Laktik asidoz:

Zidovudin kullanımında genellikle hepatomegali ve hepatik steatoz ile ilişkili laktik asidoz rapor edilmiştir. Erken semptomları (semptomatik hiperlaktatemi) arasında benign sindirimsemptomları (bulantı, kusma ve karın ağrısı), spesifik olmayan halsizlik, iştah kaybı, kilokaybı, solunum semptomları (hızlı ve/veya derin nefes alma) veya nörolojik semptomlar(motor güçsüzlük dahil) bulunmaktadır.

Laktik asidoz yüksek mortaliteye sahiptir ve pankreatit, karaciğer yetmezliği ya da böbrek yetmezliği ile ilişkili olabilir.

Laktik asidoz genellikle tedaviye başlandıktan sonra birkaç ay içerisinde görülmüştür.

Semptomatik hiperlaktatemi ve metabolik/laktik asidoz, progresif hepatomegali veya aminotransferaz seviyelerinde ani artış durumlarında zidovudin tedavisine ara verilmelidir.

Hepatomegalisi, hepatiti ya da karaciğer hastalığı ve hepatik steatoz için bilinen diğer risk faktörleri (bazı tıbbi ürünleri ve alkol kullanımını da içeren) olan hastalarda (özellikle obezkadınlarda) nükleozit analogları kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Eş zamanlı hepatit C

enfeksiyonu olan ve alfa interferon ve ribavirin ile tedavi edilen hastalarda özel bir risk söz4

Yüksek riskli hastalar yakından izlenmelidir.

_

İn uteromaruziyet sonrası mitokondriyal fonksiyon bozukluğu:

Nükleozit ve nükleotit analogları, mitokondriyal fonksiyonu değişik derecelerde etkileyebilir; bu etki en fazla stavudin, didanozin ve zidovudin ile görülmüştür.

İn uteroin utero

maruz kalan ve özellikle nörolojik bulgular olmak üzere bilinmeyen etiyolojinin şiddetliklinik bulgularını gösteren çocukların hepsi için bu bulgular göz önünde bulundurulmalıdır.Bu bulgular, HIV'nin dikey geçişini önlemek için hamile kadınlarda antiretroviral tedavininkullanılmasıyla ilgili mevcut önerileri etkilememektedir.

Lipoatrofi:

Zidovudin tedavisi, mitokondriyal toksisite ile bağlantılı olan subkutan yağ kaybı ile ilişkilendirilmiştir. Lipoatrofinin insidansı ve şiddeti kümülatif maruziyet ile ilgilidir. Enbelirgin olarak yüzde, ekstremitelerde ve kalçalarda görülen bu yağ kaybı zidovudiniçermeyen bir rejime geçilmesinin ardından geri döndürülmeyebilir. Zidovudin ve zidovudiniçeren diğer ürünler (COMBİVİR ve TRİZİVİR) ile tedavi sırasında hastalar lipoatrofibulguları açısından düzenli olarakdeğerlendirilmelivelipoatrofi gelişiminden

şüpheleniliyorsa tedavide alternatif bir rejime geçiş yapılmalıdır.

Kilo ve metabolik parametreler:

Antiretroviral tedavi sırasında kiloda ve kanlipitleri ve glukozu düzeylerinde artış görülebilir. Bu gibi değişiklikler hastalık kontrolü ve yaşam şekli ile kısmen bağlantılı olabilir. Lipitleriçin, bazı vakalarda tedavi etkisi olduğuna dair kanıtlar vardır; ancak kilo alımı için, bununherhangi bir özel tedaviyle ilişkisine dair kuvvetli kanıt bulunmamaktadır. Kan lipitleri veglukozunun takibi için mevcut HIV tedavisi kılavuzlarına başvurulmalıdır. Lipitbozukluklarının tedavisi klinik açıdan uygun olduğu şekilde yapılmalıdır.

Karaciğer bozukluğu:

Siroz olmaksızın hafif derecede karaciğer bozukluğu (Child-Pugh skoru 5-6) olan hastalarda zidovudin klirensi sağlıklı gönüllülerdekine benzer olmuştur; bu nedenle, zidovudinindozunun ayarlanması gerekmez. Orta ila şiddetli derece karaciğer bozukluğu (Child-Pughskoru 7-15) olan hastalarda zidovudin maruziyetinde görülen yüksek değişkenlik nedeniylespesifik doz önerilerinde bulunulamaz; bu nedenle, bu hasta grubunda zidovudin kullanımıönerilmemektedir.

Kronik hepatit B ya da C hastası olup kombinasyon antiretroviral tedavisi gören hastalarda şiddetli ve potansiyel olarak fatal hepatik advers olay riski artar. Hepatit B ya da C için eşzamanlı antiviral tedavi için bu ilaçların ürün bilgilerine bakınız.

Kronik aktif hepatit dahil olmak üzere önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kombinasyon antiretroviral tedavi sırasında karaciğer fonksiyon bozukluğu sıklığı

5

artar ve bu hastalar standart uygulamaya göre takip edilmelidir. Bu hastalarda karaciğer hastalığında kötüleşmeye dair kanıt olduğunda tedaviye ara verilmesi ya da tedavininkesilmesi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

İmmün reaktivasyon sendromu:

Kombinasyon antiretroviral tedavi (KART) başlangıcında şiddetli bağışıklık sistemi yetersizliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik ya da rezidüel fırsatçı patojenlerekarşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir ve ciddi klinik durumlara ya da semptomlarınkötüleşmesine yol açabilir. Tipik olarak, bu tür reaksiyonlar KART başlangıcından sonraki ilkbirkaç hafta ya da ay içinde gözlenir. İlişkili örnekler arasında sitomegalovirüs retiniti,jeneralize ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve

Pneumocystis jirovecii

pnömonisiyer alır. Herhangi bir enflamatuvar semptom gecikmeksizin değerlendirilmeli ve gerektiğindetedaviye başlanmalıdır. İmmün reaktivasyon durumunda otoimmün hastalıkların (örneğin,Graves hastalığı ve otoimmün hepatit) meydana geldiği de bildirilmiştir; diğer yandan, ortayaçıkış süresi değişkendir ve tedavi başlatıldıktan aylar sonra meydana gelebilir.

Hastalar eş zamanlı olarak kullandıkları diğer ilaçların yaratacağı riskler konusunda uyarılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Yaşlılarda ve böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanım:

Bkz. Bölüm 4.2.

Osteonekroz:

Etiyolojisinin çok faktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi,şiddetli

immünosüpresyon, yüksek beden kitle indeksini içeren) olduğu düşünülmekle birlikte, özellikle ileri HIV hastalığı olan ve/veya uzun süre kombinasyon antiretroviral tedavisi(KART) gören hastalarda olmak üzere osteonekroz olguları bildirilmiştir. Hastalara eklemağrısı/acısı, eklem sertliği ya da hareket güçlüğü geliştiğinde hekime başvurmalarıönerilmelidir.

Hepatit C koenfeksiyonu olan hastalar:

Artmış anemi riski nedeniyle ribavirin ile birlikte zidovudin kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Yardımcı maddeler:

Bu tıbbi ürün her 5 mL'de 3,2 g hidrojenize glukoz şurubu içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sınırlı olan veriler, zidovudin ve rifampisin birlikte kullanıldığında zidovudinin EAA (plazma konsantrasyonu eğri altı alanı) değerinin %48±%34 oranında azaldığını göstermektedir. Budurum zidovudin etkililiğinin kısmen veya tamamen kaybolmasına neden olabilir. Zidovudinile birlikte rifampisin kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Zidovudin ile stavudinin birlikte kullanımı

in vitro

olarak antagonistiktir. Zidovudin ile birlikte stavudin kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Probenisid, zidovudinin EAA'sını %106 artırmaktadır (aralık %100 ile %170). Her iki ilacı birlikte kullanan hastaların hematolojik toksisite açısından yakından takip edilmesi gereklidir.

6

Lamivudin ile birlikte kullanıldığında zidovudinin Cmaks'ında orta düzeyde bir artış (%28) gözlemlenmiştir, ancak genel maruziyet (EAA) anlamlı ölçüde etkilenmemiştir. Zidovudininlamivudin farmakokinetiği üzerinde etkisi yoktur.

RETROVİR kullanan bazı hastalarda fenitoin kan seviyelerinin düşük olduğu bildirilmiş, bir hastada ise seviyenin yüksek olduğu görülmüştür. Bu gözlemler, fenitoin seviyelerinin her ikitıbbi ürünü de kullanan hastalarda dikkatle izlenmesi gerektiğine işaret etmektedir.

Atovakuon:

Zidovudinin atovakuon farmakokinetiğini etkilediği düşünülmemektedir. Bununla birlikte, farmakokinetik veriler atovakuonun zidovudinin glukuronid metabolitine metabolizma oranınıazalttığını göstermiştir (kararlı durumda zidovudin EAA değeri %33 artmış ve glukuronid pikplazma konsantrasyonu %19 azalmıştır). Zidovudinin 500 veya 600 mg/gün dozlarında, akutPCP tedavisi için üç haftalık, eş zamanlı atovakuon tedavisinin daha yüksek zidovudin plazmakonsantrasyonlarına bağlıyan etkiinsidansınıartırmasının mümkün olmadığı

düşünülmektedir. Uzun süreli atovakuon tedavisi gören hastaların izlenmesinde özellikle dikkatli olunmalıdır.

Valproik asit, flukonazol ya da metadonun zidovudin ile eş zamanlı kullanımının EAA artışı ve buna bağlı olarak klirens azalmasına yol açtığı gösterilmiştir. Sınırlı veri bulunduğundanbu bulguların klinik açıdan önemi açıklığa kavuşmamıştır fakat zidovudin valproik asit,flukonazol ya da metadon ile eş zamanlı kullanıldığında hastalar zidovudinin potansiyeltoksisitesi açısından yakından izlenmelidir.

HIV tedavisinin bir parçası olarak zidovudin kullanıldığı durumlarda ribavirin kaynaklı anemi alevlenmesi rapor edilmiştir, ancak etki mekanizması tam olarak açıklanamamıştır. Artmışanemi riski nedeniyle zidovudin ile birlikte ribavirin kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm

4.4). Halihazırda birlikte kullanılıyorsa, kombinasyon ART rejiminde zidovudinin değiştirilmesi düşünülmelidir. Bu durum özellikle zidovudin nedenli anemi öyküsü olanhastalarda önemlidir.

Potansiyel olarak nefrotoksik ya da miyelosüpresif ilaçlarla (örneğin; sistemik pentamidin, dapson, pirimetamin, ko-trimoksazol, amfoterisin, flusitozin, gansiklovir, interferon,vinkristin, vinblastin ve doksorubisin) birlikte, özellikle akut tedavide, uygulanmasızidovudine karşı advers reaksiyon riskini artırabilir. Bu tıbbi ürünlerden herhangi biriyle eşzamanlı tedavi uygulanması gerekiyorsa, böbrek işlevi ve hematolojik parametrelerinizlenmesinde daha dikkatli olunmalı ve gerekirse bir veya daha fazla ilacın dozuazaltılmalıdır.

Klinik çalışmalardan elde edilen sınırlı veriler, profilakside kullanılan dozlarda kotrimoksazol, aerolize pentamidin, primethamin ve asiklovirin zidovudine karşı adversreaksiyon riskini anlamlı derecede artırdığını göstermemektedir.

Klaritromisin tabletleri zidovudin emilimini azaltmaktadır. Zidovudin ile klaritromisin alımı arasında en az iki saat ara verilerek bu durum engellenebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Yaşlı hastalarda veya renal veya hepatik yetmezliği bulunan hastalarda etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

7

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğurganlık potansiyeli bulunan kadınlara zidovudin kullanımı süresince uygun bir kontrasepsiyon yöntemi önerilmelidir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

RETROVİR gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Genel bir kural olarak, gebe kadınlarda HIV enfeksiyonunun tedavisi için antiretroviral ajanların kullanımına ve sonuç olarak HIV enfeksiyonunun yenidoğana dikey geçiş riskiniazaltmaya karar verirken, hayvan çalışmalarından elde edilen veriler (bkz. Bölüm 5.3) ve gebekadınlar üzerindeki klinik deneyim göz önünde bulundurulmalıdır. Mevcut durumdazidovudinin gebe kadınlarda kullanımının ve takibinde yenidoğanın tedavisinin HIV'inmaternal-fötal geçiş oranını azalttığı gösterilmiştir.

Gebe kadınlardan elde edilen büyük miktarda veri (birinci trimesterden 3000'den fazla sonuç ve ikinci ve üçüncü trimester maruziyetinden 3000'den fazla sonuç) malformatif toksisiteyeişaret etmemektedir. Klinik açıdan gerekliyse RETROVİR gebelik döneminde kullanılabilir.Bahsedilen büyük miktardaki verilere göre insanlarda malformatif risk muhtemel değildir.

Zidovudin, hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi bulgularıyla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). RETROVİR'in etkin maddeleri hücresel DNAreplikasyonunu inhibe edebilir ve bir hayvan çalışmasında zidovudinin transplasentalkarsinojen olduğu gösterilmiştir. Bu bulguların klinik anlamı bilinmemektedir. İnsanlardazidovudinin plasental transferinin gerçekleştiği gösterilmiştir.

Mitokondriyal fonksiyonda bozukluk:

Nükleozit ve nükleotit analoglarının

in vitroin vivoin uteroLaktasyon dönemi

HIV ile enfekte kadınlara tek doz 200 mg zidovudin verilmesini takiben sütteki ve serumdaki ortalama zidovudin konsantrasyonunun benzer olduğu saptanmıştır. HIV geçişini önlemekiçin, HIV ile yaşayan kadınların bebeklerini emzirmemeleri önerilmektedir.

8Üreme yeteneği/Fertilite

Zidovudin, 450 mg/kg/gün'e kadar verilen oral dozlarda erkek veya dişi sıçanlarda fertiliteyi etkilememiştir. RETROVİR'in kadınlarda fertilite üzerindeki etkisine dair veri mevcutdeğildir. Erkeklerde ise RETROVİR'in sperm sayısına, şekline veya motilitesine etkisi olduğugösterilmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

RETROVİR'in araç kullanma performansı veya makine kullanma becerisi üzerine etkilerini araştıran çalışma bulunmamaktadır. Ek olarak, ilacın farmakolojisinden yola çıkarak bu tipaktivitelere etkisi tahmin edilemez. Bununla beraber, hastanın klinik durumu veRETROVİR'in yan etki profili hastanın araç ve makine kullanma becerisi değerlendirilirkenakılda tutulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Erişkinlerdeki ve çocuklardaki advers reaksiyon profili benzerdir. En ciddi advers reaksiyonlar anemi (transfüzyon gerektirebilir), nötropeni ve lökopeniyi içerir. Bu adversreaksiyonlar, yüksek dozlarda (1200-1500 mg/gün) ve ileri seviyede HIV hastalığı olanlarda(özellikle tedavi öncesi kemik iliği rezervi zayıf olduğunda) ve özellikle de CD4 hücre sayımı100/mm³'ten az olan hastalarda daha sıklıkla gözlemlenmiştir. Doz azaltılması veya tedavininkesilmesi gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.4)

RETROVİR tedavisi başlangıcında nötrofil sayımları, hemoglobin seviyeleri ve serum vitamin B12 seviyeleri düşük olan hastalarda nötropeni insidansı daha yüksek olmuştur.

RETROVİR ile tedavi edilen hastalarda aşağıdaki olaylar bildirilmiştir.

En azından muhtemelen tedavi ile ilişkili olduğu düşünülen advers olaylar (advers ilaç reaksiyonları) vücut sistemi, organ sınıfı ve mutlak sıklığa göre aşağıda verilmiştir. Sıklıksınıflandırması şu şekildedir:

Çok yaygın: >1/10

Yaygın: >1/100 ila <1/10

Yaygın olmayan: >1.000 ila <1/100

Seyrek: >1/10.000 ila <1/1.000

Çok seyrek: < 1/10.000

Bilinmiyor: Eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi, nötropeni ve lökopeni

Yaygın olmayan: Kemik iliği hipoplazisiyle birlikte pansitopeni, trombositopeni

Seyrek: Saf eritrosit aplazisi

Çok seyrek: Aplastik anemi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek: Hipoksemi olmaksızın laktik asidoz, anoreksi

Psikiyatrik hastalıkları

Seyrek: Anksiyete ve depresyon

9Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Sersemlik hali

Seyrek: İnsomnia (uykusuzluk), parestezi, somnolans, mental aktivite kaybı,

konvülsiyonlar

Kardiyak hastalıkları

Seyrek: Kardiyomiyopati

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Dispne

Seyrek: Öksürük

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Bulantı

Yaygın: Kusma, karın ağrısıve ishal

Yaygın olmayan: Flatulans (mide ve bağırsakta aşırı gaz toplanması)

Seyrek: Oral mukoza pigmentasyonu, tat bozukluğu ve dispepsi, pankreatit

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın: Karaciğer enzimlerive bilirübin kan düzeylerinde yükselme

Seyrek: Steatoz ile birlikte ciddi hepatomegali gibi karaciğer bozuklukları

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü ve kaşıntı

Seyrek: Tırnak ve deride pigmentasyon, ürtiker ve terleme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın: Miyalji

Yaygın olmayan: Miyopati

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek: Sık idrara çıkma

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Seyrek: Jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Kırıklık, yorgunluk

Yaygın olmayan: Ateş, yaygın ağrı, asteni

Seyrek: Üşüme-titreme, göğüs ağrısıvegrip benzerisendrom

Plasebo kontrollü ve açık etiketli çalışmalardan elde edilen veriler, mide bulantısı ve sık bildirilen diğer klinik advers reaksiyonların insidansının RETROVİR tedavisinin ilkhaftalarından itibaren zaman içinde sürekli olarak azaldığını göstermektedir.

10

Maternal-fötal geçişin önlenmesine yönelik RETROVİR kullanımında görülen advers reaksiyonlar:

Plasebo kontrollü bir çalışmada genel klinik advers reaksiyonlar ve laboratuvar testlerindeki anormallikler kadınlar için RETROVİR ve plasebo gruplarında benzer olmuştur. Bununlabirlikte, zidovudin ile tedavi edilen kadınlarda doğum öncesinde hafif ve orta şiddetteaneminin daha yaygın görülme eğilimi olmuştur.

Aynı çalışmada, bu endikasyonla RETROVİR'e maruz kalan bebeklerdeki hemoglobin konsantrasyonları, plasebo grubundaki bebeklerin hemoglobin konsantrasyonlarına göre, birazdaha düşük olmuştur, fakat transfüzyon gerekli olmamıştır. Anemi, RETROVİR tedavisinintamamlanmasından sonra 6 hafta içinde düzelmiştir. Diğer klinik advers reaksiyonlar velaboratuvar testlerindeki anormallikler RETROVİR ve plasebo gruplarında benzer olmuştur.İntrauterin dönemde ve bebeklik döneminde RETROVİR'e maruz kalmanın uzun vadedekisonuçları bilinmemektedir.

Zidovudin kullanımı ile birlikte genellikle şiddetli hepatomegali ve hepatik steatoz ile ilişkili ve bazen ölümcül olabilen laktik asidoz vakaları rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Zidovudin ile tedavi en çok yüz, uzuvlar ve kalçada belirgin olan deri altı yağ dokusu kaybı ile ilişkilendirilmiştir. RETROVİR tedavisi gören hastalar lipoatrofi bulguları açısındanyakından takip edilmeli ve değerlendirilmelidir. Lipoatrofi geliştiği görülürse, RETROVİRtedavisi durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Antiretroviral tedavi sırasında kilo ile kan lipitleri ve glukoz seviyeleri artabilir (bkz. Bölüm

4.4).

Kombinasyon antiretroviral tedavisi (KART) başlangıcında şiddetli immün yetmezliği bulunan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşıinflammatuvar reaksiyon ortaya çıkabilir. Otoimmün hastalıklar da (örneğin, Graves hastalığıve otoimmün hepatit) raporlanmıştır; ancak, raporlanan başlangıç zamanı değişkendir ve buolaylar tedavi başlangıcından aylar sonra ortaya çıkabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ileri HIV hastalığı ya da uzun süreli kombinasyon antiretroviral tedavisi (KART) kullanan hastalarda osteonekroz olgularıbildirilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bulgu ve belirtiler:

Zidovudinin aşırı dozunun akut alınmasını takiben istenmeyen etkiler olarak listelenenler dışında başka özel bir semptom veya bulgu tanımlanmamıştır.

11

Tedavisi:

Hastalar toksisite belirtileri açısından yakından izlenmeli (bkz. Bölüm 4.8) ve gerekli destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

Hemodiyaliz ve periton diyalizinin zidovudinin atılımı üzerinde görüldüğü kadarıyla sınırlı bir etkisi vardır, fakat diyaliz glukuronid metabolitinin eliminasyonunu hızlandırır.

Ek tedaviler klinik olarak uygun şekilde veya Ulusal Zehir Danışma Merkezi'nin önerdiği şekilde olmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanılan antiinfektifler, nükleozid analoğu ATC Kodu: J05AF01

Etki mekanizması:

Zidovudin, HIV dahil olmak üzere retrovirüslere karşı

in vitro

yüksek etkili bir antiviral ajandır.

Zidovudin, hem enfekte olmuş hem de enfekte olmamış hücrelerde hücresel timidin kinaz ile monofosfat (MP) türevine fosforillenir. Sonrasında zidovudin-MP'nin difosfata (DP) ve dahasonra da trifosfat (TP) türevine fosforilasyonu sırasıyla hücresel timidilat kinaz ve spesifikolmayan kinazlar yoluyla katalize edilir. Zidovudin-TP, viral revers transkriptazın birinhibitörü ve substratı olarak görev yapar. Daha fazla proviral DNA oluşumu, zidovudin-MP'nin zincire dahil edilmesi ve daha sonra zincirin sonlanması yoluyla bloke edilir.Zidovudin-TP'nin HIV revers transkriptaz için yarışması hücresel DNA polimeraz alfa içinolandan yaklaşık 100 kat daha fazladır.

Klinik viroloji:

HIV'in zidovudine karşı

in vitroİn vitroin vitroin vitro

duyarlılıktaki azalmanın sıklığıve derecesinin, ilerlemiş hastalıktakine göre, belirgin derecede az olduğunu göstermektedir.

Zidovudin dirençli suşların ortaya çıkmasıyla birlikte duyarlılıktaki azalma klinik olarak zidovudin monoterapisinin kullanılabilirliğini azaltmaktadır. Klinik çalışmalarda, kliniksonlanım noktası verileri zidovudinin, özellikle de lamivudinle ve ayrıca didanozin veyazalsitabinle kombinasyon halinde kullanıldığında, hastalık ilerleme ve mortalite riskindeanlamlı azalma sağladığını göstermektedir. Zidovudin ve lamivudinle birlikte kombinasyonhalinde proteaz inhibitörü kullanımının, tek başına çift kombinasyonu kullanımına göre,hastalık ilerlemesini geciktirme ve sağ kalımı artırma açısından ilave fayda sağladığıgösterilmiştir.

Antiretroviral ajanların kombinasyonlarının

in vitroin vitro

çalışmaları, zidovudinekarşı dirençli virüs izolatlarının aynı zamanda lamivudine karşı direnç kazandığında

12

zidovudine karşı duyarlı hale gelebildiğini göstermektedir. Klinik çalışma bulguları, önceden antiretroviral tedavi almamış bireylerde lamivudin artı zidovudinin zidovudine karşı dirençliizolatların ortaya çıkışını geciktirdiğini göstermiştir.

Zidovudin ve diğer antiretrovirallar arasında

in

vitro olarak antagonistik etki görülmemiştir (test edilen ajanlar: abakavir, didanozin, lamivudin ve interferon-alfa).

Timidin analoglarına (zidovudin bunlardan biridir) karşı direncin özellikleri iyi belirlenmiştir. Bu direnç; HIV revers transkriptazın 41, 67, 70, 210, 215 ve 219 numaralı kodonlarında sayısıaltıya varan spesifik mutasyonun kademeli birikimi ile gerçekleşir. 41. ve 215. kodonlardakimutasyonların kombinasyonuyla veya altı mutasyondan en az dördünün birikmesiyle virüslertimidin analoglarına karşı fenotipik direnç geliştirir. Bu timidin analoğu mutasyonları yalnızbaşına herhangi bir diğer nükleozide karşı yüksek düzeyde çapraz dirence neden olmaz;böylece onaylanmış diğer revers transkriptaz inhibitörlerinin daha sonra kullanılabilmesineolanak tanır.

İlki HIV revers transkriptazın 62, 75, 77, 116 ve 151 numaralı kodonlarındaki mutasyonlar ile karakterize olan ve ikincisi T69S mutasyonunu ve 6 bazlık çiftin aynı pozisyona girmesiniiçeren iki farklı paterndeki çoklu ilaç direnci mutasyonları zidovudine ve aynı zamanda onaylıdiğer nükleozit revers transkriptaz inhibitörlerine karşı fenotipik dirence yol açar. Bu iki farklıpaterndeki çoklu nükleozit direnç mutasyonlarının her ikisi de gelecekte terapötikseçeneklerini büyük ölçüde kısıtlar.

ABD'deki ACTGO76 çalışmasında, HlV-pozitif gebe kadınlarda (gebeliğin 14-34'üncü haftasından itibaren) RETROVİR kullanımının (günde beş kez 100 mg) ve takiben yenidoğanbebeklerinin 6 haftalık olana kadar tedavisinin (her 6 saatte bir 2 mg/kg), HIV-1'in annedenfetüse geçiş oranını azaltmada etkili olduğu gösterilmiştir (enfeksiyon oranı plasebo için %23ve zidovudin için %8). Daha kısa süreli 1998 Tayland CDC çalışmasında, gebeliğin 36.haftasından doğuma kadar sadece oral RETROVİR tedavisi kullanılması (günde iki kez 300mg), HlV'in maternal-fötal geçiş oranını azaltmıştır (enfeksiyon oranı plasebo için %19,zidovudin için %9). Bu ve maternal-fötal HIV geçişini önlemek için zidovudin rejimlerinikarşılaştıran yayımlanmış bir çalışmadan elde edilen veriler, perinatal HIV geçişini önlemektekısa maternal tedavilerin (gebeliğin 36. haftasından itibaren) daha uzun süreli maternaltedavilerden (gebeliğin 14-34'üncü haftasından itibaren) daha az etkili olduğunu göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Zidovudin bağırsaktan iyi emilir ve araştırılan bütün doz seviyelerinde biyoyararlanımı %60-70 arasında olmuştur. Biyoeşdeğerlilik çalışmasına göre, günde iki defa 300 mg zidovudin tablet alan 16 hastada kararlı durum ortalama (%CV) C^[ss]maks, C^[ss]min ve EAA^[ss] seviyelerisırasıyla 8,57 (%54) mikromol (veya 2,29 mikrogram/mL), 0,08 (%96) mikromol (veya 0,2mikrogram/mL) ve 8,39 (%40) saat*mikromol (2,24 saat*mikrogram/mL) olmuştur.

Dağılım:

İntravenöz zidovudinle yapılan araştırmalarda ortalama terminal plazma yarılanma ömrü 1,1 saat, ortalama toplam vücut klirensi 27,1 mL/dk/kg ve görünür dağılım hacmi 1,6 l/kgolmuştur.

13

Erişkinlerde, doz uygulamasından 2-4 saat sonra ortalama beyin-omurilik sıvısı/plazma zidovudin konsantrasyonu oranı yaklaşık 0,5 olarak bulunmuştur. Veriler, zidovudininplasentadan geçtiğini ve amniyon sıvısı ve fetüs kanında bulunduğunu göstermektedir.Zidovudin, semen ve sütte de saptanmıştır.

Plazma proteinlerine bağlanma göreceli olarak düşüktür (%34-38) ve bağlanma bölgesindeki yer değişimine bağlı ilaç etkileşimleri beklenmez.

Biyotransformasyon:

Zidovudin, primer olarak hepatik konjugasyon ile bir inaktif glukuronide edilmiş metabolite elimine edilir. Zidovudinin plazma ve idrardaki en önemli metaboliti 5'-glukuroniddir ve renalatılım yoluyla elimine edilen dozun yaklaşık %50-80'ini oluşturur. Zidovudinin intravenözuygulanması sonrasında 3'amino-3'-deoksitimidin (AMT) metaboliti de saptanmıştır.

Eliminasyon:

Zidovudinin renal klirensi kreatinin klirensinden önemli ölçüde yüksektir ve bu durum anlamlı derecede tübüler sekresyonunun olduğunu göstermektedir.

Hastalardaki karakteristik özelliklerPediyatrik popülasyon

Emilim:

5-6 aylıktan büyük çocuklarda zidovudinin farmakokinetik profili erişkinlerdeki ile benzerdir. Araştırılan bütün doz seviyelerinde zidovudin bağırsaktan iyi emilir; biyoyararlanımı %65'likbir ortalamayla %60-74'tür. C^[ss]maks seviyeleri, 120 mg (solüsyon olarak)/m² vücut yüzeyalanı dozunda RETROVİR verildikten sonra 4,45 mikromol (1,19 mikrogram/mL) ve 180mg/m² vücut yüzey alanı dozunda 7,7 mikromol (2,06 mikrogram/mL) olmuştur. Çocuklardagünde dört defa 180 mg/m² dozlarında sistemik maruziyet (24 saat EAA 40,0 saat mikromolveya 10,7 saat mikrogram/mL), günde altı defa 200 mg alan erişkinlerdekine (40,7 saatmikromol veya 10,9 saat mikrogram/mL) benzer olmuştur.

Dağılım:

İntravenöz dozdan sonra ortalama terminal plazma yarılanma ömrü ve toplam vücut klirensi sırasıyla 1,5 saat ve 30,9 mL/dk/kg olmuştur.

Çocuklarda ortalama beyin-omurilik sıvısı/plazma zidovudin konsantrasyonu oranı, oral tedavide uygulamadan 0,5-4 saat sonra belirlendiği gibi, 0,52-0,85 arasında değişirken,intravenöz tedavide bir saatlik infüzyondan 1-5 saat sonra 0,87 olmuştur. Sürekli intravenözinfüzyon sırasında, ortalama kararlı durum beyin-omurilik sıvısı/plazma konsantrasyonu oranı0,24 olmuştur.

Biyotransformasyon:

Majör metabolit 5'-glukuroniddir. İntravenöz uygulamadan sonra dozun %29'u değişmemiş olarak idrarda tespit edilmiştir ve %45'i glukuronid şeklinde atılmıştır.

Eliminasyon:

Zidovudinin renal klirensi kreatinin klirensinden önemli ölçüde yüksektir ve bu durum anlamlı derecede tübüler sekresyonunun olduğunu göstermektedir.

14

Yenidoğan ve küçük bebeklerdeki farmakokinetik üzerine elde edilen mevcut veriler, zidovudin glukuronidasyonunun azalması sonucu biyoyararlammının arttığını, klirensininazaldığını ve 14 günlükten küçük bebeklerde yarılanma ömrünün uzadığını göstermektedir,fakat sonrasında farmakokinetiği erişkinlerde bildirilenle benzerlik gösterir.

Gebelik

Hamileliğin son trimesterinde 8 hastada zidovudin farmakokinetiği araştırılmıştır. Hamileliğin ilerleyen dönemlerinde zidovudin birikimine dair hiçbir kanıt bulunamamıştır. Zidovudinfarmakokinetiğinin hamile olmayan erişkinlerdekine benzer olduğu belirlenmiştir.Zidovudinin plasentadan pasif geçişi ile uyumlu olarak, doğumda bebeğin plazmasındakizidovudin konsantrasyonunun doğum sırasında annedeki plazma konsantrasyonu ile aynıolduğu saptanmıştır.

Geriyatrik popülasyon

65 yaşın üzerindeki hastalarda zidovudinin farmakokinetiğine ilişkin özel bir veri bulunmamaktadır.

Böbrek yetmezliği

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda oral uygulamanın ardından görünen zidovudin klirensi normal renal fonksiyonu olan sağlıklı kişilerde bildirilenin yaklaşık %50'si olmuştur.Hemodiyaliz ve periton diyalizinin zidovudin eliminasyonu üzerinde anlamlı bir etkisi yokkeninaktif glukuronid metabolitinin eliminasyonu ise artar (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda zidovudin farmakokinetiğiyle ilgili sınırlı veri bulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Mutajenite:

Ames testinde herhangi bir mutajenisite kanıtı görülmemiştir. Buna karşın, zidovudin fare lenfoma hücrelerinde yapılan testlerde zayıf mutajenik aktivite göstermiş ve bir

in vitroin vitroin vivoin vivoin utero15

Karsinojenisite:

Farelerde ve sıçanlarda zidovudin ile yapılan oral karsinojenisite çalışmalarında geç ortaya çıkan vajinal epitelyal tümörler gözlenmiştir. Diğer bir intravajinal karsinojenisite çalışması,vajinal tümörlerin kemirgenlerin vajinal epitelinin idrardaki yüksek konsantrasyonlardakimetabolize olmamış zidovudine uzun dönem maruz kalması sonucu oluştuğu hipotezinidoğrulamıştır. Diğer türlerin her iki cinsinde de zidovudinden kaynaklanan bundan başkatümörlere rastlanmamıştır.

Ek olarak, farelerde iki transplasental karsinojenisite çalışması gerçekleştirilmiştir. Amerikan Ulusal Kanser Enstitüsü'nde yapılan bir çalışmada gebe fareye gebeliğin 12.-18. günlerindemaksimum tolere edilen dozda zidovudin uygulanmıştır. Bir yıllık post-natal dönemde, enyüksek doza (420 mg/kg vücut ağırlığı) maruz kalan yavruların akciğer, karaciğer ve dişiüreme sisteminde kanser insidansında artış gözlenmiştir.

İkinci çalışmada farelere maksimum 40 mg/kg vücut ağırlığı olmak üzere 24 ay boyunca zidovudin uygulanmıştır. Bu uygulamaya gebeliğin 10. günü başlanarak devam edilmiştir.Çalışmadan alınan sonuçlar geç ortaya çıkan vajinal epitelyal tümörler ile sınırlı kalmıştır. Bubulgular standart oral karsinojenisite çalışmalarından alınan sonuçlar ile tümör başlangıçzamanı ve insidans açısından benzerdir. Böylece bu ikinci çalışmada zidovudinintransplasental karsinojen olduğuna dair kanıt bulunamamıştır.

Sonuç olarak, ilk çalışmadan elde edilen transplasental karsinojenisite verileri hipotetik risk gösterirken gebelik esnasında zidovudin kullanımının enfekte olmamış çocuğa maternal HIVenfeksiyonun geçme riskini azalttığı sonucuna varılmıştır.

Üreme sisteminde toksisite:

Organogenezin majör periyodunda zidovudinin oral yolla 450 ve 500 mg/kg/gün dozlarına kadar sırasıyla gebe sıçan ve tavşanlarda kullanıldığı çalışmalarda teratojeniteye dair kanıtbulunamamıştır. Öte yandan, 150 ila 450 mg/kg/gün verilen sıçanlarda ve 500 mg/kg/günverilen tavşanlarda fötal resorpsiyonlarda istatiksel olarak anlamlı bir artış olmuştur.

Daha sonra raporlanan farklı bir çalışmada, sıçanlara oral medyan letal doza (3683 mg/kg) çok yakın olan 3000 mg/kg/gün dozun verilmesinin belirgin maternal toksisiteye ve fötalmalformasyonların insidansında artışa neden olduğu bulunmuştur. Bu çalışmada test edilendaha düşük dozlarda (600 mg/kg/gün veya daha az) teratojenisite kanıtı bulunamamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Hidrojenize glukoz şurubu GliserolSusuz sitrik asitSodyum benzoatSakarin sodyumÇilek aromasıBeyaz şeker aromasıSaf su

166.2. Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları bulunmadığından, bu ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

30 °C'nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru bir yerde saklanmalıdır. Işıktan korunmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

200 mL'lik amber cam şişe plastik kapaklı ve yanında 10 mL'lik veya 1 mL'lik dozlama şırıngası, açıldıktan sonra kullanılmak üzere polietilen tıpa ve çocuklar için emniyetli plastikkapak

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

GlaxoSmithKline İlaçları San. ve Tic. A.Ş.

Büyükdere Cad. No.173, 1. Levent Plaza B Blok 34394 1. Levent / İstanbulTelefon: 0212 339 44 00Faks: 0212 339 45 00

8. RUHSAT NUMARASI

104/18

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 02.06.1998 Ruhsat yenileme tarihi: 28.07.2020

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ17