Byretu 250 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BYRETU 250 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir tablet 250 mg abirateron asetat içerir.

Yardımcı maddeler:

Her bir tablet 150 mg laktoz monohidrat (sığır kaynaklı), 15 mg kroskarmeloz sodyum ve 20 mg sodyum lauril sülfat içerir.

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Beyaz ya da beyazımsı oval-oblong şekilli tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

BYRETU, prednizolon ile birlikte aşağıdaki durumların tedavisinde endikedir:

- Hormonal tedaviye duyarlı ancak kemoterapi için uygun olmayan* metastatik prostat kanserlihastalarda progresyona kadar;

- Hormonal tedaviye ve sonrasında dosetaksel temelli kemoterapiyle progresyonun PSA veradyolojik görüntüleme yöntemleriyle gösterildiği, ECOG performans skorunun (0-1) olduğu vetestesteron düzeyinin kastrasyon seviyesinde olduğu gösterilmiş metastatik prostat kanserlihastalarda;

- Kastrasyona dirençli progresyonun PSA ve/veya görüntüleme yöntemleriyle gösterildiği vetestosteron düzeyi kastrasyon seviyesinde olan (<50 ng/dl), kemoterapi için uygun olmayan*metastatik prostat kanserli hastalarda progresyona kadar endikedir.

* Kemoterapi için uygun olmayan hastalar:

- ECOG performans durumu >1 olan hastalar,

- Kreatinin klerensi <45 ml/dk olan hastalar,

3 3

- Nötrofil sayısı <1500/mm³ ve/veya. trombosit düzeyi <100.000/mm³ olan hastalar,

- Karaciğer rezervi düşük olan hastalar.

1

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji, uygulama sıklığı ve süresi:

Bu tıbbi ürün uygun bir sağlık mesleği mensubu tarafından reçete edilmelidir.

BYRETU günde tek seferde 1.000 mg (dört adet 250 mg tablet) olarak yutulmalı ve yiyeceklerle birlikte alınmamalıdır (uygulama şekli bölümüne bakınız). BYRETU'nun yiyeceklerle birliktealınması ilaca sistemik maruziyeti arttırır (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2).

Prednizolon dozu

BYRETU, metastatik hormona duyarlı prostat kanserli hastalarda günde 5 mg prednizolon ile birlikte kullanılır.

BYRETU, metastatik kastrasyona dirençli prostat kanserli hastalarda günde 10 mg prednizolon ile birlikte kullanılır.

Cerrahi kastrasyon uygulanmamış hastalarda tedavi sırasında luteinizan hormon serbestleyici hormon (LHRH) analoğu ile tıbbi kastrasyona devam edilmelidir.

Önerilen izlem

BYRETU ile tedaviye başlamadan önce serum transaminaz düzeyleri ölçülmelidir; tedavinin ilk üç ayında iki haftada bir, daha sonra ayda bir bu testler tekrarlanmalıdır. Hastalar kan basıncı, serumpotasyumu ve sıvı retansiyonu açısından aylık olarak izlenmelidir. Bununla birlikte, konjestif kalpyetmezliği açısından anlamlı bir risk taşıyan hastalar tedavinin ilk 3 ayı boyunca iki haftada bir,daha sonra ise ayda bir kere izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Daha önceden hipokalemisi olan ya da BYRETU tedavisi sırasında hipokalemi gelişen hastalarda, hastanın potasyum düzeyinin 4.0 mM ve üzerinde tutulması değerlendirilmelidir.

Hipertansiyon, hipokalemi, ödem ve diğer mineralokortikoid dışı toksisiteler dahil olmak üzere, Derece 3 ve üzerinde toksisite gelişen hastalarda, tedavi durdurulmalı ve uygun tıbbi tedaviyebaşlanmalıdır. Toksisite semptomları Derece 1 ya da başlangıç düzeyine dönünceye kadar BYRETUtedavisine yeniden başlanmamalıdır.

BYRETU veya prednizolonun günlük dozunun alınmasının unutulması durumunda, tedaviye ertesi gün olağan günlük dozla devam edilmelidir.

Uygulama şekli:

BYRETU ağızdan alınır.

Tabletler günde bir kez aç karnına tek doz olarak alınmalıdır. BYRETU yemek yedikten en az iki saat sonra alınmalı ve BYRETU'yı aldıktan sonra en az bir saat boyunca yemek yenmemelidir.BYRETU tabletleri bütün olarak suyla yutulmalıdır.

2

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Hepatotoksisite

BYRETU tedavisi sırasında hepatotoksisite gelişen hastalarda (alanin aminotransferaz [ALT] veya aspartat aminotransferaz [AST] düzeylerinin normal kabul edilen üst sınırın 5 katındanfazla yükselmesi) tedavi hemen durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Karaciğer fonksiyon testleritedaviye başlamadan önceki başlangıç değerlerine döndükten sonra tedaviye azaltılmış dozla günde500 mg (iki tablet) olarak başlanabilir. Tedaviye yeniden başlanan bu hastalarda serumtransaminaz düzeyleri, tedavinin ilk üç ayında iki haftada bir, daha sonra ise ayda bir ölçülmelidir.Azaltılmış 500 mg'lık günlük dozla da hepatotoksisite tekrarlarsa, tedavi tümüyle kesilmelidir.

Tedavinin herhangi bir döneminde ağır hepatotoksisite gelişmesi durumunda (ALT ya da AST düzeylerinin normal kabul edilen üst sınırın 20 katı kadar yükselmesi) tedaviye hemen son verilmelive BYRETU ile yeniden tedavi uygulanmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Önceden hafif şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf A) doz ayarlamasına gerek yoktur.

Orta şiddette karaciğer yetmezliğinin (Child Pugh sınıf B), abirateron asetatın oral yoldan tek doz halinde 1.000 mg alınması sonrası abiraterona sistemik maruziyeti yaklaşık dört kat arttırdığıgösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.2). Orta şiddette veya ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf Bveya C) olan hastalarda abirateron asetatın birden fazla dozunun klinik güvenlilik ve etkililiğinigösteren bir veri bulunmamaktadır. Bu tür hastalarda doz ayarlaması öngörülemez. BYRETUkullanımı faydanın olası riskten açıkça ağır bastığı, orta şiddette karaciğer yetmezliğine sahiphastalarda dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). BYRETU şiddetli karaciğeryetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2). Ancak prostat kanserli ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda klinik deneyim bulunmamaktadır. Bu türhastalarda dikkatli olunması tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda prostat kanseri görülmediği için BYRETU'nun çocuklarda ve adolesanlarda kullanımı bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

- Abirateron asetata veya Bölüm 6.1'de listelenen herhangi bir yardımcı maddeye karşı aşırıduyarlılık varsa,

- Gebe olan ya da gebe olma olasılığı bulunan kadınlarda (bkz. Bölüm 4.6),

Belge BoğrAğrKkaraCTğeikiyetasztiğikiffllaMİarıdiaRZıtChild-PBghe saf dEs i: h(bkz^w©öıüm ö4.ı2şagiiAtA:kveys5.2)] kontrendikedir.

3

- BYRETU ile prednizolon Ra-223 ile kombine kullanımda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Mineralokortikoid fazlalığına bağlı hipertansiyon, hipokalemi, sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliği

BYRETU, CYP17 inhibisyonu sonucunda (bkz. Bölüm 5.1) mineralokortikoid düzeylerindeki artışa bağlı olarak hipertansiyon, hipokalemi ve sıvı retansiyonuna (bkz. Bölüm 4.8) yol açabilir.BYRETU ile birlikte kortikosteroid uygulanması, adrenokortikotropin hormon (ACTH)salgılanmasını baskılayarak bu advers etkilerin görülme sıklığı ve şiddetinde bir azalma sağlar. Kanbasıncının yükselmesi, hipokalemi (örneğin kardiyak glikozidleri kullanan hastalar) veya sıvıretansiyonu (örneğin kalp yetmezliği olan hastalar, ağır veya stabil olmayan anjina pektoris, yakınzamanda miyokard enfarktüsü veya ventriküler aritmi ve ağır böbrek yetmezliği) nedeniyle alttayatan tıbbi durumu risk altına girebilecek hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.

BYRETU kardiyovasküler hastalık öyküsü olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Hipertansiyonu kontrol altına alınamayan, miyokard enfarktüsüyle ortaya çıkmış klinik açıdan anlamlı kalp hastalığıolan, son 6 ayda arteriyel trombotik olay geçirmiş olan, ağır ya da unstabil anjinası olan, New YorkKalp Cemiyeti (NYHA) Sınıf III ve IV kalp yetmezliği olan (çalışma 301) ya da Sınıf II'den IV'ekalp yetmezliği (çalışma 3011 ve 302) olan ya da kardiyak ejeksiyon fraksiyonu %50'nin altındaolan hastalar Faz 3 çalışmalara dahil edilmemiştir. Medikal terapi gerektiren atriyal fibrilasyonuveya diğer kardiyak aritmisi olan hastalar çalışma 3011 ve 302'den çıkarılmıştır. Sol ventrikülejeksiyon fraksiyonu (LVEF) %50'nin altında olan hastalar ya da New York Kalp Cemiyeti(NYHA) Sınıf III ve IV kalp yetmezliği olan (çalışma 301'de) ya da NYHA Sınıf II'den IV'e kalpyetmezliği (çalışma 3011 ve 302) olan hastalarda güvenlilik değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.8ve 5.1).

Konjestif kalp yetmezliği açısından anlamlı risk taşıyan hastaların tedavi edilmesinden önce (örneğin, kalp yetmezliği, kontrol altına alınamayan hipertansiyon ya da iskemik kalp hastalığı gibikalp olayları), kalp fonksiyonunun bir değerlendirmesinin yapılması düşünülmelidir (örneğin,ekokardiyogram). BYRETU ile tedaviden önce, kalp yetmezliği tedavi edilmeli ve kalp fonksiyonumümkün olan en iyi düzeye çıkarılmalıdır. Hipertansiyon, hipokalemi ve sıvı retansiyonudüzeltilmeli ve kontrol altına alınmalıdır. Tedavi sırasında, 3 ay süreyle 2 haftada bir ve daha sonraayda bir kere olmak üzere kan basıncı, serum potasyum, sıvı retansiyonu (kilo artışı, periferik ödem)ve diğer konjestif kalp yetmezliği bulgu ve belirtileri izlenmeli ve anormallikler düzeltilmelidir.Abirateron asetat ile ilişkili hipokalemi görülen hastalarda QT uzaması gözlenmiştir. Kalpfonksiyonunda klinik olarak anlamlı bir azalma olması durumunda, kalp fonksiyonu klinikendikasyona göre değerlendirilmeli, uygun tedavi başlatılmalı ve BYRETU tedavisinin kesilmesideğerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Hepatotoksisite ve karaciğer yetmezliği

Kontrollü klinik çalışmalarda karaciğer enzimlerinde ilacın kesilmesine ya da doz değişikliğine neden olan belirgin artışlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). BYRETU ile tedaviye başlamadan

Belge öncenserum ıtransaminazoı düzeyfari 6Qlşüimelidir; tedavinindik : ıüç : /ayndaoikio\ha:ipdaitcfei%sdaha sonra ayda bir bu testler tekrarlanmalıdır. Hepatotoksisitenin klinik belirti veya bulguları görülür

4

görülmez, hemen serum transaminaz düzeyleri ölçülmelidir. Tedavinin herhangi bir yerinde ALT ya da AST düzeyleri normal kabul edilen üst sınırın (NÜS) 5 katından fazla yükselen hastalardaBYRETU tedavisine hemen ara verilmeli ve karaciğer fonksiyonları yakından takip edilmelidir.

BYRETU ile yeniden tedaviye ancak karaciğer fonksiyon testleri başlangıç değerlerine döndüğünde ve azaltılmış dozlarla başlanabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Tedavinin herhangi bir döneminde ağır hepatotoksisite gelişmesi durumunda (ALT ya da AST düzeylerinin normal kabul edilen üst sınırın 20 katı kadar yükselmesi) BYRETU tedavisi kesilmelive bir daha başlatılmamalıdır.

Klinik çalışmalara aktif veya semptomatik viral hepatiti olan hastalar dahil edilmemiştir; bu nedenle BYRETU'nun bu popülasyonda kullanımını destekleyen bir veri bulunmamaktadır.

Orta şiddette veya ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf B veya C) olan hastalarda abirateron asetatın birden fazla dozunun klinik güvenlilik ve etkililiğini gösteren bir veri bulunmamaktadır.BYRETU kullanımı, faydanın olası riskten açıkça ağır bastığı, orta şiddette karaciğer yetmezliğinesahip hastalarda dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). BYRETU şiddetli karaciğeryetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 5.2).

Akut karaciğer yetmezliği ve fulminant hepatit tanımlayan az sayıda pazarlama sonrası rapor mevcuttur. Bunların bazıları ölümle sonuçlanmıştır (bkz. Bölüm 4.8)

Kortikosteroidin geri çekilmesi ve stresli durumların karşılanması

Prednizolon tedavisinin kesilmesi durumunda dikkatli olunması ve adrenokortikal yetmezlik gelişmemesi için hastaların izlenmesi önerilir. Kortikosteroidler kesildikten sonra BYRETUtedavisine devam edilecekse, hastalar mineralokortikoid fazlalığına bağlı semptomlar açısındanizlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4

Mineralokortikoid fazlalığına bağlı hipertansiyon, hipokalemi, sıvıretansiyonu ve kalp yetmezliği

başlığı).

Prednizolon kullanan hastalarda olağan dışı stres ortaya çıktığında, bu stresli durum öncesinde, sırasında ve sonrasında kortikosteroid dozunun arttırılması gerekebilir.

Kemik dansitesi

İleri evre metastatik prostat kanseri olan erkeklerde kemik dansitesinde azalma görülebilir. BYRETU'nun bir glukokortikoid ile birlikte kullanımı bu etkiyi arttırabilir.

Daha önceden ketokonazol kullanımı

Daha önceden prostat kanseri için ketokonazol kullanmış olan hastalarda daha düşük yanıt oranları beklenebilir.

Hiperglisemi

Glukokortikoid kullanımı hiperglisemiyi artırabileceği için, diyabetli hastalarda kan şekeri sıklıkla

Bu oelge, güveiıli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge ölçülmdidin zDiyabetikihastalardaabiraterfin ile birliktfâkkulknjltafiakıtortıikogieroidieEika&^ekeri regülasyonunu bozabileceğinden dikkatli kullanılmalıdır

5

Hipoglisemi

Önceden diyabeti olup pioglitazon veya repaglinid alan hastalara BYRETU ve prednizolon uygulandığında hipoglisemi vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.5); bu nedenle diyabetli hastalardakan şekeri izlenmelidir.

Kemoterapi ile kullanımı

Abirateron Asetat'nun sitotoksik kemoterapi ile eşzamanlı olarak kullanılmasının güvenliliği ve etkililiği gösterilmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Potansiyel riskler

BYRETU ile tedavi görenler de dahil, prostat kanseri olan erkeklerde anemi ve cinsel işlev bozukluğu görülebilir.

İskelet kası etkileri

Abirateron Asetat ile tedavi gören hastalarda miyopati ve rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir. Bu olayların çoğu tedavinin ilk 6 ayında ortaya çıkmış ve BYRETU'nun kesilmesinden sonradüzelmiştir. Miyopati/rabdomiyoliz ile ilişkili olduğu bilinen ilaçlarla eş zamanlı tedavi görenhastalarda dikkatli olunması önerilir.

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim

Azalmış BYRETU maruziyeti riski nedeniyle, başka bir tedavi seçeneği olmadığı sürece tedavi sırasında güçlü CYP3A4 indükleyicilerinden kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Abirateron ve prednizolonun Ra-223 ile kombinasyonu

Ra-223 ile kombinasyon halinde abirateron ve prednizolon ile tedavi, asemptomatik veya hafif semptomatik prostat kanseri hastalarda yürütülen klinik çalışmalarda gözlendiği üzere artmışkırık riski ve artmış mortalite eğilimi nedeniyle kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

BYRETU'nun prednizolon ile kombine kullanıldığı son dozunu takiben en az 5 gün süreyle ardışık tedavide Ra-223 başlanması önerilmemektedir.

Yardımcı maddelere karşı intolerans

Bu tıbbi ürün laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Bu tıbbi ürünün dört tabletlik her bir dozu 1 mmol'den (veya 30,3 mg'dan) fazla sodyum ihtiva eder. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalarda göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Yiyeceklerin abirateron asetat üzerindeki etkisi

BYRETU'nun yiyeceklerle birlikte alınması abirateron asetatın emilimini anlamlı derecede arttırır. BYRETU'nun yiyeceklerle birlikte alınması halindeki etkililik ve güvenliliği gösterilmemiştir, bu

Belge ınedealfiKfiYR&TUıyiyeeeklfrieijMrlâkteRalAnmamalBdr tbkz4dBöiüm/'4.2.tvey5.^)ar/sagiik-titck-ebys

6

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Diğer ilaçların abirateron maruziyetlerini etkileme potansiyeli

Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin ile önce 6 gün boyunca günde bir kere 600 mg dozunda tedavi edilen ve takiben tek bir 1.000 mg'lık abirateron asetat dozu verilen sağlıklıgönüllülerde yürütülen bir klinik farmakokinetik etkileşim çalışmasında, ortalama abirateron plazmaEAA* değeri %55 azalmıştır.

Başka bir tedavi seçeneği olmadığı sürece tedavi sırasında güçlü CYP3A4 indükleyicilerinden kaçınılmalıdır (örneğin; fenitoin, karbamazepin, rifampisin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital, St.John's wort (sarı kantaron -

Hypericum perforatum).

Sağlıklı gönüllülerde yürütülen ayrı bir klinik farmakokinetik etkileşim çalışmasında, güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün eşzamanlı uygulaması abirateronun farmakokinetiğiüzerinde klinik olarak anlamlı bir etki yaratmamıştır.

Abirateronun diğer ilaçların maruziyetini etkileme potansiyeli

Abirateron, hepatik ilaç metabolize eden CYP2D6 ve CYP2C8 enzimlerinin bir inhibitörüdür. Abirateron asetatın (artı prednizolon) tek dozda alınan CYP2D6 substratı dekstrometorfanüzerindeki etkisini belirlemek için yapılan bir çalışmada, dekstrometorfanın sistemik maruziyetinin(EAA) yaklaşık 2,9 kat arttığı bildirilmiştir. Dekstrometorfanın aktif metaboliti dekstrorfanınEAA₂₄'ü ise yaklaşık %33 artmıştır.

BYRETU, özellikle dar terapötik indekse sahip ilaçlar olmak üzere, CYP2D6 tarafından aktive veya metabolize edilen ilaçlarla birlikte alındığında dikkatli olunmalıdır. CYP2D6 tarafından metabolizeedilen dar terapötik indekse sahip ilaçların dozunun azaltılması değerlendirilmelidir. CYP2D6tarafından metabolize edilen ilaçlara örnek olarak metoprolol, propranolol, desipramin, venlafaksin,haloperidol, risperidon, propafenon, flekanid, kodein, oksikodon ve tramadol gösterilebilir (kodein,oksikodon ve tramadolun aktif analjezik metabolitlerinin oluşabilmesi için CYP2D6 gereklidir).

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir CYP2C8 ilaç etkileşim çalışmasında, pioglitazon 1.000 mg'lık tek doz abirateron asetat ile birlikte verildiğinde, pioglitazonun EAA değeri %46 artmışve pioglitazonun aktif metabolitleri olan M-III ve M-IV için EAA değerleri %10 azalmıştır.CYP2C8 substratı olan dar terapötik aralıklı ilaçlar ile birlikte BYRETU kullanılması durumundahastalar toksisite semptomları açısından izlenmelidir. CYP2C8 tarafından metabolize edilen tıbbiürün örnekleri arasında pioglitazon ve repaglinid bulunmaktadır. (bkz. Bölüm 4.4)

İn vitro

ortamda, abirateronun majör metabolitleri olan abirateron sülfat ve N-oksit abirateron sulfatın karaciğer alım taşıyıcısı OATP1B1'i inhibe ettiği ve sonuç olarak OATP1B1 tarafındanelimine edilen ilaçların konsantrasyonlarını artırabileceği gösterilmiştir. Taşıyıcı bağlı temellietkileşimi doğrulayacak klinik veri yoktur.

QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile kullanımı

Androjen azaltma tedavisi QT aralığını uzattığı için, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile

Belge BYftETU-veffrk&ffsvey^«F^WIA (ÖRN? KINIDMFIA (ÖRN? KINIDMF

^Tdisopiram^^)^w'ği&f^ki>T@ysade^lik-de^k-^epöintes

indükleyebilecek ya da sınıf III (örn. amiadoron, sotalol, dofetilid, ibutilid) gibi antiaritmatik ürünler,

7

metadon, moksifloksasin, antipsikotikler gibi ürünler ile verilirken dikkatli olunması önerilir. Spironolakton ile kullanım

Spironolakton androjen reseptörüne bağlanır ve prostat spesifik antijen (PSA) seviyelerini artırabilir. BYRETU ile kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 5.1).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

BYRETU kadınlarda kullanımı olan bir ilaç değildir. BYRETU gebe olan ya da gebe olma olasılığı bulunan kadınlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.3).

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar

Gebelikte BYRETU kullanımına ilişkin klinik bir veri mevcut değildir ve BYRETU çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanım için bir ilaç değildir.

Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Abirateron Asetat'ın ya da metabolitlerinin semen ile salgılanıp salgılanmadığı bilinmemektedir. Hastanın gebe bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda kondom kullanması gerekir. Hastanınçocuk doğurma potansiyeli bulunan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda etkili bir doğumkontrol yöntemine ek olarak kondom kullanması gerekir. Hayvanlarda yapılan çalışmalar üremetoksisitesi olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Gebelik dönemi

BYRETU kadınlarda kullanımı olan bir ilaç değildir ve gebelik döneminde ya da gebelik potansiyeline sahip kadınlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.3).

Laktasyon dönemi

BYRETU kadınlarda kullanımı olan bir ilaç değildir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Abirateron erkek ve dişi sıçanlarda fertiliteyi etkilemiş olmakla birlikte bu etkiler tamamen geri dönüşümlü olmuştur (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BYRETU'nun araç ve makine kullanımı yeteneği üzerinde etkisi yoktur ya da ihmal edilebilir düzeydedir.

8

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Birleştirilmiş Faz 3 çalışmalarının istenmeyen yan etkiler üzerindeki bir analizinde, BYRETU ile hastaların %10'unda veya fazlasında gözlemlenen istenmeyen etkiler; periferik ödem, hipokalemi,hipertansiyon, idrar yolu enfeksiyonu ve alanin aminotransferaz düzeylerinde yükselme ve/veyaaspartat aminotransferaz düzeylerinde yükselmedir.

Diğer önemli advers etkiler arasında kalp hastalıkları, hepatotoksisite, kırıklar ve alerjik alveolit bulunur.

Abirateron Asetat, etki mekanizmasının farmakodinamik sonucu olarak hipertansiyon, hipokalemi ve sıvı retansiyonuna neden olabilir. Faz 3 çalışmalarında, abirateron asetat ile tedavi edilenhastalarda, plasebo ile tedavi edilen hastalara oranla beklenen mineralokortikoid advers etkiler dahayaygın olarak görülmüştür. Çalışmada hipokalemi abirateron asetat alanlarda %18 iken plaseboalanlarda %8, hipertansiyon abirateron asetat alanlarda %22 iken plasebo alanlarda %16 ve sıvıretansiyonu (periferik ödem) abirateron asetat alanlarda %23 iken plasebo alanlarda %17 olarakbildirilmiştir. Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda, Grade 3 ve 4 hipokalemi (CTCAE,versiyon 4.0 sınıflamasına göre) %6 iken plasebo alanlarda %1; abirateron asetat ile tedavi edilenhastalarda Grade 3 ve 4 hipertansiyon (CTCAE, versiyon 4.0 sınıflamasına göre) %7 iken plaseboalanlarda %5; abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda Grade 3 ve 4 sıvı retansiyonu (periferalödem) %1 iken plasebo alanlarda %1 olarak gözlemlenmiştir. Mineralokortikoid reaksiyonlartıbbi tedaviyle genellikle başarıyla yönetilebilmiştir. Kortikosteroidlerin birlikte kullanılması buadvers ilaç reaksiyonlarının sıklık ve şiddetini azaltır (bkz. Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların özeti

Luteinizan hormon salgılayıcı hormon (LHRH) analoğunun kullanılmakta olduğu ya da daha önceden orşiektomi tedavisi uygulanmış ileri evre metastatik prostat kanserli hastalardakiçalışmalarda, BYRETU, düşük doz prednizolon (endikasyona bağlı olarak günlük 5 veya 10 mg)ile kombine olarak günde 1.000 mg dozunda kullanılmıştır.

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimlerde gözlenen advers etkiler aşağıdaki sıklık derecelerine göre listelenmiştir. Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: İdrar yolu enfeksiyonu Yaygın: Sepsis

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyonlar

BelgeEndokmnhh^talkklanY3M0FyaklUZW56Q3NRZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Yaygın olmayan: Adrenal yetmezlik

9

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hipokalemi Yaygın: Hipertrigliseridemi

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Kalp yetmezliği*, anjina pektoris, atrial fibrilasyon, taşikardi Yaygın olmayan: Diğer aritmiler

Bilinmiyor: Miyokard enfarktüs, QT uzaması (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipertansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

a

Seyrek: Alerjik alveolit

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare Yaygın: Dispepsi

Hepato-bilier hastalıklar

Çok yaygın: Alanin aminotransferaz düzeylerinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz

b

düzeylerinde yükselme

Seyrek: Fulminant hepatit, akut karaciğer yetmezliği

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Miyopati, rabdomiyoliz

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Hematüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Periferik ödem

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın: Kırıklar**

* Kalp yetmezliği aynı zamanda konjestif kalp yetmezliği, sol ventriküler disfonksiyon ve ejeksiyon fraksiyonunda azalmayı da içermektedir.

**Kırıklar, osteoporozu ve patolojik kırık dışındaki tüm kırıkları içerir.

Pazarlama sonrası deneyimden spontan bildirimler

b

Alanin aminotransferaz düzeyinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeyinde

Bu Derge^rJ

yükselme, ALT düzeyinde yükselmeyi, AST düzeyinde yükselmeyi ve anormal karaciğer fonksiyonunu içerir.

10

Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda aşağıdaki Grade 3 advers ilaç reaksiyonları (CTCAE, versiyon 4.0 sınıflamasına göre) görülmüştür: %5 hipokalemi; %2 idrar yolu enfeksiyonu; %4alanin aminotransferaz düzeyinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeyinde yükselme,%6 hipertansiyon, %2 kırık; %1 periferik ödem, kalp yetmezliği ve atrial fibrilasyon. CTCAE(versiyon 4.0) Grade 3 hipertrigliseridemi ve anjina pektoris hastaların %1'inden azında meydanagelmiştir. Hastaların %1'inden azında Grade 4 idrar yolu enfeksiyonu, alanin minotransferazdüzeyinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeyinde yükselme, hipokalemi, kalpyetmezliği, atriyal fibrilasyon ve kırıklar görülmüştür.

Hormona duyarlı popülasyonda (çalışma 3011) hipertansiyon ve hipokalemi daha yüksek bir insidansta gözlemlenmiştir. Hormona duyarlı popülasyonda (çalışma 3011) hastaların %36,7'sindehipertansiyon rapor edilmişken, çalışma 301 ve 302'de sırasıyla %11,8 ve %20,2'idi. Hormonaduyarlı popülasyonda hastaların %20,4'ünde hipokalemi gözlemlenmişken (çalışma 3011), çalışma301 ve 302'de sırasıyla %19,2 ve %14,9'idi.

ECOG2 performans durum skoru temel olan alt grup hastalarda ve ayrıca yaşlı hastalarda (>75 yaş), yan etkilerin görülme insidansı ve düzeyi daha yüksekti.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması Kardiyovasküler etkiler

Abirateron asetat ile yürütülen üç Faz 3 çalışmasında da, hipertansiyonu kontrol altına alınamayan, miyokard enfarktüsüyle ortaya çıkmış klinik açıdan anlamlı kalp hastalığı olan, son 6 ayda arteriyeltrombotik olay geçirmiş olan, ağır ya da unstabil anjinası olan, New York Kalp Cemiyeti (NYHA)Sınıf III ve IV kalp yetmezliği (çalışma 301) ya da Sınıf II ila IV kalp yetmezliği (çalışma 3011 ve302) olan ya da kardiyak ejeksiyon fraksiyon ölçümü %50'den düşük olan hastalar çalışmayadahil edilmemiştir. Çalışmaya alınan diyabet, miyokard enfarktüsü, serebrovasküler olay ve anikardiyak ölüm riski olan tüm hastalara (hem aktif ilaç, hem de plasebo alanlar) aynı zamandaöncelikle LHRH analogları kullanılarak androjen azaltma tedavisi uygulanmıştır. Faz 3 çalışmasındakardiyovasküler advers reaksiyonların sıklığı

ABYTU

BYRETU alanlarda ve plasebo alanlardaaşağıdaki gibi bulunmuştur: Atriyal fibrilasyon %2,6 ve %2,0; taşikardi, %1,9 ve %1,0; anjinapektoris %1,7 ve %0,8; kalp yetmezliği %0,7 ve %0,2 ve aritmi, %0,7 ve %0,5.

Hepatotoksisite

Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda ALT, AST ve total bilirubin düzeylerinde yükselmeyle seyreden hepatotoksisite bildirilmiştir. Faz 3 klinik çalışmalarında abirateron asetat alan hastalarınyaklaşık %6'sında tipik olarak tedaviye başladıktan sonraki ilk 3 ayda Grade 3 ve 4 karaciğertoksisitesi (örneğin, ALT ve AST düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın 5 katından fazlayükselme veya bilirubin düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın 1,5 katından fazla yükselme)bildirilmiştir. Çalışma 3011'de, abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların %8,4'ünde Grade 3 ve4 hepatotoksisite gözlemlenmiştir. Abirateron asetat alan hastalardan onunda hepatotoksisitesebebiyle tedavi sonlandırılmıştır; bunlardan ikisi Grade 2 hepatotoksisite, altı tanesi Grade 3hepatotoksisite ve 2 tanesi Grade 4 hepatotoksisitedir. Çalışma 3011'de hepatotoksisite sebebiyleölen hasta olmamıştır. Faz 3 klinik çalışmalarında, başlangıç ALT veya AST düzeyleri yüksek olan

hastalarda, başlangıç değerleri normal olanlara göre karaciğer fonksiyon testlerinde artış olasılığı daha yüksek olmuştur.

11

ALT veya AST düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın 5 katından fazla yükselme olduğunda ya da bilirubin düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın 3 katından fazla yükselme olduğundaabirateron asetat tedavisine ara verilmiş ya da kesilmiştir. İki olguda karaciğer fonksiyon testlerindebelirgin yükselmeler görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4). Başlangıç değerleri normal olan bu iki hastadaALT veya AST düzeyleri normal üst sınır değerlerin 15 ila 40 katı ve bilirubin düzeyleri ise normalüst sınır değerlerin 2 ila 6 katı yükselmiştir. Abirateron asetat tedavisinin kesilmesinden sonra, heriki hastada da karaciğer fonksiyon testleri normale dönmüş ve hastalardan birinde bu defa yükselmeolmaksızın abirateron asetat ile yeniden tedavi uygulanabilmiştir. Çalışma 302'deki abirateron asetatile tedavi edilen 35 (%6,5) hastada, Grade 3 veya 4 ALT ya da AST yükselmeleri gözlemlenmiştir.Aminotransferaz yükselmeleri 3 hasta (son abirateron asetat dozundan yaklaşık 3 hafta sonra yeniçoklu karaciğer metastazı olan 2 ve AST yükselmesi olan 1 hasta) hariç tüm hastalarda normaledönmüştür. Faz 3 klinik çalışmalarında, ALT ve AST artışları veya karaciğer fonksiyonlarındaanormallik nedeniyle tedaviyi kesme oranları abirateron asetat alan hastalar için %1,1, plasebo alanhastalar için ise %0,6 olarak bildirilmiştir; hepatotoksisite olaylarına bağlı hiçbir ölüm vakasıbildirilmemiştir.

Klinik çalışmalarda başlangıçta hepatiti ya da karaciğer fonksiyon testlerinde anlamlı anormallikleri olan hastalar hariç tutulmak suretiyle hepatotoksisite riski azaltılmıştır. Çalışma 3011'de, başlangıçALT ve AST değerleri NÜS'ün 2,5 katından fazla olan hastalar, bilirubin değerleri normal kabuledilen üst sınırın 1,5 katından fazla olan hastalar ve aktif veya semptomatik viral hepatit veya kronikkaraciğer hastaları; karaciğer fonksiyon bozukluğuna bağlı assit veya kanama bozukluğu olanhastalar çalışmaya alınmamıştır. Çalışma 301'de, başlangıç ALT ve AST düzeyleri karaciğermetastazının olmadığı durumlarda normal kabul edilen üst sınırın >2,5 katı, metastaz olanlarda isenormal kabul edilen üst sınırın >5 katı olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Çalışma 302'de,karaciğer metastazı olanlar ve başlangıç ALT ve AST düzeyleri > 2,5 x NÜS olan hastalar çalışmayaalınmamıştır.

Klinik çalışmaya alınan hastalarda karaciğer fonksiyon testlerinde anormalleşme olduğunda ise, bu hastaların tedavileri kesilmiş ve ancak karaciğer fonksiyon testleri tedavinin başlangıcındakidüzeylerine döndükten sonra yeniden tedavi almalarına izin verilmiştir (bkz. Bölüm 4.2). ALT veAST düzeyleri normal kabul edilen üst sınırın 20 katından fazla yükselen hastalarda yenidentedavi uygulanmamıştır. Bu tür hastalarda tedaviye yeniden başlamanın güvenliliğibilinmemektedir. Abirateron asetat tedavisi sırasında gelişen hepatotoksisitenin mekanizmasıbilinmemektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected];

tel: 0 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

12

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Abirateron Asetat ile doz aşımına dair insan deneyimi sınırlıdır.

Spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı durumunda BYRETU uygulaması durdurularak aritmilerin, hipokalemi ve sıvı retansiyonunun bulgu ve belirtilerinin izlenmesi de dahil olmak üzere geneldestekleyici önlemler alınmalıdır. Karaciğer fonksiyonları da değerlendirilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Endokrin tedavisi, diğer hormon antanalogları ve ilişkili ajanlar ATC kodu: L02BX03

Etki mekanizması

Abirateron asetat

in vivo

olarak bir androjen biyosentez inhibitörü olan abiraterona dönüşür. Spesifik olarak abirateron 17a-hidroksilaz/C17,20-liyaz (CYP17) enzimini seçici olarak inhibe eder.Bu enzim testiküler, adrenal ve prostatik tümör dokularında eksprese olur ve androjenin biyosenteziiçin gereklidir. CYP17 enzimi, sırasıyla 17a-hidroksilasyon ve C17,20 bağının kırılmasıylapregnenolon ve progesteronun testesteron prekürsörleri olan DHEA ve androstenedionadönüşümünü katalize eder. CYP17 inhibisyonu aynı zamanda adrenaller tarafındanmineralokortikoid üretiminde artışa da yol açar (bkz. Bölüm 4.4).

Androjene duyarlı prostat karsinomu, androjen düzeylerini azaltan tedaviye yanıt verir. LHRH analogları ya da orşiektomi gibi androjen azaltıcı tedaviler, testislerdeki androjen üretiminiazaltmalarına rağmen, adrenaller ya da tümör dokusundaki androjen üretimini etkilemezler. LHRHanalogları (ya da orşiektomi) ile birlikte BYRETU tedavisi uygulandığında serum testesterondüzeyleri (ticari testlerle ölçüldüğünde) saptanabilir düzeylerin altına düşer.

Farmakodinamik etkiler

Abirateron Asetat, serum testesteron ve diğer androjen seviyelerini, tek başına LHRH analogları ya da orşiektomi ile elde edilen seviyelerin altına düşürür. Bu, androjen biyosentezi için gerekli olanCYP17 enziminin selektif olarak inhibe edilmesinin bir sonucudur. Prostat spesifik antijen (PSA)prostat kanserli hastalarda bir biyogösterge olarak kullanılır. Daha önce taksanlarla yapılanAbirateron asetat ile tedavi edilen hastaların %38'inde başlangıç PSA değerlerine göre en az %50azalma sağlanabilmişken, bu azalma oranı plasebo ile tedavi edilenlerin ancak %10'undasağlanabilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Abirateron asetatın etkililiği metastatik hormona duyarlı prostat kanseri (mHDPK) ve metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri (mKDPK) olan hastalarda gerçekleştirilen plasebo kontrollü çokmerkezli randomize üç Faz 3 çalışmayla (çalışma 3011, 302 ve 301) gösterilmiştir. Çalışma 3011'e,yüksek riskli prognostik faktörlere sahip yeni tanı almış (randomizasyondan önceki 3 ay içerisinde)mHDPK'li hastalar dahil edilmiştir. Yüksek riskli prognoz aşağıdaki 3 risk faktöründen en az 2'sinesahip olmak olarak tanımlanmıştır: (1) Gleason skorunun >8 olması; (2) kemik taramasında 3 veya

Bu Belge

riahafazi;a

iJ:ı

)km#astazıol-m&si:>yAktif tedavi kolunda, standart tedavi olan ADT'ye (LHRH analoğu veya orşiektomi) ilave olarak,

13

Abirateron asetat günde 1.000 mg dozunda, günde tek doz 5 mg düşük doz prednizon ile kombine olarak uygulandı. Kontrol kolundaki hastalara Abirateron asetat ve prednizon yerine ADT ve plaseboverildi. Çalışma 301'e daha önceden dosetaksel kullanmış hastalar, çalışma 302'ye ise daha öncedosetaksel kullanmamış hastalar dahil edilmiştir. Hastalar bir LHRH analoğu kullanıyorlardı yada daha önce orşiektomi olmuşlardı. Aktif tedavi uygulanan kolda, Abirateron asetat, günde ikidefa 5 mg düşük doz prednizon ya da prednizolonla kombine olarak günde 1.000 mg dozundakullanılmıştır. Kontrol grubundaysa plaseboya ek olarak günde iki defa 5 mg düşük doz prednizonya da prednizolon.uygulanmıştır.

Serum PSA konsantrasyonlarındaki değişiklikler bağımsız olarak her zaman klinik faydayı göstermeyebilir. Bu nedenle, tüm çalışmalarda hastaların aşağıda verilen tedavi kesilme kriterlerinikarşılamalarına kadar tedaviye devam etmeleri önerilir.

Spironolakton androjen reseptörüne bağlandığı ve PSA düzeylerini artırabileceği için, tüm çalışmalarda spironolakton kullanımına izin verilmemiştir.

Çalışma 3011 (yeni tanı almış yüksek riskli mHDPK hastaları)

Çalışma 3011'e (n=1.199) dahil edilen hastaların medyan yaşı 67 idi. Abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların 832'si (%69,4) beyaz ırka mensup, 246'sı (%20,5) Asyalı, 25'i (%2,1) Siyahiveya Afro Amerikan, 80'i (%6,7) diğer, 13'ü (%1,1) bilinmeyen/raporlanmamış ve 3'ü (%0,3)Amerikan yerlisi veya Alaska yerlisi idi. Hastaların %97'si için ECOG performans durumu 0veya 1 idi. Bilinen beyin metastazı, kontrol altına alınamayan hipertansiyonu, önemli kalp hastalığıolan veya NYHA Sınıf II-IV kalp yetmezliği olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Metastatikhastalıktan kaynaklanan semptomların tedavisi için 3 aya kadar ADT veya 1 kür palyatif radyasyonveya operasyon tedavisi alan hastalar haricinde daha önce farmakoterapi, radyasyon terapisi veyametastatik prostat kanseri operasyonu geçirerek tedavi edilen hastalar çalışmaya alınmamıştır. Ortakbirincil etkililik sonlanım noktaları genel sağkalım (OS) ve radyografik progresyonsuz sağkalım(rPFS) idi. Kısa Ağrı Envanteri Kısa Form (BPI-SF) ile ölçülen medyan başlangıç ağrı skoru hemtedavi kolunda, hem de plasebo gruplarında 2,0 idi. Ortak birincil sonlanım noktaları ölçümlerineilave olarak; iskeletle ilişkili olaya (SRE) kadar geçen süre, prostat tedavisi için sonraki tedaviyekadar geçen süre, kemoterapi başlangıcına kadar geçen süre, ağrı progresyonuna kadar geçen süreve PSA progresyonuna kadar geçen süre kullanılarak tedavi faydası da değerlendirildi. Tedavihastalık progresyonuna, onamın geri çekilmesine, kabul edilemez toksisite veya ölüme kadar devametti.

Radyografik progresyonsuz sağkalım, randomizasyondan radyografik progresyon görülmesine veya herhangi bir nedene bağlı ölüme kadar geçen süre olarak tanımlandı. Radyografik progresyon, kemiktaramasıyla progresyonu (modifiye PCWG2'ye göre) veya BT veya MRG ile yumuşak dokulezyonlarındaki progresyonu (RECIST 1.1'e göre) kapsıyordu.

14

Tedavi grupları arasında rPFS bakımından anlamlı bir farklılık gözlendi (bkz. Tablo 1 ve Şekil 1).

Tablo 1: Radyografik Progresyonsuz Sağkalım - Katmanlı Analiz; Intent-to-treat Popülasyonu (çalışma PCR3011) AA-P Plasebo Randomize hastalar 597 602 Olay 239 (%40,0) 354 (%58,8) Sansürlendi 358 (%60,0) 248 (%41,2) Olaya Kadar Geçen Süre (ay) Medyan (%95 GA) 33,02 (29,57, NE) 14,78 (14,69, 18,27) Aralık (0,0+, 41,0+) (0,0+, 40,6+) p değeria < 0,0001 Risk oranı (%95 GA)b 0,466 (0,394, 0,550)

Not: += sansürlenmiş gözlem, NE=hesaplanamaz. rPFS olayını tanımlamada radyografik

progresyon ve ölüm dikkate alınmıştır. AA-P= Abirateron asetat ve prednizolon alan hastalar.

^a p değeri, ECOG PS skoruna (0/1 veya 2) ve visseral varlığına (yok veya var) göre tabakalandırılmış bir log-rank testinden hesaplanmıştır.

^b Tehlike oranı tabakalandırılmış orantısal riskler modelinden hesaplanmıştır. Tehlike oranı < 1 AA- P lehine

15

Şekil 1: Radyografik Progresyonsuz Sağkalıma ilişkin Kaplan-Meier Grafiği; Intent-to-

OS bakımından Plasebo artı ADT (TO=0,66; %95 GA: 0,56, 0,78; p<0,0001) ile karşılaştırıldığında, ölüm riskinde %34'lük bir azalma ile AA-P artı ADT lehine istatistikselolarak anlamlı bir iyileşme gözlenmiştir (bkz. Tablo 2 ve Şekil 2).

Tablo 2: PCR3011 çalışmasında Abirateron asetat veya Plasebo ile Tedavi Edilen Hastaların Genel Sağkalııııı (Intent-to-treat Analiz) Genel Sağkalım Abirateron asetat ve Prednizon Plasebo (N=602) Ölüm (%) 275 (%46) 343 (% 57) Medyan sağkalım (aylar) 53,3 36,5 (% 95 GA) 48,2, NE 33,5, 40,0 Tehlike oranı (% 95 GA)1 0,66 (0,56, 0,78)

NE=Hesaplanmadı 1Tehlike oranı tabakalandırılmış orantısal riskler modelinden hesaplanmıştır. Tehlike oranı <1 Abirateron asetat ve prednizon lehine

16

yarar gözlenmemiştir, ancak örneklem büyüklüğünün küçük olması (n=40) anlamlı bir sonuç çıkarılmasını kısıtlamıştır.

Genel sağkalım ve rPFS'de gözlenen artışlara ilave olarak, prospektif olarak tanımlanan tüm ikincil sonlanım noktaları için plasebo karşısında BYRETU lehine aşağıdaki faydalargösterilmiştir:.

Çalışma 302 (daha önce kemoterapi almamış hastalar)

Bu çalışmaya asemptomatik veya hafif düzeyde semptomatik olan ve henüz kemoterapi endikasyonu bulunmayan kemoterapi almamış hastalar dahil edilmiştir. Kısa Ağrı Envanteri -Kısa Formunun (BPI-00SF) “son 24 saat içindeki en kötü ağrı” maddesinin puanının 0-1 olmasıasemptomatik, puanın 2-3 olması ise hafif semptomatik olarak değerlendirildi.

Çalışma 302'de (n = 1.088) yer alan hastaların medyan yaşı abirateron asetat ile birlikte prednizon veya prednizolon alan hastalar için 71, plasebo ile birlikte prednizolon alan hastalariçin 70 idi. Abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların ırklarına göre dağılımı şöyleydi: 520(%95,4) beyaz ırk, 15 (%2,8) siyah ırk, 4 (%0,7) sarı ırk ve 6 (%1,1) diğer ırklar. Doğu OrtakOnkoloji Grubu (ECOG) performans durumu, her iki koldaki hastaların %76'sı için 0 ve%24'ü için 1 idi. Hastaların %50'sinde yalnızca kemik metastazları, %31'inde kemik veyumuşak doku veya lenf noduffi@t«$taz^ıârıⁿveⁿ⁽%1¹9^fıuHda^ıyalnızca yumuşak doku veya lenf nodu

metastazları meydana gelmiştir. Visseral metastazı olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Ortak birincil etkinlik sonlanım noktaları, genel sağkalım ve radyografik progresyonsuz sağkalım

17

(rPFS) idi. Ortak birincil sonlanım noktaları ölçümlerine ilave olarak; kanser ağrısı için opiat kullanımına kadar geçen süre, sitotoksik kemoterapi başlangıcına kadar geçen süre, ECOGperformans durumunda > 1 puanlık kötüleşmeye kadar geçen süre ve Prostat Kanseri ÇalışmaGrubu 2 (PCWG2) kriterlerine göre PSA progresyonuna kadar geçen süre kullanılarak tedavifaydası da değerlendirilmiştir. Bariz klinik progresyon durumunda çalışma tedavilerine sonverilmiştir. Araştırmacı kararıyla, doğrulanmış radyografik progresyon ile de tedavikesilebilecekti.

Radyografik progresyonsuz sağkalım (rPFS) PCWG2 kriterlerinde (kemik lezyonları için) tanımlanan seri görüntüleme çalışmalarına ve Solid Tümörlerde Yanıt DeğerlendirmeKriterleri'ne (RECIST) göre (yumuşak doku lezyonları için) değerlendirildi. rPFS analizinde,radyografik progresyon değerlendirmesi merkezi inceleme ile yapılmıştır.

Planlı rPFS analizi 401 olayı kapsamış, abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların 150'sinde (%28) ve plasebo ile tedavi edilen hastaların 251'inde (%46) ya radyografik progresyon bulgusugörülmüş ya da hastalar ölmüştür. Tedavi grupları arasında rPFS bakımından anlamlı bir farklılıkgözlenmiştir (bkz. Tablo 3 ve Şekil 3).

Tablo 3: Çalışma 302: Abirateron Asetat veya plasebo ile birlikte prednizolon ve LHRH analogları ya da öncesinde orşiektomi olan hastalardaki radyolografikprogresyonsuz sağkalım Abirateron Asetat (N = 546) Plasebo (N = 542) Radyografik Progresyonsuz Sağkalım(rPFS) Progresyon veya ölüm 150 (%28) 251 (%46) Medyan rPFS (ay) (%95 GA) Ulaşılmadı (11,66; NE) 8,3 (8,12; 8,54) p-değeri* < 0.0001 Risk oranı** (%95 GA) 0,425 (0,347; 0,522)

NE = Hesaplanmadı * p-değeri, başlangıçtaki ECOG skoruna (0 veya 1) göre tabakalandırılmış bir log-rank

testinden hesaplanmıştır.

** Risk oranı < 1 Abirateron asetat lehine

18

Şekil 3: Kaplan Meier grafiğinde Abirateron asetat veya plasebo ile birlikte prednizolon ve LHRH analogları ya da öncesinde orşiektomi olan hastalardaki radyografik

progresyonsuz sağkalım

Ancak, Genel Sağkalıma (OS) ilişkin ikinci ara analiz tarihine kadar hasta verisi toplanmaya devam edilmiştir. Araştırmacının rPFS üzerinde bir takip duyarlılık analizi olarak yaptığı radyografikinceleme Tablo 4 ve Şekil 4'te sunulmuştur.

271 'i (%50) abirateron asetat grubundan, 336'sı (%62) plasebo grubundan olmak üzere toplam 607 hasta radyografik progresyon göstermiş veya ölmüştür. Abirateron asetat ile tedavi, plaseboyakıyasla radyografik progresyon riskini %47'ye kadar azaltmıştır (TO = 0,530; 95% GA: [0,451;0,623], p < 0,0001). Medyan rPFS, abirateron asetat grubunda 16,5 ay, plasebo grubunda ise8,3 ay olmuştur.

19

Tablo 4: Çalışma 302 Abirateron asetat veya plasebo ile birlikte prednizolon ve LHRH analogları ya da öncesinde orşiektomi olmuş hastalardaki radyografikprogresyonsuz sağkalım (İkinci ara analizdeki OS- Araştırıcı İncelemesi) Abirateron asetat (N = 546) Plasebo (N = 542) Radyografik Progresyonsuz Sağkalım(rPFS) Progresyon veya ölüm 271 (%50) 336 (%62) Medyan rPFS (ay) (%95 GA)_ 16,5 (13,80; 16,79) 8,3 (8,05; 9,43) p-değeri* < 0,0001 Risk oranı** (%95 GA) 0,530 (0,451; 0.623)

* p-değeri, başlangıçtaki ECOG skoruna (0 veya 1) göre tabakalandırılmış bir log-rank

testinden hesaplanmıştır.

** Risk oranı < 1 Abirateron asetat lehine

Şekil 4: Kaplan Meier grafiğinde Abirateron asetat veya plasebo ile birlikte prednizolon ve LHRH analogları ya da öncesinde orşiektomi olmuş hastalardaki radyografikprogresyonsuz sağkalım (İkinci ara analizdeki OS- Araştırıcı İncelemesi)

20

333 ölüm gözlendikten sonra, OS için planlı bir ara analiz (IA) yapıldı. Gözlenen klinik faydanın büyüklüğü dikkate alınarak çalışmanın körlüğü kaldırıldı ve plasebo grubundaki hastalara abirateronasetat ile tedavi olmaları teklif edildi. Abirateron asetat ölüm riskini %25 azaltarak plaseboya kıyasladaha uzun bir genel sağkalım sağladı (TO = 0,752; %95 GA: [0,606; 0,934], p = 0,0097), ancakOS yeterli düzeye erişmemişti ve ara analiz sonuçları istatistiksel anlamlılık için önceden belirlenmişsonlandırma sınırını karşılamıyordu (bkz. Tablo 3). Bu ara analiz sonrasında, sağkalım takibinedevam edildi.

OS için planlanan nihai analiz 741 ölüm gözlendikten sonra yapıldı (medyan takip süresi 49 ay). Abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların %65'inin (354/546), plasebo ile tedavi edilen hastalarınise %71'inin (387/542) öldüğü saptandı. Ölüm riskinde %19,4'lük bir azalma ile, OS bakımındanBYRETU ile tedavi edilen grup lehine istatistiksel olarak anlamlı bir fayda (TO = 0,806; %95GA: [0,697; 0,931], p = 0,0033) ve 4,4 aylık medyan OS artışı sağlanmıştır (abirateron asetat 34,7ay, plasebo 30,3 ay) (bkz. Tablo 5 ve Şekil 5). Bu iyileşme, plasebo kolundaki hastaların %44'ümüteakip tedavi olarak abirateron asetat almış olmalarına rağmen gösterilmiştir.

Tablo 5: Çalışma 302: Abirateron asetat veya plasebo ile birlikte prednizolon ve LHRH analogları ya da öncesinde orşiektomi olmuş hastalardaki genel sağkalım Abirateron asetat Plasebo (N = 546) (N = 542) Ara sağkalım analizi Ölüm vakaları (%) 147 (%27) 186 (%34) Ortalama sağkalım (ay) Ulaşılmadı 27.2 (%95 GA) (NE; NE) (25,95; NE) p-değeri* 0.0097 Risk oranı** (%95 GA) 0.752 (0.606; 0.934) Nihai sağkalım analizi Ölüm Vakaları 354 (%65) 387 (%71) Medyan genel sağkalım (ay, 34,7 (32,7; 36,8) 30,3 (28,7; 33,3) %95 GA)] p-değeri* 0,0033 Risk oranı** (%95 GA) 0,806 (0,697; 0,931)

NE = Hesaplanmadı

* p-değeri, başlangıçtaki ECOG skoruna (0 veya 1) göre tabakalandırılmış bir log-rank testinden hesaplanmıştır.

** Risk oranı < 1 Abirateron asetat lehine

21

Şekil 5: Kaplan Meier grafiğinde Abirateron asetat veya plasebo ile birlikte prednizolon ve LHRH analogları ya da öncesinde orşiektomi olmuş hastalardaki genel sağkalım -nihai analiz

Genel sağkalım ve rPFS'de gözlenen artışlara ilave olarak, tüm sekonder sonlanım noktaları için plasebo karşısında abirateron asetat lehine aşağıdaki faydalar gösterilmiştir:

PCWG2 kriterlerine göre PSA progresyonuna kadar geçen süre: PSA progresyonuna kadar geçen medyan süre abirateron asetat alan hastalar için 11,1 ay, plasebo alan hastalar için ise 5,6 ayolmuştur (TO = 0,488; %95 GA: [0,420; 0,568], p < 0,0001). PSA progresyonuna kadar geçensüre abirateron asetat tedavisi ile yaklaşık iki katına çıkmıştır (TO = 0,488). PSA yanıtıbelgelenmiş olan hastaların oranı abirateron asetat grubunda, plasebo grubuna oranla daha fazlaolmuştur (%24 karşısında %62, p=0,0001). Yumuşak doku hastalığı ölçülebilir olan hastalarda,abirateron asetat ile anlamlı düzeyde artmış tam ve kısmı yanıt oranları görülmüştür.

Kanser ağrısı için opiat kullanımına kadar geçen süre: Nihai analiz sırasında, prostat kanseri ağrısı için opiat kullanımına kadar geçen medyan süre abirateron asetat alan hastalar için 33,4ay, plasebo alan hastalar için 23,4 ay olmuştur; (TO = 0,721; %95 GA: [0,614; 0,846], p < 0,0001).

Sitotoksik kemoterapi başlangıcına kadar geçen süre: Sitotoksik kemoterapi başlangıcına kadar geçen medyan süre abirateron asetat alan hastalar için 25,2 ay, plasebo alan hastalar için 16,8 ayolmuştur (TO = 0,580; %95 GA: [0,487; 0,691], p < 0,0001).

ECOG performans skorunda > 1 puan gerilemeye kadar geçen süre: ECOG performans skorunda > 1 puan gerilemeye kadar geçen medyan süre abirateron asetat alan hastalar için 12,3 ay, plasebo

^Belge Mrf rastalar ^at0,9^Hayo⁽lMşW {TO=0821; %95iGA^ki[0714^tt0;9^,^tip^ 050053)*

22

Aşağıdaki çalışma sonlanım noktaları abirateron asetat tedavisi lehine istatistiksel olarak anlamlı bir üstünlük göstermiştir:

Objektif yanıt: Objektif yanıt, RECIST kriterlerine göre ölçülebilir hastalığa sahip olup tam veya kısmi yanıt elde eden hastaların oranı olarak tanımlanmıştır (hedef lezyon olarakdeğerlendirilebilmesi için başlangıçtaki lenf nodu büyüklüğünün > 2 cm olması gereklidir).Başlangıçta ölçülebilir hastalığı olup objektif yanıt elde eden hastaların oranı abirateron asetatgrubunda %36, plasebo grubunda ise %16 olmuştur (p < 0,0001).

Ağrı: Abirateron asetat tedavisi, plasebo ile karşılaştırıldığında, ortalama ağrı şiddeti progresyonunu anlamlı şekilde %18'e kadar azaltmıştır (p = 0,0490). Progresyona kadar geçen medyan süreabirateron asetat grubunda 26,7 ay, plasebo grubunda ise 18,4 ay olmuştur.

FACT-P (Toplam Skor) anketinde kötüleşmeye kadar geçen süre: Abirateron asetat tedavisi, plasebo ile karşılaştırıldığında, FACT-P (Toplam Skor) anketindeki kötüleşme riskini anlamlı şekilde%22'ye kadar azaltmıştır (p = 0,0028). FACT-P (Toplam Skor) anketinde kötüleşmeye kadargeçen süre abirateron asetat grubunda 12,7 ay, plasebo grubunda ise 8,3 ay olmuştur.

Çalışma 301 (daha önce kemoterapi almış olan hastalar)

Çalışma 301'e daha önceden dosetaksel kullanmış olan hastalar dahil edilmiştir. Bu kemoterapiden kaynaklanan toksisite tedavinin kesilmesine neden olmuş olabileceği için, hastaların dosetakseltedavisi sırasında hastalık ilerlemesi göstermiş olması gerekmemiştir. Hastalar protokole tanımlananradyografik ilerleme ve semptomatik ya da klinik ilerleme ile birlikte PSA ilerlemesi oluncaya kadar(hastanın başlangıç/en düşük düzeyine göre doğrulanmış %25 artış) çalışma tedavilerine devametmiştir. Daha önceden prostat kanseri için ketokonazol tedavisi gören hastalar bu çalışmayaalınmamıştır. Birincil etkililik sonlanım noktası genel sağkalım olmuştur.

Çalışmaya alınan hastaların medyan yaşı 69 idi (yaş aralığı 39 - 95 yaş). Abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların ırklarına göre dağılımı şöyleydi: 737'si (%93,2) beyaz ırktan, 28'i (%3,5)siyah ırktan, 11'i (%1,4) sarı ırktan ve geri kalan 14'ü (%1,8) ise diğer ırklardandı. Çalışmaya alınanhastaların %11'inin ECOG performans skoru 2 idi; %70'i için PSA ilerlemesi olsun ya da olmasın,hastalık ilerlemesine dair radyografik kanıtlar mevcuttu; %70'i daha önce bir sitotoksik kemoterapi,%30'u ise iki sitotoksik kemoterapi almıştı. Abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların %11'indekaraciğer metastazı vardı.

552 ölüm gözlendikten sonra yapılan planlı bir analizde, abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların %42'sinin (797 hastanın 333'ü), plasebo ile tedavi edilen hastaların ise %55'inin (398 hastanın 219'u)öldüğü saptandı. Abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların medyan genel sağkalımda istatistikselolarak anlamlı bir artış görüldü (bkz. Tablo 6).

23

Tablo 6: Abirateron asetat veya plasebo ile birlikte prednizolon ve LHRH analogları ya da öncesinde orşiektomi olmuş hastalardaki genel sağkalım
	Abirateron asetat (N=797)	Plasebo (N=398)
Birincil Sağkalım Analizi
Ölümler (%)	333 (%42)	219 (%55)
Medyan genel sağkalım (ay) (%95 GA)	14,8 (14,1; 15,4)	10,9 (10,2; 12,0)
p-değeria	< 0,0001
Risk oranı (%95 GA) b	0,646 (0,543; 0,768)
Güncel Sağkalım Analizi
Ölümler (%)	501 (%63)	274 (%69)
Medyan genel sağkalım (ay) (%95 GA)	15,8 (14,8; 17,0)	11,2 (10,4; 13,1)
Risk oranı (%95 GA) b	0,740 (0,638; 0,859)

^a p-değeri ECOG performans durumu skoruna (0-1 veya 2), ağrı skoruna (yok veya var), daha önceden alınmış kemoterapi rejimlerinin sayısına (1 veya 2) ve hastalık ilerlemesinin tipine(yalnızca PSA veya radyografik) göre tabakalaştırılmış bir logaritmik-sıralama testinden eldeedilmiştir.

^b Tehlike oranı tabakalandırılmış orantısal bir risk modeline göre hesaplanmıştır.

Tehlike oranı < 1 abirateron asetat lehine

Tedavinin başlangıçtaki ilk birkaç ayından sonra her değerlendirme noktasında, plasebo ile tedavi edilip hayatta kalan hastaların oranıyla karşılaştırıldığında, abirateron asetat ile tedavi edilenhastaların daha yüksek sağkalım oranına sahip olduğu belirlenmiştir (bkz. Şekil 6).

24

Şekil 6: Kaplan Meier grafiğinde Abirateron asetat veya plasebo ile birlikte prednizolon ve LHRH analogları ya da öncesinde orşiektomi olmuş hastalardaki genel sağkalım

Altgrup sağkalım analizleri Abirateron asetat ile tedavisi için tutarlı bir sağkalım faydası gösterdi (bkz. Şekil 7).

Şekil 7: Alt gruplara göre genel sağkalım: risk oranı ve %95'lik güven aralığı

Değişten	Alt Grup	Medyan (ay) AA Plasebo		TO	% 95	GA	N
Tüm gönüllüler	ALL	14.9	109	l-#H i 096 II	CM#.	0 790	11 95
Başlangıç ECOG	(M	15.3	11.7	H-•—1!ÛJ64 4	H0S3.	onn	1068
	2	7.3	7	1-•-1-1 0 81	(0S3,	124)	127
Başlangıç BPI	<4	n.2	13	M•—1iÛ 64 I	(0 3),	0 92)	659
	»-4	12.6	e.9	1—•—1!Û 63	(0.53,	0 951	536
Daha önceki kemo				1 1
rejimlerinin sayısı	t	15.»	116	l—•—1\063 ıl	(0 51,	078)	933
	2	14	10.3	l-*-1 0.74 1	(055,	0990	362
Plogresyontülü	Sadece PSA	NE	12.3	1—•-1\065 1	(0.42.	092)	363
	Radyografi	142	İÜ 4	1 • 1j 0J69	(0 56.	0 94)	332
Başlangıçta ıç				1
organlarla ilgili	EVET	12.6	04	1—*-lı 076 II	(0 52,	0 94)	353
hastalık	HAYTE.	154	11 3	ı—*—ı ; ûjc2 111	(0 50,	0 76)	642

AA= Abirateron asetat; BPI=Kısa ağrı envanteri; GA=Güven aralığı; ECOG=doğu kooperatif onkoloji grubu (eastern cooperative oncology grup) performans skoru; TO=Tehlike oranı; NE=Hesaplanmadı

Genel sağkalımda gözlenen artışa ek olarak, tüm ikincil sonlanım noktaları abirateron asetat lehine idi ve aşağıda gösterildiği şekilde bu farklılıklar birden fazla test için ayarlandığındaistatistiksel olarak anlamlı idi:

Abirateron asetat alan hastalarda, plasebo alanlara göre istatistiksel olarak anlamlı düzeylerde daha yüksek PSA yanıt oranı (başlangıç değerinden >%50 olarak tanımlanmış) elde edildi, abirateronasetat ile %38 iken, plaseboyla %10, p < 0,0001.

Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda, PSA ilerlemesine kadar olan medyan süre 10,2 ay iken, bu süre plasebo ile tedavi edilen hastalarda 6,6 ay idi (TO=0,580; %95 GA: [0,462; 0,728],

p < 0,0001).

Ağrı

Ağrısında hafifleme olan hastaların oranı abirateron asetat grubunda, plasebo grubuna oranla istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazlaydı (%44'e karşı %27, p=0,0002). Bir hastada dörthafta arayla yapılan iki ardışık değerlendirmede 24 saatlik bir sürede analjezik kullanım skorundaherhangi bir artış olmaksızın BPI-SF en kötü ağrı yoğunluğu skorunda başlangıca göre en az %30azalma sağlanması, ağrının hafiflemesi yanıtı olarak tanımlandı. Ağrı palyasyonu için yalnızcabaşlangıç ağrı puanı > 4 olan hastalar değerlendirildi ve en az bir başlangıç-sonrası ağrı skoruanaliz edildi (N=512).

Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile tedavi edilenlere oranla daha düşük oranda ağrı artışı görüldü: 6. ayda abirateron asetat tedavisi alanların %22'sine karşılık plaseboalanların %28'i, 12. ayda abirateron asetat tedavisi alanların %30'una karşılık plasebo alanların%38'i ve 18. ayda abirateron asetat tedavisi alanların %35'ine karşılık plasebo alanların %46'sındaağrıda artış vardı. Ağrı artışı boyunca, iki ardışık değerlendirmede son 24 saatlik bir süredeanaljezik kullanım skorunda herhangi bir azalma olmaksızın BPI-SF en kötü ağrı yoğunluğuskorunda başlangıca göre en az %30 veya daha fazla bir artış ya da iki ardışık değerlendirmedeanaljezik kullanım skorunda %30 veya daha fazla bir artış olarak tanımlandı. 25. persentilde ağrıilerlemesine kadar geçen süre abirateron asetat grubunda 7,4 ay iken, plasebo grubunda 4,7 ay idi.

İskelet sistemiyle ilişkili olaylar

6. ayda, 12'nci ayda ve 18'inci ayda abirateron asetat grubunda iskelet sistemiyle ilişkili olaygörülen hasta oranı plasebo ile karşılaştırıldığında daha düşüktü (sırasıyla 6. ayda %18'e karşı %28,12. ayda %30'a karşı %40 ve 18. ayda %35'e karşı %40). 25. persentilde iskelet sistemiyle ilişkiliilk olayın görülme süresi abirateron asetat grubunda 9,9 ay ile, 4,9 ay olan kontrol grubundan ikikat daha uzundu. Patolojik kırık, spinal kord basısı, kemiğe palyatif radyoterapi veya kemiğeyönelik cerrahi girişim, iskelet sistemiyle ilişkili olay olarak tanımlandı.

26

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonda prostat kanseri görülmediğinden BYRETU'nun pediyatrik hastalarda kullanımı bulunmamaktadır. Abirateron asetat'ya ait pediatrik popülasyonda klinik etkililik vegüvenlilik verisi yoktur (bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Abirateron asetat uygulamasından sonra, abirateron farmakokinetiği sağlıklı gönüllülerde, ilerlemiş metastatik prostat kanserli hastalarda ve kanser hastası olmayan karaciğer veya böbrekyetmezliği olan gönüllülerde çalışılmıştır. Abirateron asetat

in vivo

olarak hızla bir androjenbiyosentez inhibitörü olan abiraterona dönüşür (bkz. Bölüm 5.1).

Emilim

:

Abirateron asetat açlık durumunda oral yoldan uygulandıktan sonra, em yüksek abirateron konsantrasyonlarına yaklaşık 2 saatte ulaşılır.

Abirateron asetatın yemekle birlikte alınması, yemeğin yağ içeriğine bağlı olarak, aç karına alınmasına oranla 10 kata kadar (EAA açısından) ve 17 kata kadar (Cmaks açısından) daha fazlaortalama sistemik abirateron maruziyetine yol açar. Yemeklerin içerik ve bileşimindeki normalfarklılıklar göz önüne alındığında, BYRETU'nun yemeklerle birlikte alınması oldukça değişkenmaruziyetler ile sonuçlanma potansiyeline sahiptir. BYRETU tabletler aç karnına günde bir keztek doz olarak alınmalıdır. BYRETU, yemekten en az iki saat sonra alınmalıdır ve BYRETUalındıktan sonra en az bir saat yemek yenmemelidir. Tabletler bütün olarak suyla yutulmalıdır(bkz

.

Bölüm 4.2).

Dağılım

:

İnsan plazmasında ¹⁴C-abirateronun proteine bağlanma oranı %99,8'dir. Görünür dağılım hacmi yaklaşık 5.630 litre olup, abirateronun periferik dokulara yoğun bir şekilde dağıldığını gösterir.

Biyotransformasyon:

14

C-abirateron asetat kapsül formunda oral yoldan alındıktan sonra, abirateron asetat, abiraterona hidrolize olur ve daha sonra birincil olarak karaciğerde olmak üzere sülfasyon, hidroksilasyon veoksidasyona uğrar. Dolaşımdaki radyoaktivitenin büyük çoğunluğu (yaklaşık %92) abirateronunmetabolitleri halinde bulunur. Belirlenebilen 15 metabolitten iki temel metabolit, her biri toplamradyoaktivitenin yaklaşık %43'ünü temsil eden abirateron sülfat ve N-oksit abirateron sülfattır.

Eliminasyon:

Sağlıklı gönüllülerden elde edilen verilere göre, plazmadaki abirateronun yarılanma süresi yaklaşık

15 saattir. 1.000 mg ¹⁴C-abirateron asetatın oral yoldan alınmasından sonra radyoaktif dozunyaklaşık %88'i feçeste ve yaklaşık %5'i idrarda görülür. Feçeste bulunan ana bileşikler değişmemişabirateron asetat ve abiraterondur (sırasıyla uygulanan dozun yaklaşık %55 ve %22'si).

27

Hastalardaki karekteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Abirateron asetatın farmakokinetiği hafif ya da orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar (sırasıyla Child-Pugh Sınıf A ve B) ile sağlıklı kontrollerde çalışılmıştır. 1.000 mg'lık tek bir oraldoz sonrası abiraterona sistemik maruziyet hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olanhastalarda sırasıyla %11 ve %260 oranında artmaktadır. Abirateronun ortalama yarılanma süresihafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda yaklaşık 18 saate ve orta şiddette karaciğer yetmezliğiolan hastalarda ortalama 19 saate uzamaktadır.

Bir başka çalışmada, abirateronun farmakokinetiği daha önceden ciddi karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan (n=8) ve normal hepatik fonksiyonu olan 8 sağlıklı birey üzerindeincelenmiştir. Abirateronenin sistemik etkisi (EAA), yaklaşık %600 oranında artış göstermiş veserbest ilacın etkisi şiddetli karaciğer bozukluğu olanlarda normal karaciğer fonksiyonu olanlaragöre %80 oranında artmıştır.

Daha önceden hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. BYRETU kullanımı faydanın olası riskten açıkça ağır bastığı, orta şiddette karaciğer yetmezliği olanhastalarda dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). BYRETU ağır karaciğeryetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 4.4).

BYRETU tedavisi sırasında hepatotoksisite gelişen hastalarda, tedavinin durdurulması ve doz ayarlaması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Stabil bir hemodiyaliz programında olan son dönem böbrek yetmezliği olan hastalar ile böbrek fonksiyonları normal olan eşlenmiş kontrol hastalarında Abirateron asetatın farmakokinetiğikarşılaştırılmıştır. Diyaliz programında olan son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda 1.000mg'lık tek bir oral doz sonrası abiraterona sistemik maruziyette artış olmamıştır. Ağır böbrekyetmezliği dahil, böbrek yetmezliği olan hastalarda Abirateron asetatın uygulanması sırasında dozuazaltmaya gerek yoktur (bkz. Bölüm 4.2). Ancak prostat kanseri ve ağır böbrek yetmezliği olanhastalarla ilgili klinik deneyim bulunmamaktadır. Bu tür hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tüm hayvan toksisite çalışmalarında, dolaşımdaki testesteron düzeyleri anlamlı derecelerde azalmıştır. Buna bağlı olarak üreme organlarıyla adrenal, hipofiz ve meme bezlerinin ağırlıklarındaazalma ile morfolojik ve/veya histopatolojik değişiklikler gözlenmiştir. Tüm değişikliklertamamen ya da kısmen geri döndürülebilir nitelikteydi. Üreme organları ve androjene duyarlıorganlardaki değişiklikler abirateronun farmakolojisiyle uyumludur. Tedaviyle ilişkili tümhormonal değişiklikler eski haline dönmüştür veya 4 haftalık bir toparlanma dönemi sonunda geridüzeldiği gösterilmiştir.

Erkek ve dişi sıçanlarda yapılan fertilite çalışmalarında, abirateron asetat fertiliteyi azaltmış, fakat abirateron asetat kesildikten sonra 4 ila 16 haftada fertilite tam olarak eski haline dönmüştür.

Sıçanlarda yapılan bir gelişim toksisitesi çalışmasında, abirateron asetat azalmış fetüs ağırlığında

28

ve sağkalım da dahil olmak üzere gebeliği etkilemiştir. Abirateron asetat teratojenik olmasa da, dış genital organlarda etkiler görülmüştür.

Sıçanlarda yürütülen bu fertilite ve gelişim toksisitesi çalışmalarında, tüm etkiler abirateronun farmakolojik aktivitesine bağlı olmuştur.

Tüm hayvan toksikoloji çalışmalarında görülen üreme organlarındaki değişiklikler dışında, klasik güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyelçalışmalarından elde edilen klinik dışı veriler insanlar için özel bir tehlikeyi göstermemiştir.Transjenik farelerde (Tg.rasH2) yapılan 6 aylık bir çalışmada abirateron asetat karsinojenikbulunmamıştır. Sıçanlarda yapılan 24 aylık bir karsinojenisite çalışmasında, abirateron asetattestislerde interstisyel hücre neoplazmalarının insidansını arttırmıştır. Bu bulgu abirateronunfarmakolojik etkisine bağlı ve sıçanlara özgü olarak değerlendirilmiştir. Abirateron asetat dişisıçanlarda karsinojenik değildir.

Çevresel Risk Değerlendirmesi

Abirateron etkin maddesi, akuatik ortam (özellikle balıklar) için çevresel bir risk oluşturur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz

Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilir.)

Povidon (K30)

Sodyum lauril sülfat Kroskarmeloz sodyumKolloidal silikon dioksitMagnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

BYRETU, 120 tablet içerecek şekilde Alu - Alu folyo blister ile sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Etki mekanizmasına dayanarak, bu tıbbi ürün gelişmekte olan fetüse zarar verebilir, bu nedenle gebe olan ya da gebe olma olasılığı bulunan kadınlar BYR ETU ile korunmasız temas etmemeli;örneğin eldiven kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

29

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.Bu tıbbi ürün akuatik ortam için bir risk oluşturabilir (bkz. Bölüm 5.3).

7. RUHSAT SAHİBİ

Onko İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş

Gebze OSB2 Mah. 1700. Sk. No: 1703/2

Çayırova/Kocaeli

Tel: 0850 250 66 56

e-mail:

[email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

2022/606

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 25.10.2022 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

30