Febugut 80 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması.

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FEBUGUT 80 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Febuksostat 80 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Beyaz veya beyazımsı, iki tarafı düz, oval, bikonveks film kaplı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

FEBUGUT, ürat depozisyonunun gerçekleşmiş olduğu durumlarda (tofüs ve/veya gut artriti öyküsü ya da varlığı dahil) kronik hiperüriseminin tedavisi için endikedir.

FEBUGUT yetişkinlerde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/üygulama sıklığı ve süresi:

FEBUGUT'un tavsiye edilen oral dozu, yemekle birlikte ya da ayrı olarak günde bir kez 80 mg'dır. 2-4 hafta sonra serum ürik asit düzeyi >6 mg/dL (357 pmol/L) ise, günde bir kez 120mg febuksostat uygulanması düşünülebilir.

Febuksostat, serum ürik asit düzeyinin 2 hafta sonra yeniden test edilmesine izin vermeye yetecek kadar hızlı etki gösterir. Terapötik hedef, serum ürik asit düzeyini 6 mg/dL'nin (357pmol/L) altına düşürmek ve burada tutmaktır.

Gut alevlenme profilaksisi için en az 6 ay profilaksi uygulanması tavsiye edilir (bkz.bölüm 4.4).

1/19

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

FEBUGUT ağız yoluyla alınmalıdır ve yemekle birlikte ya da ayrı olarak alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli renal bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 mL/dak, bkz. bölüm 5.2) etkililik ve güvenlilik tam olarak değerlendirilmemiştir.

Hafif veya orta şiddette renal bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalarda (Child Pugh Sınıf C) febuksostatın etkililiği ve güvenliliği araştırılmamıştır.

Hafif hepatik bozukluğu olan hastalarda tavsiye edilen doz 80 mg'dır. Orta şiddette hepatik bozukluğu olan hastalarla ilgili olarak sınırlı bilgi mevcuttur.

Pediyatrik popülasyon:

FEBUGUT'un 18 yaş altı çocuklardaki etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

FEBUGUT, etkin maddeye ya da bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birine aşırı duyarlılık durumunda kontrendikedir (ayrıca bkz. bölüm 4.8).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kardiyovasküler bozukluklar

Daha önceden majör kardiyovasküler hastalıkları (örneğin, miyokard infarktüsü, inme veya kararsız anjina) olan hastalarda başka tedavi seçeneklerinin uygun olmadığı durumlar dışındafebuksostat ile tedaviden kaçınılmalıdır.

APEX ve FACT çalışmalarında araştırmacı tarafından rapor edilen kardiyovasküler APTC olaylarının (Anti-Trombosit Araştırmacıları İşbirliği'nden (APTC) alınan tanımlanmışsonlanım noktaları; kardiyovasküler ölüm, fatal olmayan miyokard infarktüsü, fatal olmayaninme dahil) insidansı, febuksostat toplam grubunda allopurinol grubuna kıyasla sayısal olarakdaha yüksek olduğu gözlenmiştir (100 Hasta-Yıl başına sırasıyla 1,3 ve 0,3 olay); ancak budurum CONFIRMS çalışmasında gözlenmemiştir (çalışmaların detaylı karakteristikleri içinbkz. bölüm 5.1). Her üç çalışma birlikte değerlendirildiğinde (APEX, FACT ve CONFIRMSçalışmaları) araştırmacı tarafından rapor edilen kardiyovasküler APTC olaylarının insidansı100 Hasta-Yıl başına sırasıyla 0,7 ve 0,6 olay olarak saptanmıştır. Uzun dönemli uzatma

2/19

çalışmalarında, araştırmacı tarafından rapor edilen APTC olaylarının insidansı febuksostat ve allopurinol için 100 Hasta-Yıl başına sırasıyla 1,2 ve 0,6 olay olarak saptanmıştır. İstatistikselolarak anlamlı herhangi bir fark saptanmamış ve febuksostat ile nedensellik ilişkisi tespitedilmemiştir. Bu hastalardaki tanımlanmış risk faktörleri; aterosklerotik hastalık ve/veyamiyokard infarktüsü ya da konjestif kalp yetmezliği ile ilgili tıbbi geçmişlerinin bulunmasıdır.

Ruhsatlandırma sonrası CARES çalışmasında (çalışmanın ayrıntılı özellikleri için bölüm 5.1'e bakınız) febuksostatta izlenen majör advers kardiyovasküler olayların (MACE) oranıallopurionol ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında benzer olduğu (HR 1,03; %95 CI0,87-1,23), ancak kardiyovasküler ölüm oranlarının daha yüksek olduğu gözlenmiştir(hastaların %4,3'üne karşı %3,2; HR 1,34; %95 CI 1,03-1,73).

Tıbbi ürüne alerji / aşırı duyarlılık

İlacın pazara verilmesi sonrasında, yaşamı tehdit edici Stevens-Johnson Sendromu, Toksik epidermal nekroliz ve akut anafilaktik reaksiyon/şok dahil olmak üzere ciddi alerjik/aşırıduyarlılık reaksiyonlarıyla ilgili nadir olan raporlar toplanmıştır. Çoğu olguda, bureaksiyonlar febuksostat ile tedavinin ilk ayında meydana gelmiştir. Bu hastaların hepsideğilse de bazıları, renal bozukluk ve/veya daha önce allopurinole aşırı duyarlılıkyaşadıklarını belirtmiştir. Bazı olgularda, şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları, Eozinofili veSistemik Semptomlarla Seyreden İlaç Reaksiyonu (DRESS) da dahil olmak üzere, ateş,hematolojik, renal ya da hepatik tutulumla ilişkili bulunmuştur.

Hastalar, belirti ve semptomlar konusunda uyarılmalı ve alerjik reaksiyonlar/aşırı duyarlılık reaksiyonları açısından yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.8). Stevens-Johnson Sendromudahil olmak üzere ciddi alerjik reaksiyonlar/aşırı duyarlılık reaksiyonları meydana geldiğitakdirde febuksostat tedavisi derhal durdurulmalıdır; çünkü ilacın erken kesilmesi daha iyiprognozla ilişkilidir. Stevens-Johnson Sendromu ve akut anafilaktik reaksiyon/şok dahilolmak üzere alerjik reaksiyonlar/aşırı duyarlılık reaksiyonları gelişen hastalarda febuksostattedavisi hiçbir zaman yeniden başlatılmamalıdır.

Akut gut atakları (gut alevlenmesi)

Febuksostat tedavisi, akut gut atağı tamamen geçmeden başlatılmamalıdır. Gut alevlenmeleri, tedavinin başlatılması sırasında, serum ürik asit düzeylerinin değişmesi ve bunun sonucundadoku depozitlerinden ürat mobilizasyonunun gerçekleşmesi nedeniyle meydana gelebilir (bkz.bölüm 4.8 ve 5.1). Febuksostat tedavisinin başlangıcında, bir NSAİİ ya da kolşisin ile en az 6ay alevlenme profilaksisinin uygulanması tavsiye edilmektedir (bkz. bölüm 4.2).

Febuksostat tedavisi sırasında gut alevlenmesi olursa ilaç kesilmemelidir. Gut alevlenmesi hasta için uygun olduğu şekilde eşzamanlı olarak yönetilmelidir. Febuksostat ile sürekli tedavigut alevlenmelerinin sıklığını ve şiddetini azaltır.

Ksantin depozisyonu

Ürat oluşum hızının büyük ölçüde artmış olduğu hastalarda (örn. malign hastalık ve tedavisi, Lesch-Nyhan sendromu) ksantinin idrardaki mutlak konsantrasyonu nadir olgularda, idraryolunda depozisyona olanak sağlamaya yetecek kadar artabilir. Febuksostat ile herhangi birdeneyim olmadığından, bu popülasyonlarda kullanılması tavsiye edilmemektedir.

3/19

Merkaptopurin/azatioprin

Febuksostat tarafından ksantin oksidazın inhibe edilmesi gibi şiddetli toksisite ile sonuçlanabilecek artan merkaptopurin/azatioprin plazma konsantrasyonlarına nedenolabileceğinden, merkaptopurin/azatioprin ile birlikte tedavi edilen hastalarda febuksostatkullanımı önerilmez. İnsanlarda etkileşim çalışması yapılmamıştır. Kombinasyonunkullanılmasından kaçınılamıyorsa merkaptopurin ya da azatioprin dozajının azaltılmasıtavsiye edilmektedir. Sıçanlarda yapılan bir klinik öncesi çalışmadan elde edilen verilerinmodellenmesi ve simülasyon analizine dayanarak; olası hematolojik etkilerden kaçınmak içinmerkaptopurin/azatioprin dozu, febuksostat ile birlikte kullanıldığında önceden reçetelenmişdozun %20'sine veya altına düşürülmelidir (bkz. bölüm 4.5 ve bölüm 5.3).

Hastalar yakından izlenmeli ve ardından merkaptopurin/azatioprin dozu terapötik yanıtın değerlendirilmesine ve olası toksik etkilerin başlangıcına dayanarak ayarlanmalıdır

Organ transplant alıcıları

Organ transplant alıcılarında edinilen herhangi bir deneyim mevcut olmadığından, bu hastalarda febuksostat kullanılması tavsiye edilmemektedir (bkz. bölüm 5.1).

Teofilin

Febuksostat 80 mg ile teofilin 400 mg (tek doz) sağlıklı gönüllülere birlikte uygulandığında hiçbir farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir (bkz. bölüm 4.5). Febuksostat 80 mg,eşzamanlı teofilin tedavisi uygulanan hastalarda, plazma teofilin düzeylerinin artma riskiolmaksızın kullanılabilir. Febuksostat 120 mg için veri mevcut değildir.

Karaciğer bozuklukları

Birleşik faz 3 çalışmaları sırasında, febuksostat ile tedavi uygulanan hastalarda (%5,0) hafif karaciğer fonksiyon testi anormallikleri gözlenmiştir. Febuksostat tedavisi başlatılmadan önceve bunun ardından klinik hükme dayanılarak periyodik şekilde karaciğer fonksiyon testiyapılması tavsiye edilmektedir (bkz. bölüm 5.1).

Tiroid bozuklukları

Uzun dönemli açık uçlu uzatma çalışmalarında, uzun dönem febuksostat tedavisi uygulanan hastalarda artmış TSH değerleri (>5.5 pIU/mL) gözlenmiştir (%5,5). Tiroid fonksiyonunundeğişiklik gösterdiği hastalarda febuksostat kullanılırken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm5.1).

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Merkaptopurin/azatioprin

Febuksostatın ksantin oksidaz (XO) inhibisyonu üzerindeki etki mekanizmasına dayanılarak, eşzamanlı kullanım tavsiye edilmemektedir. XO'nun febuksostat tarafından inhibisyonu, builaçların plazma konsantrasyonlarının artarak toksisiteye yol açmasına neden olabilir (bkz.bölüm 4.4). Febuksostatın XO tarafından metabolize edilen ilaçlarla (teofilin hariç) ilaçetkileşimi çalışmaları insanlarda yapılmamıştır.

Sıçanlarda yapılan bir klinik öncesi çalışmadan elde edilen verilerin modellenmesi ve simülasyon analizi, febuksostat ile birlikte uygulanması durumunda merkaptopurin/azatioprin

4/19

dozunun önceden reçetelenmiş dozun %20'sine veya altına düşürülmesi gerektiğini gösterir (bkz. bölüm 4.5 ve bölüm 5.3).

Febuksostatın sitotoksik kemoterapi ile ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmamıştır. Febuksostatın sitotoksik tedavi sırasındaki güvenliliği ile ilgili veri mevcut değildir.

Rosiglitazon/CYP2C8 substratları

Febuksostatın

in vitroin vivo

olarak bir CYP2C8 enzimiinhibitörü olmadığını göstermektedir. Dolayısıyla, febuksostatın rosiglitazon ya da diğerCYP2C8 substratları ile birlikte uygulanması durumunda, bu bileşikler için herhangi bir dozayarlaması gerekmemektedir.

Teofilin

XO inhibisyonunun diğer XO inhibitörlerinde rapor edildiği şekilde, dolaşımdaki teofilin düzeylerinde artışa neden olup olmadığını değerlendirmek için, sağlıklı gönüllülerdefebuksostat ile bir etkileşim çalışması yapılmıştır. Çalışmanın bulguları, teofilin 400 mg tekdoz uygulaması ile birlikte günlük febuksostat 80 mg uygulaması yapılmasının teofilininfarmakokinetiğini etkilemediğini göstermiştir. Dolayısıyla, febuksostat 80 mg ve teofilinineşzamanlı olarak verilmesi konusunda özel bir uyarı belirtilmemektedir. Febuksostat 120 mgiçin veri mevcut değildir.

Naproksen ve diğer glukuronidasyon inhibitörleri

Febuksostatın metabolizması, Uridin Glukuronozil Transferaz (UGT) enzimlerine bağımlıdır. NSAİİ'lar ve probenesid gibi glukuronidasyonu inhibe eden tıbbi ürünler, teorik olarak,febuksostatın eliminasyonunu etkileyebilir. Sağlıklı gönüllülerde febuksostat ile 250 mgnaproksenin günde iki kez eşzamanlı kullanımı, febuksostat maruziyetinde artış ileilişkilendirilmiştir (Cmaks %28, EAA %41 ve t.1/2 %26). Klinik çalışmalarda, naproksenin ya dadiğer NSAİİ'ların/Cox-2 inhibitörlerinin kullanılması advers olaylarda klinik olarak anlamlıbir artışla ilişkili olmamıştır.

Febuksostat, naproksen ile birlikte uygulanabilir ve febuksostat ya da naproksen için doz ayarlaması gerekmez.

Glukuronidasyon indükleyicileri

UGT enzimlerinin potent indükleyicileri, metabolizmada artışa ve febuksostat etkililiğinde azalmaya yol açabilir. Bu nedenle, potent bir glukuronidasyon indükleyicisi ile tedavininbaşlatılmasından 1-2 hafta sonra serum ürik asit izlemi yapılması tavsiye edilmektedir. Bununaksine, indükleyici ile uygulanan tedavinin kesilmesi, febuksostatın plazma düzeylerininyükselmesine yol açabilir.

Kolşisin/indometasin/hidroklorotiazid/varfarin

Febuksostat, kolşisin ya da indometasin ile birlikte uygulanabilir ve febuksostat ya da birlikte uygulanan etkin madde için doz ayarlaması gerekmez.

Bu belge

Belge Do

5/19

Hidroklorotiazid ile birlikte uygulandığında febuksostat için doz ayarlaması gerekmez.

Febuksostat ile birlikte uygulandığında varfarin için doz ayarlaması gerekmez. Febuksostatın (80 mg ya da 120 mg, günde bir kez) varfarin ile birlikte uygulanması sağlıklı gönüllülerdevarfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir. INR ve Faktör VII aktivitesi de febuksostat ilebirlikte uygulamadan etkilenmemiştir.

Desipramin/CYP2D6 substratları

Febuksostatın

in vitroin vivo

olarak CYP2D6 enzimi üzerinde potansiyel zayıf inhibitör etkisinin olduğunu göstermektedir.Dolayısıyla, febuksostatın diğer CYP2D6 substratları ile birlikte uygulanması durumunda, bubileşikler için herhangi bir doz ayarlaması gerektirmemektedir.

Antasitler

Magnezyum hidroksit ve alüminyum hidroksit içeren bir antasidin eşzamanlı olarak alınmasının febuksostatın emilimini geciktirdiği (yaklaşık 1 saat) ve Cmaks değerinde %32azalmaya neden olduğu gösterilmiş; ancak EAA'da anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir.Dolayısıyla, febuksostat antasit kullanımına dikkat edilmeksizin alınabilir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik sırasında insanlar için potansiyel risk ve ayrıca febuksostatın insan sütüne geçip geçmediği ve insan fertilitesine olan etkileri bilinmediğinden, planlı bir hamilelikten öncedaha uygun alternatif bir tedaviye geçilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar uygun bir doğum kontrolü uygulamalıdır.

Gebelik dönemi

Maruziyetin gerçekleştiği çok sınırlı sayıda gebede elde edilen veri, febuksostatın gebelik ya da fetüsün/yenidoğanın sağlığı üzerinde herhangi bir advers etkiye işaret etmemektedir.Hayvanlarda yapılan çalışmalarda, gebelik, embriyonal/fetal gelişim ya da doğum açısındandoğrudan ya da dolaylı herhangi bir zararlı etki saptanmamıştır (bkz. bölüm 5.3). İnsanlar içinpotansiyel risk bilinmemektedir. Febuksostat gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Febuksostatın insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlarda yapılan çalışmalar febuksostatın anne sütüne geçtiğini ve emzirilen yavruların gelişiminde bozulmaolduğunu göstermiştir. Emzirilen bebek açısından risk ihmal edilemez. Febuksostat emzirmesırasında kullanılmamalıdır.

6/19

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda, 48 mg/kg/gün'e kadar dozlarda yapılan üreme çalışmalarında fertilite üzerinde doza bağımlı herhangi bir advers etki görülmemiştir (bkz. bölüm 5.3). FEBUGUT'un insanfertilitesi üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Febuksostat kullanımında uykululuk hali, sersemlik hissi, parestezi ve bulanık görme rapor edilmiştir. Hastalar, FEBUGUT'un performans üzerinde ters bir etkisinin olmadığındanmakul bir şekilde emin oluncaya kadar, araç ve makine kullanmadan ya da tehlikelifaaliyetlere katılmadan önce dikkatli olmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilikprofilinin özeti

Klinik çalışmalarda (en azından 10 mg ila 300 mg doz kullanımı ile tedavi uygulanan 4072 gönüllü) ve ürünün pazara verilmesi sonrasında en sık rapor edilen advers reaksiyonlar, gutalevlenmeleri, karaciğer fonksiyonu anormallikleri, diyare, bulantı, baş ağrısı, döküntü veödemdir. Bu advers reaksiyonlar çoğunlukla hafif ya da orta şiddette olmuştur. Pazarlamasonrası deneyimde, febuksostata karşı nadiren görülen ve bazıları sistemik semptomlarlailişkili olan ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları ve nadiren görülen ani kardiyak ölüm olaylarımeydana gelmiştir.

Tedaviyle ilgili en azından olası ilişkili olduğu düşünülen advers olaylar vücut sistemi, organ sınıfı ve mutlak frekans yoluyla aşağıda listelenmiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Sıklıklar çalışmalara ve gut hastalarında pazarlama sonrası deneyimlere dayanmaktadır.

Her bir sıklık gruplaması içerisinde, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sıralaması ile sunulmuştur.

Kombine faz 3, uzun dönemli uzatma çalışmalarında ve pazarlama sonrası deneyimde gözlenen advers reaksiyonlarKan ve lenf sistemi hastalıkları:

Seyrek: Pansitopeni, trombositopeni, agranülositoz*

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Seyrek: Anafilaktik reaksiyon*, ilaca aşırı duyarlılık*

Endokrin hastalıklar:

Yaygın olmayan: Kan tiroid stimülan hormon (TSH) düzeylerinde yükselme

7/19

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın***: Gut alevlenmeleri

Yaygın olmayan: Diabetes mellitus, hiperlipidemi, iştah azalması, vücut ağırlığı artışı Seyrek: Vücut ağırlığı azalması, iştah artışı, anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın olmayan: Libidoda azalma, insomnia Seyrek: Sinirlilik

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Sersemlik hissi, parestezi, hemiparezi, somnolans, tat alma duyusunda değişiklik, hipoestezi, hiposmi

Göz hastalıkları:

Seyrek: Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Seyrek: Tinnitus

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın olmayan: Atriyal fibrilasyon, palpitasyonlar, anormal EKG Seyrek: Ani kardiyak ölüm*

Vasküler hastalıklar:

Yaygın olmayan: Hipertansiyon, kızarma, sıcak basması

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediasten hastalıkları:

Yaygın olmayan: Dispne, bronşit, üst solunum yolu enfeksiyonu, öksürük

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Diyare**, bulantı

Yaygın olmayan: Abdominal ağrı, abdominal distansiyon, gastroözofageal reflü hastalığı, kusma, ağız kuruluğu, dispepsi, konstipasyon, sık dışkılama, flatulans, gastrointestinalrahatsızlık

Seyrek: Pankreatit, ağız ülserasyonu

Hepato-biliyer hastalıklar:

Yaygın: Karaciğer fonksiyon anormallikleri**

Yaygın olmayan: Kolelitiyazis

Seyrek: Hepatit, sarılık*, karaciğer hasarı*

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Döküntü (daha az sıklıkta rapor edilen çeşitli döküntü tipleri dahil; aşağıdaki kısma bakınız)

Yaygın olmayan: Dermatit, ürtiker, pruritus, deride renk değişikliği, deri lezyonu, peteşi, maküler döküntü, makülopapüler döküntü, papüler döküntü

8/19

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz*, Stevens-Johnson Sendromu*, anjiyoödem*, eozinofıli ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu*, yaygın döküntü (ciddi)*, eritem,eksfoliyatif döküntü, folliküler döküntü, veziküler döküntü, püstüler döküntü, pruritikdöküntü *, eritematöz döküntü, morbilliform döküntü, alopesi, hiperhidrozis

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın olmayan: Artralji, artrit, miyalji, muskuloskeletal ağrı, kas güçsüzlüğü, kas spazmı, kas sertliği, bursit

Seyrek: Rabdomiyoliz*, eklem sertliği, muskuloskeletal sertlik

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Yaygın olmayan: Renal yetmezlik, nefrolitiyazis, hematüri, pollaküri, proteinüri Seyrek: Tubulointerstisyel nefrit*, ani idrar sıkışması

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Yaygın olmayan: Erektil disfonksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın: Ödem

Yaygın olmayan: Yorgunluk, göğüs ağrısı, göğüste rahatsızlık Seyrek: Susama

Araştırmalar:

Yaygın olmayan: Kan amilaz düzeylerinde yükselme, trombosit sayısında azalma, lökositte azalma, lenfosit sayısında azalma, kan kreatin düzeylerinde yükselme, hemoglobinde azalma,kan üre düzeylerinde yükselme, kan trigliserit düzeylerinde yükselme, kan kolesteroldüzeylerinde yükselme, hematokritte azalma, kan laktat dehidrojenaz düzeylerinde yükselme,kan potasyum düzeylerinde yükselme

Seyrek: Kan glukozunda artış, aktive parsiyel tromboplastin zamanında (aPTT) uzama, eritrosit sayısında azalma, kan alkalen fosfataz düzeylerinde yükselme, kan kreatin fosfokinazartışı*

* Pazarlama sonrası deneyimden alınan advers reaksiyonlar

** Kombine olarak Faz 3 çalışmalarda tedavi sırasında ortaya çıkan ya da kötüleşen enfektif olmayan diyare ve anormal karaciğer fonksiyon testleri, eşzamanlı olarak kolşisin ile tedaviuygulanan hastalarda daha sık görülmüştür.

*** Tek Faz 3 randomize kontrollü çalışmalarda gut alevlenmelerinin insidansları için bkz. bölüm 5.1

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Pazarlama sonrası deneyimde, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz ve anafilaktik reaksiyon/şok dahil olmak üzere febuksostata ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarınadiren görülmüştür. Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz, kabarcıklarlaya da mukozal lezyonlarla ve göz irritasyonuyla ilişkili progresif deri döküntüleri ilekarakterizedir. Febuksostata aşırı duyarlılık reaksiyonları, şu semptomlarla ilişkiliolabilmektedir: infiltre makülopapüler erüpsiyonla karakterize deri reaksiyonları, yaygın yada eksfoliyatif döküntüler, ama aynı zamanda deri lezyonları, fasiyal ödem, ateş,

9/19

trombositopeni ve eozinofili gibi hematolojik anormallikler ve tek ya da çoklu organ tutulumu [karaciğer ve böbrek (tubulointerstisyel nefrit dahil)] (bkz. bölüm 4.4).

Tedavinin başlatılmasından hemen sonra ve ilk aylar sırasında gut alevlenmeleri sıklıkla gözlenmiştir. İlk birkaç ayın ardından, gut alevlenmelerinin sıklığı zamana bağımlı olarakazalmaktadır. Gut alevlenmesi profilaksisi tavsiye edilmektedir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected];4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunda hastalara semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Gut hastalığına karşı kullanılan ilaçlar, ürik asit üretimini inhibe eden preparatlar

ATC kodu: M04AA03

Etki mekanizması

Ürik asit, insanlarda purin metabolizmasının son ürünüdür ve hipoksantin ksantin ürik asit kaskadında üretilmektedir. Yukarıda belirtilen transformasyonlardaki her iki adım da, ksantinoksidaz (XO) tarafından katalizlenmektedir. Febuksostat, terapötik etkisini (serum ürik asitdüzeyinin düşürülmesi) XO'yu selektif olarak inhibe etme yoluyla sağlayan bir 2-ariltiazoltürevidir. Febuksostat, XO'nun potent, non-purin selektif bir inhibitörüdür (NP-SIXO) ve

invitro

inhibisyon Ki değeri 1 nanomolardan küçüktür. Febuksostatın, XO'nun hemoksitlenmiş, hem de indirgenmiş formlarını potent olarak inhibe ettiği gösterilmiştir.Febuksostat, terapötik konsantrasyonlarda, purin ya da pirimidin metabolizmasına katılandiğer enzimleri (guanin deaminaz, hipoksantin guanin fosforibosiltransferaz, orotatfosforibosiltransferaz, orotidin monofosfat dekarboksilaz ya da purin nükleosid fosforilaz)inhibe etmez.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Febuksostatın etkililiği, hiperürisemisi ve gut hastalığı olan 4101 hastada yürütülen üç adet Faz 3 pivotal çalışmada (iki pivotal APEX ve FACT çalışması ve ek CONFIRMS çalışması(aşağıda tanımlanmıştır)) gösterilmiştir. Her bir faz 3 pivotal çalışmada, febuksostatın, serumürik asit düzeylerini düşürme ve bu düzeylerde tutma yetisinin allopurinole kıyasla üstünolduğu gösterilmiştir. APEX ve FACT çalışmalarında birincil etkililik sonlanım noktası, son 3aylık serum ürik asit düzeyleri <6,0 mg/dL (357 pmol/L) olan hastaların oranıdır. Bulgularınfebuksostat için ruhsatının ilk kez verilmesinden sonra elde edildiği ek faz 3 CONFIRMS

10/19

çalışmasında birincil etkililik son noktası, son vizitte serum ürat düzeyleri <6,0 mg/dL olan hastaların oranıdır. Bu çalışmalara, organ transplant alıcısı olan hiçbir hasta dahiledilmemiştir (bkz. bölüm 4.2).

APEX Çalışması

: Febuksostatın Allopurinol ve Plasebo Kontrollü Etkililik Çalışması (APEX), Faz 3, randomize, çift kör, çok merkezli, 28 haftalık bir çalışmadır. 1072 hastarandomize edilmiştir: plasebo (n=134), günlük olarak febuksostat 80 mg (n=267), febuksostat120 mg (n=269), febuksostat 240 mg (n=134) ya da allopurinol (başlangıçtaki serum kreatinindüzeyi <1.5 mg/dL olan hastalar için günde 300 mg [n=258] veya başlangıçtaki serumkreatinin düzeyi >1.5 mg/dL ve <2.0 mg/dL olan hastalar için günde 100 mg [n=10]).Güvenlilik değerlendirme dozu olarak, 240 mg febuksostat (tavsiye edilen en yüksek dozun 2katı) kullanılmıştır.

APEX çalışmasında, serum ürik asit (sUA) düzeylerinin 6 mg/dL'nin (357 gmol/L) altına düşürülmesi açısından, hem günlük febuksostat 80 mg, hem de günlük febuksostat 120 mgtedavi kollarında, konvansiyonel olarak kullanılan allopurinol dozları olan 300 mg(n=258)/100 mg (n=10) tedavi koluna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı üstünlükgösterilmiştir (bkz. Tablo 2 ve Şekil 1).

FACT Çalışması:

Febuksostat Allopurinol Kontrollü Çalışması (FACT), Faz 3, randomize, çift kör, çok merkezli, 52 haftalık bir çalışmadır. 760 hasta randomize edilmiştir: günlükolarak febuksostat 80 mg (n=256), febuksostat 120 mg (n=251), ya da allopurinol 300 mg(n=253).

FACT çalışmasında, sUA düzeylerinin 6 mg/dL'nin (357 gmol/L) altına düşürülmesi ve bu düzeylerde tutulması açısından, hem febuksostat 80 mg, hem de febuksostat 120 mg tedavikollarında, konvansiyonel olarak kullanılan allopurinol dozu olan 300 mg tedavi kolunakıyasla istatistiksel olarak anlamlı üstünlük gösterilmiştir.

Birincil etkililik sonlanım noktası bulguları Tablo 1'de özetlenmiştir:

Tablo 1

Son Üç Aylık Vizitlerde Serum Ürik Asit Düzeyleri <6,0 mg/dL (357 ^mol/L) OlanHastaların Oranı

Çalışma Febuksostat 80 mg QD Febuksostat 120 mg QD Allopurinol 300 / 100 mg QD1 APEX %48* %65*,# %22 (28 hafta) (n=262) (n=269) (n=268) FACT %53* %62* %21 (52 hafta) (n=255) (n=250) (n=251) Birleşik Bulgular %51* %63*,# %22 (n=517) (n=519) (n=519) 1100 mg QD (n=10: serum kreatinin düzeyi >1,5 ve <2,0 mg/dL olan hastalar) ya da 300 mg QD (n=509) alan gönüllülerde elde edilen bulgular analizler için birleştirilmiştir. * allopurinole karşı p <0,001, # 80 mg'a karşı p <0.001 QD: Günlük doz

11/19

Febuksostatın serum ürik asit düzeylerini düşürme yetisi hızlı ve kalıcı olarak gerçekleşmiştir. Serum ürik asit düzeyinin 6,0 mg/dL'nin (357 gmol/L) altına düştüğü 2. hafta yapılan vizittefark edilmiş ve bu düzeyler tedavi boyunca korunmuştur. İki pivotal Faz 3 çalışmada her birtedavi grubu için zamana karşı ortalama serum ürik asit düzeyleri Şekil 1'de gösterilmiştir.

Şekil 1 Kombine Olarak Pivotal Faz 3 Çalışmalarındaki Ortalama Serum Ürik Asit

Not: 509 hasta günlük allopurinol 300 mg almış; serum kreatinin düzeyi >1,5 ve <2,0 mg/dL olan 10 hasta günlük 100 mg almıştır (APEX çalışmasındaki 268 hastanın 10'u).Febuksostatın tavsiye edilen en yüksek dozun iki katı dozundaki güvenliliğinideğerlendirmek için 240 mg febuksostat kullanılmıştır.

CONFIRMS Çalışması: CONFIRMS çalışması, gut hastalığı ve hiperürisemisi olan hastalarda febuksostat 40 mg ve 80 mg'ın güvenliliğini ve etkililiğini allopurinol 300 mg ya da 200 mgile karşılaştırmalı olarak değerlendirmek için yapılan Faz 3, randomize, kontrollü, 26 haftalıkbir çalışmadır. 2269 hasta randomize edilmiştir: Günlük olarak febuksostat 40 mg (n=757),febuksostat 80 mg (n=756), ya da allopurinol 300/200 mg QD (n=756). Hastaların en az%65'inde hafif-orta şiddette renal bozukluk bulunduğu bildirilmiştir (kreatinin klerensi 30-89mL/dak). 26 haftalık periyot boyunca gut alevlenmelerine karşı profilaksi uygulaması zorunlututulmuştur.

Son vizitte serum ürat düzeyleri <6,0 mg/dL (357 gmol/L) olan hastaların oranı 40 mg febuksostat için %45, febuksostat 80 mg için %67 ve allopurinol 300/200 mg için %42 olarakbulunmuştur.

12/19

Renal bozukluğu olan hasta alt grubunda birincil sonlanım noktası

APEX Çalışmasında, renal bozukluğu olan (yani başlangıçtaki serum kreatinin düzeyi >1,5 mg/dL ve <2,0 mg/dL) 40 hastada etkililik değerlendirmesi yapılmıştır. Renal bozukluğu olanve allopurinole randomize edilen gönüllüler için doz üst limiti günlük 100 mg olarakbelirlenmiştir. Febuksostat, birincil etkililik sonlanım noktasına hastaların %44'ünde (günlük80 mg), %45'inde (günlük 120 mg) ve %60'ında (günlük 240 mg) ulaşmış, günlük allopurinol100 mg ve plasebo gruplarında ise bu oranlar %0 olmuştur.

Sağlıklı gönüllülerde, renal fonksiyondan bağımsız olarak, serum ürik asit konsantrasyonundaki yüzde azalma açısından klinik olarak anlamlı bir farklılıkgözlenmemiştir (renal fonksiyonu normal olan grupta %58 ve şiddetli renal disfonksiyonuolan grupta %55).

CONFIRMS çalışmasında, gut hastalığı ve renal bozukluğu olan hastalarda bir analiz prospektif olarak tanımlanmıştır ve febuksostatın gut hastalığı ve hafif veya orta şiddette renalbozukluğu olan hastalarda (çalışmadaki hastaların %65'i) serum ürat düzeylerini <6 mg/dL'yedüşürme açısından allopurinol 300 mg/200 mg'a kıyasla anlamlı derecede daha etkiliolduğunu göstermiştir.

sUA >10 mg/dL olan hasta alt grubunda birincil sonlanım noktası

Hastaların yaklaşık %40'ının (APEX ve FACT çalışmaları için kombine olarak) başlangıçtaki sUA değeri >10 mg/dL olarak bulunmuştur. Bu alt grupta febuksostat, birincil sonlanımnoktasına (son 3 vizitte sUA <6,0 mg/dL), hastaların %41'inde (günlük 80 mg), %48'inde(günlük 120 mg) ve %66'sında (günlük 240 mg) ulaşmıştır; allopurinol 300 mg/100 mg veplasebo gruplarında ise bu oranlar sırasıyla %9 ve %0 olarak bulunmuştur.

CONFIRMS çalışmasında, başlangıçtaki serum ürat düzeyi >10 mg/dL olan ve birincil sonlanım noktasına (son vizitte sUA <6,0 mg/dL) ulaşan hastaların oranı, günlük febuksostat40 mg uygulananlarda %27 (66/249), günlük febuksostat 80 mg uygulananlarda %49(125/254) ve günlük allopurinol 300 mg/200 mg uygulananlarda %31 (72/230) olmuştur.

Klinik Sonuçlar: gut alevlenmesi için tedaviye ihtiyaç duyan hastaların oranı

APEX çalışması: 8 haftalık profilaksi periyodu sırasında, febuksostat 120 mg tedavi grubundagut alevlenmesi için tedaviye ihtiyaç duyan gönüllülerin oranı (%36), febuksostat 80 mg,allopurinol 300 mg ve plasebo grubundakilerden (sırasıyla %28, %23 ve %20) daha büyükolmuştur. Alevlenmeler profilaksi periyodunu takiben artmış ve zamanla kademeli olarakazalmıştır. Hafta 8 ila Hafta 28 arasında gut alevlenmeleri için gönüllülerin %46 ila %55'itedavi almıştır. Çalışmanın son 4 haftası sırasında (Hafta 24-28) gönüllülerin %15'inde(febuksostat 80, 120 mg), %14'ünde (allopurinol 300 mg) ve %20'sinde (plasebo) gutalevlenmeleri gözlenmiştir.

FACT çalışması: 8 haftalık profilaksi periyodu sırasında, febuksostat 120 mg tedavi grubunda gut alevlenmesi için tedaviye ihtiyaç duyan gönüllülerin oranı (%36), febuksostat 80 mg veallopurinol 300 mg grubundakilerden (sırasıyla %22 ve %21) daha büyük olmuştur. 8 haftalıkprofilaksi periyodundan sonra alevlenmelerin insidansları artmış ve zamanla kademeli olarakazalmıştır (Hafta 8-52 arasında gönüllülerin %64'ünde ve %70'inde gut alevlenmeleri için

13/19

tedavi gerekmiştir). Çalışmanın son 4 haftası sırasında (Hafta 49-52) gönüllülerin %6-8'inde (febuksostat 80, 120 mg) ve %11'inde (allopurinol 300 mg) gut alevlenmeleri gözlenmiştir.

Gut alevlenmeleri için tedaviye ihtiyaç duyan gönüllülerin oranı (APEX ve FACT Çalışması), tedavi periyodunun son 32 haftası sırasında (Hafta 20- 24 ila Hafta 49-52 aralıkları) ortalamabaşlangıç sonrası serum ürat düzeyinin <6,0 mg/dL, <5,0 mg/dL ya da <4,0 mg/dL'ye ulaştığıgruplarda, ortalama başlangıç sonrası serum ürat düzeyinin >6,0 mg/dL olduğu gruplarakıyasla sayısal olarak daha küçük olmuştur.

CONFIRMS çalışması sırasında, gut alevlenmeleri için tedaviye ihtiyaç duyan hastaların yüzdesi (Gün 1 ila Ay 6), febuksostat 80 mg ve allopurinol grupları için sırasıyla %31 ve %25olarak bulunmuştur. Gut alevlenmeleri için tedaviye ihtiyaç duyan hastaların oranı açısından,febuksostat 80 mg grubu ile 40 mg grubu arasında farklılık gözlenmemiştir.

Uzun dönemli, açık etiketli uzatma çalışmaları

EXCEL Çalışması (C02-021): Excel çalışması, pivotal Faz 3 çalışmaları (APEX ya da FACT) tamamlayan hastalarda yapılan üç yıllık, Faz 3, açık etiketli, çok merkezli, randomize,allopurinol kontrollü bir güvenlilik uzatma çalışmasıdır. Çalışmaya toplam 1086 hastakaydedilmiştir: günlük olarak febuksostat 80 mg (n=649), günlük febuksostat 120 mg (n=292)ve günlük allopurinol 300/100 mg (n=145). Hastaların yaklaşık %69'unda, nihai stabiltedaviye ulaşmak için herhangi bir tedavi değişikliği gerekmemiştir. 3 ardışık sUA düzeyi>6,0 mg/dL olan hastalar çalışmadan çıkarılmıştır.

Serum ürat düzeyleri zaman içerisinde korunmuştur (yani başlangıçta febuksostat 80 mg ve 120 mg ile tedavi edilmekte olan hastaların sırasıyla %91 ve %93'ünde Ay 36'da sUAdüzeyleri <6 mg/dL olarak bulunmuştur).

Üç yıllık verilerde gut alevlenmelerinin insidansında azalma görülmüştür; Ay 16-24'te ve Ay 30-36'da hastaların %4'ten azı alevlenme için tedaviye ihtiyaç duymuştur (yani hastaların%96'dan fazlası alevlenme için tedaviye ihtiyaç duymamıştır).

Günlük Febuksostat 80 ya da 120 mg ile nihai stabil tedavi uygulanan hastaların sırasıyla %46'sında ve %38'inde, başlangıçtan son vizite kadar primer palpabl tofüs tamamen ortadankalkmıştır.

FOCUS Çalışması (TMX-01-005), çalışma TMX-00-004'te 4 haftalık, çift kör, febuksostat doz uygulamasını tamamlamış olan hastalarda yapılan 5 yıllık, Faz 2, açık etiketli, çokmerkezli bir güvenlilik uzatma çalışmasıdır. Çalışmaya 116 hasta kaydedilmiş ve başlangıçtagünlük febuksostat 80 mg almıştır. Hastaların %62'sinde sUA <6 mg/dL düzeylerininkorunması için doz ayarlaması gerekli olmamış, %38'inde ise nihai stabil doza ulaşmak içindoz ayarlaması gerekmiştir.

Son vizitte serum ürat düzeyleri <6,0 mg/dL (357 gmol/L) olan hastaların oranı, her bir febuksostat dozunda %80'den büyük olmuştur (%81-100).

Faz 3 klinik çalışmalar sırasında, febuksostat ile tedavi uygulanan hastalarda (%5,0) hafif karaciğer fonksiyon testi anormallikleri gözlenmiştir. Bu oranlar, allopurinol tedavisi

14/19

sırasında rapor edilen oranlara (%4,2) benzerdir (bkz. bölüm 4.4). Uzun dönemli açık etiketli uzatma çalışmalarında, uzun dönemli febuksostat tedavisi almakta olan hastalarda (%5,5) veallopurinol tedavisi almakta olan hastalarda (%5,8) artmış TSH değerleri (>5.5 pIU/mL)gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Pazarlama sonrası uzun dönem çalışmalar

CARES Çalışması, gut hastalığı olan ve miyokardiyal enfarktüs, kararsız anjina için hastaneye yatış, koroner veya serebral revaskülarizasyon prosedürü, inme, hastaneyeyatırılmış geçici iskemik atak, periferik vasküler hastalık, ya da mikrovasküler veyamakrovasküler hastalık kanıtı bulunan şeker hastalığı dahil majör kardiyovasküler hastalığıgeçmişi olan hastalarda febuksostat ve allopurinol ile kardiyovasküler sonuçları karşılaştırançok merkezli, randomize, çift-kör, eşdeğerlik çalışmasıdır. 6 mg/dL'den az sUA seviyesineulaşmak için; febuksostat dozu 40 mg'dan 80 mg'a kadar titre edilmiştir (böbrekfonksiyonuna bakılmaksızın) ve allopurinol dozu normal böbrek fonksiyonuna sahip ve hafifböbrek yetmezliği olan hastalarda 100 mg'lik artışlarla 300'den 600 mg'a, orta derecedeböbrek yetmezliği olan hastalarda 200 mg'dan 400 mg'a titre edilmiştir.

CARES'teki birincil sonlanım noktası; ölümcül olmayan miyokardiyal enfarktüs, ölümcül olmayan inme, kadiyovasküler ölüm ve kararsız anjina nedeniyle acil koronerrevaskülarizasyonun bir bileşimi olan Majör Advers Kardiyovasküler Olayın (MACE) ilkmeydana geldiği zamandır.

Sonlanım noktaları (birincil ve ikincil), randomize seçilmiş ve en az bir doz çift-kör çalışma ilacı almış gönüllülerin dahil olduğu tedavi amaçlı (ITT) analizlere göre incelenmiştir.

Tüm hastaların %56,6'sı erken dönemde deneme tedavisini bırakmıştır ve hastaların %45'i tüm deneme ziyaretlerini tamamlamamıştır.

Toplamda 6190 hasta ortalama 32 ay boyunca izlenmiştir ve ortalama maruz kalma süresi febuksostat grubundaki (n 3098) hastalar için 728 gün, allopurinol grubundaki (n 3092) 719gündür.

Birincil MACE sonlanım noktası, febuksostat ve allopurinol tedavi gruplarında benzer oranlarda meydana gelmiştir (sırasıyla hastaların %10,8'i ve %10,4'ü; tehlike oranı [HR] 1,03;iki taraflı tekrarlanan %95 güven aralığı [CI] 0,87-1,23).

MACE'in tek tek bileşenlerinin analizinde, febuksostat ile kardiyovasküler ölümlerin allopurinolden daha yüksek olduğu görülmüştür (hastaların %4,3'üne karşı %3,2; HR 1,34;%95 CI 1,03-1,73). Diğer MACE olaylarının oranları febuksostat ve allopurinol gruplarındabenzerdir, örneğin ölümcül olmayan miyokardiyal enfarktüs (hastaların %3,6'sına karşı%3,8'i; HR 0,93; %95 CI 0,72-1,21), ölümcül olmayan inme (%2,3'e karşılık 2,3); HR 1,01;%95 CI 0,73-1,41) ve kararsız anjina nedeniyle acil revaskülarizasyon (hastaların%1,6'sı %1,8'i; HR 0,86; %95 CI 0,59-1,26). Tüm nedenlere bağlı ölüm oranı, esas olarak ogruptaki daha yüksek kardiyovasküler ölüm oranları nedeniyle, febuksostatta da allopurinolile karşılaştırıldığında daha yüksektir (%7,8'e karşılık %6,4; HR 1,22; %95 CI 1,01-1,47)(bkz. bölüm 4.4).

15/19

Kalp yetmezliği için hastaneye yatış, iskemiyle ilişkili olmayan aritmiler için hastane başvuruları, venöz tromboembolik olaylar ve geçici iskemik ataklar için hastaneye yatışoranları febuksostat ve allopurinol için benzerdir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Sağlıklı gönüllülerde, febuksostatın maksimum plazma konsantrasyonları (Cmaks) ve plazma-konsantrasyon zaman eğrisi altındaki alan (EAA) değeri, tek ve çoklu dozlar olarak 10 mg ila 120 mg uygulanmasını takiben dozla orantılı olarak artmıştır. 120 mg ila 300 mg arasındakidozlarda, febuksostat için EAA değerlerinde dozla orantılı artıştan daha yüksek bir artışgözlenmiştir. 10 mg ila 240 mg arası dozlar 24 saatte bir uygulandığında kayda değer birbirikme olmamıştır. Febuksostatın görünür ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü(t.1/2) yaklaşık 5 ila 8 saattir.

Hiperürisemisi ve gut hastalığı olan ve günlük febuksostat 40-240 mg ile tedavi uygulanan 211 hastada popülasyon farmakokinetiği/farmakodinamiği analizleri yapılmıştır. Genelolarak, febuksostatın bu analizlerle tahmin edilen farmakokinetik parametreleri, sağlıklıgönüllülerde elde edilenlerle uyumludur; bu da, sağlıklı gönüllülerin gut hastalığı olan hastapopülasyonundaki farmakokinetik/farmakodinamik değerlendirmeleri için temsil edicinitelikte olduğunu göstermektedir.

Emilim

Febuksostat, hızla (tmaks 1,0-1,5 saat) ve iyi emilir (en az %84). Tek ya da çoklu olarak oral yolla günde bir kez 80 ve 120 mg dozlardan sonra, Cmaks sırasıyla yaklaşık 2,8-3,2 pg/mL ve5,0-5,3 pg/mL olarak bulunmuştur. Febuksostat tablet formülasyonunun mutlakbiyoyararlanımı araştırılmamıştır.

Günde bir kez çoklu oral 80 mg dozları ya da tek bir 120 mg dozu (yağ oranı yüksek bir öğünle birlikte) takiben, Cmaks değerinde sırasıyla %49 ve %38 azalma ve EAA değerinde%18 ve %16 azalma gözlenmiştir. Ancak, test edildiği durumlarda, serum ürik asitkonsantrasyonundaki yüzde azalmada klinik olarak anlamlı bir değişiklik olmamıştır (80 mgçoklu doz). Dolayısıyla, febuksostat yemekle birlikte ya da ayrı olarak alınabilir.

Dağılım

Febuksostatın oral yolla uygulanan 10-300 mg dozlardan sonraki görünür kararlı durum dağılım hacmi (Vss/F), 29 ila 75 L aralığında yer almaktadır. Febuksostatın plazmaproteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %99,2'dir (esas olarak albümine) ve 80 ila 120 mgdozlarda ulaşılan konsantrasyon aralığı boyunca sabittir. Aktif metabolitlerin plazmaproteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %82 ila %91 aralığında yer almaktadır.

Biyotransformasyon

Febuksostat, üridin difosfat glukuronosiltransferaz (UDPGT) enzim sistemi aracılığıyla konjugasyon yoluyla ve sitokrom P450 (CYP) sistemi aracılığıyla oksidasyon yoluyla yaygınolarak metabolize edilir. Farmakolojik olarak aktif dört hidroksil metaboliti tanımlanmıştır;bunların üçü insan plazmasında meydana gelmektedir. İnsan karaciğeri mikrozomlarıylayapılan

in vitro

çalışmalar, bu oksidatif metabolitlerin esas olarak CYP1A1, CYP1A2,

Bu belge

Belge Do

16/19

CYP2C8 ya da CYP2C9 tarafından, febuksostat glukronidin ise esas olarak UGT 1A1, 1A8 ve 1A9 tarafından oluşturulduğunu göstermiştir.

Eliminasyon

Febuksostat, hem hepatik, hem de renal yolaklarla elimine edilir. Oral yolla uygulanan 80 mg ¹⁴C-işaretli febuksostat dozunu takiben, dozun yaklaşık %49'u, değişmemiş febuksostatolarak (%3), etkin maddenin açil glukuronidi olarak (%30), bilinen oksidatif metabolitleri vebunların konjugatları olarak (%13) ve diğer bilinmeyen metabolitler olarak (%3) idrarda gerikazanılmıştır. İdrarla atılıma ek olarak, dozun yaklaşık %45'i, değişmemiş febuksostat olarak(%12), etkin maddenin açil glukuronidi olarak (%1), bilinen oksidatif metabolitleri vebunların konjugatları olarak (%25) ve diğer bilinmeyen metabolitler olarak (%7) dışkıda gerikazanılmıştır.

Renal bozukluk

Hafif, orta ya da şiddetli renal bozukluğu olan hastalara çoklu dozlar olarak 80 mg febuksostat uygulanmasını takiben febuksostatın Cmaks değeri, renal fonksiyonu normal olangönüllülere göre değişmemiştir. Febuksostatın ortalama toplam EAA değeri, şiddetli renalfonksiyon bozukluğu olan grupta, renal fonksiyonu normal olan gruptaki değerin (7,5 pgsaat/mL) yaklaşık 1,8 katına çıkmıştır (13,2 pg saat/mL). Aktif metabolitlerin Cmaks ve EAAdeğerleri sırasıyla 2 ve 4 kata kadar artmıştır. Bununla birlikte, hafif veya orta şiddette renalbozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Hepatik bozukluk

Hafif (Child-Pugh Sınıf A) ya da orta şiddette (Child-Pugh Sınıf B) hepatik bozukluğu olan hastalarda, çoklu dozlar olarak 80 mg febuksostat uygulanmasını takiben febuksostatın vemetabolitlerinin Cmaks ve EAA değerleri hepatik fonksiyonu normal olan gönüllülere kıyaslaanlamlı derecede değişmemiştir. Şiddetli hepatik bozukluğu olan (Child-Pugh Sınıf C)hastalarda çalışma yapılmamıştır.

Yaş

Yaşlılarda, çoklu oral dozlar olarak febuksostat uygulamasını takiben febuksostatın ya da metabolitlerinin EAA değerlerinde, daha genç sağlıklı gönüllülere kıyasla anlamlıdeğişiklikler gözlenmemiştir.

Cinsiyet

Çoklu oral dozlar olarak febuksostat uygulamasını takiben Cmaks ve EAA değerleri kadınlarda erkeklerdekinden sırasıyla %24 ve %12 daha yüksek bulunmuştur. Ancak, ağırlığa göredüzeltilmiş Cmaks ve EAA değerleri cinsiyetler arasında benzer bulunmuştur. Cinsiyete göredoz ayarlaması gerekli değildir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı çalışmalardaki etkiler, genellikle insanlardaki maksimum maruziyeti aşan maruziyetlerde gözlenmiştir.

Sıçanlarda yapılan bir klinik öncesi çalışmadan elde edilen verilerin modellenmesi ve simülasyon analizi, febuksostat ile birlikte uygulanması durumunda merkaptopurin/azatioprin

Bu belge

Belge Do

17/19

dozunun önceden reçetelenmiş dozun %20'sine veya altına düşürülmesi gerektiğini gösterir (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 4.5).

Karsinojenez, mutajenez, fertilite bozulması

Erkek sıçanlarda, mesane tümörlerinde (tranzisyonel hücreli papillom ve karsinom) istatistiksel olarak anlamlı artış, yalnızca yüksek doz grubunda, insanlardaki maruziyetinyaklaşık 11 katında, ksantin kalkülleriyle ilişkili olarak saptanmıştır. Erkek ya da dişifarelerde ya da sıçanlarda başka hiçbir tümör tipinde anlamlı bir artış olmamıştır. Bubulguların, türe özgü purin metabolizmasının ve idrar bileşiminin bir sonucu olduğu ve klinikkullanımla ilgili olmadığı düşünülmektedir.

Genotoksisite ile ilgili olarak yapılan testlerde, febuksostat için herhangi bir genotoksik etki saptanmamıştır.

48 mg/kg/gün'e kadar oral dozlardaki febuksostatın erkek ve dişi sıçanlarda fertilite ve üreme performansı üzerinde herhangi bir etki göstermediği saptanmıştır.

Febuksostattan kaynaklanan fertilite bozulmasına, teratojenik etkilere ya da fetüs üzerinde zararlara dair hiçbir kanıt saptanmamıştır. Sıçanlarda, insanlardaki maruziyetin yaklaşık 4.3katında, sütten kesme indeksinde düşüşün ve yavrularda gelişim geriliğinin eşlik ettiği yüksekdoz maternal toksisitesi saptanmıştır. Gebe sıçanlarda insanlardaki maruziyetin yaklaşık 4.3katında ve gebe tavşanlarda insanlardaki maruziyetin yaklaşık 13 katında yapılan teratolojiçalışmaları, herhangi bir teratojenik etkiyi ortaya çıkarmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol

Hidroksipropil selüloz Kroskarmelloz sodyumKolloidal anhidrus silikaMagnezyum stearatMikrokristalin selülozHidroksipropil metil selülozTitanyum dioksitMakrogol

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

18/19

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda, 28 film kaplı tablet içeren PVC-PVDC/Al blister ambalajlarda, kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

BİLİM İLAÇ SAN. ve TİC. AŞ.

Kaptanpaşa Mah. Zincirlikuyu Cad. No: 184 34440 Beyoğlu-İSTANBULTel: +90 (212) 365 15 00Faks: +90 (212) 276 29 19

8. RUHSAT NUMARASI

2019/659

9. RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 01.12.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

19/19