Harvoni 90 Mg/400 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIHARVONI® 90 mg/400 mg film kaplı tablet 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:Her film kaplı tablet 90 mg ledipasvir ve 400 mg sofosbuvir içerir. Yardımcı maddeler:165 mg 261 mikrogram Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilir) Gün batımı sarısı FCF alüminyum lake Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMFilm kaplı tablet.Bir yüzünde “GSI”, diğer yüzünde ise “7985” damgası bulunan yaklaşık 19 mm x 10 mm boyutunda, turuncu renkte, elmas şeklinde film kaplı tablet. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlarHARVONI, yetişkinlerde ve 12 yaşından 18 yaşına kadar adölesanlarda kronik hepatit C (KHC) enfeksiyonunun tedavisinde endikedir (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1). HCV genotip spesifik aktivite için bkz. bölüm 4.4 ve 5.1 4.2 Pozoloji ve uygulama şekliHARVONI tedavisi, KHC hastalarının tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlanmalı ve izlenmelidir. Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:HARVONI önerilen dozu günde bir kez yemekle veya aç karnına alınan bir tablettir (bkz. bölüm 5.2).
b Dekompanse sirozlu hastalarda önerilen ribavirin dozu için aşağıda tablo 2'ye bakınız.
Yetişkinler için HARVONI'ye ribavirin eklendiğinde, ayrıca ribavirin Kısa Ürün Bilgisine bakınız. 12 yaşından 18 yaşına kadar adölesan hastalarda ribavirinin yemeklerle ve günlük dozun ikiye bölünmüş olarak alındığı aşağıdaki ribavirin dozu önerilmektedir. Tablo 3: 12 yaşından 18 yaşına kadar adölesanlarda HARVONI ile uygulandığında ribavirin doz kılavuzu
Günlük 1,000-1,200 mg alan yetişkinlerde ribavirin dozu uyarlamasıHARVONI ribavirin ile birlikte uygulanır ve hasta ribavirin ile ilgili olabilecek ciddi advers reaksiyon yaşarsa, uygun durumda advers reaksiyon hafifleyene veya reaksiyonun şiddetiazalana kadar ribavirin dozu değiştirilmeli veya kesilmelidir. Tablo 4'de, hastanınhemoglobin konsantrasyonuna ve kardiyak durumuna bağlı olarak doz modifikasyonları vekesilmesi için kılavuzlar sunulmaktadır. Tablo 4: Yetişkinlerde HARVONI ile birlikte uygulama için ribavirin doz modifikasyonu kılavuzu
Bir laboratuvar anormalliği veya klinik manifestasyon nedeniyle ribavirin verilmediyse, günlük 600 mg ile ribavirini yeniden başlatmak ve daha sonra dozu günlük 800 mg'açıkarmak denenebilir. Ancak ribavirinin başlangıçta belirlenen doza (günlük 1000 mg ila1200 mg) arttırılması önerilmez. Uygulama şekli:Film kaplı tablet oral kullanım içindir. Hastalar yiyecekle beraber veya tek başına tableti bütün halde yutmaları konusunda yönlendirilmelidir. Acı tadı nedeniyle film kaplı tabletinçiğnenmemesi veya parçalanmaması önerilmektedir (bkz. bölüm 5.2). Unutulan dozDozun alınmasından sonraki 5 saat içinde hasta kustuğunda, hastaya ilave bir tablet alması gerektiği talimatı verilmelidir. Dozun alınmasından sonraki 5 saatten daha uzun bir süre sonrakusma olursa, başka doza gerek yoktur (bkz. bölüm 5.1). Bir doz unutulduğunda ve normal ilaç alma zamanının üzerinden en fazla 18 saat geçmişse, hastalara tableti mümkün olan en kısa sürede almaları ve daha sonraki dozu da normalzamanda almaları talimatı verilmelidir. İlaç alma zamanı üzerinden 18 saatten daha uzun birsüre geçtiğinde, hastalara beklemeleri ve sonraki dozu normal zamanda almaları gerektiğitalimatı verilmelidir. Hastalar iki dozu birden almamaları konusunda uyarılmalıdır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:Hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar için HARVONI doz ayarlaması gerekli görülmemektedir. Şiddetli böbrek yetmezliği (tahmini glomerüler filtrasyon hızı[eGFR] < 30 mL/dak/1.73 m2) bulunan hastalarda ve diyaliz gerektiren son evre böbrekhastalığı (SEBH) bulunan hastalarda güvenlilik verileri sınırlıdır. Bu hastalarda diğer ilgilitedavi seçenekleri bulunmuyorsa, doz ayarlaması yapılmadan HARVONI kullanılabilir. Karaciğer yetmezliği:Hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için HARVONI doz ayarlaması gerekli değildir (Child-Pugh-Turcotte [CPT] A, B veya C sınıfı) (bkz. bölüm 5.2).Dekompanse sirozlu hastalarda ledipasvir/sofosbuvir'in güvenliliği ve etkililiği belirlenmiştir(bkz. bölüm 5.1). Pediyatrik popülasyon:HARVONI'nin 12 yaş altı pediyatrik hastalarda etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Veri bulunmamaktadır. Geriyatrik popülasyon:Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli görülmemektedir (bkz. bölüm 5.2). 4.3 KontrendikasyonlarEtkin maddelere veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda, Rosuvastatin ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.5). Güçlü P-gp indükleyiciler ile kullanımBağırsakta güçlü P glikoprotein (P pg) indükleyici olan tıbbi ürünlerin (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampisin, rifabutin ve sarı kantaron) birlikte kullanımı ledipasvir vesofosbuvirin plazma konsantrasyonlarını anlamlı bir şekilde düşürecektir ve HARVONI'ninetkililiğinin azalması ile sonuçlanabilir (bkz. bölüm 4.5). 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriHARVONI, sofosbuvir içeren diğer tıbbi ürünlerle eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır.Genotipe özgü aktiviteFarklı HCV genotipleri ile tavsiye edilen rejimler için bakınız bölüm 4.2. Genotipe özgü virolojik ve klinik aktivite için bkz. bölüm 5.1. HCV genotip 3 ile enfekte olan yetişkinlerde HARVONI kullanımını destekleyen klinik veri kısıtlıdır (bkz. bölüm 5.1). Ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin içeren 12 haftalık tedavirejiminin sofosbuvir + ribavirin içeren 24 haftalık tedaviye karşı göreceli etkililiğiincelenmemiştir. Daha önce tedavi almış tüm genotip 3 ile enfekte hastalarda ve daha öncetedavi almamış sirozlu genotip 3 ile enfekte hastalarda 24 haftalık konservatif tedaviönerilmektedir (bkz. bölüm 4.2). Genotip 3 enfeksiyonunda, HARVONI kullanımı (her zamanribavirin ile kombine) sadece klinik hastalık progresyonu açısından yüksek riskli görünen vealternatif tedavi seçeneği olmayan hastalarda düşünülmelidir. HCV genotip 2 ve 6 ile enfekte yetişkinlerde HARVONI kullanımını destekleyen klinik veriler sınırlıdır (bkz. bölüm 5.1). Şiddetli bradikardi ve kalp bloğuSofosbuvir içeren tedaviler amiodaron ile birlikte kullanıldığında hayatı tehdit edici şiddetli bradikardi ve kalp bloğu vakaları gözlemlenmiştir. Bradikardi genellikle saatler ila günlerarasında ortaya çıkmıştır, ancak başlangıcı daha uzun sürede ortaya çıkan vakalar, HCVtedavisine başladıktan sonra çoğunlukla 2 haftaya kadar gözlenmiştir. Amiodaron, yalnızca, HARVONI kullanmakta olan hastalarda, başka anti-aritmik tedaviler tolere edilmediğinde veya kontrendike olduğunda kullanılmalıdır. Amiodaronun eş zamanlı kullanımının gerekli görülmesi halinde, hastaların, birlikte uygulamanın ilk 48 saatinde yatan hastada kardiyak monitörizasyona tabi tutulmasıönerilmektedir. Bundan sonra ayakta tedavi veya kendi kendine kalp atım hızının izlenmesi,tedavinin en az ilk 2 haftasına kadar günlük olarak yapılmalıdır. Amiodaronun yarı ömrünün uzun olması nedeniyle, son birkaç ay içinde amiodaronu bırakmış olan ve HARVONI'ye başlayacak hastalar için de yukarıda belirtildiği gibi kardiyak izlemeyapılmalıdır. Amiodaronu yakın zamanda veya eş zamanlı kullanan tüm hastalar bradikardi ve kalp bloğu semptomları açısından uyarılmalıdır ve bu semptomları yaşamaları halinde acilen tıbbi tavsiyealmaları yönünde bilgilendirilmelidir. Diyabetik hastalarda kullanımPotansiyel olarak semptomatik hipoglisemi yaşayabilecek diyabetik hastalar, HCV'ye direkt etkili antiviral tedaviye başladıktan sonra iyileşmiş glukoz kontrolü yaşayabilirler. Direktetkili antiviral tedavisine başlayan diyabetik hastaların glukoz düzeyleri, özellikle ilk 3 aydave diyabetik ilaçların değiştirilmesi gerektiğinde yakından izlenmelidir. Direkt etkili antiviraltedavisine başlandığında, hastanın diyabet tedavisinden sorumlu olan doktorbilgilendirilmelidir. HCV/HBV (hepatit B virüsü) koenfeksiyonuDirekt etkili antiviral ajanlarla tedavi sırasında ya da sonrasında bazıları ölümcül olan Hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonu olguları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce tümhastalarda HBV taraması yapılmalıdır. HBV/HCV koenfekte hastalar, HBV reaktivasyonuaçısından risk altındadır ve bu nedenle mevcut klinik kılavuzlara uygun olarak izlenmeli ve yönetilmelidir._Daha önce HCV'ye direkt etkili antiviraller ile tedavi almış hastalarda tedaviLedipasvir/sofosbuvir tedavileri başarısız hastalarda, ledipasvir'e duyarlılığı azaltan NS5Adirenç mutasyonları vakaların çoğunda görülür (bkz. bölüm 5.1). Sınırlı veriler bu NS5Amutasyonlannın uzun süreli takipte geri dönüşümlü olmadıklarını göstermektedir.Ledipasvir/sofosbuvir tedavisi almış ve tedavisi başarısız olmuş hastalarda yine NS5Ainhibitörü içeren bir tedavi kullanılmasının etkinliğini destekleyecek bir data henüz mevcutdeğildir. Benzer şekilde, bir NS3/4A proteaz inhibitörü içeren önceki tedavisi başarısızhastalarda NS3/4A proteaz inhibitörlerinin etkinliğini destekleyen veri yoktur. Bu hastalarHCV enfeksiyonunun temizlenmesi için başka tıbbi ürün sınıflarına ihtiyaç duyabilirler.Sonuç olarak, yeniden tedavi seçeneği belirlenmemiş hastalarda uzun süreli tedavilerinuygulanması düşünülmelidir.Böbrek yetmezliğiŞiddetli böbrek yetmezliği (tahmini glomerüler filtrasyon hızı [eGFR] < 30 ml/dak/1.73 m2) bulunan hastalarda ve hemodiyaliz gerektiren SEBH bulunan hastalarda, güvenlilik verilerisınırlıdır. Bu hastalarda diğer ilgili tedavi seçenekleri bulunmuyorsa, doz ayarlamasıyapılmadan HARVONI kullanılabilir (bkz. bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2). HARVONI ribavirin ilebirlikte kullanıldığında, kreatinin klerensi (CrCl) <50 mL/dk olan hastalarda ribavirin içinKısa Ürün Bilgisine bakınız (bkz. bölüm 5.2). Dekompanse sirozluve/veyakaraciğertransplantasyonubekleyenveyakaraciğertransplantasyonu yapılan yetişkinlerDekompanse sirozluve/veyakaraciğertransplantasyonubekleyenveyakaraciğer transplantasyonu sonrası olan genotip 5 ve genotip 6 HCV ile enfekte hastalarda ledipasvir/sofosbuvirin etkililiği araştırılmamıştır. HARVONI ile tedavi, her bir hasta içinpotansiyel fayda ve risklerin değerlendirmesiyle belirlenmelidir. Orta derecede güçlü P-gp indükleyicilerle kullanımBağırsakta orta güçlü P-gp indükleyici tıbbi ürünler (örn. okskarbazepin), ledipasvir ve sofosbuvirin plazma konsantrasyonlarını düşürerek HARVONI'nin terapötik etkisindeazalmaya neden olabilir. Bu tür tıbbi ürünlerin HARVONI ile birlikte kullanılmasıönerilmemektedir (bkz. bölüm 4.5). Belirli HIV antiretroviral rejimler ile kullanımHARVONI'nin, özellikle tenofovir disoproksil fumarat ve bir farmakokinetik iyileştirici (ritonavir veya kobisistat) içeren bir HIV rejimi ile birlikte kullanıldığında tenofovirmaruziyetini arttırdığı görülmüştür. HARVONI ve bir farmakokinetik iyileştirici ortamındatenofovir disoproksil fumarat güvenliliği henüz belirlenmemiştir. Özellikle yüksek renaldisfonksiyonriskitaşıyanhastalardaHARVONI'nin elvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat içeren sabit-dozlu kombinasyon tableti veya tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte takviyeli bir HIV proteaz inhibitörü (örn atazanavir veya darunavir) eşliğinde kullanılmasıyla ilişkilendirilen potansiyelrisk ve faydaları göz önünde bulundurulmalıdır. HARVONI ile eş zamanlı olarakelvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat veya tenofovir disoproksilfumarat ve takviyeli bir HIV proteaz inhibitörü alan hastalar tenofovir ile ilişkili adversreaksiyonlar açısından izlenmelidir. Renal izleme tavsiyeleri için tenofovir disoproksilfumarat,emtrisitabin/tenofovirdisoproksilfumaratveya elvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat Kısa Ürün Bilgisine bakınız. HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile kullanımHARVONI ve HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin (statinler) birlikte kullanımı, statin konsantrasyonunu anlamlı bir şekilde arttırarak, miyopati ve rabdomiyoliz riskini arttırabilir(bkz. Bölüm 4.5). Pediyatrik popülasyonHARVONI'nin 12 yaş altı pediyatrik hastalarda kullanılması, bu popülasyonda güvenlilik ve etkililik belirlenmediğinden önerilmemektedir. Yardımcı maddelerHARVONI, alerjik reaksiyonlara sebep olabilen azo renklendirme ajanı gün batımı sarısı FCF (E110) içermektedir. Bu ilaç her tablette 157 mg laktoz (monohidrat olarak) içermektedir. Galaktoz intoleransı, toplam laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir kalıtsal sorunlarıolan hastalar bu tıbbi ürünü almamalıdır. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriHARVONI ledipasvir ve sofosbuvir içerdiğinden, bu etkin maddelerle ayrı olarak tanımlanan herhangi bir etkileşim HARVONI kullanımı sırasında ortaya çıkabilir. HARVONI'nin diğer tıbbi ürünleri etkileme potansiyeli:Ledipasvir, ilaç taşıyıcıları P-gp ve meme kanseri direnç proteininin (BCRP) in vitroinhibitörü olup, eş zamanlı kullanıldığında bu taşıyıcıların substratlannın intestinalabsorbsiyonunu arttırabilir.HARVONI'nin diğer tıbbi ürünlerden etkilenme potansiyeli:Ledipasvir ve sofosbuvir ilaç taşıyıcıları olan P-gp ve BCRP'nin substratlarıdır, buna karşılık GS-331007 bu taşıyıcıların substratı değildir. Güçlü P-gp indükleyicileri olan tıbbi ürünler (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampisin, rifabutin ve sarı kantaron), ledipasvir ve sofosbuvir plazma konsantrasyonlarınıönemli ölçüde düşürerek ledipasvir/sofosbuvir'in terapötik etkisinde azalmaya neden olabilir,bu nedenle HARVONI ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). Bağırsakta ortagüçlü P-gp indükleyicileri olan tıbbi ürünler (örn. okskarbazepin) ledipasvir ve sofosbuvirplazma konsantrasyonlarını düşürerek HARVONI'nin terapötik etkisinde azalmaya nedenolabilir. Bu tür tıbbi ürünlerin HARVONI ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm4.4). Ledipasvir/sofosbuvir'in P-gp ve/veya BCRP'yi inhibe eden tıbbi ürünlerle birlikteuygulanması, GS-331007'nin plazma konsantrasyonunu yükseltmeden ledipasvir vesofosbuvir plazma konsantrasyonunu arttırabilir; HARVONI,P-gpve/veya BCRP inhibitörleriyle birlikte uygulanabilir. CYP450 veya UGT1A1 enzimleri aracılı olarak ledipasvir/sofosbuvir ile klinik açıdan anlamlı tıbbi ürün etkileşimleri beklenmemektedir. Vitamin K antagonistleri ile tedavi edilen hastalarHARVONI ile tedavi sırasında karaciğer fonksiyonu değişebileceğinden, Uluslararası Normalize Oran (INR) değerlerinin yakın takibi önerilir. Karaciğerde metabolize olan ilaçlar üzerinde direkt etkili antiviral (DEA) tedavisinin etkisi:Karaciğerde metabolize olan ilaçların farmakokinetiği (örneğin, kalsineurin inhibitörleri gibiimmünosupresif ajanlar), HCV virüsünün temizlenmesiyle bağlantılı olarak DEA tedavisisüresince karaciğer fonksiyonlarındaki değişiklikten etkilenebilir.HARVONI ve diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler:Tablo 5'de belirlenmiş veya potansiyel olarak klinik açıdan anlamlı tıbbi ürün etkileşimleri listelenmektedir (geometrik en küçük kareler ortalaması (GLSM) oranının %90 güven aralığı[CI], önceden belirlenmiş eşdeğerlik sınırları dahilinde “^”, üzerinde “|” veya altındadır“|”). Açıklanan tıbbi ürün etkileşimleri, ya ledipasvir/sofosbuvir ile ya da ayrı ajanlar olarakledipasvir ve sofosbuvir ile yürütülen çalışmalara veya ledipasvir/sofosbuvir ile oluşabileceğiöngörülen tıbbi ürün etkileşimlerine dayanmaktadır. Bu tablo geniş kapsamlı değildir.
b. Tüm etkileşim çalışmaları sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilmiştir. c. HARVONI olarak uygulandı. d. Farmakokinetik etkileşim bağı eksikliği %70-143. e. Bunlar, benzer etkileşimlerin beklenebileceği sınıf dahilindeki ilaçlardır. f. Atazanavir/ritonavir+emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat veya darunavir/ritonavir+emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat ve HARVONI'nin aşamalı uygulaması (12 saatlik farklarla) benzer sonuçlar vermiştir. g. Bu çalışma, 2 direkt etkili antiviral varlığında yapılmıştır. h. Biyoeşdeğerlik/Eşdeğerlik sınırı %80-125 4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi: B 23Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)HARVONI ribavirin ile birlikte kullanıldığında, kadın hastalarda ve erkek hastaların kadın partnerlerinde gebelikten kaçınmak için azami özen gösterilmelidir. Ribavirine maruz kalantüm hayvan türlerinde önemli teratojenik ve/veya embriyosidal etkiler görülmüştür. Çocukdoğurma potansiyeli olan kadınların veya erkek partnerlerinin tedavi sırasında ve tedavininsonlandırılmasının ardından bir süre için ribavirin Kısa Ürün Bilgisinde önerildiği şekildeetkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları gerekir. Ek bilgi için ribavirin Kısa ÜrünBilgilerine bakınız. Gebelik dönemiLedipasvir, sofosbuvir veya HARVONI'nin gebe kadınlarda kullanımı hakkında veri yoktur veya veriler sınırlıdır (300'den az gebelik sonucu). Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi açısından doğrudan zararlı etki göstermemektedir. Sıçan ve tavşanlarda ledipasvir veya sofosbuvir ile fetal gelişim üzerinde etki gözlenmemiştir.Ancak insanlarda önerilen klinik dozda maruziyete bağlı olarak sıçanlarda sofosbuvir içinelde edilen maruziyet marjlarını tam olarak tahmin etmek mümkün olmamıştır (bkz. bölüm5.3). Önlem olarak HARVONI'nin gebelik sırasında kullanılmaması tercih edilmelidir. Laktasyon dönemiLedipasvir veya sofosbuvir ve metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardaki mevcut farmakokinetik verilerde ledipasvir ve sofosbuvir metabolitlerinin süte geçtiği gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.3). Yenidoğanlar/bebekler üzerindeki risk göz ardı edilemez. Dolayısıyla HARVONI emzirme döneminde kullanılmamalıdır. Üreme yeteneği/FertiliteHARVONI'nin fertilite üzerindeki etkisine ilişkin insan verileri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları, ledipasvir veya sofosbuvirin fertilite üzerinde zararlı etkileri olduğunugöstermemektedir. Eğer ribavirin, HARVONI ile birlikte uygulanıyorsa; gebelik ve emzirme süresince, ribavirin kullanımına ilişkin kontrendikasyonlar geçerlidir (bkz. ribavirin Kısa Ürün Bilgileri). 4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileriHARVONI'nin (tek başına ya da ribavirinle kombinasyon halinde uygulandığında) araç ve makine kullanma yetisi üzerinde etkisi yoktur veya çok az etkisi vardır. Bununla beraberhastalara, ledipasvir/sofosbuvir ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile karşılaştırıldığındayorgunluğun daha sık olduğu söylenmelidir. 4.8 İstenmeyen etkilerYetişkinlerde güvenlilik profilinin özetiHARVONI'nin güvenlilik değerlendirmesi, esas olarak, ribavirin ile kombinasyon halinde HARVONI alan 872 hasta dahil 8, 12 veya 24 hafta HARVONI alan 1952 hastada kontrololmaksızın havuzlanmış Faz 3 klinik çalışmalarına dayanmaktadır. 24Advers olaylar nedeniyle tedaviyi kalıcı olarak kesen hastaların oranı 8, 12 ve 24 hafta boyunca ledipasvir/sofosbuvir alan hastalar için sırasıyla %0, <%1 ve %1 ve 8, 12 ve 24 haftaboyunca ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin kombinasyonu alan hastalar için sırasıyla <%1, %0ve %2'dir. Klinik araştırmalarda, ledipasvir/sofosbuvir ile tedavi edilen hastalarda plaseboyla karşılaştırıldığında en yaygın olarak yorgunluk ve baş ağrısı görülmüştür.Ledipasvir/sofosbuvir, ribavirinle birlikte araştırıldığında, ledipasvir/sofosbuvir + ribavirinkombinasyon tedavisine karşı en sık gözlenen advers ilaç reaksiyonları ribavirinin bilinengüvenlilik profiliyle tutarlı olup, beklenen advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı veya şiddetindeartış olmamıştır. Advers ilaç reaksiyonlarının tablo halinde listesiHARVONI'de tanımlanan advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıralanmaktadır (Tablo 6). Advers reaksiyonlar vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre aşağıda listelenmektedir.Sıklıklar aşağıdaki gibi tanımlanmaktadır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10),yaygın değil (> 1/1000 ila < 1/100), seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1000) veya çok seyrek(< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Tablo 6: HARVONI tedavisinde tanımlanan advers ilaç reaksiyonları
Dekompanse sirozlu ve/veya karaciğer transplantasyonu bekleyen veya karaciğer transplantasyonu sonrası yetişkinlerDekompanse karaciğer hastalığı olan ve/veya karaciğer transplantasyonu sonrası yetişkinlerde 12 hafta veya 24 hafta ribavirin'le birlikte alınan ledipasvir/sofosbuvir'in güvenlilik profili, ikiaçık etiketli çalışmada (SOLAR-1 ve SOLAR-2) değerlendirilmiştir. Ribavirin'le birlikteledipasvir/sofosbuvir alan dekompanse sirozlu ve/veya karaciğer transplantasyonu sonrasıhastalarda yeni bir advers ilaç reaksiyonu tespit edilmemiştir. Dekompanse hastaların ve/veyakaraciğer transplantasyonu sonrası hastaların dahil edilmediği çalışmalara kıyasla buçalışmada ciddi advers olaylar da dahil olmak üzere advers olaylar daha sık görülmüş olsa da,görülen advers olaylar ilerlemiş karaciğer hastalığının ve/veya transplantasyonun kliniksekelleri olarak beklenen olaylardır veya ribavirin'in bilinen güvenlilik profiliyle uyumludur(bu çalışma hakkında detaylı bilgi için bkz. bölüm 5.1). Ribavirin'le birlikte ledipasvir/sofosbuvir ile tedavi edilen hastaların hemoglobin düzeyi, tedavi sırasında hastaların %39'unda < 10 g/dL'ye ve %13'ünde < 8,5 g/dL'ye düşmüştür.Hastaların %15'inde ribavirin alımına son verilmiştir. Karaciğer transplantasyonu yapılan hastaların %7'sinde immünosupresif ajanların dozlarında değişiklik gerekmiştir. 25Böbrek yetmezliği olan hastalarLedipasvir/sofosbuvir, açık etiketli bir çalışmada (Çalışma 0154) şiddetli böbrek yetmezliği ve genotip 1 KHC'li 18 hastaya 12 hafta uygulanmıştır. Bu sınırlı klinik güvenlilik verisetinde, advers olayların oranı şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda beklenenden açık birşekilde yükselmemiştir. HARVONI'nin güvenliliği, diyaliz gerektiren SEBH'li 95 hastanın dahil olduğu 12 haftalık kontrolsüz bir çalışmada değerlendirilmiştir (Çalışma 4063). Bu durumda, sofosbuvirmetaboliti GS-331007 maruziyeti, klinik öncesi çalışmalarda gözlemlenen adversreaksiyonların düzeyini geçmiş, 20 kat artmıştır. Bu sınırlı klinik güvenlilik veri setinde,advers olayların ve ölümlerin oranı, ESRD hastalarında beklenenden açık bir şekildeyükselmemiştir. Pediyatrik popülasyon12 yaşından 18 yaşına kadar olan adölesanlarda HARVONI etkililiği ve güvenliliği, açık etiketli Faz 2 klinik çalışmasında (Çalışma 1116) 12 hafta ledipasvir/sofosbuvir ile tedaviedilen genotip 1 HCV ile enfekte 100 hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır. Gözlenenadvers reaksiyonlar, yetişkinlerde ledipasvir/sofosbuvir klinik çalışmalarında gözlenenler iletutarlıydı (bakınız Tablo 6). Belirli advers reaksiyonların açıklamasıKardiyak aritmilerAmiodaron ve/veya kalp hızını düşüren başka ilaçlarla kullanıldığında, HARVONI'yle, şiddetli bradikardi ve kalp bloğu vakaları gözlemlenmiştir (bölüm 4.4'e ve bölüm 4.5'e bakın). Deri hastalıklarıSıklık bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr;[email protected];4.9 Doz aşımı ve tedavisiLedipasvir ve sofosbuvirin belgelenmiş en yüksek dozları sırasıyla 10 gün boyunca günde iki kez 120 mg ve 1200 mg'lık tek bir dozdur. Sağlıklı gönüllüleri kapsayan bu çalışmalarda budoz düzeylerinde olumsuz bir etki gözlenmemiştir ve advers olaylar, sıklık ve şiddet açısındanplasebo gruplarında raporlananlara benzer niteliktedir. Daha yüksek dozların etkileribilinmemektedir. HARVONI ile doz aşımı için belirli bir antidot bulunmamaktadır. Doz aşımı meydana gelirse, toksisite kanıtı için hastanın izlenmesi gerekir. HARVONI ile doz aşımı tedavisi, hastanın klinikdurumunun gözlenmesinin yanı sıra yaşamsal bulguların izlenmesini de içeren genel destekleyiciönlemlerden oluşmaktadır. Ledipasvir yüksek oranda plazma proteine bağlandığından,hemodiyalizin anlamlı düzeyde ledipasvir atılımı sağlaması olasılığı düşüktür. Hemodiyaliz,sofosbuvirin dolaşımdaki baskın metaboliti olan GS-331007'yi %53'lük bir ekstraksiyon oranıylaetkili bir şekilde ortadan kaldırabilir. 265. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Direkt etkili antiviral; ATC kodu: J05AP51 Etki mekanizmasıLedipasvir, hem RNA replikasyonu hem de HCV virionlarının oluşması için temel öneme sahip HCV NS5A proteinini hedef alan bir HCV inhibitörüdür. NS5A'nın enzimatikfonksiyonu bulunmadığından, ledipasvir tarafından yapılan NS5A inhibisyonu şimdilikbiyokimyasal açıdan doğrulanamamaktadır. İn vitrodirenç seçimi ve çapraz direnççalışmaları ledipasvirin etki modu olarak NS5A'yı hedef aldığını göstermektedir.Sofosbuvir, viral replikasyon için vazgeçilmez olan HCV NS5B RNA'ya bağımlı RNA polimerazının pangenotipik bir inhibitörüdür. Sofosbuvir, intrasellüler metabolizmaylafarmakolojik olarak aktif üridin trifosfat analoğuna (GS-461203) dönüşen bir nükleotidönilaçtır. NS5B polimeraz tarafından HCV RNA'ya dahil edilir ve zincir sonlandırıcısı göreviyapar. GS-461203 (sofosbuvirin etkin metaboliti) insan DNA ve RNA polimerazlarınıninhibitörü olmadığı gibi mitokondriyal RNA polimeraz inhibitörü de değildir. Antiviral aktiviteKlinik izolatlardaki NS5A ve NS5B dizilerini kodlayan tüm uzunluktaki ya da kimerik replikonlara karşı ledipasvir ve sofosbuvir'in EC50 değerleri Tablo 7'de detaylandırılmıştır.%40 insan serumu varlığının sofosbuvirin anti-HCV aktivitesi üzerinde herhangi bir etkisiolmamıştır, fakat ledipasvirin genotip 1a HCV replikonlarına karşı anti-HCV aktivitesini 12kat azaltmıştır.
DirençHücre kültüründeGenotip 1a ve 1b için hücre kültüründe ledipasvire azalmış duyarlılığı olan HCV replikonları seçilmiştir. Ledipasvire azalmış duyarlılık hem genotip 1a hem de 1b'de primer NS5A 27substitüsyonu Y93H ile ilişkilendirilmiştir. Ayrıca genotip 1a replikonlannda Q30E substitüsyonu gelişmiştir. NS5A RAV'lerin bölgeye yönlendirilmiş mutagenezi ledipasvirduyarlılığında >100 ve < 1.000'lük kat değişimi kazandıran sübstitüsyonlarin genotip 1a'daQ30H/R, L31I/M/V, P32L ve Y93T; ve > 1,000 kat değişimi kazandıran sübstitüsyonların isegenotip la'da M28A/G, Q30E/G/K , H58D, Y93C/H/N/S ve genotip lb'de A92K ve Y93Holduğunu göstermiştir. Hücre kültüründe, lb, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ve 6a da dahil olmak üzere çok sayıda genotip için, sofosbuvire karşı duyarlılığı düşük HCV replikonları seçilmiştir. Sofosbuvire karşı düşükduyarlılık, incelenen tüm replikon genotiplerinde birincil NS5B substitüsyonu S282T ileilişkilendirilmiştir. 8 genotipin replikonunda S282T substitüsyonunun bölge hedeflimutajenezi, sofosbuvire 2 ila 18 kat düşük duyarlılık sergilemiş ve viral replikasyonkapasitesini, ilgili doğal tipe (vahşi tip) kıyasla %89 ila %99 azaltmıştır. Klinik çalışmalarda - Yetişkinler - Genotip 1Faz 3 çalışmalarında (ION-3, ION-1 ve ION-2) ledipasvir/sofosbuvir alan hastaların birleştirilmiş analizinde, 37 hasta (29'u genotip 1a ve 8'i genotip 1b ile) virolojik başarısızlıkveya çalışma ilacının erken bırakılması ve HCV RNA değerlerinin > 1000 IU/ml olmasınedeniyle direnç analizi için uygun bulunmuştur. Başlangıç sonrası NS5A ve NS5B derindizileme verileri (%1'lik assay cut off) sırasıyla 37/37 ve 36/37 hasta için mevcuttur. SVR (sustained virolojik response) elde edilemeyen 29/37 hastaya ait başlangıç sonrası izolatlarda NS5A direnciyle ilişkili varyantlar (RAV'ler) gözlenmiştir. Direnç testi için uygunbulunan genotip 1a'lı 29 hasta arasında 22/29 (%76) hastada başarısızlıkta K24, M28, Q30,L31, S38 ve Y93 pozisyonlarında bir veya daha fazla NS5A RAV gözlenmiş, buna karşılıkkalan 7/29 hastada başarısızlıkta NS5A RAV saptanmamıştır. En yaygın varyantlar Q30R,Y93H ve L31M'dir. Direnç testi için uygun bulunan genotip 1b'li 8 hasta arasında 7/8 (%88)hastada başarısızlıkta L31 ve Y93 pozisyonlarında bir veya daha fazla NS5A RAV gözlenmiş,buna karşılık kalan 1/8 hastada başarısızlıkta NS5A RAV saptanmamıştır. En yaygın varyantY93H'dır. Başarısızlıkta NS5A RAV saptanmayan 8 hasta arasında 7 hasta 8 hafta boyuncatedavi (ledipasvir/sofosbuvir ile n = 3; ledipasvir/sofosbuvir +ribavirin ile n = 4) ve 1 hasta da12 hafta boyunca ledipasvir/sofosbuvir almıştır. Fenotip analizlerinde, başarısızlıkta NS5ARAV saptanan hastalardan alınan başlangıç sonrası izolatlar ledipasvire 20 ila en az 243 katlık(test edilen en yüksek doz) azalmış duyarlılık sergilemiştir. Hem genotip 1a ve 1b'de Y93Hsubstitüsyonunun hem de genotip 1a'da Q30R ve L31M substitüsyonların bölge hedeflimutajenezi, ledipasvire yüksek derecede azaltılmış duyarlılık göstermiştir (EC5o'de 544 kat ila1677 kat arasında çeşitlilik gösteren kat değişikliği). Kompanse karaciğer hastalığı olan transplantasyon sonrası hastalar veya dekompanse karaciğer hastalığı olan transplantasyon öncesi veya sonrası hastalarda (SOLAR-1 ve SOLAR-2), nüks şuNS5A RAV'larından bir veya birkaçının tespit edilmesiyle ilgiliydi: genotip 1a hastalarının14'ünün 12'sinde K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D ve Y93H/C ve genotip 1bhastalarının 6 hastanın 6'sında L31M, Y93H/N. Nüks esnasında SOLAR-1 ve SOLAR-2 çalışmalarında genotip 1a enfekte 3 hastada ve faz 3 çalışmalarında (ION-3, ION-1 ve ION-2) 3 hastada (1 genotip 1b ve 2 genotip 1a) bir NS5Bsubstitüsyonu E237G tespit edilmiştir. E237G substitüsyonu genotip 1a replicon miktartayininde sofosbuvire duyarlılıkta 1.3 kat azalma göstermiştir. Substitüsyonun klinik anlamı şuanda bilinmemektedir. NS5B'de sofosbuvir direnci ile ilişkili substitüsyon S282T, Faz 3 çalışmalarındaki virolojik başarısızlık izolatlarının hiç birinde saptanmamıştır. Ancak Faz 2 (LONESTAR) çalışmasında 28ledipasvir/sofosbuvir ile 8 haftalık tedavi sonrasında başarısız olan bir hastada NS5A substitüsyonları L31M, Y93H ve Q30L ile bağlantılı olarak NS5B S282T substitüsyonubelirlenmiştir. Bu hasta daha sonra 24 hafta boyunca ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin ileyeniden tedavi edilmiş ve tedavi sonrasında SVR elde etmiştir. SIRIUS çalışmasındaki (bkz. aşağıdaki "Klinik etkililik ve güvenlilik" bölümü) genotip 1 enfeksiyonlu 5 hastada, ribavirin'le birlikte veya ribavirin'siz uygulanan ledipasvir/sofosbuvirtedavisi sonrasında nüks görülmüştür. Hastaların 5'inde de nüksetme esnasında NS5ARAV'ları görülmüştür (genotip 1a için: Q30R/H + L31M/V [n = 1] ve Q30R [n = 1]; genotip1b için: Y93H [n = 3]). Klinik çalışmalarda - Yetişkinler - Genotip 2, 3, 4, 5 ve 6NS5A RAV'leri: Klinik çalışmada genotip 2 ile enfekte hiçbir hasta nüks yaşamamıştır ve bu nedenle, başarısızlık zamanında NS5A RAV'lerine ilişkin herhangi bir veri bulunmamaktadır. Virolojik başarısızlık yaşayan genotip 3 ile enfekte hastalarda, NS5A RAV'lerin gelişimi (başlangıçta mevcut RAV'lerin zenginleşmesi dahil) başarısızlık zamanında tipik olaraksaptanmamıştır (n = 17). Genotip 4, 5 ve 6 enfeksiyonda, yalnızca az sayıda hasta değerlendirilmiştir (başarısızlık olan toplam 5 hasta). NS5A substitüsyonu Y93C, 1 hastanın (genotip 4) HCV'sinde ortayaçıkmışken, başlangıçta mevcut olan NS5A RAV'leri başarısızlık zamanında tüm hastalardagözlenmiştir. SOLAR-2 çalışmasında, nüks esnasında genotip 4d ile enfekte bir hastadaNS5B substitüsyonu E237G gelişmiştir. Substitüsyonun klinik anlamı şu andabilinmemektedir. NS5B RAV'leri: NS5B substitüsyonu S282T, 1/17 genotip 3 başarısızlığının HCV'sinde ve sırasıyla 1/3, 1/1 ve 1/1 genotip 4, 5 ve 6 başarısızlığının HCV'sinde ortaya çıkmıştır. Önceden var olan HCV direnciyle ilişkili varyantların tedavi sonucu üzerindeki etkisiYetişkinler - Genotip 1Önceden var olan başlangıç düzeyi NS5A RAV'leri ile tedavi sonucu arasındaki ilişkiyi araştırmak için analizler gerçekleştirilmiştir. Faz 3 çalışmalarının birleştirilmiş veri analizinde%16 hastada, popülasyona göre veya alt tipten bağımsız olarak derin dizileme ile belirlenenbaşlangıç NS5A RAV'ler saptanmıştır. Başlangıç NS5A RAV'leri, Faz 3 çalışmalarındahastalığı nükseden hastalarda aşırı miktarda görülmüştür (bkz “Klinik etkililik vegüvenlilik”). Daha önce tedavi görmüş hastalarda ledipasvir/sofosbuvir (ribavirin olmadan) ile 12 haftalık tedavinin ardından (ION 2 çalışmasında 1. kol) başlangıç NS5A RAV'leri < 100 kat ledipasvirdeğişimi sağlayan 4/4 hasta SVR elde etmiştir. Aynı tedavi kolunda başlangıç NS5A RAV'leri> 100 kat değişim sağlayan hastaların 4/13'ünde (%31) nüks meydana gelmiş, başlangıçRAV'leri olmayan veya RAV'leri < 100 kat değişim sağlayan hastalarda bu oran 3/95 (%3)olmuştur. Tedavi almış kompanse sirozlu hastalarda 12 hafta boyunca uygulanan ribavirin'li ledipasvir/sofosbuvir tedavisi sonrasında (SIRIUS, n = 77), başlangıçtaki NS5A RAV'larınedeniyle ledipasvir duyarlılığında 100 kattan daha yüksek bir azalma tespit edilmiş olan 8hastanın 8'i de SVR12 elde etmiştir. Kompanse karaciğer hastalığı olan transplantasyon sonrası hastalarda (SOLAR-1 ve SOLAR-2 çalışmaları), ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin ile 12 haftalık tedavi sonrası başlangıçtaki 29NS5A RAV'larında (n = 23) nüks görülmemiştir. Dekompanse karaciğer hastalığı olan (karaciğer transplantasyon durumuna bakılmaksızın) 12 hafta boyunca uygulanan ribavirin'liledipasvir/sofosbuvir tedavisi sonrasında, başlangıçtaki NS5A RAV'lar nedeniyle 100 kattandaha yüksek direnç olan 16 hastanın 4'ünde (%25) nüks görülmüştür, buna karşın başlangıçRAV'ı bulunmayan veya RAV'lar nedeniyle 100 kat veya 100 kattan daha düşük bir değişiklikolan 120 hastanın 7'sinde (%6) nüks görülmüştür. Genotip la (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) veya genotip 1b'deki (Y93H) hastaların NS5A RAV grubunda 100 kattan fazla değişim gözlenmiştir. NS5A RAV'lerininbüyük oranda çok düşük (test için kesme=%1) ila çok yüksek (plazma popülasyonunun anaparçası) arasında çeşitlilik gösteren geniş bir aralık görülmüştür. Sofosbuvir direnciyle ilişkili S282T substitüsyonu Faz 3 çalışmalarındaki herhangi bir hastada popülasyona veya derin dizilemeye göre yapılan başlangıç NS5B dizisinde saptanmamıştır.NS5B nükleozid inhibitörlerine karşı dirençle ilişkilendirilen başlangıç varyantları olan 24hastanın tamamında (L159F+C316N ile n = 20; L159F ile n = 1 ve N142T ile n = 3) SVRelde edilmiştir. Yetişkinler - Genotip 2, 3, 4, 5 ve 6Çalışmaların büyüklüğünün sınırlı olması nedeniyle, genotip 2, 3, 4, 5 veya 6 KHC hastaları için başlangıç NS5A RAV'lerinin tedavi sonucu üzerindeki etkisi tamamendeğerlendirilmemiştir. Başlangıç NS5A RAV'lerinin varlığı veya yokluğu nedeniylesonuçlarda önemli farklılıklar gözlenmemiştir. Çapraz dirençLedipasvir, NS5B'de sofosbuvir direnciyle ilişkili S282T substitüsyonuna karşı tamamen etkili olmuş, buna karşılık NS5A'da ledipasvir direnciyle ilişkili substitüsyonların tamamısofosbuvire tam olarak duyarlı olmuştur. Sofosbuvir ve ledipasvir, NS5B nükleozid olmayaninhibitörleri ve NS3 proteaz inhibitörleri gibi farklı etki mekanizmalarına sahip doğrudanetkili diğer antiviral sınıflarına karşı direnç ile ilişkili substitüsyonlara karşı tam olarakaktiftir. Ledipasvire direnç gösteren NS5A substitüsyonları diğer NS5A inhibitörlerininantiviral aktivitelerini azaltabilir. Klinik etkililik ve güvenlilikLedipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]'in etkililiği üç açık etiketli Faz 3 çalışmada değerlendirilmiştir ve genotip 1 kronik hepatit C'li (KHC) toplam 1950 hasta için verilermevcuttur. Üç Faz 3 çalışması, daha önce tedavi görmemiş sirozu olmayan hastalardayürütülen bir çalışmayı (ION-3), daha önce tedavi görmemiş sirozlu ve sirozu olmayanhastalarda yürütülen bir çalışmayı (ION-1) ve HCV proteaz inhibitörleri içeren rejimler dahil,interferon bazlı bir rejimle daha önceki tedavide başarısız olan sirozlu ve sirozu olmayanhastalarda yürütülen bir çalışmayı (ION-2) kapsamaktadır. Bu çalışmadaki hastalarındekompanse karaciğer hastalığı vardır. Üç Faz 3 çalışmanın tamamında ribavirin ile veyaolmadan ledipasvir/sofosbuvir'in etkililiği değerlendirilmiştir. Tedavi süresi her çalışmada sabittir. Serum HCV RNA değerleri, High Pure System ile kullanıma yönelik COBAS TaqMan HCV testinin (versiyon 2.0) kullanıldığı klinik çalışmadaölçülmüştür. Miktar tayininin ölçüm alt limiti (LLOQ) 25 IU/mL'dir. Tüm çalışmalar içinHCV tedavi oranını belirlemek üzere birincil sonlanım noktası kalıcı virolojik yanıttır (SVR)ve tedavinin kesilmesinden 12 hafta sonra LLOQ'nun altında HCV RNA olaraktanımlanmıştır. 30Daha önce tedavi görmemiş, sirozu olmayan yetişkinler - ION-3 (çalışma 0108)- Genotip 1ION-3 çalışmasında, daha önce tedavi görmemiş, sirozu olmayan genotip 1 KHC'li hastalardaribavirin ile veya olmadan 8 haftalık ledipasvir/sofosbuvir tedavisinin ve 12 haftalıkledipasvir/sofosbuvir tedavisi değerlendirilmiştir. Hastalar 1:1:1 oranında üç tedavi grubundanbirine randomize edilmiş ve HCV genotipine göre (1a'ya karşı 1b) tabakalandırılmıştır.
b. Diğer tanımı, SVR elde edemeyen ve virolojik başarısızlık kriterlerini karşılamayan (örn. takipedilemeyen) hastaları içerir. Ribavirin olmadan ledipasvir/sofosbuvir ile 8 haftalık tedavi, ribavirinle yapılan 8 haftalık ledipasvir/sofosbuvir tedavisinden (tedavi farkı %0,9; %95 güven aralığı: %-3,9 ila %5,7) ve12 haftalık ledipasvir/sofosbuvir tedavisinden (tedavi farkı %-2,3; %97,5 güven aralığı: %-7,2ila %3,6) daha az etkili bulunmamamıştır. Başlangıç HCV RNA < 6 milyon IU/mL bulunanhastalar arasında SVR, 8 haftalık ledipasvir/sofosbuvir tedavisi ile %97 (119/123) ve 12haftalık ledipasvir/sofosbuvir tedavisi ile %96 (126/131) olmuştur. 31
Daha önce tedavi görmemiş, sirozu olan veya olmayan yetişkinler - ION-1 (çalışma 0102)-Genotip 1ION-1, sirozlu olanlar dahil, daha önce tedavi görmemiş genotip 1 KHC'li 865 hastada ribavirin ile veya olmadan ledipasvir/sofosbuvir ile yapılan 12 ve 24 haftalık tedavinin değerlendirildiğidevam eden randomize, açık etiketli bir çalışmadır (1:1:1:1 oranında randomizasyon).Randomizasyon siroz varlığı ve yokluğuna ve HCV genotipine (1a'ya karşı1b) göretabakalandırılmıştır.
32
bir hasta, genotip 4 KHC ile enfekte olduğu için tedavi kollarından çıkarılmıştır. b. Nüks paydası, tedavi sırasındaki son değerlendirmelerinde HCV RNA düzeyi < LLOQ olanhastaların sayısıdır. c. Diğer tanımı, SVR elde edemeyen ve virolojik başarısızlık kriterlerini karşılamayan (örn. takipedilemeyen) hastaları içerir. d. Siroz durumu eksik olan hastalar bu alt gruba dahil edilmemiştir. Daha önce tedavi görmüş, sirozu olan veya olmayan yetişkinler - ION-2 (çalışma 0109) -Genotip 1ION-2 çalışması, HCV proteaz inhibitörü içeren rejimler dahil, interferon bazlı rejimlerle yapılan önceki tedavileri başarısız olan sirozlu veya sirozu olmayan genotip 1 HCV ileenfekte hastalarda ribavirin ile veya olmadan 12 ve 24 haftalık ledipasvir/sofosbuvirtedavisinin değerlendirildiği randomize, açık etiketli bir çalışmadır (1:1:1:1 oranındarandomizasyon). Randomizasyon siroz varlığı veya yokluğuna, HCV genotipine (1a'ya karşı1b) ve önceki HCV tedavisine yanıta (nüks/kırılmaya karşı yanıt yokluğu)tabakalandırılmıştır. 33
34
hastaların sayısıdır. b. Diğer tanımı, SVR elde edemeyen ve virolojik başarısızlık kriterlerini karşılamayan (örn. takipedilemeyen) hastaları içerir. c. Siroz durumu eksik olan hastalar bu alt grup analizine dahil edilmemiştir. d. Karaciğer biyopsisi ile Metavir skoru = 4 veya Ishak skoru > 5 , veya FibroTest skoru > 0.75 ve(APRI) > 2 Tablo 15'de seçilen alt gruplar için 12 haftalık rejimlerle (ribavirin ile/olmaksızın) nüksetme oranları verilmektedir (ayrıca bir önceki bölüme bakınız "Önceden var olan HCV direnciyleilişkili varyantların tedavi sonucu üzerindeki etkisi”). Sirozu olmayan hastalarda nüksetmeolayı yalnızca NS5A RAV'lerin varlığında ve ribavirinsiz ledipasvir/sofosbuvir ile tedaviesnasında gerçekleşmiştir. Sirozlu hastalarda nüksetme olayı her iki rejimde ve hem debaşlangıç NS5A RAV'lerin varlığı ve yokluğunda gerçekleşmiştir.
35
Önceden tedavi görmüş sirozlu yetişkinler - SIRIUS - Genotip 1SIRIUS çalışmasına ilk olarak pegile interferon (PEG-IFN) + ribavirin tedavisi başarısız olmuş, daha sonra ise pegile interferon + ribavirin + bir NS3/4A proteaz inhibitöründenoluşan rejimi başarısız olmuş kompanse sirozlu hastalar dahil edilmiştir. Sirozunbelirlenmesinde biyopsi, Fibroscan (> 12.5 kPa) veya > 0.75'lik FibroTest ve > 2'likAST:trombosit oranı endeksi (APRI) kullanılmıştır. Çalışmada 12 haftalık ribavirin'li ledipasvir/sofosbuvir tedavisine kıyasla 24 haftalık ledipasvir/sofosbuvir tedavisi (ribavirin plasebosuyla) değerlendirilmiştir (çift kör ve plasebokontrollü). İkinci tedavi kolundaki hastalar ilk 12 hafta boyunca plasebo(ledipasvir/sofosbuvir ve ribavirin için), arkasından gelen 12 hafta boyunca ise aktif körtedavi almıştır. Hastalar, HCV genotipine (1a'ya karşı 1b) ve önceki tedavi yanıtlarına (HCVRNA < LLOQ elde edilip edilmediğine) göre gruplandırılmıştır. Demografik bilgiler ve başlangıç özellikleri her iki tedavi grubunda da dengelenmiştir. Medyan yaş 56'dır (aralık: 23 - 77); hastaların %74'ü erkektir; %97'si beyazdır; %63'ündegenotip 1a HCV enfeksiyonu bulunmaktadır; %94'ünde CC dışı IL28B alelleri vardır (CTveya TT). Çalışmaya alınan 155 hastanın 1'i plasebo alırken tedaviye son vermiştir. Kalan 154 hastanın iki tedavi kolunda bulunan 149'u SVR12 elde etmiştir; bu da 12 haftalık ribavirin'liledipasvir/sofosbuvir grubundaki hastaların %96'sına (74/77),24 haftalık ledipasvir/sofosbuvir grubundaki hastaların %97'sine (75/77) denk gelmektedir. SVR12 elde edilemeyen hastaların 5'inde de tedavi sonu yanıtından sonra nüks görülmüştür (bkz.yukarıdaki "Direnç" - "Klinik çalışmalarda" bölümü). 36 Sofosbuvir + ribavirin±PEG-IFN tedavisi başarısız olmuş, önceden tedavi görmüş yetişkinlerSofosbuvir + ribavirin ± PEG-IFN tedavisi başarısız olmuş hastalarda ledipasvir/sofosbuvir'in etkililiği iki klinik araştırmayla desteklenmektedir. 1118 no'lu çalışmada, aralarında sirotik12 hastanın da bulunduğu, sofosbuvir + ribavirin + PEG-IFN veya sofosbuvir + ribavirintedavisi başarısız olmuş genotip 1 enfeksiyonlu 44 hastaya 12 hafta boyuncaledipasvir/sofosbuvir + ribavirin tedavisi uygulanmıştır; SVR oranı %100 olmuştur (44/44).ION-4 çalışmasına, aralarında sirotik 1 hastanın da bulunduğu, sofosbuvir + ribavirin rejimibaşarısız olmuş genotip 1 enfeksiyonlu HCV/HTV-1 ile koenfekte 13 hasta alınmıştır; 12haftalık ledipasvir/sofosbuvir tedavisinden sonra SVR oranı %100 olmuştur (13/13). HCV/HIV ile koenfekte yetişkinler - ION-4ION-4, önceden HCV tedavisi alan ve almayan, genotip 1 veya 4 KHC'li, HIV-1 ile koenfekte hastalarda 12 haftalık ribavirinsiz ledipasvir/sofosbuvir tedavisinin güvenliliği ve etkililiğinindeğerlendirildiği açık etiketli bir klinik çalışmadır. Önceden tedavi görmüş hastalar, PEG-IFN+ ribavirin ± bir HCV proteaz inhibitörü veya sofosbuvir + ribavirin ± PEG-IFN tedavisibaşarısız olmuş hastalardır. Hastalara emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat da içeren veefavirenz, rilpivirin veya raltegavir ile verilen stabil HIV-1 antiretroviral tedavi uygulanmıştır. Medyan yaş 52'dir (aralık: 26 - 72); hastaların %82'si erkektir; %61'i beyazdır; %34'ü siyahtır; %75'inde genotip 1a HCV enfeksiyonu bulunmaktadır; %2'si genotip 4 enfeksiyonludur;%76'sında CC dışı IL28B alelleri vardır (CT veya TT); ve %20'si kompanse sirozludur.Hastaların yüzde elli beşi (%55) daha önce tedavi almıştır.
HCV/HIV ile koenfekte yetişkinler - ERADICATEERADICATE, HIV ile koenfekte genotip 1 KHC bulunan 50 hastada 12 haftalık ledipasvir/sofosbuvir tedavisini değerlendirmek için açık etiketli bir çalışmadır. Hastalarınhiçbiri daha önce sirozu olmayan HCV tedavisine tabi tutulmamıştır, hastaların %26'sı(13/50) daha önce HIV antiretroviral tedavi almamıştır ve hastaların %74'ü (37/50) eşzamanlı HIV antiretroviral tedavi almaktadır. Ara analiz esnasında 40 hasta tedavi sonrası 12haftaya ulaşmıştır ve SVR12 %98'dir (39/40). 37 Karaciğer nakli bekleyen veya karaciğer nakli sonrasındaki hastalar - SOLAR-1 ve SOLAR-2SOLAR-1 ve SOLAR-2, karaciğer transplantasyonu yapılmış ve/veya dekompanse karaciğerhastalığı olan genotip 1 ve 4 HCV-enfekte hastalarda 12 ve 24 haftalık ribavirin ile kombineledipasvir/sofosbuvir tedavisinin değerlendirildiği iki açık etiketli klinik çalışmadır. Buçalışmalar çalışma dizaynı olarak aynıdır. Hastalar, karaciğer transplantasyon durumuna vekaraciğer bozukluğunun şiddetine göre 7 gruptan birine dahil edilmiştir (bakınız Tablo 17).CPT skoru 12'den yüksek olan hastalar dahil edilmemiştir. Her grup içinde hastalar, 12 veya24 hafta ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin alacak eşkilde 1:1 oranında randomize edilmiştir.Demografik ve başlangıç özellikleri tedavi grupları arasında dengelenmiştir. Tedavi edilen 670 hastanın medyan yaşı 59 dur /aralık: 21 ila 81 yaş); hastaların %77'si erkek; %91'i beyaz;ortalama vücut kitle indeksi 28 kg/m2 (aralık: 18 ila 49 kg/m2); %94'ü genotip 1, %6'sıgenotip 4'tür; hastaların %78'i daha önceki bir HCV tedavisinde başarısız olmuştur.Dekompanse sirozu olan hastaların (transplantasyon öncesi veya sonrası) görüntülemede CPTsınıf B % 64 ve CPT sınıf C %36'dır. %24'ünün başlangıç MELD (Model for End StageLiver Disease) skoru 15'den yüksektir.
Genotip 4 KHC kırk hasta SOLAR-1 ve SOLAR-2 çalışmalarına dahil edilmiştir, dekompanse sirozu olmayan transplantasyon sonrası hastalarda 12 veya 24 hafta tedavisonrası SVR12 sırasıyla %92 (11/12) ve %100 (10/10)'dür ve dekompanse sirozlu (karaciğertransplantasyonu öncesi ve sonrası) hastalarda sırasıyla %60 (6/10) ve %75 (6/8)'dir.SVR12'ye ulaşamayan 7 hastanın 3'ü nde nüks görülmüştür, tümü dekompanse sirozdur ve12 hafta ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin ile tedavi edilmiştir. Dekompanse sirozlu (transplantasyon öncesi veya sonrası) SVR 12'ye ulaşan ve karaciğer fonksiyonunda SVR12'nin etkisini değerlendirmek için verileri olan (n=123) tüm hastalar içinbaşlangıçtan tedavi sonrası 12. haftadaki MELD ve CPT skorlarındaki değişimler analizedilmiştir. 38 MELD skorundaki değişim:Ribavirin'li ledipasvir/sofosbuvir ile 12 hafta tedavi edilen SVR12'ye ulaşanlar arasında, başlangıç ile tedavi sonrası 12.haftada MELD skoru açısından%57'sinde (70/123) iyileşme görülürken, %19'unda (23/123) değişim görülmemiştir;başlangıçtaki MELD skoru 15 veya daha yüksek olan 32 hastanın %59'unun (19/32) MELDskoru, tedavi sonrası 12.haftada 15'in altına düşmüştür. MELD skorlarında gözlemleneniyileşmeler, ağırlıklı olarak total bilirubindeki iyileşmeler sayesinde gerçekleşti.CPT skoru ve sınıfındaki değişim:Başlangıç ile tedavi sonrası 12. hafta arasında CPT skoru açısından %60'ında (74/123) iyileşme görülürken %34'ünde (42/123) bir değişim görülmedi;başlangıçta CPT C sirozlu 32 hastanın %53'ünün (17/32) tedavi sonrası 12. haftadaki sirozuCPT B'ye dönüştü; başlangıçta CPT B sirozlu 88 hastanın %25'inin (22/88) tedavi sonrası 12.haftadaki sirozu CPT A'ya dönüştü.CPT skorlarında gözlemlenen iyileşmeler, ağırlıklı olarak total bilirubin ve albümindeki iyileşmeler sayesinde gerçekleşti. Genotip 2, 3, 4, 5 ve 6'da klinik etkililik ve güvenlilik (ayrıca bkz. bölüm 4.4)Ledipasvir/sofosbuvir, aşağıda özetlendiği üzere küçük Faz 2 çalışmalarda genotip 1 dışıenfeksiyonun tedavisi için değerlendirilmiştir.Klinik çalışmalara sirozlu veya siroz olmayan, daha önce tedavi görmemiş veya PEG IFN + ribavirin +/ bir HCV proteaz inhibitörü ile tedaviden sonra, önceki tedavisi başarısız olanhastalar kaydedilmiştir. Genotip 2, 4, 5 ve 6 enfeksiyonu için, tedavi 12 hafta boyunca ribavirin olmadan verilen ledipasvir/sofosbuvirden oluşmuştur (Tablo18). Genotip 3 enfeksiyonu için, ledipasvir/sofosbuvir yine 12 hafta boyunca ribavirin ile veya ribavirin olmadan verilmiştir (Tablo 19).
39
Böbrek yetmezliği bulunan hastalarÇalışma 0154, diyaliz gerektirmeyen şiddetli böbrek yetmezliği bulunan 18 genotip 1 HCV enfekte hastanın ledipasvir/sofosbuvir ile 12 haftalık tedavisinin etkililik ve güvenliliğinideğerlendiren açık etiketli bir klinik çalışmaydı. Başlangıçta 2 hastanın sirozu vardı veortalama eGFR 24,9 mL/dk (aralık: 9 - 39,6) idi. 18 hastanın 18'i SVR12 elde etmiştir. Çalışma 4063, açık etiketli, 3 kollu, diyaliz gerektiren SEBH'li ve genotip 1'li (%72), 2'li (%22), 4'lü (%2), 5'li (%1) veya 6'lı (%2) KHC'li toplam 95 hastada ledipasvir/sofosbuvir ile8, 12 ve 24 haftalık tedavinin değerlendirildiği bir klinik çalışmadır: sirozu olmayan, tedavideneyimsiz, genotip 1 HCV-enfekte 45 hasta 8 hafta ledipasvir/sofosbuvir almıştır; genotip 1HCV-enfekte, tedavi deneyimli 31 hasta ve sirozu olmayan, genotip 2, 5 ve 6 enfeksiyonlutedavi deneyimsiz veya tedavi deneyimli 31 hasta 12 hafta ledipasvir/sofosbuvir almıştır vekompanse sirozlu genotip 1, 2 ve 4 HCV-enfekte 19 hasta 24 hafta ledipasvir/sofosbuviralmıştır. Başlangıçta toplam 95 hastanın %20'sinin sirozu vardır, %22'si tedavi deneyimli,%21'i böbrek transplantasyonu yapılan, %92'si hemodiyaliz alan ve %8'i peritoneal diyalizalan; ortalama diyaliz süresi 11.5 yıldı (aralık: 0.2'den 43 yıla). Ledipasvir/sofosbuvir tedavigruplarının 8, 12 ve 24 haftalık SVR oranları sırasıyla %93 (42/45), %100 (31/31) ve %79(15/19) idi. SVR12 elde edemeyen 7 hastanın hiçbirisi virolojik başarısızlık veya tekraraktivasyonu yaşamamıştır. Pediyatrik popülasyon12 yaşından 18 yaşına kadar olan adölesanlarda ledipasvir/sofosbuvir etkililiği, açık etiketli Faz 2 klinik çalışmasında genotip 1 KHC'li 100 hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır(Çalışma 1116). Toplam 80 hasta (n=80) daha önce tedavi almamış, 20 hasta (n=20) dahaönce tedavi almıştır. Tüm hastalar ledipasvir/sofosbuvir ile 12 hafta tedavi edilmiştir. Tedavi deneyimsiz ve tedavi deneyimli hastalar arasında demografik ve başlangıç özellikleri dengelenmiştir. Medyan yaşı 15 (aralık: 12 ila 17); hastaların %63'ü kadın; %91'i Beyaz,%7'si Siyah ve %2'si Asyalı; %13'ü Hispanik/Latin; ortalama ağırlığı 61,3 kg (aralık: 33,0ila 126,0 kg)'dır; % 55'inin başlangıç HCV RNA düzeyi 800,000 IU/mL'ye eşit veyaüzerindedir; hastaların %81'i genotip 1a HCV enfeksiyonu; ve daha önce tedavi görmemiş 1hastada siroz olduğu biliniyordu. Hastaların büyük çoğunluğu (%84) dikey geçişle enfekteolmuştur. 40 SVR12 oranı tedavi deneyimsiz hastalarda tam %98 (%98 [78/80]) ve tedavi denetimli hastalarda %100'dür [20/20]. 100 hastanın toplam 2'si (%2), her ikisi de tedavi deneyimsizdirve SVR12'yi elde etmemiştir (Hasta takipten çıktığı için). Hiçbir hasta virolojik başarısızlıkdeneyimlememiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bölüm 4.2'ye bakınız). 5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerEmilim:HCV ile enfekte hastalara oral ledipasvir/sofosbuvir uygulaması sonrasında ledipasvir medyan pik plazma konsantrasyonu dozdan 4.0 saat sonra gözlenmiştir. Sofosbuvir hızlaabsorbe edilmiş ve medyan pik plazma konsantrasyonu dozdan yaklaşık 1 saat sonragözlenmiştir. GS-331007'nin medyan pik plazma konsantrasyonu dozdan 4 saat sonragözlenmiştir. HCV ile enfekte hastalarda popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak, ledipasvir (n = 2113), sofosbuvir (n= 1542) ve GS-331007 (n = 2113) için geometrik ortalama kararlı durumEAAo-24 düzeyi sırasıyla 7290, 1320 ve 12,000 ng*sa/mL'dir. Ledipasvir, sofosbuvir ve GS-331007 için kararlı durum Cmaks düzeyi sırasıyla 323, 618 ve 707 ng/mL'dir. Sofosbuvir veGS-331007 EAAo-24 ve Cmaks düzeyleri yetişkin sağlıklı gönüllülerde ve HCV enfeksiyonluhastalarda benzerdir. Sağlıklı hastalarda (n= 191) karşılaştırılınca, ledipasvir EAAo-24 ve Cmaksdüzeyleri HCV ile enfekte gönüllülerde sırasıyla %24 ve %32 daha düşüktür. Ledipasvir EAAdüzeyi 3 ila 100 mg doz aralığı boyunca dozla doğru orantılıdır. Sofosbuvir ve GS-331007EAA düzeyleri 200 mg ila 400 mg doz aralığı boyunca dozla neredeyse doğru orantılıdır. Gıdanın etkileriAçlıkla karşılaştırıldığında, orta düzeyde yağlı veya yüksek yağlı yemekle birlikte tek bir ledipasvir/sofosbuvir dozu uygulaması sofosbuvir EAAo-inf düzeylerini yaklaşık 2 katyükseltmiştir, fakat sofosbuvir Cmaks'ını anlamlı düzeyde etkilememiştir. GS-331007'ye veledipasvir'e maruziyetler her iki yemek tipinin varlığında değişmemiştir. HARVONIyiyecekten bağımsız olarak uygulanabilir. Dağılım:Ledipasvir insan plazma proteinlerine >%99.8 oranında bağlanmaktadır. Sağlıklı gönüllülerde tek bir 90 mg [14C]-ledipasvir dozu sonrasında 14C-radyoaktivitesinin kan-plazma oranı 0.51ile 0.66 aralığında saptanmıştır. Sofosbuvir insan plazma proteinlerine yaklaşık %61-65 oranında bağlanmaktadır ve bağlanma 1 mcg/mL ila 20 mcgg/mL aralığında ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır. GS-331007'nininsan plazmasında proteine bağlanması minimum düzeydedir. Sağlıklı gönüllülerde tek bir400 mg [14C]-sofosbuvir dozu sonrasında [14C]-radyoaktivitesinin kan-plazma oranı yaklaşık0.7 olarak saptanmıştır. Biyotransformasyon:İn vitro olarak ledipasvirin insan CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP3A4 ile saptanabilen metabolizması gözlenmemiştir. Bilinmeyen mekanizma ile yavaşoksidatif metabolizma kanıtı görülmüştür. Tek bir 90 mg [14C]-ledipasvir dozu sonrasındasistemik maruziyet neredeyse tamamen ana ilaçtan kaynaklanır (>%98). Değişmemişledipasvir ayrıca dışkıda mevcut ana türdür. 41 Sofosbuvir, farmakolojik olarak aktif analog trifosfat GS-461203'ü oluşturmak üzere, karaciğerde büyük ölçüde metabolize edilmektedir. Aktif metabolit gözlenmemektedir.Metabolik aktivasyon yolları, insan katepsin A veya karboksilesteraz 1 ile katalize edilenkarboksil ester parçacığının sıralı hidrolizini ve histidin triad nükleotid bağlanma proteini 1ile fosforamidat bölünme ve ardından pirimidin nükleotid biyosentez yolu ile fosforilasyonukapsamaktadır. Defosforilasyon, etkin şekilde yeniden fosforilize edilemeyen ve in vitroanti-HCV aktivitesi olmayan nükleozid metaboliti GS-331007'nin oluşumuna yol açmaktadır.Ledipasvir/sofosbuvir içinde GS-331007 toplam sistemik maruziyetin yaklaşık %85'inioluşturmaktadır.Eliminasyon:Tek bir 90 mg oral [14C]-ledipasvir dozu sonrasında dışkı ve idrardaki toplam [14C]-radyoaktivite geri kazanımı %87 olup, en radyoaktif doz dışkıdan geri kazanılmıştır (%86). Dışkıyla atılan değişmemiş ledipasvir uygulanan dozun ortalama %70'ini oluşturmuş veoksidatif metabolit M19 ise dozun %2.2'sini oluşturmuştur. Bu veriler değişmemişledipasvirin safra yoluyla atılımının ana eliminasyon yolu, böbrek yoluyla atılımın da ikincilyol (yaklaşık %1) olduğunu göstermektedir. Ledipasvir/sofosbuvir uygulamasından sonraledipasvirin sağlıklı gönüllülerdeki medyan terminal yarılanma ömrü açlık durumunda 47saattir. Tek bir 400 mg oral [14C]-sofosbuvir dozu sonrasında dozun ortalama toplam geri kazanımı %92'den fazla olup, idrar, dışkı ve soluk verme işlemiyle dışarıya atılan havadan sırasıylayaklaşık %80, %14 ve %2.5 geri kazanıma karşılık gelmiştir. İdrarda geri kazanılansofosbuvir dozunun büyük çoğunluğu GS-331007 (%78) olup, geri kazanılan sofosbuvir %3.5oranındadır. Bu veriler, büyük bir kısmı aktif olarak atılan GS-331007 için ana eliminasyonyolunun renal klerens olduğunu göstermektedir. Ledipasvir/sofosbuvir uygulaması sonrasındasofosbuvir ve GS-331007'nin medyan terminal yarılanma ömürleri sırasıyla 0.5 ve 27 saattir. Ne ledipasvir ne de sofosbuvir karaciğere alınma taşıyıcıları olan organik katyon taşıyıcı (OCT) 1, organik anyon-taşıyıcı polipeptit (OATP) 1B1 veya OATP1B3 için substratdeğildir. GS-331007, organik anyon taşıyıcısı (OAT) 1 veya OAT3 ya da OCT2 dahil olmaküzere böbrek taşıyıcıları için bir substrat değildir. Ledipasvir/sofosbuvir'in diğer tıbbi ürünleri etkileyebilecekin vitropotansiyeliKlinikte ulaşılan konsantrasyonlarda, ledipasvir OATP 1B1 veya 1B3, BSEP, OCT1, OCT2,OAT1, OAT3, çoklu ilaç ve toksik bileşen ekstrüzyon (MATE) 1 taşıyıcısı, birden çok ilacadirençli protein (MRP) 2 veya MRP4 dahil olmak üzere hepatik taşıyıcıların inhibitörüdeğildir. Sofosbuvir ve GS-331007, P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3,OCT1 ilaç taşıyıcılarının inhibitörleri değildir ve GS 331007 de OAT1, OCT2 ve MATE1inhibitörü değildir.Sofosbuvir ve GS-331007, CYP veya üridin difosfat glukuronoziltransferaz (UGT) 1A1 enzimlerinin inhibitörleri veya indükleyicileri değildir. Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:Konu hakkında bilgi bulunmamaktadır. Hastalardaki karekteristik özelliklerCinsiyet ve ırk:Ledipasvir, sofosbuvir veya GS-331007 için ırkla ilişkili farmakokinetik fark yoktur. Sofosbuvir veya GS-331007 için cinsiyetle ilişkili farmakokinetik fark yoktur. Ledipasvirin 42EAA ve Cmaks düzeyleri %77 ve %58 olup, sırasıyla kadınlarda erkeklerde olduğundan daha yüksektir, cinsiyet ile ledipasvir maruziyetleri arasındaki ilişki klinik açıdan ilgilibulunmamıştır. Yaşlılar:HCV ile enfekte hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizi, analiz edilen yaş aralığında (18 ila 80 yaş) yaşın ledipasvir, sofosbuvir veya GS-331007 maruziyeti üzerindeklinik açıdan etkisi olmadığını göstermiştir. Ledipasvir/sofosbuvir ile yürütülen klinikçalışmalar 65 yaş ve üzeri 235 hastayı (Toplam hasta sayısının %8.6'sı) kapsamıştır. Böbrek yetmezliği:HARVONI bileşenlerinin maruziyetleri üzerinde, normal böbrek fonksiyonuna sahip gönüllülerde karşılaştırıldığında böbrek yetmezliğinin (BY) değişken derecelerinin etkisininözeti aşağıdaki metinde tanımlandığı gibi, Tablo 20'de sunulmaktadır. Tablo 20: Sofosbuvir, GS-331007 ve ledipasvir'in maruziyeti üzerinde (AUC) Normal Böbrek Fonksiyonlu Gönüllülere kıyasla Böbrek Yetmezliğinin Değişik DerecelerininEtkisi
Ledipasvirin farmakokinetiği şiddetli böbrek yetmezliği (eGFR <30 mL/dak Cockcroft-Gault, medyan [oran] CLCr 22[17-29] ml/dak) olan HCV negatif hastalarda 90 mg'lık tek birledipasvir dozuyla incelenmiştir. Sofosbuvirin farmakokinetiği hafif (eGFR >50 ve <80 mL/dak/1.73 m2), orta (eGFR>30 ve <50 mL/dak/1.73 m2) ve şiddetli (eGFR <30 mL/dak/1.73 m2) böbrek yetmezliği olan HCVnegatif hastalarda ve 400 mg'lık tek sofosbuvir dozu sonrasında hemodiyalize ihtiyaç duyanSEBH'li hastalarda incelenmiştir. Normal böbrek fonksiyonu (eGFR >80 mL/dak/1.73 m2)olan hastalarda karşılaştırıldığında, GS-331007, yaklaşık %53'lük bir ekstraksiyonkatsayısıyla hemodiyalizle etkili şekilde uzaklaştırılmıştır. 400 mg'lık tek bir sofosbuvir dozusonrasında 4 saatlik bir hemodiyalizle uygulanan sofosbuvir dozunun %18'i uzaklaştırılmıştır. 12 hafta süreyle ledipasvir/sofosbuvir ile tedavi edilen şiddetli böbrek yetmezliği bulunan HCV enfekte hastalarda (n = 18), ledipasvir, sofosbuvir ve GS-331007'nin farmakokinetiğişiddetli böbrek yetmezliği bulunan HCV negatif hastalarda gözlenlenen ile tutarlıdır. 43 Ledipasvir, sofosbuvir ve GS-331007'nin farmakokinetiği, ledipasvir/sofosbuvir ile tedavi edilen, diyaliz gerektiren SEBH'li HCV-enfekte hastalarda (n=94) 8, 12 veya 24 haftaçalışılmıştır ve ledipasvir/sofosbuvir Faz 2/3 çalışmalarında böbrek yetmezliği olmayanhastalarla karşılaştırılmıştır. Karaciğer yetmezliği:Ledipasvirin farmakokinetiği şiddetli karaciğer yetmezliği (CPT C Sınıfı) olan HCV negatif hastalarda 90 mg'lık tek bir ledipasvir dozuyla incelenmiştir. Ledipasvir plazma maruziyeti(EAAinf) şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve normal karaciğer fonksiyonu olanhastalarda benzerdir. HCV ile enfekte hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizi,sirozun (dekompanse siroz dahil) ledipasvir maruziyeti üzerinde klinik açıdan ilgili etkisiolmadığını göstermiştir. Sofosbuvirin farmakokinetiği orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği (CPT B ve C sınıfı) HCV ile enfekte hastalarda 7 günlük 400 mg sofosbuvir dozlaması sonrasında incelenmiştir.Normal karaciğer fonksiyonu olan hastalarda karşılaştırıldığında, sofosbuvir EAA0-24 düzeyiorta ve şiddetli karaciğer yetmezliğinde sırasıyla %126 ve %143 daha yüksek, buna karşınGS-331007 EAA0-24 düzeyi ise sırasıyla %18 ve %9 daha yüksektir. HCV ile enfektehastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizi, sirozun (dekompanse siroz dahil)sofosbuvir ve GS-331007 maruziyeti üzerinde klinik açıdan ilgili etkisi olmadığınıgöstermiştir. Vücut Ağırlığı:Bir popülasyon farmakokinetik analizine göre, vücut ağırlığının sofosbuvir maruziyeti üzerinde önemli bir etkisi yoktur. Ledipasvir maruziyeti vücut ağırlığı arttıkça azalmaktadırancak etkinin klinik olarak ilişkili olduğu düşünülmemektedir. Pediyatrik popülasyon:12 yaşından 18 yaşına kadar olan adölesanlarda ledipasvir, sofosbuvir ve GS-331007 maruziyeti, ledipasvir/sofosbuvir uygulamasını takiben Faz 2/3 çalışmalarında yetişkinlerdenelde edilenlere benzerdi. Ledipasvir, sofosbuvir ve GS-331007'nin farmakokinetikleri 12yaşın altındaki pediyatrik hastalarda belirlenmemiştir (bkz. bölüm 4.2). 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileriLedipasvirSıçan ve köpeklerde ledipasvirle yürütülen çalışmalarda, önerilen klinik dozda olan insan maruziyetinin yaklaşık 7 katı daha yüksek EAA maruziyetlerinde hedef organ toksisitesisaptanmamıştır. Ledipasvir, bakteriyel mutajenisite, insan periferik kan lenfositlerinin kullanıldığı kromozom aberasyon testi dahil bir dizi in vitroin vivoin vivosıçanmikronükleus miktar tayinlerinde genotoksik bulunmamıştır.Ledipasvir, 26 haftalık rasH2 transjenik farede ve 2 yıllık sıçan karsinojenisite çalışmalarında, farelerde 26 kata kadar ve sıçanlarda 8 kata kadar insan maruziyetinden daha yüksekmaruziyetlerde karsinojenik bir etki gözlenmemiştir. Ledipasvirin çiftleşme ve fertilite üzerinde advers etkisi bulunmamaktadır. Dişi sıçanlarda korpus luteum ve implantasyon bölgesi ortalama sayısı, önerilen klinik dozdaki insanmaruziyetinden 6 katı daha yüksek maternal maruziyetlerde hafif düzeyde azalmıştır. Etkiningözlenmediği düzeyde erkek ve dişilerde ledipasvire EAA maruziyeti, önerilen klinik dozdakiinsan maruziyetinden yaklaşık sırasıyla 7 ve 3 kat daha fazladır. 44 Sıçanlar ve tavşanlarda ledipasvirle yapılan gelişimsel toksisite çalışmalarında teratojenik etki gözlenmemiştir. Sıçanlarda maternal olarak toksik dozda yürütülen bir pre ve postnatal çalışmada gelişen sıçan yavrularında, rahim içinde (maternal dozlama ile) ve emzirme sırasında (maternal süt ile)önerilen klinik dozdaki insan maruziyetinden 4 kat daha yüksek bir maternal maruziyettemaruz kaldıklarında, ortalama olarak azalmış vücut ağırlığı ve vücut ağırlığı artışıgözlenmiştir. Önerilen klinik dozdaki insan maruziyetine benzer maternal maruziyetlerdeyavrularda sağkalım, fiziksel ve davranışsal gelişim ve üreme performansı üzerinde etkigözlenmemiştir. Emziren sıçanlara uygulandığında, ledipasvir emen yavrularda saptanmıştır ve bu, muhtemelen ledipasvirin süte geçmesinden kaynaklanmaktadır. Çevresel risk değerlendirme (ERA) Çevresel risk değerlendirme çalışmaları, ledipasvir'in çevrede çok kalıcı ve çok biyoakümülatif (vPvB) olma potansiyeline sahip olduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 6.6). SofosbuvirSıçanlarda ve köpeklerde yürütülen tekrarlı doz toksikoloji çalışmalarında yüksek 1:1 diastereomerik kanşım dozlan advers karaciğer (köpek) ve kalp (sıçan) etkilerine vegastrointestinal reaksiyonlara (köpek) yol açmıştır. Kemirgen çalışmalarında, büyük olasılıklayüksek esteraz aktivitesi nedeniyle sofosbuvir maruziyeti saptanamamıştır, ancak advers etkiyesebep olan dozlarda ana metabolit GS331007'e maruziyet 400 mg sofosbuvir'in klinikmaruziyetinden 16 kat (sıçan) ve 71 (köpek) kat daha yüksektir. Kronik toksisite çalışmalarında,klinik maruziyete göre 5 kat (sıçan) ve 16 kat (köpek) daha yüksek maruziyette karaciğer veyakalp bulgulan gözlenmemiştir. 2 yıllık karsinojenisite çalışmalarında klinik maruziyete göre 17kat (fare) ve 9 kat (sıçan) daha yüksek maruziyette karaciğer veya kalp bulgulan gözlenmemiştir. Sofosbuvir, bakteriyel mutajenisite, insan periferik kan lenfositlerinin kullanıldığı kromozom aberasyon testi dahil bir dizi in vitroin vivoin vivofaremikronükleus miktar tayininde genotoksik bulunmamıştır.Fare ve sıçanlarda yürütülen karsinojenisite çalışmaları farelerde 600 mg/kg/gün ve sıçanlarda 750 mg/kg/gün'e kadarki dozlarda uygulanan sofosbuvirin karsinojenisite potansiyeline işaretetmemektedir. Bu çalışmalarda GS-331007'ye maruziyet, 400 mg sofosbuvir dozundakiklinik maruziyetten 17 kat (fare) ve 9 kat (sıçan) daha yüksek olmuştur. Sıçan ve tavşanlarda yürütülen gelişim çalışmalarında sofosbuvirin sıçanlarda embriyo-fetal canlılığı üzerinde etkisi olmamış ve sofosbuvir teratojenik bulunmamıştır. Sıçan yavrularınındavranışı, üremesi veya gelişimi üzerinde advers etkiler bildirilmemiştir. Tavşan çalışmalarındasofosbuvire maruziyet, beklenen klinik maruziyetten 6 kat daha yüksek olmuştur. Sıçanlardayürütülen çalışmalarda sofosbuvire maruziyet belirlenememiştir, ancak ana insan metabolitinedayanarak saptanan maruziyet marjlan, 400 mg sofosbuvir dozundaki klinik maruziyettenyaklaşık 5 kat daha yüksektir. Sofosbuvir türevli materyal, gebe sıçanlarda plasentaya ve emziren sıçanlarda süte geçmiştir. 45 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesiTablet çekirdeği:Kopovidon Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilen laktoz) Mikrokristalin selüloz Kroskarmelloz sodyumKolloidal silikon dioksitMagnezyum stearat Kaplama maddesi:Kısmen hidrolize polivinil alkol Titanyum dioksitMakrogol 3350Talk Gün batımı sarısı FCF (E110) alüminyum lake 6.2 Geçimsizlikler6.3 Raf ömrü60 ay 6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler250C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. 6.5 Ambalajın niteliği ve içeriğiHARVONI tablet, polipropilen çocuk emniyetli kapağı bulunan ve bir silika jel desikan ve polyester sarmalla birlikte 28 film kaplı tablet içeren yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE)şişeler içinde tedarik edilir. Şu ambalaj boyutları bulunmaktadır: 1 şişe 28 film kaplı tablet içeren kutular ve 84 (28'lik 3 şişe) film kaplı tablet içeren kutular. Tüm ambalaj boyutları piyasaya sürülmemiş olabilir. 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerKullanılmayan tüm tıbbi ürün veya atık maddeler “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri” uyarınca imha edilmelidir. Bu tıbbi ürün çevre için risk oluşturabilir (bkz. bölüm 5.3). 467. RUHSAT SAHİBİGilead Sciences İlaç Tic. Ltd. Şti. İçerenköy Mah. Umut Sk. Quick Tower Sitesi No: 10-12 İç Kapı No: 21 Ataşehir/İstanbul Tel: 0216 559 03 00 Faks: 0216 504 87 39 8. RUHSAT NUMARA SI(LARI)2015/185 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 20.02.2015 Ruhsat yenileme tarihi: 16.04.2020 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ47 |
İlaç BilgileriHarvoni 90 Mg/400 Mg Film Kaplı TabletEtken Maddesi: Ledipasvir, Sofosbuvir Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.