Eylea 40 Mg/ml İntravitreal Enjeksiyon İçin Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Enjektör Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EYLEA® 40 mg/mL intravitreal enjeksiyon için çözelti içeren kullanıma hazır enjektör Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

1 mL intravitreal enjeksiyon için çözeltide,

Aflibersept* 40 mg

Bir kullanıma hazır enjektör, en az 3,6 mg aflibersepte eşdeğer en az 0,09 mL çekilebilir hacim içerir. Bu 2 mg aflibersept içeren 0,05 mL tek bir dozun uygulanabilmesi için yeterlimiktar ihtiva eder.

*İnsan VEGF (Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü) reseptörleri 1 ve 2'nin ekstraselüler bölgelerinin parçalarından meydana gelen, insan IgG1'in Fc parçası ile birleştirilmiş ve Çinhamsteri yumurtalık (CHO) K1 hücrelerinde rekombinant DNA teknolojisi ile üretilmişfüzyon proteini.

Yardımcı maddeler:

Sodyum fosfat, monobazik monohidrat (pH ayarlaması için) 1,104 mg/mL

Sodyum fosfat, dibazik heptahidrat (pH ayarlaması için) 0,537 mg/mL

Sodyum klorür 2,338 mg/mL

Yardımcı maddelerin tam listesi için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İntravitreal enjeksiyon için çözelti

Berrak, renksiz ila soluk sarı arası renkte ve izo-ozmotik çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

EYLEA, yetişkinlerde aşağıdakilerin tedavisi için endikedir:

• Neovasküler (yaş tip) yaşa bağlı makula dejenerasyonu (YBMD) (bkz. Bölüm 5.1),

• Retinal ven oklüzyonuna (retinal ven dal oklüzyonu -RVDO- ya da santral retinal ven oklüzyonu -SRVO-) sekonder makula ödemine bağlı görme bozukluğu (bkz. Bölüm 5.1),

• Diyabetik makula ödemden (DMÖ) kaynaklanan görme bozukluğu (bkz. Bölüm 5.1),

• Miyopik koroidal neovaskülarizasyona (miyopik KNV) bağlı görme bozukluğu (bkz.Bölüm 5.1)

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

EYLEA yalnızca intravitreal enjeksiyon içindir.

EYLEA, intravitreal enjeksiyon uygulamasında deneyimli, göz hastalıkları uzmanı olan bir hekim tarafından uygulanmalıdır.

1 / 32

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yaş tip YBMD (yaşa bağlı makula dejenerasyonu)

Önerilen EYLEA dozu, 0,05 mL'ye eşdeğer 2 mg aflibersepttir.

EYLEA tedavisinin, birbirini takip eden üç doz şeklinde ayda bir kez tek enjeksiyon olarak başlatılması ve daha sonra, tedavi aralığının iki ay olacak şekilde uzatılması önerilir.

Hekimin görmeyle ilgili ve/veya anatomik sonuçlara ilişkin değerlendirmesi doğrultusunda, tedavi aralığı iki ay olarak kalabilir ya da tedavi et ve uzat dozlama rejimi kullanılarakuzatılabilir, bu yaklaşımda görmeyle ilgili ve/veya anatomik sonuçların korunması içinenjeksiyon aralıkları 2 veya 4 haftalık kademelerle artırılır. Görmeyle ilgili ve/veya anatomiksonuçlarda kötüleşme olması halinde, tedavi aralığı uygun şekilde kısaltılmalıdır.

Enjeksiyonlar arasında izlem yapılması gerekmez. Hekimin takdirine göre, izlem vizitlerinin programı enjeksiyon vizitlerinden daha sık olabilir.

Enjeksiyonlar arasında dört aydan uzun veya 4 haftadan kısa tedavi aralıkları değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).

RVO'ya sekonder makula ödemi (RVDO veya SRVO)

Önerilen EYLEA dozu, 0,05 mL'ye eşdeğer 2 mg aflibersepttir.

İlk enjeksiyondan sonra, tedavinin ayda bir kez uygulanması önerilir. İki doz arasında geçen süre bir aydan kısa olmamalıdır.

Anatomi ve görmeyle ilgili sonuçların hastanın tedaviden fayda görmediğine işaret etmesi halinde EYLEA tedavisi kesilmelidir.

Aylık tedavinin maksimum görme keskinliği elde edilene ve/veya hastalık aktivitesine ilişkin belirti kalmayana kadar devam ettirilmesi önerilir. Ardışık üç veya daha fazla aylıkenjeksiyon gerekebilir.

Tedavi daha sonra tedavi et ve uzat rejimiyle devam ettirilebilir, görmeyle ilgili ve/veya anatomik sonuçların stabil kalması sağlanarak tedavi aralıkları kademeli şekilde uzatılabilir,ancak bu aralıkların uzunluklarının belirlenmesi için gerekli veriler yetersizdir. Görmeyleilgili ve/veya anatomik sonuçların kötüleşmesi halinde, tedavi aralığı buna uygun şekildekısaltılmalıdır.

İzlem ve tedavi programı tedavi eden hekim tarafından hastaya özgü yanıt doğrultusunda belirlenmelidir.

Hastalık aktivitesinin izlemi klinik muayene, fonksiyon testi ya da görüntüleme tekniklerini (örn. optik koherens tomografisi ya da floresan anjiyografi) içerebilir.

Diyabetik makula ödemi

EYLEA için önerilen tedavi şekli, 50 mikrolitreye (0,05 mL) eşdeğer 2 mg afliberseptin ardışık beş doz olmak üzere ayda bir kez tek enjeksiyonudur ve takiben iki ayda bir tekenjeksiyon olarak devam ettirilmesidir.

2 / 32

Hekimin görmeyle ilgili ve/veya anatomik sonuçları değerlendirmesi doğrultusunda tedavi aralığı 2 ay olarak tutulabilir veya bireyselleştirilebilir; örneğin görmeyle ilgili ve/veyaanatomik sonuçların korunması için tedavi aralıklarının genellikle 2 haftalık kademelerleartırıldığı tedavi et ve uzat dozlama rejimi kullanılabilir. Dört aydan daha uzun tedaviaralıkları ile ilgili olarak sınırlı veri bulunmaktadır. Görmeyle ilgili ve/veya anatomiksonuçların kötüleşmesi halinde, tedavi aralığı buna uygun şekilde kısaltılmalıdır. 4 haftadandaha kısa tedavi aralıkları değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).

İzlem programı tedavi eden hekim tarafından belirlenmelidir.

Anatomi ve görmeyle ilgili sonuçların hastanın tedaviden fayda görmediğine işaret etmesi halinde EYLEA tedavisi kesilmelidir.

Protokol T çalışma tasarımına göre, EYLEA tedavisi aşağıda belirtilen şekilde uygulanabilir: Aflibersept başlangıçta ve ardından, uygunluk eşiğinin altında bir santral alt alan kalınlığı(SAAK) ile, görme keskinliği (GK) 20/20 ya da daha iyi değilse (Yaklaşık 85 harf değerindeGK skoruna eşdeğer Snellen) ve önceki son iki enjeksiyona cevaben iyileşme ya da kötüleşmeolmamışsa 4 haftada bir enjekte edilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). İlk yıl boyunca, takip vizitleriher dört haftada bir (±1 hafta) gerçekleşmiştir.

24. haftadaki vizitten itibaren, görme keskinliği ve SAAK ne olursa olsun, iki ardışık enjeksiyondan sonra iyileşme veya kötüleşme olmamışsa enjeksiyon durdurulmuş, ancakgörme keskinliği harf skoru veya SAAK kötüleşmişse tedavi yeniden başlatılmıştır (bkz.Bölüm 5.1)

Miyopik koı oidal neovaskülarizasyon

EYLEA için önerilen doz 0,05 mL'ye eşdeğer 2 mg aflibersept ile tek bir intravitreal enjeksiyondur.

Görmeyle ilgili ve/veya anatomik sonuçlar hastalığın persistan olduğunu düşündürdüğü takdirde ilave dozlar uygulanabilir. Tekrarlama durumunda, hastalık yeni ortaya çıkmış gibitedavi edilmesi önerilir.

İzlem programı tedavi eden hekim tarafından belirlenmelidir.

İki doz arasında geçen süre bir aydan kısa olmamalıdır.

Uygulama şekli:

İntravitreal enjeksiyonlar tıbbi standartlar ile geçerli kılavuzlara uygun şekilde ve intravitreal enjeksiyon konusunda deneyimli bir uzman hekim tarafından yapılmalıdır. Genel olarak,yeterli anestezi ve topikal geniş spektrumlu mikrobisit dahil aseptik koşullar (örn. periokülerderi, göz kapağı ve oküler yüzeye povidon iyodür uygulama) sağlanmalıdır. Cerrahi eldezenfenksiyonu, steril eldiven, steril örtü ve steril göz kapağı spekulumu (veya eşdeğeri)önerilmektedir.

Enjeksiyon iğnesi limbusa 3,5-4,0 mm posterior konumdan vitreus boşluğuna batırılmalı, yatay meridyenden kaçınılarak kürenin merkezi hedeflenmelidir. Enjeksiyon hacmi 0,05 mLolmalı; sonraki enjeksiyonlar için diğer bir sklera bölgesi kullanılmalıdır.

3 / 32

İntravitreal enjeksiyondan hemen sonra hastalar göz içi basınçta artış için kontrol edilmelidir. Uygun takip yöntemi optik sinir başı için perfüzyon kontrolü veya tonometri şeklinde olabilir.Gerektiğinde parasentez için uygun steril ekipman bulundurulmalıdır.

İntravitreal enjeksiyondan sonra hastalar endoftalmi düşündüren her türlü semptomu gecikmeden bildirmeleri gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir (örn. göz ağrısı, gözdekızarıklık, fotofobi, bulanık görme).

Her bir kullanıma hazır enjektör yalnızca tek bir gözün tedavisinde kullanılmalıdır. Tek bir kullanıma hazır enjektörden birden fazla dozun verilmesi kontaminasyon ile bunu takibenenfeksiyon riskini artırabilir.

Kullanıma hazır enjektör önerilen 2 mg'lık aflibersept (0,05 mL enjeksiyonluk çözeltiye eşdeğer) dozundan fazlasını içerir. Enjektörden çekilebilen hacim, enjektörden çıkabilenmiktardır ve tamamı kullanılmayacaktır. EYLEA kullanıma hazır enjektörden çekilebilecekhacim en az 0,09 mL'dir. Önerilen dozun enjeksiyonundan önce fazla hacim mutlakaatılmalıdır (bkz. Bölüm 6.6).

Kullanıma hazır enjektör içindeki hacmin tamamının enjekte edilmesi doz aşımına neden olabilir. Fazla tıbbi ürünle birlikte hava kabarcığının uzaklaştırılması için piston yavaşçabastırılmalı ve piston kubbesinin tabanı (kubbenin ucu değil) ile şırınga üzerindeki siyahdozlama çizgisinin (0,05 mL, yani 2 mg aflibersepte eşdeğer) aynı hizaya gelmesisağlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.9 ve 6.6).

Enjeksiyondan sonra kullanılmamış olan ürün atılmalıdır.

Uygulama öncesinde tıbbi ürünün hazırlanmasıyla ilgili talimatlar için, bkz. Bölüm 6.6.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer ve/veya böbrek yetmezliği olan hastalarda EYLEA ile ilgili özel bir çalışma yapılmamıştır.

Mevcut veriler bu hastalarda EYLEA için doz ayarlaması gerektiğine işaret etmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

EYLEA'nın çocuklarda ve adolesanlarda güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir. EYLEA'nın yaş tip YBMD, SRVO, RVDO, DMÖ ve miyopik KNV endikasyonları içinpediyatrik popülasyonda kullanımı söz konusu değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Özel bir uygulama yapılması gerekmez. 75 yaşın üzerindeki DMÖ'lü hastalara ilişkin deneyim sınırlıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin madde olan aflibersepte veya Bölüm 6.1'de listelenmiş olan yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık,

• Aktif veya şüpheli oküler ya da perioküler enfeksiyon,

4 / 32

• Aktif şiddetli intraoküler enflamasyon.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İntravitreal enjeksiyon ile ilişkili reaksiyonlar

EYLEA ile uygulananlar dahil intravitreal enjeksiyonlar, endoftalmi, intraoküler enflamasyon, regmatojen retina dekolmanı, retina yırtılması ve iatrojenik travmatik kataraktile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). EYLEA uygulanırken daima uygun aseptikenjeksiyon teknikleri kullanılmalıdır. Hastalar ayrıca, enfeksiyon oluşursa erken tedaviyeolanak sağlamak için enfeksiyonu takiben hafta boyunca gözlenmelidir. Hastalardan,endoftalmi ya da yukarıda bahsi geçen diğer olayları düşündüren bir semptomlakarşılaşmaları halinde gecikmeden durumu bildirmesi istenmelidir.

Kullanıma hazır enjektör, önerilen 2 mg aflibersept dozundan (0,05 mL'ye eşdeğer) fazlasını içerir. Fazla hacim uygulamadan önce dışarı atılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 6.6).

EYLEA enjeksiyonu dahil intravitreal enjeksiyonlar sonrasında 60 dakika içinde göz içi basıncın arttığı görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8). Glokomun yeterli kontrol altında olmadığıhastalarda özellikle dikkatli olunmalıdır (göz içi basıncı >30 mmHg olanlara EYLEAenjeksiyonu yapılmamalıdır). Bu nedenle göz içi basınç ve optik sinir başının perfüzyonu tümolgularda izlenmeli ve uygun şekilde kontrol altına alınmalıdır.

İmmünojenisite

EYLEA terapötik bir protein olduğundan, immünojenisite potansiyeli bulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.8). Hastalardan, aşırı duyarlılığa atfedilebilecek klinik bulgular olabileceği için ağrı,fotofobi ya da kızarıklık gibi intraoküler enflamasyon belirti veya semptomlarını bildirmeleriistenmelidir.

Sistemik etkiler

Oküler olmayan hemorajiler ve arteriyel tromboembolik olaylar dahil sistemik advers olaylar, VEGF inhibitörlerinin intravitreal enjeksiyonunu takiben bildirilmiştir ve bunların VEGFinhibisyonu ile ilişkili olabileceğine yönelik teorik bir risk vardır. Son 6 ay içinde inme, geçiciiskemik atak ya da miyokard enfarktüsü öyküsü olan SRVO, RVDO, DMÖ ya da miyopikKNV'li hastaların tedavisinde güvenlilik ile ilgili veriler sınırlıdır. Bu tip hastalarıntedavisinde dikkatli olunmalıdır.

Diğer

YBMD, SRVO, RVDO, DMÖ ve miyopik KNV'nin diğer intravitreal anti-VEGF tedavilerinde de olduğu gibi aşağıdaki durumlar geçerlidir:

• Her iki göze eşzamanlı olarak uygulanan EYLEA'nın güvenlilik ve etkililiği sistematik olarak çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 5.1). Aynı zamanda bilateral tedavi uygulanıyorsa, budurum sistemik maruziyette artışa neden olabilir ve sistemik advers olay riskini artırabilir.

• Diğer anti-VEGF'lerin (vasküler endotelyal büyüme faktörü) eşzamanlı kullanımı EYLEA'nın diğer anti-VEGF tıbbi ürünlerle (sistemik ya da oküler) eşzamanlı kullanımınailişkin veri bulunmamaktadır.

• Yaş tip YBMD için yapılan anti-VEGF tedavisinden sonra retina pigment epitelindeyırtılma olmasıyla ilişkili risk faktörleri arasında retina pigment epitelinde büyük ve/veyayüksek ayrılma yer almaktadır. EYLEA tedavisine başlanırken retina pigment epitelindeyırtılmayla ilgili risk faktörleri olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

5 / 32

• Regmatojen retina dekolmanı veya 3. ya da 4. evre makula deliği olan hastalarda tedavidenkaçınılmalıdır.

• Retinal yırtık olması halinde doza ara verilmeli ve tedaviye ancak yırtık gerektiği gibi onarıldıktan sonra devam edilmelidir.

• Aşağıdaki durumlarda doza ara verilmeli ve tedaviye planlanan bir sonraki tedavizamanından önce devam edilmemelidir:

o en iyi düzeltilmiş görme keskinliği (EDGK) son görme keskinliği değerlendirmesine kıyasla en az 30 harf azalma olması;

o fovea merkezinin etkilendiği subretinal kanama olması veya kanama alanının toplam lezyon alanının %50'si kadar ya da daha fazla olması.

• İntraoküler ameliyat yapılması veya planlanması halinde önceki veya sonraki 28 gün süresince doza ara verilmelidir.

• Olası fayda fetüs ile ilgili olası riske üstün gelmediği sürece gebelik sırasında EYLEA kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

• Doğurganlık çağındaki kadınlar aflibersept tedavisi sırasında ve son intravitrealenjeksiyondan sonra en az 3 ay süreyle etkili bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdır(bkz. Bölüm 4.6).

• İskemik SRVO ve RVDO'lu hastaların tedavisine ilişkin deneyim sınırlıdır. Geri dönüşümsüz iskemik görme fonksiyonu kaybına ilişkin klinik belirtilerin saptandığıhastaların tedavisi için önerilmez.

Kısıtlı verilere sahip popülasyonlar

Tip I diyabet kaynaklı DMÖ'lü hastaların, HbA1c değeri %12'nin üzerinde olan diyabetli hastaların ya da proliferatif diyabetik retinopatili hastaların tedavisi konusunda sınırlı verimevcuttur.

EYLEA, aktif sistemik enfeksiyonları bulunan hastalarda ve retina dekolmanı ya da makula deliği gibi eşzamanlı göz hastalıkları bulunan hastalarda henüz çalışılmamıştır. Ayrıcahipertansiyonu kontrol altında olmayan diyabetik hastalarda EYLEA ile tedavi deneyimiyoktur. Bu bilgi eksikliği, hastaların tedavisi sırasında hekim tarafından göz önündebulundurulmalıdır.

Miyopik KNV'de, Asyalı olmayan hastaların, daha önce miyopik KNV tedavisi görmüş hastaların ve ekstrafoveal lezyonları bulunan hastaların tedavisinde EYLEA deneyimi mevcutdeğildir.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermediği kabul edilebilir”.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, yaş tip YBMD, RVDO, SRVO, DMÖ ve miyopik KNV popülasyonlarında pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında EYLEA ile yapılançalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünden feragat etmiştir.

İzlenebilirlik

Biyolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

6 / 32

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Verteporfin ile fotodinamik tedavi (PDT) ve EYLEA'nın birlikte kullanımı çalışılmamıştır; bu nedenle, güvenlilik profili belirlenmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğurganlık çağındaki kadınlar aflibersept tedavisi sırasında ve son intravitreal enjeksiyondan sonra en az 3 ay süreyle etkili bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdır (bkz.Bölüm 4.4).

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda aflibersept kullanımıyla ilgili veri bulunmamaktadır.

Hayvanlardaki çalışmalarında embriyo-fetal toksisite gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Oküler uygulama sonrasında sistemik maruziyet son derece düşük olmakla birlikte, olası fayda fetüs ile ilgili olası riske üstün gelmediği sürece gebelik sırasında EYLEAkullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Afliberseptin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Anne sütü almakta olan çocuğa yönelik risk dışlanamaz.

Laktasyon döneminde EYLEA kullanımı önerilmez. Emzirmeye ara verilmesi veya EYLEA kullanımından kaçınılması konusu, emzirmenin çocuğa getirdiği yarar ile tedavinin kadınagetirdiği yarar dikkate alınarak kararlaştırılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Yüksek sistemik maruziyet ile gerçekleştirilen hayvan çalışmalarında elde edilen bulgular afliberseptin erkek ve kadın fertilitesine zarar verebileceğini göstermektedir (bkz. Bölüm 5.3).Sistemik maruziyetin son derece düşük olduğu oküler uygulamalardan sonra bu tip etkilerbeklenmez.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

EYLEA enjeksiyonu, enjeksiyon veya göz muayenesiyle ilişkili olası geçici görme bozukluğu nedeniyle araç ve makine kullanma üzerinde minör bir etkiye sahiptir. Hastalar görmefonksiyonu tamamen normale dönmedikçe araç veya makine kullanmamalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

7 / 32

Sekiz faz III çalışmanın güvenlilik popülasyonu toplam 3102 hastadan oluşmaktadır. Bu hastaların 2501 'i önerilen doz olan 2 mg dozuyla tedavi edilmiştir.

Enjeksiyon prosedürüne bağlı olarak çalışılan gözde meydana gelen ciddi oküler advers reaksiyonlar, EYLEA ile 1900 intravitreal enjeksiyonun 1'inden azında meydana gelmiş vekörlük, endoftalmi, retina dekolmanı, travmatik katarakt, katarakt, vitreus kanaması, vitreusdekolmanı ve göz içi basınçta artışı içermiştir (bkz. Bölüm 4.4).

En sık görülen advers reaksiyonlar (EYLEA ile tedavi edilen hastaların en az %5'i); konjonktival hemoraji (%25), retinal hemoraji (%11), görme keskinliğinde azalma (%11), gözağrısı (%10), katarakt (%8), göz içi basınçta artış (%8), vitreus dekolmanı (%7) ve vitreustauçuşan noktalardır (%7).

Advers reaksiyonların listesi:

Aşağıda açıklanan güvenlilik verileri, yaş tip YBMD, SRVO, RVDO, DMÖ ve miyopik KNV ile ilgili sekiz faz III çalışmada ortaya çıkan ve enjeksiyon prosedürü veya tıbbi ürünler makulnedensellik olasılığı bulunan tüm advers reaksiyonları içermektedir.

Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve sıklığa göre aşağıdaki şekilde listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Her sıklık grubunda, advers ilaç reaksiyonları azalan ciddiyet sıralamasında sunulmuştur.

Faz III çalışmalarda (yaş tip YBMD, SRVO, RVDO, DMÖ ve miyopik KNV endikasyonları için faz III çalışmalardan havuzlanmış veriler) veya pazarlama sonrasıaraştırmalarda hastalarda bildirilen tüm tedavi sonucu ortaya çıkan advers ilaçreaksiyonları

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık***

Göz hastalıkları

Çok yaygın: Görme keskinliğinde azalma, retinal hemoraji, konjonktival hemoraji, göz ağrısı

Yaygın: Retina pigment epitelinin yırtılması*, retina pigment epitel dekolmanı, retinal dejenerasyon, vitreus kanaması, katarakt, kortikal katarakt, nükleer katarakt, subkapsülerkatarakt, kornea erozyonu, kornea abrazyonu, göz içi basıncının yükselmesi (intraokülerbasınç artışı), bulanık görme, vitreusta uçuşan noktalar, vitreus dekolmanı, enjeksiyon yerindeağrı, gözlerde yabancı cisim hissi, lakrimasyon artışı, göz kapağında ödem, enjeksiyonyerinde hemoraji, punktat keratit, konjunktival hiperemi, oküler hiperemi

Yaygın olmayan: Endoftalmit**, retina dekolmanı, retina yırtılması, iritis, üveit, iridosiklit, lentiküler opasiteler, kornea epitel defekti, enjeksiyon yerinde iritasyon, gözde anormal his,göz kapağı iritasyonu, ön kamarada flare, kornea ödemi

Seyrek: Körlük, travmatik katarakt, vitrit, hipopiyon

8 / 32

* Yaş tip YBMD ile ilişkili olduğu bilinen durumlardır; sadece yaş tip YBMD çalışmalarında gözlenmiştir.

** Kültür pozitif ve kültür negatif endoftalmit

*** Pazarlama sonrası dönemde, aşırı duyarlılık raporları döküntü, pruritus, ürtiker ve ciddi anafilaktik/anaflaktoid reaksiyon olgularının izole vakalarını içermiştir.

Seçili advers reaksiyonların tanımı:

Yaş tip YBMD ile ilgili faz III çalışmalarında antitrombotik ilaç alan hastalarda konjonktival kanama insidansının daha yüksek olduğu görülmüştür. Bu insidans artışı, ranibizumab veEYLEA tedavisi alan hastalar arasında karşılaştırılabilir düzeydedir.

Arteriyel tromboembolik olaylar (ATO'lar) sistemik VEGF inhibisyonuyla potansiyel ilişkisi olan advers olaylardır. İntravitreal VEGF inhibitörlerinin kullanıldıktan sonra, inme vemiyokard enfarktüsü dahil arteriyel tromboembolik olay gelişmesi bakımından teorik bir riskbulunmaktadır.

YBMD, DMÖ, RVO ve miyopik KNV'li hastalarla yürütülen EYLEA klinik çalışmalarında, arteriyel tromboembolik olaylar açısından düşük bir insidans oranı görülmüştür.Endikasyonlar genelinde, aflibersept tedavisi alan gruplar ile karşılık gelen komparatörgrupları arasında kayda değer bir fark gözlenmemiştir.

Tüm terapötik proteinler gibi, EYLEA'nın da immünojenisite potansiyeli bulunmaktadır.

EYLEA'nın uygulanmasının ardından gözün vitreusunda silikon yağıyla ilişkili uçuşan nokta izole vakaları bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda aylık aralıklarla verilen 4 mg'a kadar olan dozlar kullanılmış ve 8 mg ile izole doz aşımı olgularına rastlanmıştır.

Enjeksiyon hacminin artırılmasıyla gelişen doz aşımı, göz içi basıncın artmasına neden olabilir. Bu nedenle, doz aşımı durumunda göz içi basınç izlenmeli ve tedavi eden hekimintakdirine göre gerekli bulunduğunda, uygun tedavi uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 6.6).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oftalmolojikler/Antineovaskülarizasyon ilaçları ATC kodu: S01LA05

Aflibersept, insan VEGF reseptörünün 1. ve 2. ekstraselüler parçaları ile insan IgGl'inin Fc kısmının birleştirildiği rekombinant bir füzyon proteinidir.

9 / 32

Aflibersept, rekombinant DNA teknolojisi ile Çin hamster over (CHO) K1 hücrelerinde üretilmektedir.

Aflibersept VEGF-A ile PlGF'e doğal reseptörlerinden daha yüksek afiniteyle bağlanan çözünür bir tuzak reseptör görevi görür ve böylece aynı kökenden gelen bu VEGFreseptörlerinin bağlanmasını ve aktivasyonunu inhibe edebilir.

Etki mekanizması:

Vasküler endotelyal büyüme faktörü-A (VEGF-A) ve plasental büyüme faktörü (PlGF), anjiyogenik faktörlerin VEGF ailesinin endotel hücreleri için potent mitojenik, kemotaktik vevasküler geçirgenlik sağlayan üyeleridir. VEGF; endotel hücrelerinin yüzeyinde bulunan ikitirozin kinaz reseptörü, VEGFR-1 ve VEGFR-2 üzerinden etki göstermektedir. PlGF yalnızcaVEGFR-1'e bağlanmakta ve VEGFR-1, lökosit yüzeyinde de bulunmaktadır. Bu reseptörlerinVEGF-A tarafından aşırı derecede aktivasyonu, patolojik neovaskülarizasyon ve aşırıvasküler geçirgenlik ile sonuçlanabilir. PlGF bu süreçlerde VEGF-A ile sinerji gösterebilir veayrıca lökosit infiltrasyonu ile vasküler enflamasyonu da uyardığı bilinmektedir.

Farmakodinamik etkiler:

Yaş tip YBMD

Yaş tip YBMD patolojik koroidal neovaskülarizasyon (KNV) ile karakterizedir. KNV'den kan ve sıvı sızması retinanın kalınlaşmasına ya da ödem ve/veya sub/intra-retinal kanamaya nedenolarak görme keskinliği kaybıyla sonuçlanabilmektedir.

EYLEA tedavisi uygulanan hastalarda (art arda üç ay süresince ayda bir kez tek enjeksiyon, ardından 2 ayda bir tek enjeksiyon) santral retina kalınlığı [SRK] tedavinin başlatılmasındankısa süre sonra azalmış ve ortalama KNV lezyonu boyutunun azaldığı görülmüştür; bu durumaylık 0,5 mg ranibizumab ile görülen bulgular ile uyumludur.

VIEW1 çalışmasında optik koherens tomografisinde (OKT) ortalama SRK azalmaları olduğu görülmüştür (iki ayda bir 2 mg EYLEA ve ayda bir 0,5 mg ranibizumab için 52. haftadasırasıyla -130 ve -129 mikron). Yine 52 haftalık zaman içerisinde, VIEW2 çalışmasında retinakalınlığı bakımından ortalama azalma olduğu OKT ile ortaya konmuştur (iki ayda bir 2 mgEYLEA ve her ay 0,5 mg ranibizumab için sırasıyla -149 ve -139 mikron). KNV boyutundakiazalma ile retina kalınlığındaki azalmanın çalışmaların ikinci yılında genel olarak korunduğusaptanmıştır.

ALTAIR çalışması önceden tedavi uygulanmamış yaş tip YBMD'li Japon hastalarla yürütülmüş, başlangıçta ayda bir kez 2 mg EYLEA olarak uygulanan 3 enjeksiyonun ardından2 ay geçtikten sonra bir enjeksiyon daha yapılmış ve sonrasında maksimum aralık 16 haftaolmak üzere önceden belirlenmiş kriterlere göre değişen tedavi aralıklarıyla (2 haftalık veya 4haftalık ayarlamalar) tedavi et ve uzat rejimi kullanılmış ve VIEW çalışmalarına benzersonuçlar elde edilmiştir. Elli ikinci haftada, 2 haftalık ayarlama grubu ve 4 haftalık ayarlamagrubu için OKT'de santral retina kalınlığı (SRK) değerlerinde sırasıyla ortalama -134,4 ve -126,1 mikronluk ortalama azalmalar olduğu belirlenmiştir. Elli ikinci haftada 2 haftalık ve 4haftalık ayarlama gruplarında OKT'de sıvı saptanmayan hastaların oranı sırasıyla %68,3 ve%69,1 olarak kaydedilmiştir. SRK'deki azalma, ALTAIR çalışmasının ikinci yılında her ikitedavi kolunda da genel olarak korunmuştur.

ARIES çalışması, başlangıçtaki aylık 3 enjeksiyonun ve 2 aydan sonra bir ilave enjeksiyonun uygulanmasının hemen ardından başlatılan EYLEA 2 mg tedavi et ve uzat dozlama rejiminin,

10 / 32

bir yıllık tedaviden sonra başlatılan tedavi et ve uzat dozlama rejimine eşdeğerliğini araştırmak için tasarlanmıştır. Çalışmanın seyri sırasında en az bir kez Q8'den daha sıkdozlama gerektiren hastalar için SRK yüksek kalmakla birlikte SRK'de başlangıçtan104. haftaya kadar olan ortalama azalma, Q8 veya daha az sıklıktaki aralıklarla tedavi edilmişhastalara benzer şekilde -160,4 mikrondur.

SRVO ve RVDO'ya sekonder makula ödemi

SRVO ve RVDO'da retinal iskemi gelişmekte ve VEGF salınımı için sinyal oluşmakta, buna karşılık olarak sıkı bağlantıların stabilizasyonu bozulmakta ve endotel hücre proliferasyonuuyarılmaktadır. VEGF'nin yukarı düzenlenmesi kan retina engelinin yıkımıyla, vaskülergeçirgenliğin artmasıyla, retinal ödemle ve neovaskülarizasyon komplikasyonlarıylailişkilidir.

Ardışık 6 ayda aylık 2 mg EYLEA enjeksiyonlarıyla tedavi uygulanan hastalarda tutarlı, hızlı ve sağlam morfolojik yanıt elde edildiği (ortalama SRK iyileşmeleriyle ölçüldüğü üzere)gözlenmiştir. Yirmi dördüncü haftada, SRK azalmasının üç çalışmada da kontrole kıyaslaistatistiksel açıdan üstün olduğu kaydedilmiştir (SRVO'da COPERNICUS: -457 ve -145mikron; SRVO'da GALILEO: -449 ve -169 mikron; RVDO'da VIBRANT: -280 ve -128mikron). Başlangıçtaki SRK değerinde kaydedilen azalma her bir çalışmanın sonuna kadar,yani COPERNICUS çalışmasında 100 hafta, GALILEO çalışmasında 76 hafta ve VIBRANTçalışmasında 52 hafta süreyle korunmuştur.

Diyabetik makula ödemi

Diyabetik makula ödemi, diyabetik retinopatinin bir sonucu olup, vasküler geçirgenlikte artış ve retinal kapilerlerde görme keskinliğinin azalmasına yol açabilen hasarla karakterizedir.

Büyük bölümü Tip II diyabet olarak sınıflandırılan ve EYLEA tedavisi uygulanan hastalarda morfolojide (SRK, DRSS düzeyi) hızlı ve güçlü bir yanıt gözlenmiştir.

VIVID^DMEDMEDMEDME

çalışmalarında söz konusu azalma 100. haftada 2Q8 EYLEA grupları için sırasıyla-195,8 ve -191,1 mikron olarak, kontrol gruplarında ise -85,7 ve -83,9 mikron olarakkorunmuştur.

VIVID^DMEDMEDME

çalışmasındaki hastaların%73,7'si ile VISTA^DME çalışmasındaki hastaların %98,3'ünde DRSS skorunundeğerlendirilebilir olduğu kaydedilmiştir. Elli ikinci haftada, EYLEA 2Q8 gruplarının %27,7ve %29,1'i ile kontrol gruplarının %7,5 ve %14,3'ünde DRSS'nin en az 2 basamak iyileştiğisaptanmıştır. Söz konusu oranlar 100. haftada EYLEA 2Q8 grupları için %32,6 ve %37,1;kontrol grupları için %8,2 ve %15,6 olmuştur.

VIOLET çalışmasında, tedavinin 5 ardışık aylık dozla başlatıldığı ve ardından her 2 ayda bir doz verildiği sabit aralıklarla en az bir yıllık tedaviden sonra DMÖ tedavisi için EYLEA2 mg'ın üç farklı doz rejimi karşılaştırılmıştır. Çalışmanın 52. haftasında ve 100. haftasında,yani tedavinin ikinci ve üçüncü yıllarında, SRK'deki ortalama değişiklikler tedavi et ve uzat

11 / 32

(2T&U),

pro re nataMiyopik koı oidal neovaskülarizasyon

Miyopik koroidal neovaskülarizasyon (miyopik KNV), patolojik miyopi bulunan yetişkinlerde görme kaybının sık rastlanan nedenlerinden biridir. Bruch membranındakirüptürler sonucunda bir yara iyileşme mekanizması olarak gelişir ve patolojik miyopidegörmeyi en fazla tehdit eden olayı temsil eder.

MYRROR çalışmasında EYLEA tedavisi uygulanan (tedavi başlangıcında yapılan bir enjeksiyon ile persistan hastalık veya rekürrens durumunda yapılan ilave enjeksiyonlar)hastalarda SRK, tedavi başladıktan kısa süre sonra EYLEA lehine olmak üzere 24 haftadaazalmış (EYLEA 2 mg tedavi grubu ile kontrol grubu için sırasıyla -79 mikron ve -4 mikron)ve bu azalma 48 hafta süresince korunmuştur. Ayrıca, ortalama KNV lezyon boyutununazaldığı saptanmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:Yaş tip YBMD

EYLEA'nın güvenlilik ve etkililiği yaş tip YBMD'li hastaların yer aldığı iki randomize, çok merkezli, çift maskeli, aktif kontrollü çalışmada (VIEW1 ve VIEW2) değerlendirilmiş;toplam 2.412 hastanın etkililik açısından tedavi uygulanıp, değerlendirilebilir olduğukaydedilmiştir (EYLEA alan 1.817 hasta). Hastalarda yaş aralığı 49 ila 99, ortalama yaşın76'dır. Klinik çalışmalarda EYLEA tedavisine randomize edilen hastaların yaklaşık%89'unun (1.616/1.817) 65 yaş ve üzeri grupta, yaklaşık %63'ünün de (1.139/1.817) 75 yaşve üzeri grupta olduğu kaydedilmiştir.

Her bir çalışmada, hastalar aşağıdaki 4 dozlama rejiminden 1'i için 1:1:1:1 şeklinde rastgele atanmıştır:

1) Ayda bir uygulanan ilk 3 dozdan sonra 8 haftada bir 2 mg EYLEA (EYLEA 2Q8);

2) 4 haftada bir uygulanan 2 mg EYLEA (EYLEA 2Q4);

3) 4 haftada bir uygulanan 0,5 mg EYLEA (EYLEA 0.5Q4) ve

4) 4 haftada bir uygulanan 0,5 mg ranibizumab (ranibizumab 0.5Q4).

Çalışmaların ikinci yılında hastalar randomize edilmiş oldukları dozu almaya devam etmiş ancak dozlama programı anatomik ve görmeyle ilgili sonuçlara ilişkin değerlendirmeye göremodifiye edilmiş ve dozlama aralığı protokolde tanımlandığı gibi maksimum 12 haftaolmuştur.

Her iki çalışmada da, primer etkililik sonlanım noktası Protokol Kümesinde yer alan ve görme yeteneğinin korunduğu hastaların oranı olmuş; görme yeteneğinin korunması, 52. haftadagörme keskinliğinde başlangıca göre saptanan kaybın en fazla 15 harf olması şeklindetanımlanmıştır.

VIEW1 çalışmasının 52. haftasında EYLEA 2Q8 tedavi grubundaki hastaların %95,1'inde görme yeteneği korunurken, ranibizumab 0.5Q4 grubunda bu oran %94,4 olmuştur. VIEW2çalışmasının 52. haftasında EYLEA 2Q8 tedavi grubundaki hastaların %95,6'sında görmeyeteneği korunurken, ranibizumab 0.5Q4 grubunda bu oran %94,4 olarak kaydedilmiştir.EYLEA tedavisinin ranibizumab 0.5Q4 grubuyla benzer etkililik gösterdiği ve klinik açıdaneşdeğer olduğu gösterilmiştir.

12 / 32

İki çalışma birlikte analiz edildiğinde elde edilen sonuçların ayrıntıları aşağıdaki Tablo 1 ve Şekil 1'de yer almaktadır.

Tablo 1: 52. haftadaki (primer analiz) ve 96. haftadaki etkililik sonuçları; VIEW1 ve VIEW2 çalışmalarından elde edilen birleştirilmiş veriler ^B)

13 / 32

Şekil 1. View1 ve View2 Çalışmalarından Birleştirilmiş Veriler için Başlangıçtan Hafta 96'ya Kadar Görme Keskinliğinde Ortalama Değişim

VIEW1 ve VIEW2 çalışmalaffftffi ^jifleştfrftmhş veri analiZ^ennde ^YLEA'ouceden tanımlı sekonder etkililik sonlanım noktası olan Ulusal Göz Enstitüsü Görme Fonksiyonu Anketinde(NEI VFQ-25) başlangıca göre klinik açıdan anlamlı değişiklikler sağlamış, ranibizumabakıyasla klinik açıdan anlamlı fark görülmemiştir. Bu değişikliklerin büyüklüğü yayınlanmışolan çalışmalara benzer olup, En İyi Düzeltilmiş Görme Keskinliği (EDGK) bakımından 15harflik kazanıma karşılık gelmiştir.

Çalışmaların ikinci yılında, etkililik genel olarak 96. haftadaki son değerlendirmeye kadar korunmuş ve hastaların

%

2-4'ünde tüm enjeksiyonlar aylık olarak gerekli olmuş, üçte birindeise tedavi aralığı yalnızca bir ay olmak üzere en az bir enjeksiyon gerekmiştir.

KNV alanındaki azalmaların her iki çalışmada tüm doz grupları genelinde belirgin olduğu görülmüştür.

Her iki çalışmada ve kombine analizde değerlendirilebilen tüm alt gruplarda (örn. yaş, cinsiyet, ırk, başlangıçtaki görme keskinliği, lezyon tipi, lezyon boyutu) elde edilen etkililiksonuçları genel popülasyonlardaki sonuçlarla tutarlılık göstermiştir.

ALTAIR, önceden tedavi uygulanmamış yaş tip YBMD'li 247 Japon hastanın yer aldığı, tedavi et ve uzat dozlama rejiminin iki farklı ayarlama aralığı (2 haftalık ve 4 haftalık)sonrasında EYLEA'nın etkililik ve güvenliliğinin değerlendirilmesi amacıyla tasarlanmış çokmerkezli, randomize, açık etiketli 96 haftalık bir çalışmadır.

Tüm hastalara 3 ay süreyle ayda bir kez 2 mg EYLEA dozları uygulanmış, ardından 2 aylık bir aradan sonra bir enjeksiyon daha yapılmıştır. Hastalar 16. haftada iki tedavi grubuna 1:1oranında randomize edilmiştir: 1) 2 haftalık ayarlamalarla EYLEA tedavi et ve uzat 2) 4haftalık ayarlamalarla EYLEA tedavi et ve uzat. Tedavi aralığının uzatılması veya kısaltılmasıkararı, protokolde tanımlanmış görmeyle ilgili ve/veya anatomik kriterlere dayalı olarak veher iki grup için maksimum tedavi aralığı 16 hafta olacak şekilde belirlenmiştir.

Primer sonlanım noktası olarak başlangıçtan 52. haftaya kadar olan ortalama EDGK değişikliği değerlendirilmiştir. Sekonder etkililik sonlanım noktaları, başlangıçtan 52. haftayakadar EDGK'de >15 harf kaybı olmayan hastaların oranı ile en az 15 harf kazanımı olanhastaların oranıdır.

14 / 32

Elli ikinci haftada, 2 haftalık ayarlamalarla tedavi et ve uzat kolunda yer alan hastalarda başlangıca göre ortalama 9 harf kazanımı olurken, 4 haftalık ayarlama grubundakiler içinortalama kazanım 8,4 harf olmuştur [harflerde LS ortalama fark (%95 GA): -0,4 (-3,8, 3,0),ANCOVA]. On beş veya daha fazla harf kaybı olmayan hastaların oranının iki tedavi kolundabenzer olduğu görülmüştür (2 haftalık ayarlama grubunda %96,7, 4 haftalık ayarlamagrubunda %95,9). Elli ikinci haftada >15 harf kazanımı olan hastaların oranı 2 haftalıkayarlama grubunda %32,5, 4 haftalık ayarlama grubunda %30,9 olarak saptanmıştır. Tedaviaralığı 12 hafta veya daha uzun olacak şekilde uzatılan hastaların oranı 2 haftalık ayarlamagrubunda %42,3, 4 haftalık ayarlama grubunda %49,6 olarak kaydedilmiştir. Ayrıca, 4haftalık ayarlama yapılan gruptaki hastaların %40,7'sinde aralık 16 hafta olacak şekildeuzatılmıştır. Elli ikinci haftaya kadar yapılan son ziyarette, 2 haftalık ve 4 haftalık ayarlamagruplarındaki hastaların sırasıyla %56,8 ve %57,8'inde bir sonraki enjeksiyon 12 hafta veyadaha uzun aralıklarla planlanmıştır.

Çalışmanın ikinci yılında, ortalama kazanım başlangıçtan itibaren 2 haftalık ayarlama grubu için 7,6 harf ve 4 haftalık ayarlama grubu için 6,1 harf olmakla birlikte, etkililik genellikle96. haftadaki son değerlendirmeye kadar ve bu değerlendirme de dahil olmak üzerekorunmuştur. Tedavi aralıklarını 12 haftaya veya daha ilerisine kadar uzatan hastaların oranı,2 haftalık ayarlama grubunda %56,9 ve 4 haftalık ayarlama grubunda %60,2 olmuştur. 96.haftadan önceki son vizitte, 2 haftalık ayarlama grubundaki hastaların %64,9'unun ve 4haftalık ayarlama grubundaki hastaların %61,2'sinin bir sonraki enjeksiyonları 12 hafta veyadaha uzun bir aralıkta planlanmıştır. Tedavinin ikinci yılında, hem 2 haftalık hem de 4haftalık ayarlama grubundaki hastalara sırasıyla ortalama 3,6 ve 3,7 enjeksiyon yapılmıştır. 2yıllık tedavi periyodu süresince hastalara ortalama 10,4 enjeksiyon yapılmıştır.

Oküler ve sistemik güvenlilik profilleri pivot VIEW1 ve VIEW2 çalışmalarında gözlenen güvenlilik ile benzerdir.

ARIES çalışması daha önce tedavi olmamış yaş tip YBMD'li 269 hastada yürütülen 104 haftalık, çok merkezli, randomize, açık etiketli, aktif kontrollü bir çalışmadır. Üç ardışık aylıkdozdan sonra tedavi aralığının 2 aya uzatılmasının ardından başlatılan bir tedavi et ve uzatdozlama rejiminin, etkililik ve güvenlilik açısından tedavinin birinci yılından sonra başlatılanbir tedavi et ve uzat rejimine eşdeğerliğini değerlendirmek üzere tasarlanmıştır.

ARIES çalışmasında, aynı zamanda araştırmacının kararı doğrultusunda her 8 haftada birden daha sık tedavi gerektiren hastaların yüzdesi de araştırılmıştır. İki yüz altmış dokuz hastadan62 hastaya çalışmanın seyri sırasında en az bir kez daha sık doz uygulanmıştır. Bu hastalarçalışmada kalmış ve araştırmacının en iyi klinik muhakemesi doğrultusunda ancak her 4haftada birden daha sık olmayacak şekilde tedavi uygulanmış ve tedavi aralıkları sonrasındatekrar uzatılabilmiştir. Daha sık tedavi kararından sonraki ortalama tedavi aralığı 6,1 haftadır.104. hafta EDGK değeri çalışmanın seyri sırasında en az bir kez daha yoğun tedavi gerektirenhastalarda, gerektirmeyen hastalara kıyasla daha düşük olup, EDGK'de çalışmanın sonundabaşlangıca göre ortalama değişiklik +2,3±15,6 harftir. Daha sık tedavi edilen hastalararasında, %85,5'i görmesini korumuş, yani 15 harften az kaybetmiş ve %19,4'ü 15 harf veyadaha fazla kazanmıştır. Her 8 haftada birden daha sık tedavi edilen hastaların güvenlilikprofili VIEW 1 ve VIEW 2'deki güvenlilik verilerine benzerdir.

SRVO'ya sekonder ıııakula ödemi

EYLEA'nın güvenlilik ve etkililiği SRVO'lu hastaların yer aldığı iki randomize, çok merkezli, çift maskeli, sham kontrollü çalışmada (COPERNICUS ve GALILEO)

15 / 32

değerlendirilmiş; toplam 358 hastanın tedavi uygulanıp, değerlendirilebilir olduğu kaydedilmiştir (EYLEA uygulanan 217 hasta). Hastalarda yaş aralığının 22 ila 89, ortalamayaşın 64 olduğu belirlenmiştir. SRVO ile ilgili çalışmalarda EYLEA tedavisine randomizeedilen hastaların yaklaşık %52'sinin (112/217) 65 yaş ve üzeri grupta, yaklaşık %18'inin de(38/217) 75 yaş ve üzeri grupta olduğu kaydedilmiştir. Her iki çalışmada hastalar 4 haftadabir 2 mg EYLEA (2Q4) uygulanmak üzere veya 4 haftada bir toplam 6 enjeksiyon yapılansham kontrol grubunda yer almak üzere 3:2 oranında rastgele olarak atanmıştır.

Ayda bir kez uygulanan 6 enjeksiyondan sonra yalnızca önceden belirlenen yeniden tedavi kriterlerini karşılayan hastalara tedavi uygulanmış, GALILEO çalışmasında 52. haftaya kadarsham almaya devam eden hastalar (kontrol ile kontrol) bunun istisnası olmuştur. Bu süredensonra tüm hastalara önceden belirlenen kriterleri karşıladıkları takdirde tedavi uygulanmıştır.

Her iki çalışmada primer etkililik sonlanım noktası, 24. hafta itibarıyla EDGK'de başlangıca göre en az 15 harflik kazanımı olan hastaların oranı olarak belirlenmiştir. Sekonder etkililikdeğişkenlerinden biri olarak görme keskinliğinde 24. haftada başlangıca göre değişiklikdeğerlendirilmiştir.

Tedavi grupları arasındaki farkın her iki çalışmada da EYLEA lehine olmak üzere istatistiksel açıdan anlamlı olduğu gözlenmiştir. Görme keskinliğindeki maksimum iyileşme 3. ayda eldeedilmiş, daha sonra 6. aya kadar görme keskinliği ve SRK bakımından stabilizasyonkaydedilmiştir. İstatistiksel açıdan anlamlı olan fark 52 hafta süresince korunmuştur.

İki çalışmaya ait analizde elde edilen sonuçların ayrıntıları aşağıdaki Tablo 2 ve Şekil 2'de yer almaktadır.

16 / 32
Tablo 2: COPERNICUS ve GALILEO çalışmalarında 24. haftada, 52. haftada ve 76/100. haftada etkililik sonuçları (LOCF^C) ile Tam Analiz Seti)

Etkililik Sonuçları

COPERNICUS

GALILEO

24 Hafta

52 hafta

100 Hafta

24 Hafta

52 hafta

76 hafta

EYLEA 2 mg, Q4 (N=114)

Kontrol (N=73)

EYLEA2 mg (N=11 4)

Kontrol E) (N=73)

EYLEA F) 2 mg (N=11 4)

Kontrol E, F) (N=73)

EYLEA 2 mg Q4 (N- 103)

Kontrol (N=68)

EYLEA 2 mg (N=10 3)

Kontrol (N= 68)

EYLEA G) 2 mg(N=103)

Kontrol G) (N= 68)

Başlangıçtan itibaren >15 harf kazanımı olan hastaların oranı

%56

%12

%55

%30

%49,1

%23,3

%60

%22

%60

%32

%57,3

%29,4

Ağırlıklı farkABE) (%95 GA)p-değeri

%44,8 (33; 56,6) p < 0,0001

%25,9 (11,8; 40,1) p= 0,0006

%26,7 (13,1; 40,3)p= 0,0003

%38,3 (24,4; 52,1) p < 0,0001

%27,9 (13; 42,7)p= 0,0004

%28,0 (13,3; 42,6)p= 0,0004

Başlangıçtan itibaren ETDRSC) harf puanı ile ölçüldüğü üzereBCVAC)'de ortalama değişim(SD)

17,3 (12,8)

-4,0 (18,0)

16,2 (17,4)

3,8 (17,1)

13 (17,7)

1,5 (17,7)

18 (12,2)

3,3 (14,1)

16,9 (14,8)

3,8 (18,1)

13,7 (17,8)

6,2 (17,7)

LS ortalamasındaA,C,D,E) fark (%95 GA)p-değeri

21,7 (17,4; 26,0) p < 0,0001

12,7 (7,7; 17,7) p< 0,0001

11,8 (6,7; 17,0) p < 0,0001

14,7 (10,8; 18,7) p < 0,0001

13,2 (8,2; 18,2) p< 0,0001

7,6 (2,1; 13,1) p=0,0070

^A) Fark, Eylea 2 mg Q4 hafta eksi kontrol'dür.
^B) Fark ve güven aralığı (GA), bölge için ayarlanan Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) testi (COPERNICUS için Amerika'ya karşı diğer dünya ülkeleri ve GALILEO için Avrupa'ya karşı Asya/Pasifik) ve başlangıç BCVA kategorisi (> 20/200 ve < 20/200) kullanılarak hesaplanır.
^C) BCVA: En İyi Düzeltilmiş Görme Keskinliği; ETDRS: Erken Tedavi Diyabetik Retinopati Çalışması; LOCF: Yapılan Son Gözlem; SD: Standart sapma; LS: ANCOVA'dantüretilmiş en küçük kare ortalamaları

^D) Tedavi grubu, bölge (COPERNICUS için Amerika'ya karşı diğer dünya ülkeleri ve GALILEO için Avrupa'ya karşı Asya/Pasifik) ve başlangıç BCVA kategorisi (> 20/200ve < 20/200) faktörlerini içeren bir ANCOVA modeline göre LS ortalama fark ve güven aralığı

^E) COPERNICUS çalışmasında kontrol grubu hastaları, 24. haftadan 52. haftaya kadar ihtiyaç duyulduğunda her 4 haftada bir kadar sık EYLEA alabilmişlerdir; hastaların her 4 haftada bir vizitleri olmuştur.

^F) COPERNICUS çalışmasında hem kontrol grubu hem de EYLEA 2 mg hastaları 52. haftadan başlamak üzere 96. haftaya kadar ihtiyaç duyulduğunda her 4 haftada bir kadarsık Eylea 2 mg almıştır; hastaların üç ayda bir zorunlu vizitleri bulunmaktadır ancak gerektiğinde 4 haftada bir kadar sık görülmeleri muhtemeldir.

^G) GALILEO çalışmasında, hem kontrol grubu hem de EYLEA 2 mg hastalara, 52. haftadan başlayarak 68. haftaya kadar ihtiyaç duyulduğunda her 8 haftada bir 2 mg EYLEA 2 mg uygulanmıştır; hastaların her 8 haftada bir zorunlu vizitleri olmuştur.

17 / 32

Şekil 2: COPERNICUS ve GALILEO Çalışmaları için Tedavi Grubuna Göre Görme Keskinliğinde Başlangıçtan 100/76. Haftaya kadar Ortalama Değişim (Tam Analiz Seti)

XKontrol grubunun EYLEA 2 mg ile PRN tedavisine geçirilmesini göstermektedir

GALILEO çalışmasında EYLEA grubunun %86,4'ü (n=89) ve sham grubunun %79,4'ü (n=54) için başlangıçta perfüze SRVO kaydedilmiştir. Yirmi dördüncü haftada bu oranEYLEA grubu için %91,8 (n=89), sham grubu için %85,5 (n=47) olmuştur. Bu oranlar 76.haftada korunmuş, EYLEA grubu için %84,3 (n=75), sham grubu için %84 (n=42) olarakbelirlenmiştir.

18 / 32

COPERNICUS çalışmasında EYLEA grubunun %67,5'i (n=77) ve sham grubunun %68,5'i (n=50) için başlangıçta perfüze SRVO kaydedilmiştir. Yirmi dördüncü haftada bu oranEYLEA grubu için %87,4 (n=90), sham grubu için %58,6 (n=34) olmuştur. Bu oranlar 100.haftada korunmuş, EYLEA grubu için %76,8 (n=76), sham grubu için %78 (n=39) olarakbelirlenmiştir. Sham tedavi kolundaki hastalara 24. haftadan itibaren EYLEA uygulanmasınaizin verilmiştir.

EYLEA tedavisinin görme fonksiyonu üzerindeki faydalı etkisi başlangıçta perfüze olan ve olmayan hastaların oluşturduğu alt gruplarda benzerlik göstermiştir. Her iki çalışmadadeğerlendirilebilen diğer alt gruplarda (örn. yaş, cinsiyet, ırk, başlangıçtaki görme keskinliği,SRVO süresi) gözlenen tedavi etkileri genel popülasyonlardaki sonuçlarla tutarlılıkgöstermiştir.

GALILEO ve COPERNICUS birleştirilmiş veri analizi, EYLEA'nın önceden tanımlı sekonder etkililik sonlanım noktası olan Ulusal Göz Enstitüsü Görme Fonksiyonu Anketinde(NEI VFQ-25) başlangıca göre klinik açıdan anlamlı değişiklikleri göstermektedir. Budeğişikliklerin önemi yayınlanmış olan çalışmalara benzer olup, En İyi Düzeltilmiş GörmeKeskinliği (EDGK) bakımından 15 harflik kazanıma karşılık gelmiştir.

RVDO'ya sekonder makula ödemi

EYLEA'nın güvenliliği ve etkililiği hemi-retinal ven oklüzyonu dahil RVDO'ya sekonder makula ödemi bulunan hastaların yer aldığı randomize, çok merkezli, çift maskeli, aktifkontrollü bir çalışmada (VIBRANT) değerlendirilmiştir. Toplam 181 hastaya tedaviuygulanmış ve etkililik için değerlendirilebilir olarak nitelenmiştir (EYLEA uygulanan 91hasta). Hastalarda yaş aralığı 42 ila 94, ortalama yaş 65'dir. SRVO ile ilgili çalışmalardaEYLEA tedavisine randomize edilen hastaların yaklaşık %58'inin (53/91) 65 yaş ve üzerigrupta, yaklaşık %23'ünün de (21/91) 75 yaş ve üzeri grupta olduğu kaydedilmiştir.Çalışmada, hastalar ayda bir uygulanan ilk 6 enjeksiyondan sonra 8 haftada bir 2 mg EYLEAveya başlangıçta uygulanan lazer fotokoagülasyon (lazer kontrol grubu) için 1:1 oranındarastgele atanmıştır. Lazer grubundaki hastalara 12. haftadan itibaren minimum 12 haftalıkaralıklarla olmak üzere ilave lazer fotokoagülasyon (kurtarma amaçlı lazer tedavisi)uygulanmasına izin verilmiştir. Önceden belirlenen kriterlere göre, lazer grubundaki hastalara24. haftadan itibaren 3 ay süreyle 4 haftada bir ve ardından 8 haftada bir 2 mg EYLEA ilekurtarma tedavisi uygulanması mümkün olmuştur.

VIBRANT çalışmasında primer etkililik sonlanım noktası, 24. hafta itibarıyla EDGK'de başlangıca göre en az 15 harflik kazanımı olan hastaların oranı olarak belirlenmiş ve EYLEAgrubunun lazer kontrolden üstün olduğu görülmüştür.

Sekonder sonlanım noktalarından biri olarak 24. haftada başlangıca göre görme keskinliğinde kaydedilen değişiklik değerlendirilmiş ve VIBRANT çalışmasında EYLEA lehine istatistikselolarak anlamlı fark saptanmıştır. Görmeyle ilgili iyileşmenin seyri hızlı olmuş ve 3. ayda pikyapmış, bu iyileşme 12. aya kadar korunmuştur.

Lazer grubunda 67 hastaya 24. haftadan başlayarak EYLEA ile kurtarma tedavisi uygulanmış (Aktif Kontrol/EYLEA 2 mg grubu), bu durum görme keskinliğinde 24. haftadan 52. haftayayaklaşık 5 satır iyileşmeyle sonuçlanmıştır.

19 / 32

Şekil 3: VIBRANT Çalışmasında Başlangıçtan 52. Haftaya kadar ETDRS Harf Puanı ile ölçüldüğü üzere BCVA'da ortalama değişim

Haftalar

-A

— Eylea 2 mg —O— Lazer Kontrol Grubu

Başlangıçta, EYLEA ve lazer gruplarındaki perfüze hastaların oranı sırasıyla %60 ve %68 olarak kaydedilmiştir. Bu oranlar 24. haftada sırasıyla %80 ve %67 olmuştur. EYLEAgrubundaki perfüze hastaların oranı 52 hafta süreyle korunmuştur. Hastaların 24 haftadanitibaren EYLEA kurtarma tedavisi için uygun olarak değerlendirildiği lazer grubunda perfüzehastaların oranı 52. haftaya kadar %78'e yükselmiştir.

Diyabetik makula ödemi

EYLEA'nın güvenliliği ve etkililiği DMÖ tanılı hastaların yer aldığı iki randomize, çok merkezli, çift maskeli, aktif kontrollü çalışmada (VIVID

^DME

veVISTA^DME)

değerlendirilmiştir. Toplam 862 hasta tedavi edilmiş ve etkililik için değerlendirilebilir olarak nitelenmiş, 576 hastaya EYLEA uygulanmıştır. Hastalarda yaş aralığı 23 ila 87, ortalama yaş63'tür. DMÖ ile ilgili çalışmalarda EYLEA tedavisine randomize edilen hastaların yaklaşık%47'sinin (268/576) 65 yaş ve üzeri grupta, yaklaşık %9'unun da (52/576) 75 yaş ve üzerigrupta olduğu kaydedilmiştir. Her iki çalışmada da hastaların çoğunda Tip II diyabet olduğubelirlenmiştir.

İki çalışmada da, hastalar 3 doz rejiminden birine 1:1:1 oranında rastgele atanmıştır:

1) Başlangıçta ayda bir kez 5 enjeksiyondan sonra 8 haftada bir 2 mg EYLEA (EYLEA 2Q8);

2) 4 haftada bir 2 mg EYLEA uygulaması (EYLEA 2Q4) ve

3) Maküler lazer fotokoagülasyonu (aktif kontrol).

24. haftadan başlayarak, önceden belirlenen görme kaybı eşiğini karşılayan hastalar ek tedavi için uygun bulunmuş, böylece EYLEA gruplarındaki hastalara lazer, kontrol grubundakihastalara ise EYLEA uygulanabilmiştir.

21 / 32

Her iki çalışmada, primer etkililik sonlanım noktası olarak 52 haftada başlangıca göre ortalama EDGK değişikliği değerlendirilmiş ve hem EYLEA 2Q8 hem de EYLEA 2Q4gruplarında kontrol grubuna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı üstünlük kaydedilmiştir. Buyarar 100. haftaya kadar korunmuştur.

VIVID^DMEDME

çalışmalarında ait analizde elde edilen sonuçların ayrıntıları aşağıdaki Tablo 4 ve Şekil 4'te yer almaktadır.

22 / 32

Tablo 4: VIVID

^DME

ve VISTA^DME çalışmasında 52. haftada ve 100. haftada etkililik sonuçları (LOCF ile Tam Analiz Seti)

Etkililik Sonuçları

VIVIDDME

VISTADME

52. Hafta

100. Hafta

52. Hafta

100. Hafta

EYLEA 2 mg Q8 A(N=135)

EYLEA 2 mg Q4(N=136)

Aktif Kontrol (lazer)(N=132)

EYLEA 2 mg Q8 A(N=135)

EYLEA 2 mg Q4(N=136)

Aktif Kontrol (lazer)(N=132)

EYLEA 2 mg Q8 A(N=151)

EYLEA 2 mg Q4(N=154)

Aktif Kontrol (lazer)(N=154)

EYLEA 2 mg Q8 A(N=151)

EYLEA 2 mg Q4(N=154)

Aktif Kontrol (lazer)(N=154)

Başlangıçtan itibarenETDRSE harfpuanı ileölçüldüğü üzereBCVA'daortalamadeğişim

10,7

10,5

1,2

9,4

11,4

0,7

10,7

12,5

0,2

11,1

11,5

0,9

LS ortalamasında fark B'C'E(%97,5 GA)

9,1 (6,3; 11,8)

9,3 (6,5; 12,0)

8,2 (5,2; 11,3)

10,7 (7,6;13,8)

10,45 (7,7; 13,2)

12,19 (9,4; 15,0)

10,1 (7,0; 13,3)

10,6 (7,1; 14,2)

Başlangıçtan itibaren > 15harf kazanımıolan hastalarınoranı

%33

%32

%9

%31,1

%38,2

%12,1

%31

%42

%8

%33,1

%38,3

%13,0

Ayarlanmış FarkD'C'E (%97,5 GA)

%24 (13,5;34,9)

%23 (12,6; 33,9)

%19,0 (8,0; 29,9)

%26,1 (14,8; 37,5)

%23 (13,5; 33,1)

%34 (24,1; 44,4)

%20,1 (9,6; 30,6)

%25,8 (15,1; 36,6)

^A 5 aylık enjeksiyonlarla tedavi başlatıldıktan sonra

^B Tedavi grubu için bir eş değişken ve bir faktör olarak başlangıç BCVA ölçümünü içeren bir ANCOVA modeline göre LS ortalaması ve GA. Ek olarak, VIVID

^DMEDME

için bir faktör olarak MI ve/veya CVA öyküsü dahil edilmiştir.

^C Fark, Eylea grubu eksi aktif kontrol (lazer) grubudur

^D Güven aralığı (GA) ve istatistiksel test ile fark, VIVID

^DME

için bölgeye (Avrupa/Avustralya'ya karşı Japonya) göre ve VISTADME için MI veya CVA medikal öyküsüne göre ayarlanan Mantel-Haenszel ağırlıklandırma şeması kullanılarak hesaplanır

^E BCVA: En İyi Düzeltilmiş Görme Keskinliği; ETDRS: Erken Tedavi Diyabetik Retinopati Çalışması; LOCF: Yapılan Son Gözlem; LS: ANCOVA'dan türetilmiş en küçük kare ortalamaları; GA: Güven aralığı

23 / 32

Şekil 4: VIVID

^DME

ve VISTA^DME Çalışmalarında Başlangıçtan 100. Haftaya kadar ETDRS Harf Puanı ile ölçüldüğü üzere BCVA'da ortalama değişim

Her çalışmada ve kombine analizde değerlendirilebilir alt gruplardaki (ör. yaş, cinsiyet, ırk, başlangıç HbA1c, başlangıçtaki görme keskinliği, önceki anti-VEGF tedavisi) tedavi etkilerigenel popülasyondaki sonuçlarla genel olarak tutarlı bulunmuştur.

VIVID^DMEDME

çalışmalarında, sırasıyla 36 (%9) ve 197 (%43) hasta, 3 ay veya daha uzun arınma periyodu ile birlikte daha önce anti-VEGF tedavisi almıştır. Çalışmayakatılmadan önce VEGF inhibitörü ile tedavi edilen hasta alt grubundaki tedavi etkileri,çalışmaya katılmadan önce VEGF inhibitörü ile tedavi edilmeyen hastalarda görülen etkilerebenzer olmuştur.

Hekim gerekli gördüğü takdirde, bilateral hastalığı olan hastalar diğer gözleri için anti- VEGF tedavisi almaya uygun olarak değerlendirilmiştir. VISTA

^DMEDME

24 / 32

çalışmasında ise 97 (%35,8) EYLEA hastasının diğer gözüne farklı bir anti-VEGF tedavisi uygulanmıştır.

Bağımsız bir karşılaştırmalı çalışmada (DRCR.net Protokol T), katı OKT ve görmeyle ilgili yeniden tedavi kriterlerine dayalı esnek bir dozlama rejimi kullanılmıştır. Aflibersept tedavigrubunda (n=224) tedavi rejimi 52. hafta itibarıyla hastalara ortalama 9,2 enjeksiyonyapılmasıyla sonuçlanmış ve bu durumun VIVID

^DMEDMEDME

çalışmalarındaki EYLEA2Q8 grubuna benzer olduğu kaydedilmiştir. Protokol T'de görme bakımından başlangıca göreen az 15 harf kazanımı olan hastaların oranı %42, ortalama harf kazanımı ise 13,3 olmuştur.Güvenlilik sonuçları, oküler ve oküler olmayan advers olayların (ATE'ler dahil) genelinsidansının, çalışmaların her birinde ve çalışmalar arasında tüm tedavi grupları arasındakarşılaştırılabilir olduğunu göstermiştir.

Protokol T çalışmasının tedavi protokolüne göre, çalışma ilaçları çalışma gözlerine başlangıçta ve ardından, uygunluk eşiğinin* altında bir santral alt alan kalınlığı ile, görmekeskinliği 20/20 ya da daha iyi değilse (Yaklaşık 85 harf değerinde GK skoruna eşdeğerSnellen) ve önceki son iki enjeksiyona cevaben iyileşme ya da kötüleşme olmamışsa 4haftada bir enjekte edilmiştir. İyileşme görme keskinliği puanında 5 harf veya daha fazla artış(yaklaşık 1 Snellen satırı) veya santral alt alan kalınlığında %10 veya daha fazla azalmaolarak kabul edilmiştir; kötüleşme ise görme keskinliği puanında 5 harf veya daha fazlaazalma veya santral alt alan kalınlığında %10 veya daha fazla artış olarak kabul edilmiştir.*Uygunluk eşiği Zeiss Stratus'ta >250 mikron; Heidelberg Spectralis'te erkekler için >320mikron veya kadınlar için >305 mikron; Zeiss Cirrus'ta erkekler için >305 mikron veyakadınlar için >290 mikron olarak tanımlanır.

DMÖ'li hastalarda 100 haftalık çok merkezli, randomize, açık etiketli, aktif kontrollü bir çalışma olan VIOLET çalışmasında, tedavinin 5 ardışık aylık dozla başlatıldığı ve ardındanher 2 ayda bir doz verildiği sabit aralıklarla en az bir yıllık tedaviden sonra DMÖ tedavisi içinüç farklı EYLEA 2 mg doz rejimi karşılaştırılmıştır. Çalışmada, tedavi et ve uzat rejiminegöre (enjeksiyon aralıklarının minimum 8 hafta tutulduğu ve klinik ve anatomik sonuçlaragöre kademeli olarak uzatıldığı 2T&U) 2 mg EYLEA dozunun ve gerektiğinde verilen 2 mgEYLEA dozunun (hastaların 4 haftada bir gözlemlendiği ve klinik ve anatomik sonuçlara göregerektiğinde enjekte edildiği 2PRN), tedavinin ikinci ve üçüncü yılında her 8 haftada bir(2Q8) uygulanan EYLEA'ya kıyasla eşit etkililiği değerlendirilmiştir.

Primer etkililik sonlanım noktası (başlangıçtan 52. haftaya kadar EDGK'deki değişiklik) 2T&U grubunda 0,5±6,7harf ve 2PRN grubunda1,7±6,8harf iken, 2Q8 grubunda0,4±

6,7 harf olarak istatistiksel olarak eşit etkililik kriterine ulaşmıştır (her iki karşılaştırma için p <0,0001; NI marjı 4 harf). EDGK'de başlangıçtan 100. haftaya kadar olan değişiklikler52. hafta sonuçlarıyla tutarlı olmuştur: 2Q8 grubunda 0,4 ± 6,7 harfe kıyasla 2T&U grubunda-0,1 ±9,1 harf ve 2PRN grubunda 1,8 ± 9,0 harf. 100 hafta boyunca ortalama enjeksiyonsayısı 2Q8fix, 2T&U ve 2PRN için sırasıyla 12,3, 10,0 ve 11,5 olmuştur.

Üç tedavi grubunun tümünde oküler ve sistemik güvenlilik profilleri, VIVID ve VISTA pivotal çalışmalarında gözlemlenenlere benzer olmuştur.

2T&U grubunda, enjeksiyon aralıkları için artışlar ve azalmalar araştırmacının kararına bırakılmıştır; çalışmada 2 haftalık artışlar önerilmiştir.

25 / 32

Miyopik koı oidal neovaskülarizasyon

EYLEA'nın güvenliliği ve etkililiği tedavi uygulanmamış miyopik KNV'li Asyalı hastaların yer aldığı randomize, çok merkezli, çift maskeli, sham kontrollü bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. Toplam 121 hastaya tedavi uygulanmış ve hastalar etkililik içindeğerlendirilebilir olarak nitelenmiştir (EYLEA uygulanan 90 hasta). Hastalarda yaş aralığı27 ila 83, ortalama yaş 58'dir. SRVO ile ilgili çalışmalarda EYLEA tedavisine randomizeedilen hastaların yaklaşık %36'sının (33/91) 65 yaş ve üzeri grupta, yaklaşık %10'unun da(9/91) 75 yaş ve üzeri grupta olduğu kaydedilmiştir.

Hastalar çalışma başlangıcında bir kez ve primer sonlanım noktasının değerlendirileceği 24. haftaya kadar persistan hastalık veya rekürrens görüldüğü takdirde aylık ilave enjeksiyonlarşeklinde intravitreal yoldan 2 mg EYLEA veya sham enjeksiyonu uygulanmak üzere 3:1oranında rastgele atanmıştır. Başlangıçta sham almak üzere randomize edilen hastalar 24.haftada ilk EYLEA dozunun uygulanması için uygun olarak değerlendirilmiştir. Bununardından, her iki gruptaki hastalara persistan hastalık veya rekürrens durumunda ilaveenjeksiyon uygulanmasına izin verilmiştir.

Tedavi grupları arasındaki fark 24. haftada primer sonlanım noktası (EDGK değişikliği) için ve doğrulayıcı sekonder sonlanım noktası (EDGK'de 15 harf kazanımı olan hastaların oranı)için başlangıca kıyasla EYLEA lehine istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Her ikisonlanım noktasına ilişkin farklar 48 hafta süreyle korunmuştur.

MYRROR çalışmasına ait analizde elde edilen sonuçların ayrıntıları aşağıdaki Tablo 5 ve Şekil 5'te yer almaktadır.

Tablo 5: MYRROR çalışmasında 24. haftada (birincil analiz) ve 48. haftada etkililik sonuçları (LOCFA) ile Tam Analiz Seti)

Etkililik Sonuçları MYRROR 24 Hafta 48 Hafta EYLEA 2 mg (N= 90) Sham (N= 31) EYLEA 2 mg (N= 90) Sham/ EYLEA 2 mg (N= 31) Başlangıçtan itibaren ETDRS harf puanı ile ölçüldüğü üzere BCVAB)'de ortalama değişim 12,1 (8,3) -2,0 (9,7) 13,5 (8,8) 3,9 (14,3) LS ortalamasında fark C,D,E) (% 95 GA) 14,1 (10,8; 17,4) 9,5 (5,4; 13,7) Başlangıçtan itibaren >15 harf kazanımı olan hastaların oranı %38,9 %9,7 %50,0 %29,0 Ağırlıklı fark D" F) (% 95 GA) %29,2 (14,4; 44,0) %21,0 (1,9; 40,1)

A) LOCF: Yapılan Son Gözlem B) BCVA: En İyi Düzeltilmiş Görme Keskinliği ETDRS: Erken Tedavi Diyabetik Retinopati ÇalışmasıSD Standart Sapma C) LS ortalaması: ANCOVA modelinden elde edilen en küçük kare ortalamaları D) GA: Güven Aralığı E) Sabit etkiler olarak tedavi grubu ve ülke (ülke tanımlamaları) ve eş değişken olarak başlangıç BCVA'sını içeren bir ANCOVA modeline göre LS ortalama farkı ve % 95 GA. F) Fark ve % 95 GA ülke (ülke tanımlamaları) için ayarlanan Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) testi kullanılarak hesaplanmıştır.

26 / 32

Şekil 5 : MYRROR Çalışması için Tedavi Grubuna Göre Görme Keskinliğinde Başlangıçtan 48. Haftaya Ortalama Değişim (Tam Analiz Seti, LOCF)

Pedivatrik popülasyon

Avrupa İlaç Kurumu, yaş tip YBMD, SRVO, RVDO, DMÖ ve miyopik KNV'de pediyatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde EYLEA ile yapılan çalışmaların bulgularını sunmazorunluluğunu kaldırmıştır (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

EYLEA, gözde lokal etkiler oluşturmak üzere doğrudan vitröz içine uygulanır.

Emilim:

İntravitreal uygulamadan sonra afliberseptin gözden sistemik dolaşıma geçişi yavaştır ve sistemik dolaşımda ağırlıklı olarak VEGF ile inaktif, stabil bir kompleks halinde olduğugörülmektedir; bununla birlikte, yalnızca serbest afliberseptin endojen VEGF'ye bağlanabilir.

Dağılım:

Sık örnekleme yapılan 6 neovasküler yaş tip YBMD'li hastanın yer aldığı farmakokinetik bir alt çalışmada, plazmadaki maksimum serbest aflibersept konsantrasyonunun (sistemik Cmaks)düşük olup, 2 mg'lık intravitreal enjeksiyondan 1 ila 3 gün sonra ortalama yaklaşık0,02 gg/mL (aralık: 0 ila 0,054) ve dozdan iki hafta sonra neredeyse hastaların tamamındasaptanamayacak düzeyde olduğu saptanmıştır. İntravitreal yoldan 4 haftada bir uygulananaflibersept plazmada birikmez.

Plazmadaki ortalama maksimum serbest aflibersept konsantrasyonu hayvan modellerinde sistemik VEGF'nin biyolojik aktivitesini %50 oranında inhibe etmek için gereken afliberseptkonsantrasyonuna kıyasla 50 ila 500 kat düşüktür ve bu modellerde dolaşımdaki serbestaflibersept düzeyi yaklaşık 10 mikrogram/mL olduktan sonra kan basıncında değişiklikolduğu ve düzeyin 1 mikrogram/mL altına inmesiyle bunun normale döndüğü gözlenmiştir.Hastalara 2 mg intravitreal uygulama yapıldıktan sonra serbest afliberseptin ortalamamaksimum plazma konsantrasyonu değerinin, sağlıklı gönüllülerle yürütülen bir çalışmadaafliberseptin sistemik VEGF'ye (2,91 mikrogram/mL) yarı maksimal düzeyde bağlanması

27 / 32

için gereken konsantrasyondan en az 100 kat düşük olduğu tahmin edilmektedir. Bu nedenle kan basıncı gibi sistemik farmakodinamik etkilerin ortaya çıkma olasılığı düşüktür.

SRVO, RVDO, DMÖ ya da miyopik KNV'li hastalarla yürütülen farmakokinetik alt çalışmalarda, plazmadaki ortalama serbest aflibersept Cmaks değeri 0,03 ila 0,05mikrogram/mL aralığındaki değerler ve 0,14 mikrogram/mL'yi aşmayan bireysel değerler ilebenzerdir. Daha sonra, serbest aflibersept plazma konsantrasyonları, genellikle bir haftaiçinde alt nicelik sınırı değerlerinin altına ya da bu sınıra yakın değerlere düşer. Tümhastalarda 4 haftadan sonraki uygulamadan önce saptanamayan konsantrasyonlara ulaşılır.

Biyotransformasyon:

EYLEA, protein bazlı bir terapötik olduğu için, herhangi bir metabolizma çalışması yürütülmemiştir.

Eliminasyon:

Serbest aflibersept VEGF'ye bağlanarak stabil ve durağan bir kompleks oluşturmaktadır. Diğer büyük proteinler gibi, serbest ve bağlı afliberseptin proteolitik katabolizma ileuzaklaştırılması beklenir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum geçerli değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda EYLEA ile ilgili çalışma yapılmamıştır.

VIEW2 çalışmasında yer alan ve %40'ında böbrek yetmezliği olan (%24 hafif, %15 orta dereceli, %1 şiddetli) hastalara ilişkin farmakokinetik analiz, 4 veya 8 haftada bir intravitrealuygulama sonrasında aktif ilacın plazma konsantrasyonu bakımından herhangi bir farkolmadığını göstermiştir.

Benzer sonuçlar, GALILEO çalışmasında SRVO'lu hastalarda, VIVID

^{DME5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri}

Tekrarlanan doz toksisitesiyle ilgili klinik dışı çalışmalarda etkilerin yalnızca önerilen klinik dozun intravitreal yoldan uygulanmasıyla elde edilen maksimum insan maruziyetindenönemli oranda yüksek olan aşırı sistemik maruziyet ile ortaya çıktığının gözlenmesi, klinikkullanım bakımından anlamlı bir etki olmadığına işaret etmektedir.

İntravitreal aflibersept tedavisi uygulanan maymunlarda, maksimum insan maruziyetinden yüksek sistemik maruziyet ile nazal türbinatlardaki solunum yolu epitelinde erozyon veülserasyon geliştiği gözlenmiştir. Serbest afliberseptin Cmaks ve EAA değerleri doğrultusundasistemik maruziyeti insanlarda intravitreal 2 mg'lık doz ile gözlenen değerlere kıyaslasırasıyla 200 ve 700 kat yüksek bulunmuştur. Maymunlarda 0,5 mg/göz olan Advers EtkiGözlenmeyen Düzeyde (NOAEL) Cmaks ve EAA değerlerine temel alındığında sistemikmaruziyetin sırasıyla 42 ve 56 kat yüksek olduğu kaydedilmiştir.

Afliberseptin mutajenik veya karsinojenik potansiyeliyle ilgili çalışma yapılmamıştır.

28 / 32

İntravenöz (3 ila 60 mg/kg) ve subkutan (0,1 ila 1 mg/kg) uygulama yapılan gebe tavşanlarda yapılan embriyo-fetal gelişim çalışmalarında afliberseptin intrauterin gelişmeyi etkilediğigösterilmiştir. Maternal NOAEL, sırasıyla 3 mg/kg ve 1 mg/kg'dır. Gelişimle ilgili NOAELbelirlenmemiştir. Serbest afliberseptin 0,1 mg/kg doz düzeyindeki Cmaks ve kümülatif EAAdeğerleri doğrultusunda sistemik maruziyeti insanlarda intravitreal 2 mg'lık doz ile gözlenendeğerlere kıyasla sırasıyla 17 ve 10 kat yüksek bulunmuştur.

Erkek ve dişi fertilitesi üzerine etkiler, maymunlarda 3 ila 30 mg/kg aralığındaki dozlarda intravenöz aflibersept uygulaması yapılan 6 aylık bir çalışma kapsamında değerlendirilmiştir.Tüm doz düzeylerinde, dişilerde üremeyle ilgili hormon seviyelerinde değişiklik olmasınedeniyle menstrüasyon olmadığı veya menstrüasyonun düzensiz olduğu gözlenirken,erkeklerde sperm morfolojisi ve motilitesiyle ilgili değişiklikler olduğu saptanmıştır. Serbestaflibersept için 3 mg/kg intravenöz dozda gözlenen Cmaks ve EAA doğrultusunda, sistemikmaruziyetlerin insanlarda intravitreal 2 mg'lık dozdan sonra gözlenen maruziyete kıyaslasırasıyla yaklaşık 4-900 kat ve 1.500 kat yüksek olduğu belirlenmiştir. Tüm değişiklikleringeri dönüşümlü olduğu kaydedilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Polisorbat 20 (E 432)

Sodyum fosfat, monobazik monohidrat (pH ayarlaması için)

Sodyum fosfat, dibazik heptahidrat (pH ayarlaması için)

Sodyum klorür Sukroz

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Geçimsizlik çalışması yapılmamış olduğu için, bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C - 8°C arasında (buzdolabında) saklayınız. Dondurmayınız.

Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

Açılmamış blister buzdolabının dışında 25°C'nin altında 24 saate kadar saklanabilir. Blister açıldıktan sonra aseptik koşullar altında gerekli işlemlere devam edilmelidir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Piston tıpası (elastomerik kauçuk) ve uç kapaklı (elastomerik kauçuk) bir Luer kilit adaptörü ile siyah dozlama çizgisi ile işaretlenmiş kullanıma hazır enjektörde (tip I cam) çözelti. Herbir kullanıma hazır enjektör en az 0,09 mL çekilebilir hacim içerir. Ambalaj boyutu 1kullanıma hazır enjektör.

29 / 326.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

Kullanıma hazır enjektör sadece tek bir göz için tek kullanımlıktır.

Temiz uygulama odasının dışında steril kullanıma hazır enjektör blisterini açmayınız.

Kullanıma hazır enjektör, önerilen 2 mg aflibersept dozundan (0,05 mL'ye eşdeğer) fazlasını içerir. Fazla hacim uygulamadan önce dışarı atılmalıdır.

Uygulama öncesinde çözelti görsel olarak yabancı partiküler maddeler ve/veya renk bozukluğu veya fiziksel görünüşte herhangi bir değişiklik yönünden incelenmelidir. Herhangibirinin tespit edilmesi durumunda, tıbbi ürün imha edilmelidir.

İntravitreal enjeksiyon için bir adet 30 G x 'A inç oftalmik amaçla kalifiye edilmiş enjeksiyon iğnesi kullanılması önerilmektedir. Vitreusta uçuşan noktalar riskini azaltmak için intravitrealenjeksiyonda silikon içermeyen enjeksiyon iğnesi kullanılması önerilmektedir.

Kullanıma hazır enjektörün kullanımı için talimatlar:

_

1. EYLEA'yı uygulamaya hazır olduğunuzda, kutuyu açınız ve steril blister paketini çıkartınız. Blister paketin dışını dikkatle, içindekilerin sterilitesini koruyacak şekilde soyarak açınız.

Parçaları birleştirmeye hazır olana kadar enjektörü steril tepsi içinde bırakınız.

_

2. Aseptik teknik kullanarak enjektörü steril blister paketten çıkartınız.

_

3. Enjektör kapağını çıkartmak için bir elinizleenjektörü tutarken diğer elinizi kullanarak başve işaret parmaklarınızla enjektör kapağınısıkıca kavrayınız.

Lütfen dikkat: Enjektör kapağını çevirip açınız (kopartmayınız).

30 / 32

7. RUHSAT SAHİBİ

Bayer Türk Kimya San. Ltd. Şti.

Fatih Sultan Mehmet Mah.

Balkan Cad. No: 53 34770 Ümraniye-İstanbulTel: 0216 528 36 00Faks: 0216 645 39 50

8. RUHSAT NUMARASI

2022/612

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 27.10.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ