV-1 RNA'da başlangıca kıyasla >1 logdeğişim olan gönüllüler 62 (%58) 71 (%69) CD4 hücrelerinde başlangıca kıyasla değişim (hücre/p!) Medyan (n) Medyan (n) Tüm Hastalar 81 (79) 91 (85)

Açıklama: 1 OBT'de GSS: Optimize Edilmiş Mevcut Tedavide Genotipik Duyarlılık Skoru. GSS, ANRS 2007 kılavuzları kullanılarak türetilmiştir. 2RD=F: Rebound veya sonlandırma eşittirbaşarısızlık analizi (TLOVR'ye eşdeğerdir). FPV/RTV BID - Günde iki kez ritonavir ile birliktefosamprenavir, LPV/RTV BID - Günde iki kez Lopinavir/ritonavir

Tablo 4 48. haftada OBT'de genotipik duyarlılık skoruna ve başlangıçtaki FPV/RTV'ye dirence göre AAUCMB__

48. haftadaki AAUCMB _(n)_ OBT'de Genotipik Duyarlılık Skoru Tüm Gönüllüler FPV/RTV'ye duyarlıSkordan < 4mutasyon FPV/RTV'ye dirençliSkordan > 4mutasyon 0 -1,42 (8) -1,83 (4) -1,01 (4) 1 -1,30 (35) -1,42 (29) -0,69 (6) > 2 -1,68 (62) -1,76 (56) -0,89 (6) Tüm hastalar -1,53 (105) -1,65 (89) -0,85 (16)

Yukarıdaki tabloda gösterildiği üzere, ANRS skoruna göre başlangıçtaki virüsün FPV/RTV'ye direnç ile birlikte saptandığı hastaların sayısı yalnızca 16'dır. Az sayıdaki bu hastalarda eldeedilen ve GSS alt gruplarına göre ek analize tabi tutulan bu veriler dikkatle yorumlanmalıdır.

Daha önce yoğun tedavi görmüş hastalarda fosamprenavirin ritonavir ile birlikte kullanılmasının tavsiye edilebilmesi için yeterli veri mevcut değildir.

Altı yaş ve üstü çocuk ve adolesan hastalar

Fosamprenavir tablet ve oral süspansiyonun ritonavir ile birlikte NRTI'ler ile kombinasyon halinde kullanımı, daha önce proteaz inhibitörü kullanmamış ve kullanmış çocuk ve adolesanhastalarda değerlendirilmiştir. Bu yaş grubunda sağlanan yarar esas olarak APV29005çalışmasına dayanmaktadır (bu çalışma, daha önce HIV 1 proteaz inhibitörü kullanmış vekullanmamış 2 ile 18 yaş arası hastalara günde iki kez ritonavir ile birlikte uygulananfosamprenavirin farmakokinetik profillerini, güvenliliğini ve antiviral aktivitesini değerlendirenaçık etiketli 48 haftalık bir çalışmadır). 48 haftalık tedavi boyunca elde edilen bulgular aşağıdaverilmektedir.

APV29005 çalışmasına, 6 ile 11 yaş arası 30 hasta (bu hastaların büyük çoğunluğu günde iki kez fosamprenavir/ritonavir 18/3 mg/kg veya erişkin tablet rejimi ile tedavi edilmiştir) ve 12 ile 18yaş arası 40 hasta (bu hastaların büyük çoğunluğu erişkin tablet rejimi ile tedavi edilmiştir)alınmıştır.

28

Tablo 5 APV29005 çalışması ITT(E) popülasyonunda başlangıç karakteristikleri ve 48. haftadaki etkililik sonuçları_

6 ile 11 yaş arası hastalar N=30 12 ile 18 yaş arası hastalarN=40 Başlangıç Karakteristikleri ART/PI durumu, n (%) Daha önce ART kullanmamış 2 (7) 14 (35) Daha önce ART kullanmış, daha önce PI kullanmamış 8 (27) 12 ( 30 ) Daha önce PI kullanmış 20 (67) 14 (35) Daha önceki ART maruziyetinin medyan süresi, hafta NRTI 386 409 PI 253 209 Medyan plazma HIV-1 RNA log10 kopya/ml 4,6 (n=29) 4,7 >100.000 kopya/ml, n (%) 9 (31) 13 (33) Medyan CD4 hücre/pl 470 250 CD4 sayımı <350 hücre/pl, n (%) 10(33) 27 (68) Etkililik Sonuçları Plazma HIV-1 RNA <400 kopya/ml olan hastalar, Snapshot analizi 16 (%53) 25 (%63) CD4 hücrelerinde başlangıca kıyasla medyan değişim (hücre/pl), gözlenen analiz 210(n=21) 140(n=35)

Bu veriler, APV20003 destekleyici çalışması ile doğrulanmıştır; ancak APV29005 çalışmasında kullanılandan farklı bir dozaj rejimi kullanılmıştır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Oral uygulamayı takiben fosamprenavir, sistemik dolaşıma ulaşmadan önce hızlıca ve neredeyse tamamen amprenavir ve organik olmayan fosfata hidrolize edilmektedir. Fosamprenavirinamprenavire dönüştürülme işleminin öncelikli olarak bağırsak epitelinde gerçekleştiğidüşünülmektedir.

Fosamprenavir ve ritonavirin birlikte uygulanmasını takiben amprenavirin farmakokinetik özellikleri sağlıklı erişkin bireylerde ve HIV-enfeksiyonlu hastalarda değerlendirilmiş ve bu ikigrup arasında önemli bir farka rastlanmamıştır.

Fosamprenavir tablet ve oral süspansiyon formülasyonları, aç karnına kullanıldığında, birbirine eşdeğeramprenavirEAA®değerlerisağlamıştır.Tablet formülasyonundakiile

karşılaştırıldığında, fosamprenavir oral süspansiyon formülasyonunda plazma amprenavir Cmaks değeri %14 daha yüksek olmuştur.

Emilim:

Tek doz fosamprenavir uygulamasından sonra amprenavir pik plazma konsantrasyonları uygulamadan yaklaşık 2 saat sonra gözlenir. Fosamprenavir EAA değerleri genellikleamprenavir için gözlenenlerin %1'inden azdır. Fosamprenavirin insandaki mutlakbiyoyararlanımı tespit edilmemiştir.

29

Eşdeğer fosamprenavir ve amprenavir dozlarının çoklu doz oral uygulamasından sonra benzer amprenavir EAA değerleri gözlenmiştir. Diğer yandan, fosamprenavir ile Cmaks değerleriyaklaşık %30 daha düşük ve Cmin değerleri yaklaşık %28 daha yüksek olmuştur.

Fosamprenavir tek başına uygulandığında elde edilen değerler ile karşılaştırıldığında, ritonavirin fosamprenavir ile birlikte uygulanması plazma amprenavir EAA değerini yaklaşık 2 kat veplazma Ct,ss değerini 4 ila 6 kat artırmaktadır.

700 mg fosamprenavirin günde iki kez ritonavir 100 mg ile çoklu doz oral uygulamasından sonra amprenavir, doz uygulamasından yaklaşık 1,5 (0,75-5,0) saat sonra geometrik ortalaması (%95GA) 6,08 (5,38-6,86) olan bir kararlı durum pik plazma amprenavir konsantrasyonu (Tmaks) ilehızla emilmiştir. Ortalama kararlı durum plazma amprenavir çukur konsantrasyonu (Cmin) 2,12(1,77-2,54) pg/ml ve EAA0-tau değeri 39,6 (34,5-45,3) h*pg/ml bulunmuştur.

Aç karnına alınmasıyla karşılaştırıldığında, tokluk durumunda (standart yüksek yağlı yemek: 967 kcal, 67 gram yağ, 33 gram protein, 58 gram karbonhidrat) fosamprenavir tabletformülasyonunun kullanılması plazma amprenavir farmakokinetiğini (Cmaks, tmaks veya EAA0-®)değiştirmemiştir. TELZİR tablet, yemeklerden bağımsız kullanılabilir.

Amprenavirin greyfurt suyuyla birlikte alınması plazma amprenavir farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı değişiklikler ile ilişkilendirilmemiştir.

Dağılım:

Fosamprenavir uygulamasını takiben amprenavirin görünür dağılım hacmi yaklaşık 430 litredir (70 kg vücut ağırlığı varsayımıyla 6 l/kg) ve bu da amprenavirin sistemik dolaşımın ötesindedokulara serbest bir şekilde nüfuz etmesiyle büyük bir dağılım hacmi olduğunu göstermektedir.TELZİR ritonavirle birlikte uygulandığında, büyük bir olasılıkla amprenavirbiyoyararlanımındaki artışa bağlı olarak, bu hacim yaklaşık %40 oranında azalmaktadır.

İn vitro

çalışmalarda amprenavir yaklaşık %90 oranında proteine bağlanmaktadır. Amprenavir, alfa-1-asit glikoprotein (AAG) ve albümine bağlanmakla birlikte AAG için daha yüksek birafiniteye sahiptir. Antiretroviral tedavi sırasında AAG konsantrasyonlarının düştüğügösterilmiştir. Bu değişiklik, plazmadaki total aktif madde konsantrasyonunu düşürecektir, ancakaktif kısım olan bağlanmamış amprenavirin miktarının değişmesi olası değildir.

Amprenavirin, insanda BOS'a penetrasyonu göz ardı edilebilir düzeydedir. Amprenavirin meniyi penetre ettiği izlenimi mevcut olmakla birlikte menideki konsantrasyonlar plazmakonsantrasyonlarından düşüktür.

Biyotransformasyon:

Fosamprenavir, ağızdan alımını takiben bağırsak epitelinden emilirken hızlı bir şekilde ve neredeyse tamamen amprenavir ve organik olmayan fosfata hidrolize olmaktadır. Amprenavir,ağırlıklı olarak karaciğer tarafından metabolize edilmekte ve %1'den küçük bir bölümüdeğişmeden idrar yoluyla atılmaktadır. Öncelikli metabolizma yolu sitokrom P450 3A4 enzimiüzerindendir. Amprenavir metabolizması, CYP3A4'ün baskılanması üzerinden ritonavirtarafından inhibe edilmekte ve bunun neticesinde amprenavirin plazma konsantrasyonlarıartmaktadır. Amprenavir, CYP3A4 enziminin bir inhibitörüdür, ancak yaptığı CYP3A4inhibisyonu ritonavirin yaptığına kıyasla daha zayıftır. Bu nedenle, CYP3A4 indükleyicileri,inhibitörleri ya da substratları olan ilaçların TELZİR ve ritonavirle birlikte uygulandıklarındadikkatli bir şekilde kullanılmaları gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.5).

30

Eliminasyon:

Fosamprenavirin uygulanmasını takiben amprenavirin yarılanma ömrü 7,7 saattir. Amprenavirin plazma yarılanma ömrü, ritonavirle birlikte uygulandığında 15-23 saate yükselmektedir.Amprenavirin öncelikli eliminasyon yolu karaciğer metabolizması üzerindendir ve %1'den azbir kısmı değişmeden idrar yoluyla atılmaktadır ve dışkıda tespit edilememektedir. Metabolitler,uygulanan amprenavir dozunun idrarda yaklaşık %14'ünü ve dışkıda yaklaşık %75'ini teşkiletmektedir.

Hastalardaki karakteristik özelikler

Pediyatrik hastalar:

Pediyatrik hastalarda fosamprenavirin farmakokinetiğine ilişkin bir çalışmada, 12-18 yaş arası sekiz gönüllü günde iki kez 700 mg (günde iki kez ritonavir 100 mg ile birlikte) şeklindekistandart fosamprenavir yetişkin tablet dozunu almıştır. Günde iki kez fosamprenavir/ritonavir700/100 mg alan önceki yetişkin popülasyonu ile karşılaştırıldığında, 12-18 yaş arasıgönüllülerde %20 daha düşük plazma APV EAA(0-24), %23 daha düşük Cmaks ve %20 dahadüşük Cmin değerleri bulunmuştur. Günde iki kez fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg alangeçmiş yetişkin popülasyonu ile karşılaştırıldığında, günde iki kez fosamprenavir/ritonavir 18/3mg/kg ile tedavi edilen 6-11 yaş arası çocuklarda (n=9) %26 daha yüksek EAA(0-24) ve benzer^Cmaks ^{ve C}min değerleri tespit edilmiştir.

APV20002 çalışması; yaşları 4 hafta ile <2 yıl arasında değişen pediyatrik hastalarda ritonavir ile birlikte veya tek başına uygulanan fosamprenavirin farmakokinetiğini, güvenliliğini,tolerabilitesini ve antiviral aktivitesini değerlendirmek için tasarlanmış 48 haftalık, Faz II, açıketiketli bir çalışmadır. Günde iki kez fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg alan önceki yetişkinpopülasyonu ile karşılaştırıldığında, günde iki kez fosamprenavir/ritonavir 45/7 mg/kg ile tedaviedilen 6 ila <24 aylık beş hastadan oluşan bir alt grupta, mg/kg bazında fosamprenavir veritonavir dozlarındaki yaklaşık 5 katlık artışa rağmen pediyatrik hastalarda, plazma amprenavirEAA(0

-TT

değerinin%29 daha düşük olduğunu göstermiştir. Çok küçük çocuklar (<2 yaş çocuklar) için dozuygulaması önerilerinde bulunulamamaktadır ve Ritonavir+TELZİR kombinasyonu bu hastapopülasyonunda önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Geriyatrik hastalar:

Ritonavirle kombinasyon halinde fosamprenavirin farmakokinetiği 65 yaşın üzerindeki hastalarda araştırılmamıştır.

Böbrek bozukluğu:

Böbrek bozukluğu olan hastalar özel olarak araştırılmamıştır. Amprenavirin terapötik dozunun %1'inden azı değişmemiş olarak idrarla atılır. Ritonavirin böbrekten eliminasyonu da ihmaledilebilir düzeydedir. Bu nedenle, böbrek bozukluğunun amprenavir ve ritonavir eliminasyonuüzerindeki etkisinin asgari düzeyde olması beklenir.

Karaciğer bozukluğu:

Fosamprenavir insanlarda amprenavire dönüştürülmektedir. Amprenavir ve ritonavirin temel eliminasyon yolu karaciğer metabolizmasıdır.

Plazma amprenavir farmakokinetiği 14 günlük bir tekrar eden doz çalışmasında hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan ve fosamprenavir ve ritonavir kombinasyonu kullanan HIV-1enfeksiyonlu hastalarda karaciğer fonksiyonları normal olan benzer özelliklere sahip kontrolgrubundaki gönüllüler karşısında değerlendirilmiştir.

° °ÜU BELGE, GÜVEMI E LEKTRONI K IMZA ILE IMZALANMıŞTıR.

31

Hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru 5-6) olan gönüllülerde, günde bir kez ritonavir 100 mg şeklinde azaltılmış doz uygulaması sıklığı ile birlikte günde iki kez fosamprenavir700 mg şeklindeki dozaj rejimi, standart günde iki kez fosamprenavir/ritonavir 700 mg/100 mgrejimi alan normal karaciğer fonksiyonları olan hastalar ile karşılaştırıldığında, biraz dahayüksek plazma amprenavir Cmaks (%17), biraz daha yüksek plazma amprenavir EAA(0-12)(%22), benzer plazma total amprenavir C12 değerleri ve yaklaşık %117 daha yüksek serbestamprenavir C12 değerleri sağlamıştır.

Orta dereceli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru 7-9) olan gönüllülerde, günde bir kez ritonavir 100 mg şeklindeki azaltılmış doz uygulaması sıklığı ile birlikte günde iki kez 450 mgşeklinde azaltılmış fosamprenavir dozunun, günde iki kez fosamprenavir ve ritonavir700 mg/100 mg kombinasyonu standart rejimi ile tedavi edilen karaciğer fonksiyonu normalgönüllüler ile karşılaştırıldığında, benzer plazma amprenavir Cmaks ve EAA(0-12) değerleri fakatyaklaşık %35 daha düşük plazma total amprenavir C12 değerleri ve yaklaşık %88 daha yüksekplazma serbest amprenavir C12 değerleri sağlayacağı öngörülmektedir. Öngörülen maruziyetler,orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalara günde bir kez ritonavir 100 mg ile birliktegünde iki kez fosamprenavir 300 mg uygulanmasının ardından gözlenen verilerden hesaplanarakelde edilen sonuçlara dayanmaktadır.

Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru 10-13) olan gönüllülerde, günde bir kez ritonavir 100 mg şeklindeki azaltılmış doz uygulaması sıklığı ile birlikte günde iki kez 300 mgşeklinde azaltılmış fosamprenavir dozu, günde iki kez fosamprenavir+ritonavir 700 mg/100 mgkombinasyonu standart rejimi ile tedavi edilen karaciğer fonksiyonu normal gönüllüler ilekarşılaştırıldığında %19 daha düşük plazma amprenavir Cmaks, %23 daha düşük EAA(0-12) ve%38 daha düşük C12 değerleri fakat benzer serbest plazma amprenavir C12 değerlerisağlamıştır. Ritonavir doz uygulaması sıklığı azaltılmış olmasına rağmen şiddetli karaciğeryetmezliği olan hastalarda, günde iki kez fosamprenavir ve ritonavir 700 mg/100 mgkombinasyonu standart rejimi ile tedavi edilen karaciğer fonksiyonu normal gönüllüler ilekarşılaştırıldığında, %64 daha yüksek ritonavir Cmaks, %40 daha yüksek ritonavir EAA(0-24) ve%38 daha yüksek ritonavir C12 değerleri tespit edilmiştir.

Fosamprenavir ve ritonavir kombinasyonu hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda genellikle iyi tolere edilmiştir ve bu rejimlerin advers olay ve klinik laboratuarprofilleri, karaciğer fonksiyonu normal HIV-1 enfekte gönüllüler ile gerçekleştirilen öncekiçalışmalardakiler ile benzer olmuştur.

Gebelik:

Amprenavir (APV) farmakokinetikleri, günde iki defa 700/100 mg FPV/RTV alan ikinci tremester (n=6) ve üçüncü trimester (n=9) gebelerle doğum sonrası kadınlarda incelenmiştir.Gebelik sırasında APV maruziyeti %25-35 daha düşük olmuştur; APV geometrik ortalama (%95GA) ve Ctau değerleri ikinci trimester, üçüncü trimester ve doğum sonrası için sırasıyla 1,31(0,97, 1,77), 1,34 (0,95, 1,89) ve 2,03 (1,46, 2,83) mikrogram/ml olmuştur ve FPV/RTV içerendozları alan gebe olmayan hastalardaki değerlerin aralığındadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Toksisite, amprenavir toksisitesi ile benzer olmuş ve önerilen dozda ritonavir ile kombinasyon halinde fosamprenavir tedavisinden sonraki insan maruziyetinin altındaki amprenavir plazmamaruziyetinde görülmüştür.

Yetişkin sıçan ve köpeklerdeki tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarında, fosamprenavir ile

/ Bu belge i i \ i. • \J ~ • I I * I I

{

MMuAk32

(karaciğer ağırlığında artış, serum karaciğer enzim aktivitelerinde artış ve hepatosit nekrozu dahil mikroskobik değişiklikler) yönünde bulgular gözlenmiştir. Genç hayvanlar tedaviedildiğinde, yetişkin hayvanlara kıyasla, toksisitede artış olmamıştır, fakat veriler daha dik birdoz yanıtına işaret etmiştir.

Fosamprenavir ile sıçanlar üzerinde yürütülen üreme toksisitesi çalışmalarında erkek fertilitesi etkilenmemiştir. Dişilerde, yüksek dozlarda, muhtemelen overdeki korpus luteum sayısında veuterus implantasyon bölgelerinde azalma nedeniyle, gebe rahim ağırlıklarında azalma olmuştur(%0 ila %16). Gebe sıçanlar ve tavşanlarda embriyo-fetal gelişim üzerine majör etkilergörülmemiştir, ancak düşük sayısı artmıştır. Tavşanlarda yüksek doz düzeyinde sistemikmaruziyet, maksimum klinik dozda insan maruziyetinin sadece 0,3 katıdır ve dolayısıylafosamprenavirin gelişim toksisitesi tam olarak saptanmamıştır. Doğum öncesinde ve sonrasındafosamprenavire maruz kalan sıçanlarda yavrular fiziksel ve fonksiyonel gelişim bozukluğu vebüyümede azalma göstermiştir. Yavru sağkalımında düşüş olmuştur. Ek olarak, yavrularolgunluğa ulaştıktan sonra çiftleştirildiklerinde, doğum başına implantasyon bölgeleri sayısındaazalma ve gestasyon süresinde uzama görülmüştür.

İn vitroin vivo

test serisinde fosamprenavirin mutajenik veya genotoksik olmadığı belirlenmiştir. Fare ve sıçanlar üzerinde fosamprenavir ile gerçekleştirilen uzun sürelikarsinojenisite çalışmalarında, günde iki kez 700 mg of fosamprenavir ve 100 mg ritonaviruygulanan insanlardaki maruziyet düzeylerinin 0,1 ila 0,3 katına eşdeğer maruziyet düzeylerindefarelerde hepatoselüler adenomlarda ve hepatoselüler karsinomlarda artış ve günde iki kez700 mg of fosamprenavir ve 100 mg ritonavir verilen insanlardaki maruziyetin 0,3 ila 0,6 katınaeşdeğer maruziyet düzeylerinde sıçanlarda hepatoselüler adenomlarda ve tiroit foliküler hücreadenomlarında artış gözlenmiştir. Kemirgenlerdeki hepatoselüler bulguların insanlar için ilgisibelirsizdir. Buna karşın, klinik çalışmalarda ya da pazarlama sonrası kullanımında bu bulgularınklinik açıdan önem arz ettiği yönünde herhangi bir bulgu yoktur. Sıçanlarda fosamprenavir ileyürütülen tekrarlı doz çalışmalarında, sıçanları tiroit neoplazmalara yatkınlaştıran hepatik enzimindüksiyonu ile uyumlu etkiler elde edilmiştir. Tiroit tümörüne neden olma potansiyelinin türeözgü olduğu kabul edilmektedir. Bu bulguların klinik ilgisi bilinmemektedir. Sadece sıçanlarda,insanlardakinin 0,5 katına eşdeğer maruziyet düzeylerinde erkeklerde interstisyel hücrehiperplazisinde artış ve insanlardakinin 1,1 katına eşdeğer maruziyet düzeylerinde dişilerdeuterin endometrial adenokarsinomada artış olmuştur. Endometrial bulguların insidansı benzerözelliklere sahip kontrollere göre biraz daha yüksek olmakla birlikte dişi sıçanlar için arka planaralığında kalmıştır. Bu uterin endometrial adenokarsinomaların insanlar için ilgisi belirsizdir.Diğer yandan, klinik çalışmalarda ya da pazarlama sonrası kullanımında bu bulguların klinikaçıdan önem arz ettiği yönünde herhangi bir bulgu yoktur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Mikrokristalize selüloz Kroskarmelloz sodyumPovidon K30Magnezyum stearatKolloidal silikon dioksit

Tablet film kaplama:

Opadry Pink 03K14881. Bileşimi şu şekildedir:

Bu Belge

Belge Do©^meUl®^z):(^E464).S3k0S3k0aklUYnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

33

• Titanyum dioksit (E171)

• Triasetin

• Kırmızı demir oksit (E 172)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

60 x 700 miligram film kaplı tablet, çocuk emniyet kapağı olan, Yüksek Dansiteli Polietilen (HDPE) şişelerde bulunur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolu Yonetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

GlaxoSmithKline İlaçları San. ve Tic. A.Ş.

Büyükdere Cad. No. 173 1. Levent Plaza B Blok 34394 1. Levent/İstanbulTelefon: 0212 339 44 00Faks: 0212 339 45 00

8. RUHSAT NUMARASI

11.05.2006 - 120/03

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11.05.2006 Ruhsat yenileme tarihi: 08.06.2015

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

34

¹

²

³

⁴