Citovir 450 Mg Filmtablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CİTOVİR 450 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film tablet 450 mg valgansiklovire eşdeğer miktarda 496,3 mg valgansiklovir hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Pembe renkli, oval konveks film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik Endikasyonlar

CİTOVİR,

• Edinilmiş immün yetmezlik sendromu (AIDS) olan hastalardaki sitomegalovirüs(CMV) retiniti tedavisinde,

• Solid organ transplantasyonunda erişkin ve çocuk (0-18) hastalarda sitomegalovirüs (CMV) hastalığının önlenmesinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:Dikkat: Doz aşımından kaçınmak için, önerilen dozlara kesinlikle uyulması gereklidir.

Erişkinler: Valgansiklovir, hızla ve yoğun bir şekilde metabolize olarak etkin madde gansiklovire dönüşür. CİTOVİR ile oluşan gansiklovirin biyoyararlanımı, oral gansiklovirin10 katına kadar d aha yüksektir; bu nedenle CİTOVİR tablet'in aşağıda açıklanan dozaj ve uygulamaşekline titizlikle uyulmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.4. ve 4.9.).

Uygulama sıklığı ve süresi:

Sitomegalovirüs (CMV) retiniti tedavisinde:

Erişkin hastalar:

CMV retinitinin indüksiyon tedavisi:

Aktif CMV retiniti olan hastalarda önerilen doz, 21 gün süreyle mümkün olduğu kadar yiyecekle beraber günde iki defa olmak üzere 900 mg'dır (450 mg'lık iki tablet). Daha uzunsüreli bir tedavi, kemik iliği toksisitesi riskini artırabilir (Bkz. Bölüm 4.4.).

CMV retinitinin idame tedavisi:

İndüksiyon tedavisinin devamında ya da aktif olmayan CMV retinitli hastalarda önerilen doz mümkün olduğu kadar yiyecekle beraber günde bir kez alınan 900 mg'dır (450 mg'lık iki tablet).Retiniti kötüleşen hastalarda indüksiyon tedavisi tekrarlanabilir ancak viral ilaç direnci gelişimolasılığına dikkat edilmelidir (Bkz. CMV retinitinin indüksiyon tedavisi).

Pediyatrik popülasyon:

CMV retinitin tedavisi alan pediyatrik hastalarda valgansiklovirin güvenliliği ve etkililiği, yeterli ve iyi kontrollü klinik çalışmalar ile kanıtlanmamıştır.

Transplantasyonda CMV hastalığının önlenmesinde:

Erişkin hastalar:

Böbrek nakli hastalarında önerilen doz transplantasyondan sonraki 10 gün içinde başlayıp 100.günekadargünde birkezalınan 900 mg'dır(2adetCİTOVİR450 mg tablet).

Transplantasyondan sonraki 200. güne kadar profilaksiye devam edilebilir (Bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1).

Böbrek nakli haricinde solid organ nakli almış hastalarda önerilen doz transplantasyondan sonraki 10 gün içinde başlayıp 100. güne kadar, günde bir kez alınan 900 mg'dır. Tabletler mümkünolduğu kadar yiyecekle beraber alınmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Doğumdan itibaren, CMV hastalığı geliştirme riski olan pediyatrik solid organ nakli hastalarında önerilen günlük valgansiklovir dozu vücut yüzeyi alanı (VYA) ve Schwartzformülünden elde edilen kreatinin klerensine (KrKl) dayanmakta ve aşağıdaki denklemkullanılarak hesaplanmaktadır:

Pediyatrik doz (mg) = 7 x VYA x KrKl

(Lütfen aşağıda yer alan Mosteller VYA formülü ve Schwartz Kreatinin Klerensi formüllerine bakınız).

Eğer hesaplanan Schwartz kreatinin klerensi 150 mL/dak/1,73 m²'yi geçerse, denklemde maksimum değer olarak 150 mL/dak/1,73 m² kullanılmalıdır.

Mosteller VYA (m²) =V

^{boy(cm)x A8ırlıt(tg)}

3600

Schwartz Kreatinin Klerensi (mL/dak/1,73 m²)=k x (Boy/cm)

_

Serum kreatinin (mg/dL)

Burada k değeri;

2 yaşından küçük hastalar için 0,45*

2-13 yaş erkek çocuklar için 0,55

2-16 yaş kız çocuklar için 0,55

13-16 yaş erkek çocuklar için 0,7 olarak alınır

Lütfen 16 yaşından büyük hastalar için erişkin dozunu dikkate alınız.

Verilen k değerleri, serum kreatin ölçümü için kullanılan Jaffe yöntemine dayanmaktadır ve enzimatik yöntemler kullanılması halinde düzeltme gerektirebilir.

* Belirli alt popülasyonlarda k değerinin düşürülmesi gerekebilir.

Pediyatrik böbrek nakli hastalarında, önerilen günlük mg dozuna (7 x VYA x KrKl) nakil işleminden sonra 10 gün içinde başlanmalıdır ve nakilden sonra 200 güne kadar devamedilmelidir.

Böbrek nakli haricinde herhangi bir solid organ nakli alan pediyatrik hastalarda, önerilen günlük mg dozuna (7 x VYA x KrKL) nakil işleminden sonra 10 gün içinde başlanmalıdır venakilden sonra 100 güne kadar devam edilmelidir.

Gerçek verilebilir doz için, hesaplanan doz 25 mg'ın katlarına artırılarak yuvarlanmalıdır. Eğer hesaplanan doz 900 mg'ı geçerse, maksimum doz olan 900 mg u ygulanmalıdır.

Valgansiklovirin oral çözelti dozaj formu, tedaviyi yukarıdaki formülde hesaplanan doza göre uygulama şansı vermesi açısından tercih edilen formülasyondur fakat eğer hesaplanan doz ilemevcut doz arasındaki sapma

%

10'dan az ise ve hasta tablet yutabilir durumda ise CİTOVİRfilm kaplı tabletler de tercih edilebilir. Örneğin alınacak dozun, 405 mg ile 495 mg arasında birdeğer olarak hesaplandığı durumda 1 adet 450 mg tablet kullanılabilir.

Profilaksi dönemi boyunca, hastanın serum kreatinin seviyelerinin, boy ve vücut ağırlığındaki değişikliklerin düzenli olarak takip edilmesi ve buna göre uygun dozun tekrar düzenlenmesiönerilmektedir.

Uygulama şekli:

CİTOVİR oral yoldan uygulanır ve yiyeceklerle birlikte alınmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2.). Tabletleri yutamayan pediyatrik hastalarda valgansiklovirin oral çözelti dozaj formu

kullanılabilir

Tabletler kırılmamak ya da çiğnenmemelidir. CİTOVİR insanlar için potansiyel teratojen ve karsinojen bir madde olarak kabul edildiği için, kırılmış tabletlerin taşınmasında dikkatliolunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4. ). Kırılmış ya da ezilmiş tabletlerin cilt ya da muköz membranlarile doğrudan temasından kaçınılmalıdır. Böyle bir temas oluşursa, su ve sabunla iyice yıkanmalı,gözler ise yalnızca su ile yıkanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek-yetmezliği:

Serum kreatinin ya da kreatinin klerens düzeyleri dikkatle izlenmelidir. Kreatinin klerensi doğrultusunda, erişkin hastalarda aşağıdaki Tablo1'de gösterildiği şekilde doz ayarlamasıgereklidir (Bkz. Bölüm 4.4. ve 5.2.).

Tablo 1. Böbrek yetmezliği olan hastalarda CİTOVİR tablet dozu

KrKl (mL/dk)	İndüksiyon dozu	İdame dozu
> 60	Günde iki kez 900 mg	Günde bir kez 900 mg
40 - 59	Günde iki kez 450 mg	Günde bir kez 450 mg
25 - 39	Günde bir kez 450 mg	İki günde bir 450 mg
10 -24	İki günde bir 450 mg	Haftada iki kez 450 mg
< 10	Tavsiye edilmemektedir	Tavsiye edilmemektedir

Kreatinin klerensi, serum kreatinine bağlı olarak aşağıdaki formül yoluyla hesaplanabilir:

Erkekler için = _

(140 - yaş [yıl]) x (vücut ağırlığı [kg])

(72) x (0,011 x serum kreatinin [mikromol/L])

Kadınlar için= 0,85 x erkeklerdeki değer

Hemodiyalize giren hastalar:

Hemodiyaliz alan hastalara (KrKl<10 ml/dk) doz tavsiyesi verilemez. Bu yüzden bu hastalarda CİTOVİR kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2.).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda valgansiklovirin etkililiği ve güvenliliğine ilişkin çalışma yoktur.

Ciddi lökopeni, nötropeni, anemi, trombositopeni ve pansitopenisi olan hastalar:

Tedavi başlangıcı için Bölüm 4.4'e bakınız.

CİTOVİR ile tedavi sırasında kan hücre sayımlarında belirgin düşme varsa, hematopoetik büyüme faktörleri ile tedavi ve/veya dozun kesilmesi değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik solid organ nakli hastalarının dozlanması, hastanın böbrek fonksiyonu ve boyutuna bağlı olarak bireyselleştirilir.

Geriyatrik popülasyon:

Bu hasta popülasyonundaki güvenlilik ve etkililik belirlenmemiştir. 65 yaş üstü yetişkinlerde herhangi bir çalışma yürütülmemiştir. Böbrek klerensi yaş ile azaldığı için; CİTOVİR yaşlıhastalarda renal durumları göz önünde bulundurularak uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

• CİTOVİR, valgansiklovir, gansiklovir, ya da ilacın bileşenlerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

• CİTOVİR, emzirme sırasında kontrendikedir

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Çapraz aşırı duyarlılık:

Gansiklovir ile asiklovir ve pensiklovirin kimyasal yapısının benzerliği nedeniyle, bu ilaçlar arasında bir çapraz aşırı duyarlılık reaksiyonu oluşması mümkündür. Bu nedenle, asiklovir vepensiklovire (veya ön ilaçları, sırasıyla valasiklovir veya famsiklovir) karşı aşırı duyarlılığı olduğubilinen hastalara CİTOVİR reçete edilirken dikkatli olunmalıdır

Mutajenite, teratojenisite, karsinojenisite, doğurganlık ve kontrasepsiyon:

Valgansiklovir tedavisine başlamadan önce, hastalar fetusa yönelik potansiyel riskler konusunda uyarılmalıdır. Hayvan deneylerinde gansiklovirin mutajenik, teratojenik ve karsinojenik olduğu veüreme yeteneğini baskıladığı görülmüştür. Bu sebeple CİTOVİR insanlarda potansiyel bir teratojenve karsinojen olarak kabul edilebilir ve doğum kusurlarına ve kansere yol açma potansiyeli vardır(Bkz. Bölüm 5.3). Klinik ve klinik dışı çalışmalara bağlı olarak valgansiklovirin ayrıcaspermatogenezin geçici veya kalıcı olarak inhibisyonuna neden olduğu düşünülmektedir. Çocuksahibi olma potansiyeline sahip kadınlara, tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az 30 günboyunca etkili bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmaları önerilmelidir. Erkek hastalara, kadınpartnerin kesinlikle gebe kalma riski bulunmadığı durumlar dışında, tedavi sırasında vetedaviden sonra en az 90 gün boyunca, bariyer yöntemiyle kontrasepsiyon uygulamaları tavsiyeedilmelidir (Bkz. Bölüm 4.6, 4.8 ve 5.3).
Valgansiklovir uzun vadede karsinojenisite ve üreme toksisitesi yaratma potansiyeline sahiptir. Miyelosupresyon:

Valgansiklovir (ve gansiklovir) ile tedavi edilen hastalarda ağır lökopeni, nötropeni, anemi, trombositopeni, pansitopeni, kemik iliği yetmezliği ve aplastik anemi gözlenmiştir. Mutlaknötrofil sayımı 500 hücre/mcL'den, ya da trombosit sayımı 25000/mcL'den veya hemoglobinseviyesi 8 g/dL'den düşük ise, tedavi başlatılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Profilaksi için kullanımın 100 günü aşması halinde lökopeni ve nötropeni gelişme riski dikkate alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2, 4.8 ve 5.1).

CİTOVİR, önceden var olan hematolojik sitopeni veya ilaçla ilgili hematolojik sitopeni hikayesi olan hastalarda ve radyoterapi alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Tedavi süresince tam kan ve trombosit sayımları düzenli olarak izlenmelidir. Böbrek yetmezliği olan ve pediyatrik hastalarda, hastanın nakil kliniğine her gitmesinde hematolojik izleminarttırılması gerekebilir. Ağır lökopeni, nötropeni, anemi ve/veya trombositopeni olan hastalarda,hematopoetik büyüme faktörleriyle tedavi ve/veya doz azaltımlarının gündeme getirilmesi önerilir(Bkz. Bölüm 4.2).

Oral gansiklovirin biyoyararlanımdaki farkı:

1.000 mg oral gansiklovir (kapsül olarak) uygulandıktan sonra biyoyararlanım yaklaşık % 6 iken, tek bir doz 900 mg valgansiklovirden sonra gansiklovirin biyoyararlanımı yaklaşık % 60civarındadır. Aşırı gansiklovir maruziyetihayatı tehdit edici advers reaksiyonlarla

ilişkilendirilebilir. Bu nedenle, tedaviyi başlatırken, indüksiyon tedavisinden idame tedavisine geçerken ve oral gansiklovirden valgansiklovire geçen hastalarda, CİTOVİR'in gansiklovirkapsülleri yerine birebir olarak geçememesi nedeniyle, doz tavsiyesine dikkatli bir şekilde uyulmasıönerilir. Gansiklovir kapsülden geçiş yapan hastalar, reçetelenen CİTOVİR tablet sayısındanfazlasını aldığı takdirde aşırı doz riski oluşabileceği konusunda bilgilendirilmelidir (Bkz. Bölüm4.2 ve 4.9).

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, kreatinin klerensi dikkate alınarak doz ayarlamaları gereklidir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

CİTOVİR, hemodiyalize giren hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Diğer ilaçlarla kullanımı:

Gansiklovir ile imipenem-silastatin alan hastalarda nöbetler bildirilmiştir. Beklenen yararlar olası risklere karşı ağır basmadığı sürece CİTOVİR, imipenem-silastatin ile eş zamanlı olarakkullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

CİTOVİR ve (a) didanozin, (b) miyelosupresif olarak bilinen ilaçlar (ör. zidovudin) veya (c) böbrek fonksiyonunu etkileyen maddelerle tedavi edilen hastalar, toksisite artışı belirtileri açısındanyakından gözlemlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Transplantasyonda görülen CMV hastalığının profilaktik tedavisinde valgansiklovirin kullanıldığı kontrollü klinik çalışma, Bölüm 5.1'de anlatıldığı üzere, akciğer ve bağırsak nakli almış hastalarıiçermemektedir. Bu nedenle, bu nakil hastalarında deneyim sınırlıdır

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim biçimleri

Valgansiklovir ile görülen ilaç etkileşmeleri:

Valgansiklovir ile

in-vivo

ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır.

Valgansiklovir yoğun ve hızlı gansiklovire metabolize olduğundan; gansiklovir ile ilişkili sistemik ilaç etkileşmeleri, valgansiklovir için de beklenebilir.

Gansiklovir ile görülen ilaç etkileşmeleri:

Farmakokinetik etkileşimler:

Probenesid

Oral gansiklovir ile verilen probenesid, gansiklovirin renal klerensinde istatistiksel olarak anlamlı (% 20) bir azalma ile sonuçlanmış; bu da vücutta kalış süresinde istatistiksel olarak anlamlı(% 40) bir artışa yol açmıştır. Bu değişiklikler, böbrek tübüllerinden sekresyonda yarışmacı biretkileşim mekanizması ile uyumludur. Bu nedenle, probenesid ve valgansiklovir alan hastalargansiklovir toksisitesi yönünden yakından izlenmelidir.

Didanozin

IV gansiklovir ile birlikte verildiğinde, didanozin plazma konsantrasyonları sürekli olarak yüksek bulunmuştur. 5 ve 10 mg/kg/gün intravenöz dozlarda didanozin ile, EAA değerlerinde% 38 ile % 67 aralığında değişen artışlar gözlenmiştir, bu ilaçların eş zamanlı uygulanmasısırasındaki farmakokinetik etkileşimini doğrulamaktadır. Gansiklovir konsantrasyonları üzerindeanlamlı bir etki yoktur. Hastaların didanozin toksisitesi (örn. pankreatit) yönünden yakındanizlenmeleri gereklidir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Diğer antiretroviraller

Sitokrom P450 izoenzimleri, gansiklovir farmakokinetiğinde rol oynamamaktadır. Sonuç olarak, proteaz inhibitörleri ve non nükleosid revers transkriptaz inhibitörleri ile farmakokinetiketkileşimler beklenmemektedir.

Farmakodinamik etkileşimler:

İmipenem-silastatin

Gansiklovir ile eş zamanlı olarak imipenem-silastatin alan hastalarda nöbetler bildirilmiştir ve bu iki ilaç arasındaki farmakodinamik etkileşim göz ardı edilemez. Beklenen yararlar olası risklerekarşı ağır basmadığı sürece bu ilaçlar eş zamanlı olarak kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm4.4).

Zidovudin

Hem zidovudin hem de gansiklovir, nötropeni ve anemiye neden olma potansiyeline sahiptir. Bu ilaçların birlikte uygulanması sırasında bir farmakodinamik etkileşim meydana gelebilir. Bazıhastalar tam dozlar kullanılarak yapılan eş zamanlı tedaviyi tolere edemeyebilirler (Bkz. Bölüm4.4).

Potansiyel ilaç etkileşimleri:

Gansiklovir/valgansiklovir miyelosupresif olduğu veya böbrek yetmezliği ile ilişkili olduğu bilinen diğer ilaçlarla birlikte uygulandığı zaman toksisite artabilir. Bunlara, nükleosid (ör., zidovudin,didanozin, stavudin) ve nükleotid analogları (ör. tenofovir, adefovir), immünosüpresanlar (ör.siklosporin, takrolimus, mikofenolat mofetil), antineoplastic ajanlar (ör. doksorubisin, vinblastin,vinkristin, hidroksiüre) ve anti-enfektif ajanlar (trimetoprim/sülfonamidler, dapson, amfoterisin B,flusitozin, pentamidin) dahildir. Bu nedenle, bu ilaçların valgansiklovir ile eş zamanlı kullanımıyalnızca beklenen yararlar olası risklere karşı ağır basıyorsa düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Reprodüktif toksisite ve teratojenisite potansiyelinden dolayı, çocuk sahibi olma potansiyeline sahip kadınlara, tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az 30 gün boyunca etkili birkontrasepsiyon yöntemi kullanmaları önerilmelidir. Erkek hastalara, kadın partnerin kesinliklegebe kalma riski bulunmadığı durumlar dışında, valgansiklovir ile tedavisi sırasında ve

tedaviden sonra en az 90 gün boyunca, bariyer yöntemiyle kontrasepsiyon uygulamaları tavsiye edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4. ve 5.3).

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz. Bölüm5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Valgansiklovirin fertilite üzerine ekilerine dair insan çalışmalarından elde edilmiş veri bulunmamaktadır.İnsanlardakigebelikte valgansiklovirkullanımınıngüvenliliği

belirlenmemiştir. Gansiklovir plesentayakolaylıklageçmektedir. Farmakolojik etki

mekanizması ve hayvan üreme toksisite çalışmaları esas alınarak insanlarda teorik olarak teratojenik riski vardır. Annede beklenen yarar fetus üzerindeki potansiyel teratojenik risklerekarşı ağır basmadığı sürece, gebe kadınlarda CİTOVİR kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Valgansiklovir veya gansiklovir ile peri- ya da postnatal gelişim çalışmaları yapılmamıştır. Gansiklovirin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir, fakat gansiklovirin anne sütünegeçmesi ve bebekte ciddi advers reaksiyonlara yol açması olasılığı ihmal edilemez. Hayvanlardanelde edilen veriler, gansiklovirin emziren sıçanlarda süte geçtiğini ortaya koymuştur Bu nedenle,CİTOVİR kullanımı sırasında emzirme bırakılmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

200. güne kadar CMV profilaksisi için valgansiklovir alan renal transplant hastaları ile yapılan küçük bir klinik çalışma, valgansiklovirin spermatogenez üzerindeki etkisini, tedavitamamlandıktan sonra ölçülen sperm yoğunluğunda ve motilitesinde azalma olarak göstermiştir.Bu etkinin valgansiklovir kesilmesinden yaklaşık altı ay sonra geri dönüşlü olduğu ve tedaviedilmeyen kontrollerde gözlenenlerle karşılaştırılabilir seviyelerde ortalama sperm yoğunluğuve motilitesinin geri kazanıldığı görülmektedir.

Hayvan çalışmalarında, gansiklovir erkek ve dişi farelerde doğurganlığı bozmuştur ve farelerde, sıçanlarda ve köpeklerde klinik olarak ilgili olduğu düşünülen dozlarda spermatogenezi inhibeettiği ve testiküler atrofiye yol açtığı gösterilmiştir.

Klinik ve klinik dışı çalışmalara dayanarak, gansiklovirin (ve valgansiklovirin) insan spermatogenezinin geçici veya kalıcı inhibisyonuna neden olabileceği düşünülmektedir (Bkz.Bölüm 4.4 ve 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneğine etkileri üzerine hiç çalışma yapılmamıştır.

Valgansiklovir ve/veya gansiklovir kullanımında konvülsiyonlar, baş dönmesi ve nöbet bildirilmiştir. Ortaya çıkabilecek bu tür etkiler, hastanın araç ve makine kullanma becerileri dedahil olmak üzere, uyanık ve tetikte olmayı gerektiren işleri etkileyebilirler. Bu yönden hastalaruyarılmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

a) Güvenlilikprofilinin özeti

Valgansiklovir, gansiklovirin bir ön ilacıdır, oral uygulama sonrasında hızla ve büyük ölçüde gansiklovire metabolize olur. Gansiklovir kullanımı ile ilişkili olduğu bilinen istenmeyenetkilerin, valgansiklovir ile de ortaya çıkması beklenebilir. Valgansiklovir ile yapılan klinikçalışmalarda gözlenen istenmeyen etkilerin hepsi, önceden gansiklovir ile de gözlenmiştir. Bunedenle, IV veya oral gansiklovir (formülasyon artık mevcut değildir) veya valgansiklovir ilebildirilen advers ilaç reaksiyonları, aşağıda verilen advers ilaç reaksiyonları tablosuna dahiledilmiştir.

Valgansiklovir/gansiklovir ile tedavi edilen hastalarda, en ciddi ve sık görülen advers ilaç reaksiyonları hematolojik reaksiyonlardır ve bunlara nötropeni, anemi ve trombositopeni dahildir(Bkz. Bölüm 4.4).

Advers etkiler tablosunda verilen görülme sıklıkları, gansiklovir veya valgansiklovir ile idame tedavisi alan hasta popülasyonu havuzundan (n=1.704) elde edilmiştir. İstisna olarak, anafilaktikreaksiyon, agranülositoz ve granülositopeni için görülme sıklıkları ise pazarlama sonrasıdeneyimden elde edilmiştir. Advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfına görelistelenmiştir. Görülme sıklığı kategorileri aşağıdaki sisteme göre belirlenmiştir: çok yaygın (>1/10); yaygın (> 1/100 ile < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ile < 1/100); seyrek (> 1/10.000ile < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000).

Gansiklovir/valgansiklovirin genel güvenlilik profili HIV ve transplant popülasyonları arasında tutarlıdır, ancak retina ayrılması yalnızca CMV retiniti hastalarında bildirilmiştir. Bununla birlikte,bazı reaksiyonların sıklığında farklılıklar vardır. Valgansiklovir, intravenöz gansiklovire kıyasla,daha yüksek diyare riski ile ilişkilendirilmiştir. Yüksek ateş, kandida enfeksiyonları, depresyon,ciddi nötropeni (ANC <500/mcL) ve deri reaksiyonları HIV hastalarında daha sık bildirilmiştir.Organ nakli alan hastalarda böbrek ve karaciğer fonksiyon bozukluğu daha sık bildirilmiştir.

b) Tablo haline getirilmiş advers ilaç reaksiyonu listesi

ADR (MedDRA) Sistem Organ Sınıfı	Sıklık Kategorisi
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:
Oral kandidiyazis dahil kandida enfeksiyonları	Çok yaygın
Üst solunum yolu enfeksiyonu
Sepsis	Yaygın
İnfluenza
İdrar yolu enfeksiyonu
Selülit
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları:
Nötropeni	Çok yaygın
Anemi
Trombositopeni	Yaygın
Lökopeni
Pansitopeni

ADR (MedDRA) Sistem Organ Sınıfı	Sıklık Kategorisi
Kemik iliği yetmezliği	Yaygın olmayan
Aplastik anemi	Seyrek
Agranülositoz*
Granülositopeni*
Bağışıklık sistemi hastalıktan:
Aşırı duyarlılık	Yaygın
Anafilaktik reaksiyon*	Seyrek
Metabolizma ve beslenme hastalıkları:
İştah azalması	Çok yaygın
Kilo kaybı	Yaygın
Psikiyatrik hastalıklar:
Depresyon	Yaygın
Konfüzyon durumu
Anksiyete
Ajitasyon	Yaygın olmayan
Psikotik bozukluklar
Anormal düşünceler
Halüsinasyon
Sinir sistemi hastalıkları:
Baş ağrısı	Çok yaygın
Uykusuzluk	Yaygın
Periferal nöropati
Baş dönmesi
Parestezi
Hipoestezi
Nöbet
Disguzi (tat alma bozukluğu)
Titreme	Yaygın olmayan
Göz hastalıkları:
Görme bozukluğu	Yaygın
Retinal ayrılma**
Vitröz uçuşan cisimler
Göz ağrısı
Konjunktivit
Maküler ödem
Kulak ve iç kulak hastalıkları:
Kulak ağrısı	Yaygın
Sağırlık	Yaygın olmayan
Kardiyak hastalıklar:
Aritmiler	Yaygın olmayan
Vasküler hastalıklar:
Hipotansiyon	Yaygın

ADR (MedDRA) Sistem Organ Sınıfı	Sıklık Kategorisi
Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar:
Öksürük	Çok yaygın
Dispne
Gastrointestinal hastalıklar:
Diyare	Çok yaygın
Bulantı
Kusma
Abdominal ağrı
Dispepsi	Yaygın
Gaz birikimi
Üst karın ağrısı
Kabızlık
Ağız ülseri
Disfaji
Karında şişkinlik
Pankreatit
Hepatobiliyer hastalıklar:
Kan alkalin fosfataz yükselmesi	Yaygın
Karaciğer fonksiyonlarında anormallik
Aspartat aminotransferaz yükselmesi
Alanin aminotransferaz yükselmesi
Deri ve deri altı doku hastalıkları:
Dermatit	Çok yaygın
Gece terlemesi	Yaygın
Kaşıntı
Döküntü
Alopesi
Cilt kuruluğu	Yaygın olmayan
Ürtiker
Kas-iskelet sistemi, bağ doku ve kemik hastalıkları:
Sırt ağrısı	Yaygın
Miyalji
Artralji
Kas krampları
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:
Böbrek fonksiyon bozukluğu	Yaygın
Düşük renal kreatinin klerensi
Artmış kan kreatinin düzeyi

ADR (MedDRA) Sistem Organ Sınıfı Sıklık Kategorisi Böbrek yetmezliği Yaygın olmayan Hematüri Üreme sistemi ve meme hastalıkları: Erkeklerde infertilite Yaygın olmayan Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: Yüksek ateş Çok yaygın Yorgunluk Ağrı Yaygın Üşüme-titreme Keyifsizlik Halsizlik Göğüs ağrısı Yaygın olmayan

*Bu advers reaksiyonların sıklıkları pazarlama sonrası deneyimden türetilmiştir.

**Retinal ayrılma, yalnızca CMV retiniti için tedavi edilen HIV hastalarında bildirilmiştir.Seçilen advers reaksiyonları tanımı

Nötropeni

Nötropeni riski, tedavi öncesi nötrofil sayısına dayanarak tahmin edilemez. Nötropeni genellikle indüksiyon tedavisinin birinci veya ikinci haftasında oluşur. Hücre sayısı genellikle ilacınkesilmesinden veya dozun azaltılmasından sonra 2-5 gün içinde normale d öner (Bkz. Bölüm 4.4).

Trombositopeni

Başlangıçta trombosit sayısı düşük (<100.000/mcL) olan hastalarda trombositopeni geliştirme riski artar. İmmunsupresif ilaçlarla tedaviye bağlı iyatrojenik immunsupresyona sahip hastalar,trombositopeni açısından AIDS hastalarına göre daha yüksek risk altındadır (Bkz. Bölüm 4.4).Şiddetli trombositopeni, hayatı tehdit edici kanama ile ilişkilendirilebilir.

Tedavi süresinin veya endikasyonun advers reaksiyonlara etkileri

Ağır nötropeni (< 500 ANC/mcL), valgansiklovir, intravenöz veya oral gansiklovir ile tedavi gören CMV retiniti hastalarında (% 14), valgansiklovir veya oral gansiklovir alan solid organtransplantasyonu hastalarına göre daha sık görülmüştür. Nakilden 100 gün öncesine kadarvalgansiklovir veya oral gansiklovir alan hastalarda ağır nötropeni insidansı sırasıyla % 5 ve %

3 iken nakilden 200 gün sonrasına kadar valgansiklovir alan hastalardaki ağır nötropeni insidansı % 10'dur.

CMV retinitis hastalarına kıyasla, nakil sonrası 100. gün veya 200. güne kadar hem valgansiklovir hem de oral gansiklovir ile tedavi edilen solid organ nakli alan hastalarda, serumkreatinininde görülen artış daha fazladır. Bununla birlikte, böbrek fonksiyonu bozukluğu solidorgan nakli hastalarında sık görülen bir durumdur.

12

Valgansiklovirin genel güvenlilik profili, yüksek riskli böbrek nakli hastalarında, profilaksinin 200 güne kadar uzatılmasıyla değişmemiştir. Lökopeni 200 gün kolunda bir miktar daha fazlainsidansta görülürken, nötropeni, anemi ve trombositopeni insidansı her iki kolda da benzerolmuştur.

c) Pediyatrik popülasyon

Valgansiklovir, CMV hastalığı gelişme riski taşıyan 179 pediyatrik solid organ nakli hastasında (3 haftadan 16 yaşa kadar) ve semptomatik konjenital CMV hastalığı olan 133 yeni doğanda (231 gün), 2 ila 200 gün arasında gansiklovir maruz kalma süresi boyunca araştırılmıştır.

Pediyatrik klinik araştırmalarda, tedavide en sık bildirilen advers reaksiyonlar diyare, mide bulantısı, nötropeni, lökopeni ve anemi olmuştur.

Solid organ nakli yapılan hastalarda genel güvenlilik profili, pediyatrik hastalarda erişkinlere kıyasla benzer olmuştur. Pediyatrik solid organ nakli yapılan pediyatrik hastalarda yapılan ikiçalışmada, erişkinlere kıyasla nötropeni insidansının biraz daha yüksek olduğu bildirilmiştirancak pediyatrik popülasyonda nötropeni ve enfeksiyöz advers olaylar arasında korelasyonyoktur. Yenidoğanlarda ve bebeklerde sitopeni riski daha yüksek olduğundan bu yaş gruplarındakan sayımlarının dikkatli bir şekilde izlenmesi gerekmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Böbrek nakli alan pediyatrik hastalarda, valgansiklovir maruziyetinin 200 güne kadar uzatılması, advers olay insidansında genel bir artış ile ilişkilendirilmemiştir. Ağır nötropeni insidansı (ANC< 500 / mcL), 200. güne kadar tedavi edilen pediyatrik böbrek hastalarında, 100. güne kadartedavi edilen pediyatrik hastalarla karşılaştırıldığında ve 100. gün veya 200. güne kadar tedaviedilen erişkin böbrek nakli hastalarıyla karşılaştırıldığında daha yüksektir (Bkz. Bölüm 4.4).Valgansiklovir ile tedavi edilen semptomatik konjenital CMV enfeksiyonu olan yeni doğanlarveya bebekler ile ilgili sınırlı veri mevcuttur ancak, güvenlilik, valgansiklovir/gansiklovirinbilinen güvenlilik profiliyle tutarlı görünmektedir

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Valgansiklovir ve intravenöz gansiklovir ile edinilen doz aşımı deneyimleri:

Valgansiklovir doz aşımının, renal toksisitede artış ile de sonuçlanabileceği beklenmektedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Klinik araştırmalardan ve pazarlama sonrası kullanım deneyimlerinden bazıları ölümcül sonuçlara yol açan, intravenöz gansiklovir için yapılan doz aşımı bildirimleri gelmiştir. Buolguların bazılarında herhangi biristenmeyen olay bildirilmemiştir. Hastaların büyükçoğunluğunda, aşağıdaki advers olayların bir ya da daha fazlası ortaya çıkmıştır:

o

Hematolojik toksisite:

pansitopeni, kemik iliği baskılanması, medüller

aplazi,

13

lökopeni, nötropeni, granülositopeni. o

Hepatoksisite:Renal toksisite:

önceden böbrek bozukluğu olan bir hastada hematürininkötüleşmesi,

akut böbrek yetmezliği, kreatinin artışı. o

Gastrointestinal toksisite:Nörotoksisite:

generalize tremor, konvülsiyon.

Valgansiklovirin aşırı dozda uygulanması durumunda hemodiyaliz ve hidrasyon, kan plazma düzeylerini azaltmada faydalı olabilir (Bkz. Bölüm 5.2).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

ATC kodu: J05A B14

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanım için, antiviraller, nükleositler ve nükleotidler (ters transkriptaz inhibitörleri hariç).

Etki mekanizması:

Valgansiklovir, gansiklovir'in bir L-valin esteridir (ön-ilaç); oral uygulamadan sonra barsaklar ve karaciğerde bulunan esterazlar tarafından hızla gansiklovir'e metabolize edilir. Gansiklovir,

invitroin vivo

ortamlarda Herpes virüslerin replikasyonunu inhibe eden 2'-deoksiguanozin'insentetik bir analoğudur. Duyarlı insan virüsleri arasında insan sitomegalovirüsü (HCMV),Herpes simpleks virüs-1 ve 2 (HSV-1 ve HSV-2), insan Herpes virüsü -6, -7 ve -8 (HHV-6,HHV-7, HHV-8), Epstein-Barr virüsü (EBV), Varisella-zoster virüsü (VZV) ve hepatit B virüsü(HBV) bulunmaktadır.

Sitomegalovirüs (CMV) ile enfekte hücrelerde gansiklovir, ilk olarak, bir viral protein kinaz olan pUL97 tarafından gansiklovir monofosfata fosforile edilir. Hücrelerdeki kinazlar tarafındanyapılan ileri fosforilasyon ile gansiklovir trifosfat oluşur ve bu madde de daha sonra hücreiçinde yavaş metabolize olur. Yarı ömürleri sırasıyla 18 saat ve 6 ila 24 saat olan HSV veHCMV ile enfekte hücrelerde, ekstraselüler gansiklovir'in uzaklaştırılmasından sonra buolayların oluştuğu gösterilmiştir. Fosforilasyonun geniş ölçüde viral kinaza bağlı olmasınedeniyle, gansiklovir fosforilasyonu tercihen, virüs ile enfekte hücrelerde oluşmaktadır.

Gansiklovir'in virüstatik aktivitesi, viral DNA sentezinin aşağıdaki yollarla inhibe edilmesine bağlıdır; (a) deoksiguanozin trifosfatın viral DNA polimeraz tarafından DNA ilebütünleştirilmesinin yarışmalı inhibisyonu ve (b) gansiklovir trifosfatın viral DNA ilebütünleşmesi ve böylelikle DNA uzamasının sonlanmasına ya da son derecede kısıtlanmasınaneden olması.

Antiviral etki:

Gansiklovir'in

in vitro

ortamda CMV'ye karşı tipik antiviral IC₅₀ değeri, 0.08 pM (0.02 pg/mL) ile 14 pM (3.5 pg/mL) arasındadır. Valgansiklovir'in klinik antiviral etki çalışmalarıyeni teşhis edilmiş CMV retinitli AIDS hastalarında yapılmıştır. CMV dökülmesi çalışmayagiriş döneminde %46 iken (32/69), dört haftalık Valgansiklovir tedavisinden sonra %7'ye(4/55) kadar azalmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Yetişkin hastalar

14

CMV retinitinin tedavisi:

CMV retiniti tanısı yeni konulan hastalar, bir çalışmada günde iki defa valgansiklovir 900 mg veya günde iki defa intravenöz gansiklovir 5 mg/kg bid ile indüksiyon tedavisine randomizeedilmiştir. 4. haftada CMV retinitinde fotografik progresyonu olan hastaların oranı, her iki tedavigrubunda da benzerdir, 7/70 ve 7/71 hasta sırasıyla intravenöz gansiklovir ve valgansiklovirkollarında ilerleme kaydetmiştir

İndüksiyon tedavi dozlamasının ardından bu çalışmadaki hastalar günde 900 mg'lık Valgansiklovir idame tedavisi almışlardır. Randomizasyondan CMV retinitinin ilerlemesinekadar olan ortalama (medyan) süre Valgansiklovir ile indüksiyon ve idame tedavisi alan grupta226 (160) gün, intravenöz gansiklovir ile indüksiyon tedavisi ve Valgansiklovir idame tedavisialan grupta 219 (125) gündür.

Transplantasyonda CMV hastalığının önlenmesi:

Yüksek CMV hastalığı (D+/R-) riski bulunan, transplantasyondan sonra 10 gün içinde başlanarak, transplant sonrası 100. güne kadar valgansiklovir (günde bir defa 900 mg) veya oralgansiklovir (günde iki defa 1.000 mg) alan kalp, karaciğer ve böbrek nakli hastalarında (akciğerve gastrointestinal transplant hastaları çalışmaya dahil edilmemiştir) çift kör, çift plasebolu,klinik aktif karşılaştırma çalışması yürütülmüştür. Transplant sonrası ilk 6 ay boyunca CMVhastalığı (CMV sendromu + doku invaziv hastalığı) insidansı, valgansiklovir kolunda (n=239)

%

12,1 iken, oral gansiklovir kolunda (n=125) % 15,2 olmuştur. Olguların büyük çoğunluğu,profilaktik tedavinin kesilmesini takiben (100. gün sonrası), valgansiklovir kolunda oralgansiklovir koluna göre ortalama olarak daha geç ortaya çıkmıştır. İlk altı ayda akut rejeksiyoninsidansı, valgansiklovir için randomize edilen hastalarda % 29,7 oral gansiklovir kolunda %36,0 olmuştur, eşdeğer insidansı olan greft kaybı ise her iki kolda da hastaların % 0,8'indegörülmüştür.

Transplantasyondan 100 ila 200 gün sonra CMV profilaksisinin uzatılmasında valgansiklovirin etkililiği ve güvenliliğini değerlendirmek için, CMV hastalığı (D+/R-) riski yüksek olan 326böbrek transplant hastasında çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma yürütülmüştür. Hastalarnakilden sonraki 10 gün içinde, ya da nakilden sonraki 200. güne kadar valgansiklovir tablet(günde bir kez 900 mg) ya da nakilden sonraki 100. güne kadar valgansiklovir tablet ve ardından100 gün plasebo alacak şekilde randomize edilmiştir (1:1).

Transplantasyon sonrası ilk 12 ayda CMV hastalığı gelişen hastaların oranı aşağıdaki tabloda gösterilmektedir.

CMV Hastalığı Olan Böbrek Nakli Hastalarının Yüzdesi¹, 12 Ay ITT Popülasyonu^A, 12 Ay ITT Popülasyonu^A

	Valgansiklovir	Valgansiklovir	Tedavi Grubu Arasındaki Fark
	Günde bir defa 900 mg	Günde bir defa 900
	100 gün	mg
	(N=163)	200 gün (N=155)

15

CMV hastalığı teyit edilmiş veya varsayılanhastalar2	71 (% 43,6) [% 35,8; % 51,5]	36 (% 23,2) [% 16,8; % 30,7]	% 20,3 [% 9,9; % 30,8]
CMV hastalığı teyit edilmiş hastalar	60 (% 36,8) [% 29,4; % 44,7]	25 (% 16,1) [% 10,7; % 22,9]	% 20,7 [% 10,9; % 30,4]

¹ CMV Hastalığı, CMV sendromu veya doku invaziv CMV olarak tanımlanır.

² Onaylanmış CMV, klinik olarak doğrulanmış bir CMV hastalığı vakasıdır. 52. haftadeğerlendirmesi yoksa ve bu zaman noktasından önce CMV hastalığı doğrulanmadıysa,hastaların CMV hastalığı olduğu varsayılmıştır.

^A 24 aya kadar elde edilen sonuçlar, 12 aya kadar elde edilen sonuçlar ile uyumluydu: Teyit edilmiş veya varsayılmış CMV hastalığı, 100 günlük tedavi kolunda

%

48,5 iken, 200 günlüktedavi kolunda % 34,2 idi; tedavi grupları arasındaki fark % 14,3 [% 3,2; % 25,3] idi.

Nakil sonrası 100. güne kadar valgansiklovir ile CMV profilaksisi alan yüksek riskli böbrek nakli hastalarına kıyasla, nakil sonrası 200. güne kadar valgansiklovir ile CMV profilaksisi alanyüksek riskli böbrek nakli hastalarından belirgin biçimde daha az sayıda hastada CMV hastalığıgelişti.

Her iki tedavigrubundada,greftsağkalım oranıve biyopsi ilekanıtlanmışakut rejeksiyon

insidansı benzerdi. Transplantasyondan 12 ay sonra greft sağ kalım oranı, 100 günlük doz rejimi için % 98,2 (160/163) ve 200 günlük doz rejimi için % 98,1 (152/155) idi. Transplant sonrası24 aya kadar, hepsi 100 günlük doz grubunda olmak üzere, dört ilave greft kaybı vakasıbildirilmiştir. Transplantasyondan 12 ay sonra biyopsi ile kanıtlanmış akut rejeksiyon insidansı,100 günlük doz rejimi için % 17,2 (28/163) ve 200 günlük doz rejimi için % 11 (17/155) idi.Transplant sonrası 24 aya kadar, 200 günlük doz grubunda, bir ilave vaka bildirilmiştir.

Viral direnç:

Kronik valgansiklovir uygulamalarından sonra, gansiklovir monofosforilasyonundan sorumlu viral kinaz geninde (UL97) ve/veya viral polimeraz geninde (UL54) oluşan mutasyonlarınseleksiyonu yoluyla, gansiklovir'e karşı dirençli virüsler ortaya çıkabilmektedir. Klinikizolatlardan yedi kanonik UL97 ikamesi, M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W,en sık bildirilen gansiklovir direnci ile ilişkili ikamelerdir. UL97 geninde mutasyonlar taşıyanvirüsler sadece gansiklovire karşı dirençli iken, UL54 geninde mutasyonlar olan virüsler, hemgansiklovire hem de viral polimerazı hedefleyen başka antivirallere karşı çapraz dirençgösterebilmektedirler.

CMV retinitinin tedavisi:

CMV hastalığı olan 148 hastanın polimorfonükleer lökosit (PMNL) izolatlarındaki CMV genotipik analizinin dahil olduğu bir klinik çalışmanın sonuçları, valgansiklovir tedavisinin 3,6, 12 ve 18 ay sonrasında sırasıyla %2.2, %6.5, %12.8 ve %15.3 UL97 mutasyonlarınıiçermektedir

Transplantasyon sonrası CMV hastalığının önlenmesi: Aktif karşılaştırma çalışması:

Toplanan PMNL numunelerinde CMV'nin genotipik analizi ile direnç çalışılmıştır i) 100. günde (çalışma ilacı profilaksisinin sonu), ve ii) transplantasyondan sonraki 6 aya kadar şüpheliCMV hastalığı vakalarında. Valgansiklovir almak üzere randomize edilen 245 hastadan, test için198 adet 100. gün numunesi alınmıştır, gansiklovire direnç mutasyonları gözlenmemiştir. Bu,oral gansiklovir karşılaştırma kolundaki hastalardan test edilen 103 numunede tespit edilen

16

(%1.9) 2 gansiklovire direnç mutasyonları ile karşılaştırılabilirdir.

Valgansiklovir almak üzere randomize edilen 245 hastadan, CMV hastalığı şüphesi olan 50 hastaya ait numune test edilmiş ve direnç mutasyonu gözlenmemiştir. Gansiklovir karşılaştırmakolundaki 127 -hastadan CMV hastalığı şüphesi olan 29 hastaya ait numune test edilmiş, 2direnç mutasyonu gözlenmiştir. Bu da %6.9'luk bir direnç insidansı vermektedir.

Profilaksi çalışmalarının transplantasyondan sonra 100. günden 200. güne uzatılması

Direnç analiz kriterlerine uyan 72 hastadan çıkarılan virüsten elde edilen UL54 ve UL97 genleri üzerinde genotipik analiz yapılmıştır: profilaksinin sonunda pozitif bir viral yük (> 600kopya/ mL) ve / veya transplantasyon sonrası 12 aylık (52 hafta) CMV hastalığı olduğuonaylanmıştır. Her tedavi grubundaki üç hastada bilinen gansiklovir direnç mutasyonu vardır.

Pediyatrik popülasyon

Transplantasyonda CMV hastalığının önlenmesi:

Pediyatrik doz algoritmasına göre (Bkz. Bölüm 4.2), 100 güne kadar günde bir kez valgansiklovir alan pediyatrik solid organ nakli alıcılarında (4 ay ila 16 yaş arasında, n=63) yapılan bir fazII farmakokinetik ve güvenlilik çalışması, yetişkinlerdekine benzer maruz kalım sonuçlarıortaya koymuştur. (Bkz. Bölüm 5.2). Tedavi sonrasında 12 hafta takip yapılmıştır. BaşlangıçtakiCMV D/R seroloji durumu olguların % 40'ında D+/R-, % 38'inde D+/R+, % 19'unda D-/R+ ve % 3'ünde D-/R-'dır. 7 hastada CMV virüsü varlığı bildirilmiştir.

Gözlemlenen advers ilaç reaksiyonları, erişkinlerde olduğuna benzer niteliktedir (Bkz. Bölüm 4.8).

Dozlama algoritmasına göre (Bkz. Bölüm 4.2), 200 güne kadar günde bir kez valgansikovir alan pediyatrik böbrek nakli alıcılarında (1-16 yaş arası, n=57) yapılan bir faz IV tolerabiliteçalışması, CMV insidansının düşük olduğunu göstermiştir. Tedavi sonrasında 24 hafta takipyapılmıştır. Başlangıçtaki CMV D/R seroloji durumu olguların % 45'inde D+/R+, % 39'undaD+/R-, % 7'sinde D-/R- ve % 2'sinde ND/R+'dır. Üç hastada CMV viremisi bildirilmiştir ve birhastada bir CMV sendromu şüphelenilmiştir, ancak merkezi laboratuvar tarafından yapılan PCRile CMV teyit edilmemiştir. Gözlemlenen advers ilaç reaksiyonları, erişkinlerde olduğuna benzerniteliktedir (Bkz. Bölüm 4.8).

Bu veriler yetişkinlerden çocuklara etkililik verilerinin ekstrapolasyonunu desteklemektedir ve pediyatrik hastalar için pozoloji önerileri sunmaktadır.

Pediyatrik doz algoritmasına göre (Bkz. Bölüm 4.2), ardışık iki gün boyunca günde bir doz valgansiklovir alan kalp nakli alıcılarında (3 hafta ila 125 gün yaşları arasında, n=14) yapılanbir faz I farmakokinetik ve güvenlilik çalışması, yetişkinlerdekine benzer maruz kalım sonuçlarıortaya koymuştur (Bkz. Bölüm 5.2). Tedavi sonrasında 7 gün takip yapılmıştır. Güvenlilikprofili, diğer pediyatrik ve erişkin çalışmalarıyla uyumludur, ancak bu çalışmada hasta sayıları vevalgansiklovir maruziyeti sınırlı olmuştur.

Konjenital CMV

Gansiklovir ve/veya valgansiklovirin etkililiği ve güvenliliği, iki çalışmada konjenital semptomatik CMV enfeksiyonu olan yeni doğanlarda ve bebeklerde yapılan iki çalışmada

17

değerlendirilmiştir.

İlk çalışmada, tek bir valgansiklovir dozunun (doz aralığı 14-16-20 mg/kg/doz) farmakokinetiği ve güvenliliği, semptomatik konjenital CMV hastalığı olan 24 yeni doğanda (8 ila 34 günlük yaşta)araştırılmıştır (Bkz. Bölüm 5.2). Yeni doğanlar 6 haftalık antiviral tedavi almış, 24 hastanın 19'uoral valgansiklovir ile 4 haftaya kadar tedavi görmüş, kalan 2 hafta boyunca i.v. gansiklovirverilmiştir. Kalan 5 hastaya çalışma döneminin çoğunda i.v. gansiklovir verilmiştir. İkinciçalışmada, altı haftalığa karşı altı aylık valgansiklovir tedavisinin etkililik ve güvenliliği,semptomatik konjenital CMV hastalığı olan 2-30 gün yaşları arasındaki 109 bebekteincelenmiştir. Tüm bebeklere 6 hafta boyunca günde iki defa 16 mg/kg'lık dozda oralvalgansiklovir verilmiştir. 6 haftalık tedaviden sonra bebekler aynı dozda valgansiklovir iletedaviye devam etmek veya 6 aylık tedaviyi tamamlayacak şekilde uygun bir plasebo alacakşekilde 1:1 randomize edilmiştir.

5.2 Farmakokinetik Özellikler Genel özellikler

Valgansiklovirin farmakokinetik özellikleri HIV- (Human immuno deficiency virus - İnsan immün yetmezlik virüsü) ve CMV- seropozitif hastalarda ve CMV retiniti olan AIDShastalarında ve solid organ transplantasyonu hastalarında değerlendirilmiştir.

450 ile 2625 mg doz aralığındaki valgansiklovir uygulamasından sonra doz ile gansiklovir EAA değerleri arasındaki orantısallık, yalnızca tok karnına iken ortaya konulmuştur.

Emilim:

Valgansiklovir, gansiklovir'in bir ön-ilacıdır; gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve barsak duvarı ve karaciğerde hızlı bir şekilde gansiklovir'e metabolize edilir. Valgansiklovir'denoluşan gansiklovir'in mutlak biyoyararlanımı %60 civarındadır. Gansiklovire maruziyet,intravenöz uygulamadan sonraki duruma benzerdir (aşağı ya bakınız). Karşılaştırıldığında, 1.000mg oral gansiklovir (kapsüller halinde) u ygulandıktan sonra gansiklovirin biyoyararlanımı % 6-8'dir.

HIV pozitif, CMV pozitif hastalarda valgansiklovir

HIV pozitif, CMV pozitif hastalarda bir hafta boyunca günde iki kez gansiklovir ve valgansiklovir uygulamasından sonra sistemik maruziyet:

Parametre Gansiklovir (5 mg/kg, i.v.) Valgansiklovir (900 mg, p.o.) n = 25 n = 18 Gansiklovir Valgansiklovir EAA(0 - 12 s) (mcg.s/ml) 28,6 ± 9,0 32,8 ± 10,1 0,37 ± 0,22 Cmaks (mcg/ml) 10,4 ± 4,9 6,7 ± 2,1 0,18 ± 0,06

18

CMV retinitinin progresyona kadargeçenzamanıarttırmadagansiklovirin

etkililiğinin, sistemik maruziyet (EAA) ile korelasyon içinde olduğu gösterilmiştir.

Solid organ transplantasyonu yapılan hastalarda valgansiklovir

Solid organ transplantasyonu yapılan hastaların gansiklovir ve valgansiklovirin günlük oral uygulanmasından gansiklovire kararlı durum sistemik maruziyeti:

Parametre	Gansiklovir	Valgansiklovir (günde bir kez 900 mg)
	(günde iki kez	n = 161
	1.000 mg) n = 82	Gansiklovir
EAA(0 - 24 s) (mcg.s/ml)	28,0 ± 10,9	46,3 ± 15,2
Cmaks (mcg/ml)	1,4 ± 0,5	5,3 ± 1,5

Gansiklovirin kalp, böbrek ve karaciğer nakli alıcılarında sistemik maruziyeti, böbrek fonksiyonu dozlama algoritmasına göre oral valgansiklovir uygulanmasından sonrakine benzerdir.

Besin etkisi:

Valgansiklovir önerilen doz olan 900 mg dozunda besinlerle birlikte verildiğinde, hem ortalama gansiklovir EAA (yaklaşık %30) hem de ortalama gansiklovir Cmaks değerlerinde (yaklaşık%14) artışlar görülmüştür. Ayrıca, gansiklovir maruziyetindeki bireyler arası değişim,valgansiklovir besinle birlikte alındığında azalmaktadır. Klinik çalışmalarda valgansiklovirsadece besinlerle birlikte verilmiştir. Bu nedenle, CİTOVİR'in besinlerle birlikte verilmesiönerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

Valgansiklovir'in hızlı bir şekilde gansiklovir'e çevrilmesi nedeniyle, Valgansiklovir'in proteinlere bağlanması belirlenmemiştir. Gansiklovirin intravenöz uygulamadan sonra kararlıdurum dağılım hacmi (Vd), 0,680 ± 0,161 L/kg olarak bulunmuştur. IV gansiklovir için dağılımhacmi, vücut ağırlığı ile ilişkili olup, kararlı durum dağılım hacmi 0,54 -0,87 L/kgaralığındadır. Gansiklovir beyin omurilik sıvısına geçer. Gansiklovir'in plazma proteinlerinebağlanma oranı 0,5 ile 51 mcgmL'lik konsantrasyonlarda %1-2 olmuştur.

Biyotransformasyon

Valgansiklovir hızla ve yoğun bir şekilde gansiklovir'e hidrolize olur; başka hiçbir metabolit saptanmamıştır. Gansiklovirin kendisi önemli ölçüde metabolize edilmez

Eliminasyon:

Oral valgansiklovir dozu uygulamasından sonra, ilaç gansiklovire hızla hidrolize edilir. Gansiklovir, glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyon ile sistemik dolaşımdanuzaklaştırılır. Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda, IV uygulanan gansiklovirin %90'ından fazlası, 24 saat içinde idrarda metabolize edilmemiş halde bulunmuştur. Normal böbrek

19

fonksiyonu olan hastalarda, valgansiklovir uygulamasından sonra gansiklovirin pik sonrası plazma konsantrasyonları, 0,4 saat ila 2 saat arasında değişen bir yarı ömür ile azalmaktadır

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek bozukluğu olan hastalar:

Tek bir 900 mg oral valgansiklovir dozunun gansiklovirin farmakokinetiği, renal fonksiyon bozukluğu dışında sağlığı yerinde olan 24 bireyde değerlendirilmiştir.

Çeşitli derecelerde böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda valgansiklovir tabletin 900 mg tek bir oral dozunun gansiklovir farmakokinetik parametreleri:

Tahmini kreatinin klerensi (mL/dk)	N	Görünür Klerens (mL/dk) Ortalama ± SS	EAA son (mcg^s/mL)Ortalama ± SS	Yarı ömür (saat) Ortalama± SS
51-70	6	249 ± 99	49,5 ± 22,4	4,85 ± 1,4
21-50	6	136 ± 64	91,9 ± 43,9	10,2 ± 4,4
11-20	6	45 ± 11	223 ± 46	21,8 ± 5,2
<10	6	12,8 ± 8	366 ± 66	67,5 ± 34

Azalmakta olan böbrek fonksiyonları, valgansiklovir'den oluşan gansiklovir klerensinde azalma ve terminal yarı ömründe buna karşılık gelen bir artış ile sonuçlanmıştır. Bu nedenle böbrekfonksiyonları bozulmuş olan hastalarda doz ayarlaması gereklidir (Bkz. Bölüm 4.2; 4.4.

)

Karaciğer bozukluğu olan hastalar:

Karciğer bozukluğu olan hastalalarda Valgansiklovir tabletin etkisi ve güvenliliği çalışılmamıştır. Gansiklovir böbreklerden atıldığı için karaciğer bozukluğunun farmakokinetiğini etkilemesibeklenmez bu sebeple özel doz tavsiyesi yapılmamıştır.

Karaciğernakli yapılan stabil hastalar

Karaciğer nakli yapılan stabil hastalarda valgansiklovirden oluşan gansiklovirin farmakokinetiği, açık etiketli 4 yönlü çapraz geçişli çalışmada (N=28) araştırılmıştır. Tokluk koşullarında, 900mg valgansiklovirin tek bir dozunu takiben, valgansiklovirden oluşan gansiklovirinbiyoyararlanımı yaklaşık

%

60 civarındadır. Gansiklovir için EAA_0-24s, karaciğer nakli yapılanhastalarda 5 mg/kg intravenöz gansiklovir ile elde edilen değer ile benzerdir.

Hemodiyalize giren hastalar:

Hemodiyaliz alan hastalara valgansiklovir 450 mg film tablet doz tavsiyesi verilemez. Çünkü bu hastaların bir seferde almaları gereken doz miktarı 450 mg'dan azdır. Bu sebeple,bu hastalarda CİTOVİR kullanılmamalıdır (Bkz.Bölüm 4.2. ve 4.4.)

Kistik fibrozlu hastalar

20

Kistik fibrozlu (KF) veya kistik fibrozu (KF) olmayan akciğer nakli alıcılarındaki bir faz I farmakokinetik çalışmasında, 31 hasta (16 KF/15 non-KF) 900 mg/gün valgansiklovir iletransplant sonrası profilaksisi almıştır. Çalışma, kistik fibrozun, akciğer nakli alıcılarındagansiklovire genel ortalama sistemik maruziyet üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etkisiolmadığını göstermiştir. Akciğer nakli alıcılarında gansiklovir maruziyeti, diğer solidorgan nakli alıcılarında CMV hastalığının önlenmesinde etkili olduğu gösterilenlekıyaslanabilirdir.

Pediyatrik hastalar:

Pediyatrik solid organ nakli alıcılarındaki (4 ay ila 16 yaş arası, n = 63) bir faz II farmakokinetik ve güvenlilik çalışmasında 100 güne kadar günde bir kez valgansiklovir verildi. Farmakokinetikparametreler, organ türü ve yaş aralığında benzerdir ve yetişkinlerle karşılaştırılabilirdir.Popülasyonun farmakokinetik modellemesi, biyoyararlanımın yaklaşık

%

60 olduğunu düşündürmektedir. Klerens, hem vücut yüzey alanı hem de böbrek fonksiyonu tarafından pozitif olarak etkilenmiştir.

Pediyatrik solid organ nakli alıcılarındaki (3 hafta ila 125 gün arası, n = 14) bir faz I farmakokinetik ve güvenlilik çalışmasında iki çalışma günü boyunca günde bir kez v algansiklovirverildi. Popülasyon farmakokinetiği, ortalama biyoyararlanımın

%

64 olduğunu önesürmüştür. Bu iki çalışmadan elde edilen sonuçların karşılaştırması ve yetişkin popülasyondakifarmakokinetik sonuçlar, EAA0-24s aralıklarının yetişkinler de dahil olmak üzere tüm yaşgruplarında çok benzer olduğunu göstermektedir. EAA0-24s ve Cmaks için ortalama değerleraynı zamanda 12 yaşın altındaki pediyatrik yaş gruplarında da benzerdi, ancak tümpediyatrik yaş aralığında EAA0-24s ve Cmaks için ortalama değerlerde, artan yaşlailişkilendirilebilen bir azalan bir eğilim vardı. Bu eğilim ortalama klerens ve yarı ömür değerleri^(t1/2^{) için daha belirgindi;} ancak, popülasyonun farmakokinetik modellemesi ile gösterildiği gibi,klerensin hasta büyümesiyle ilişkili ağırlık, boy ve böbrek fonksiyonlarındaki değişikliklerdenetkilenmesi beklenmelidir.

Aşağıdaki tabloda, bu iki çalışmadaki gansiklovir için modelden tahmin edilen EAA0-24s aralıklarının özetlenmesinin yanı sıra, ilgili pediyatrik yaş grupları için EAA0 -24s^{, C}maks^{, CL}ve t A ortalama ve standart sapma değerleri, yetişkin verileri ile karşılaştırılmaktadır:

FK Parametresi Erişkinler * Pediyatrik > 18 yaş (n=160) < 4 ay (n = 14) 4 ay - < 2 yaş (n=17) > 2 - < 12 yaş (n=21) > 12 yaş - 16 yaş (n=25) EAAo-24s (mcgs/mL) 46,3 ± 15,2 68,1 ± 19,8 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15 EAAo-24s aralığı 15,4 -116,1 34 - 124 34 - 152 36 - 108 22 - 93 Cmaks (mcg/mL) 5,3 ± 1,5 10,5 ± 3,36 10,3 ± 3,3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,4 Klerens (L/s) 12,7 ± 4,5 1,25 ± 0,473 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,9

21

Yukarıda açıklanan çalışmalarda valgansiklovirin günlük dozu, modifiye edilmiş bir Schwartz formülünden türetilen Vücut Yüzey Alanı (VYA) ve kreatinin klerensine (KrKl)dayanır ve Bölüm 4.2'de sunulan denklem kullanılarak hesaplanır.

Valgansiklovir uygulamasını takiben gansiklovir farmakokinetiği, semptomatik konjenital CMV hastalığı olan yeni doğanlarda ve bebeklerde yapılan iki çalışmada da değerlendirilmiştir. Birinciçalışmada 8-34 günlük 24 yeni doğan, günde iki kez 6 mg/kg intravenöz gansiklovir almıştır.Daha sonra hastalar, valgansiklovir oral çözelti tozu ile günde iki kez 14 mg/kg ila 20 mg/kgarasında değiştiği dozlarda oral valgansiklovir ile tedavi edilmiştir. Toplam tedavi süresi 6 haftaidi. Yeni doğanlarda günde iki kere 16 mg/kg dozda valgansiklovir oral solüsyon tozu, gündeiki kere 6 mg/kg intravenöz gansiklovir ile benzer gansiklovir maruziyeti sağlamıştır ve etkiliyetişkin 5 mg/kg intravenöz doza benzer bir gansiklovir maruziyeti elde edilmiştir.

İkinci çalışmada, yaşları 2-30 gün arasında değişen 109 yeni doğan, 6 hafta boyunca günde iki kez 16 mg/kg valgansiklovir oral çözelti tozu aldı ve daha sonra katılan 109 hastanın96'sı, 6 ay boyunca valgansiklovir veya plasebo almaya devam edecek şekilde randomizeedildi. Bununla birlikte, ortalama EAA0-12s, ilk çalışmadan elde edilen ortalama EAA0-12s^değerlerine kı yasla daha düşüktür. Aşağıdaki tablo, yetişkin veriyle karşılaştırıldığında standartsapmalar dahil EAA,Cmaksve t/ ortalamadeğerlerini göstermektedir:

FK Parametresi	Erişkinler	Pediyatrik (yeni doğanlar ve bebekler)
	5 mg/kg GAN Tekdoz (n=8)	6 mg/kg GAN Günde ikikez (n=19)	16 mg/kg VA! Günde iki kez(n=19)	16 mg/kg VALGünde ikikez (n = 100)
EAAo-o> (mcgs/mL)	25,4 ± 4,32		-	-
EAAo-i2s (mcgs/mL)	-	38,2 ± 42,7	30,1 ± 15,1	20,85 ± 5,40
Cmaks (mcg/ml)	9,03 ± 1,26	12,9 ± 21,5	5,44 ± 4,04	-
t1/2 (s)	3,32 ± 0,47	2,52 ± 0,55	2,98 ± 1,26	2,98 ± 1,12

GAN = Gansiklovir, i.v. VAL = Valgansiklovir, oral

Bu veriler, konjenital CMV enfeksiyonu olan pediyatrik hastalar için etkililik veya pozoloji tavsiyeleri ile ilgili sonuçlara varabilmek için çok sınırlıdır.

Yaşlılar

65 yaşın üzerindeki yetişkinlerde valgansiklovir veya gansiklovir farmakokinetiği üzerine araştırma yapılmamıştır (Bkz. Bölüm 4.2).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Valgansiklovir gansiklovirin bir ön ilacıdır ve bu nedenle gansiklovir ile gözlemlenen etkiler valgansiklovir için de geçerlidir. Klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında valgansiklovirtoksisitesi gansiklovir ile görülenle aynıdır ve indüksiyon dozu verilen insanlardakine benzerveya onlardan daha düşük gansiklovir maruziyet seviyelerinde indüklenmiştir. Bu bulgular geridönüşü olmayan; gonadotoksisite (testis hücre kaybı) ve nefrotoksisite (üremi, hücredejenerasyonu) ve geri dönüşü olan miyelotoksisite (anemi, nötropeni, lenfositopeni) vegastrointestinal toksisite (mukozal hücre nekrozu) olmuştur.

Gansiklovir, fare lenfoma hücrelerinde mutajenik ve memeli hücrelerinde klastojeniktir. Bu sonuçlar gansiklovir ile yapılan pozitif fare kanserojenite çalışması ile tutarlıdır. Gansiklovirpotansiyel bir karsinojendir.

Daha sonraki çalışmalar gansiklovirin teratojenik, embriyotoksik olduğunu, spermatogenezi inhibe ettiğini (örneğin bozulmuş erkek fertilitesi) ve kadın doğurganlığını bastırdığınıgöstermiştir.

Hayvan çalışmaları,gansiklovirinlaktasyondakisıçanlarınsütünegeçtiğini

göstermektedir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Povidon K-30,

Kollidon CL,

Mikrokristalin selüloz 101,

Stearik asit,

Opadry RED (13B250002)¹

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Opak beyaz HDPP,Çocuk emniyet kilitli kapaklı, 70 cc beyaz HDPE şişede

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer önlemler

Tabletler kırılmamak ya da ezilmemelidir.

CİTOVİR insanlar için potansiyel bir teratojen ve karsinojen olarak kabul edildiği için, kırılmış tabletlerin taşınmasında dikkatli olunmalıdır (Bkz.4.4.Bölüm ).

Kırılmış ya da ezilmiş tabletlerin cilt ya da müköz membranlar ile doğrudan temas etmesinden kaçınılmalıdır.

Böyle bir temas oluşursa, su ve sabunla iyice yıkamalı, gözleryalnızca su ile yıkanmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği' ve'Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Farma-Tek İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Şerifali Mah. Bayraktar Bulvarı Beyan Sok. No: 12 34775 Ümraniye/ İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2016/792

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 04.11.2016 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KUB'UN YENiLENME TARiHİ

24

¹

Opadry RED (13B250002) içeriği;

Hipromelloz, Titanium dioksit, Polietilen glikol, Kırmızı demir oksit Polisorbat 80

6.2 Geçimsizlikler

Yoktur.

6.3 Raf ömrü

48 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.