Lumakras 120 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

'V

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LUMAKRAS® 120 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film kaplı tablet 120 mg sotorasib içerir.

Yardımcı madde(ler):

Her bir film kaplı tablet 114 mg laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilen) ve 18 mg kroskarmelloz sodyum içerir.

Yardımcı maddelerin listesi için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Bir yüzünde “AMG” ve diğer yüzünde “120” baskılı, sarı, oblong, film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

LUMAKRAS®, KRAS G12C mutasyonu bulunan, daha öncesinde en az bir basamak kemoterapi almış ve kemoterapi ile beraber veya tek başına immünoterapi almış olan, ECOGperformans durumu 0 veya 1 olan, aktif beyin metastazı olmayan, anrezektabl lokal ileri veyametastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) bulunan hastaların tedavisindeendikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

LUMAKRAS® ile tedavi, antikanser tıbbi ürünlerin kullanımında deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

KRAS G12C

mutasyonu varlığı, LUMAKRAS® tedavisi başlatılmadan önce valide edilmiş bir test ile gösterilmelidir.

Önerilen doz her gün aynı saatte, günde bir kez 960 mg sotorasib şeklindedir (sekiz adet 120 mg tablet).

Belge Do ¹

Tedavi süresi

LUMAKRAS® ile tedavi, hastalık progresyonuna veya yönetilemeyen toksisite görülene kadar önerilmektedir.

Atlanan dozlar veya kusma

Dozun planlanan saatinden 6 saatten kısa bir süre geçtiyse hasta dozu normal şekilde almalıdır. Dozun planlanan saatinden 6 saatten uzun bir süre geçtiyse hasta bu dozualmamalıdır. Tedavi, ertesi gün reçete edildiği şekilde sürdürülmelidir.

LUMAKRAS® alındıktan sonra kusma yaşanırsa hasta aynı gün ilave bir doz almamalıdır ve tedavi, ertesi gün reçete edildiği şekilde sürdürülmelidir.

Doz modifikasyonları:

Doz modifikasyonları LUMAKRAS® toksisitesine bağlı olarak gerçekleştirilmelidir. Bölüm 4.2'de ana hatlarıyla belirtilen doz azaltım kuralları klinik verilere dayanmaktadır.Farmakokinetik veriler, daha düşük sotorasib dozlarında benzer bir maruziyet olduğunudüşündürmektedir. Doz azaltım düzeyleri tablo 1'de özetlenmektedir. Advers reaksiyonlarayönelik doz modifikasyonları tablo 2'de sunulmaktadır (bkz. bölüm 5.2).

Toksisite olayları meydana gelirse en fazla iki doz azaltımına izin verilir. Hastalar günde bir kez minimum 240 mg dozu tolere edemiyorsa LUMAKRAS® kesilmelidir.

Tablo 1. Önerilen sotorasib doz azaltım düzeyleri

Doz azaltım düzeyi Doz Başlanç dozu 960 mg (sekiz adet 120 mg tablet), günde bir kez Birinci doz azaltımı 480 mg (dört adet 120 mg tablet), günde bir kez İkinci doz azaltımı 240 mg (iki adet 120 mg tablet), günde bir kez

Tablo 2. Sotorasib için önerilen doz modifikasyonları

Advers reaksiyonlar Ciddiyet3 Doz modifikasyonu Hepatotoksisite Semptomlu Derece 2 AST veya ALT veya Derece > 3 AST veya ALT • < derece 1 seviyesineveya başlanç derecesinegerileyinceye kadar tedavidurdurulur. • İyileşmenin ardındantedaviye bir sonraki düşükdoz ile devam edilir. Alternatif sebeplerin yokluğunda, total bilirubin> 2 x NÜS olacak şekildeAST veya ALT > 3 x NÜS • Tedavi kalıcı olarak sonlandırılır. İnterstisyel Akciğer Hastalığı (İAH)/pnömoni Bu beİ£ Doama Kodu: !ZW56aklUSHY3Q3NRS3kOR Herhangi bir derece e G83Z1 AxaklU Belge Takip Adre • İAH/pnömoni şüphesivarsa tedavi durdurulur. • İAH/pnömonidoanırsa tedavi kalıcıolafaküftontandırılıır-.ti

2

Advers reaksiyonlar Ciddiyet2 Doz modifikasyonu Destekleyici bakıma (kusmayı veya diyareyi önleyen ilaçtedavisi dahil) karşın devameden bulantı, kusma veyadiyare Derece > 3 • < derece 1 seviyesineveya başlanç derecesinegerileyinceye kadar tedavidurdurulur. • İyileşmenin ardındantedaviye bir sonraki düşükdoz ile devam edilir. Diğer tıbbi ürünle ilişkili toksisite Derece > 3 • < derece 1 seviyesineveya başlanç derecesinegerileyinceye kadar tedavidurdurulur. • İyileşmenin ardındantedaviye bir sonraki düşükdoz ile devam edilir.

ALT = alanin aminotransferaz; AST = aspartat aminotransferaz; NÜS = normalin üst sınırı a Derecelendirme Ulusal Kanser Enstitüsü Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri(NCI CTCAE) versiyon 5.0 ile tanımlanmıştır

LUMAKRAS®'ın asit azaltıcı ajanlar ile birlikte uygulanması

LUMAKRAS® ile proton pompa inhibitörlerinin (PPİ'ler) veya H2 reseptör antagonistlerinin birlikte uygulanması önerilmemektedir. Asit azaltıcı bir ajan ile tedavi gerekliyse lokal birantasit kullanılabilir; LUMAKRAS®, lokal antasit uygulamasından 4 saat önce veya 10 saatsonra alınmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Uygulama şekli:

LUMAKRAS®, oral kullanım içindir. Tabletler bütün halinde yutulmalıdır. Tabletlerin çiğnenmesi, ezilmesi veya bölünmesi durumunda LUMAKRAS® uygulamasını destekleyenherhangi bir veri bulunmamaktadır ancak tabletler su içinde çözündürülebilir (aşağı bakınız).Tabletler, aç veya tok karnına alınabilir.

Katı maddeleri yutmakta güçlük çeken hastalara uygulanması:

Hastalar tabletleri, 120 ml karbonatsız, oda sıcaklığında suyun içinde onları ezmeden çözündürmelidir. Başka sıvılar kullanılmamalıdır. Hastalar, tabletler küçük parçalar halindeçözülünceye kadar (tablet tamamen çözünmeyecektir) suyu karıştırmalı ve hemen içmelidir.Karışımın görünümü soluk ile parlak sarı arasında olabilir. Kap, ilave 120 ml su ileçalkalanmalı ve hemen içilmelidir. Hemen içilmezse hastalar, tabletlerin çözünmesinisağlamak için tekrar karıştırmalıdır. Çözelti 2 saat içerisinde içilmezse atılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi, CrCL, > 60 ml/dak) bulunan hastalarda doz ayarlaması önerilmemektedir. LUMAKRAS®, orta ila şiddetli böbrek yetmezliği (CrCL< ^{60 ml/dak) b}u^lu^{nan hastalarda} çalış^ılmamıştır. ^Bu ^nedenU,şMM v^{e son e}vre ^böbrek

Belge Dotüim- ^y2r)şagiik-titck-eby_SKaraciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği (AST veya ALT < 2,5 x NÜS veya total bilirubin < 1,5 x NÜS) bulunan hastalar için doz ayarlaması önerilmemektedir. Sotorasibin orta ve şiddetli karaciğeryetmezliği bulunan hastalarda çalışılmamıştır, bu hastalara uygulanması önerilmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda küçük hücreli dışı akciğer kanseri tedavisinde LUMAKRAS®'ın ilgili kullanımı bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

75 yaş ve üzeri hastalarda LUMAKRAS®'ın güvenliliği ve etkililiğine ilişkin sınırlı veriler, yaşlı hastalarda doz ayarlamasının gerekli olduğunu düşündürmemektedir (bkz. bölüm 4.8 ve5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye ya da bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hepatotoksisite

Sotorasib, ilaca bağlı karaciğer hasarı (İBKH) ve hepatite yol açabilen hepatotoksisiteye neden olabilir. Sotorasib, serum transaminazlarda (ALT ve AST) geçici artışlarlailişkilendirilmiştir. Bu artışlar, doz modifikasyonu veya tedavinin kalıcı olaraksonlandırılması neticesinde iyileşmiş veya düzelmiştir ve klinik çalışmalarda karaciğeryetmezliği veya ölümcül vakalar ile sonuçlanmamıştır. Hepatotoksisite yaşayan hastaların%38'inde doz kesintisine veya doz azaltımına yol açan hepatotoksisite görülmüştür. Genelolarak, hepatotoksisite bulunan hastaların %26'sı eş zamanlı kortikosteroidler almıştır.Karaciğer enziminde artış olan olgular asemptomatik olabilir. Hastalar, LUMAKRAS®'abaşlamadan önce, tedavinin ilk 3 ayı boyunca her 3 haftada bir, daha sonra ayda bir veyaklinik olarak endike olduğu şekilde karaciğer fonksiyonları (ALT, AST ve total bilirubin)açısından izlenmelidir; transaminaz ve/veya bilirubin artışı olan hastalarda bu testler daha sıkgerçekleştirilmelidir. Laboratuvar anomalilerinin ciddiyetine bağlı olarak LUMAKRAS® iletedavi, < derece 1 seviyesine veya başlanç derecesine gerileyinceye kadar mutlaka tedaviyeara verilmelidir ve doz, öneriler dotusunda modifiye edilmeli veya tedavi kalıcı olaraksonlandırılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

İnterstisyel Akciğer Hastalığı (İAH)/pnömoni

İAH/pnömoni, daha önce immünoterapi veya radyoterapiye maruz kalmış olan LUMAKRAS® ile tedavi uygulanmış hastalarda meydana gelmiştir (bkz. bölüm 4.8).Hastaları, İAH'nın/pnömoninin belirtisi olan yeni veya kötüleşen pulmoner semptomlar (ör.dispne, öksürük, ateş) açısından izleyiniz. İAH/pnömoni şüphesi olan hastalarda

Belge Do ³

LUMAKRAS®'ı hemen kesiniz ve başka olası İAH/pnömoni nedenleri tanımlanmaması halinde LUMAKRAS® kullanımını kalıcı olarak sonlandırınız (bkz. bölüm 4.2).

Laktoz

LUMAKRAS®, laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Sodyum

Bu tıbbi ürünün her bir tableti 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

In vitroin vitroin vitroIn vitro

çalışmalar, sotorasibin bir insan organik anyon taşıyıcısı (OAT)1/3, OATP1B1, MemeKanseri Direnç Proteini (BCRP) ve P-gp inhibitörü olduğuna işaret etmektedir.

Diğer ilaçların LUMAKRAS®üzerindeki etkileri

Asit azaltıcı ajanlar

Sotorasibin bir PPİ (omeprazol) veya bir H

2

reseptör antagonisti (famotidin) ile birlikte uygulanması, sotorasib konsantrasyonlarında azalmaya yol açmıştır.

Tokluk koşullarında (standart kalorili orta yağlı öğünler) birden fazla omeprazol dozunun tek doz 960 mg sotorasib ile birlikte uygulanması, sotorasib C

maksmaks

değerini %35 ve EAA değerini %38azaltmıştır.

Açlık koşullarında birden fazla omeprazol dozunun tek doz 960 mg sotorasib ile birlikte uygulanması, sotorasib C

maks

değerini %57 ve EAA değerini %42 azaltmıştır.

Sotorasib etkililiği üzerindeki etkisi bilinmediğinden PPİ'ler ve H

2®®

, lokal bir antasitin uygulanmasından 4 saat önce veya 10 saat sonraalınmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Birden fazla itrakonazol (güçlü bir CYP3A4 ve P-gp inhibitörü) dozunun birlikte uygulanması, sotorasib maruziyetlerini klinik olarak anlamlı bir ölçüde artırmamıştır.CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulandığında LUMAKRAS

®

doz ayarlamasıönerilmemektedir.

maruziyetini azaltabileceklerinden güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin (ör. rifampisin, karbamazepin, enzalutamid, mitotan, fenitoin ve sarı kantaron otu) LUMAKRAS

®

ile birlikteuygulanması önerilmemektedir.

Sotorasibin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri

CYP3A4 substratları

Sotorasib, orta düzeyde bir CYP3A4 indükleyicisidir. Sotorasibin CYP3A4 substratları ile birlikte uygulanması, plazma konsantrasyonlarında azalmaya sebep olmuştur ve bu durum dabu substratların etkililiğini azaltabilir.

Sotorasibin midazolam (duyarlı bir CYP3A4 substratı) ile birlikte uygulanması, midazolam C

maks

değerini %48 ve EAA değerini %53 azaltmıştır.

LUMAKRAS

®

'ın, alfentanil, siklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, hormonal kontraseptifler, pimozid, kinidin, sirolimus ve takrolimus dahil ancak bunlarla sınırlıolmamak üzere dar terapötik indeksleri bulunan CYP3A4 substratları ile birlikteuygulanmasından kaçınınız. Birlikte uygulanmaları kaçınılmaz ise CYP3A4 substratı dozunu,geçerli kısa ürün bilgileri dotusunda ayarlayınız.

CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ve CYP2C19 substratları

In vitro

veriler, sotorasibin CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ve CYP2C19'u indükleme potansiyeli bulunabileceğine işaret etmektedir; bu bulguların klinik anlamlılığıbilinmemektedir. Sotorasib, bu enzimler tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler ile birlikteuygulandığında uygun şekilde izleme gerçekleştirilmesi önerilmektedir.

CYP2D6 substratları

In vitro®

, CYP2D6substratları (ör. flekainid, propafenon, metoprolol) ile birlikte uygulandığında uygun şekildeizleme gerçekleştirilmesi önerilmektedir.

BCRP substratları

In vitro®

, BCRPsubstratları (ör. metotreksat, mitoksantron, topotekan ve lapatinib) ile birlikte uygulandığındauygun şekilde izleme gerçekleştirilmesi önerilmektedir.

Sotorasibin P-gp substratları üzerindeki etkisi

Sotorasibin digoksin [bir P-glikoprotein (P-gp) substratı] ile birlikte uygulanması, digoksin C

maksinf®Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri bulunmamaktadır.

Belge Do ⁴Pediyatrik popülasyon:

Veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik Kategorisi:Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara LUMAKRAS® kullanırken gebelikten kaçınmaları tavsiye edilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan ve LUMAKRAS® alankadın hastalar, tedavi sırasında ve son LUMAKRAS® dozunu takiben en az 7 gün boyuncayüksek oranda etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. LUMAKRAS®, hormonalkontraseptiflerin etkinliğini azaltabilir ve bu nedenle hormonal kontraseptif kullanan kadınlarbuna bir de bariyer yöntemi dahil etmelidir.

Gebelik dönemi

Sotorasibin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3).İnsanlar üzerindeki potansiyel riski bilinmemektedir. LUMAKRAS®, gebelik dönemisırasında ve çocuk doğurma potansiyeli bulunan ancak doğum kontrol yöntemi kullanmayankadınlarda önerilmemektedir. Hastalar, gebelik sırasında LUMAKRAS® kullanımının veyaLUMAKRAS® kullanımı esnasında hamile kalmanın potansiyel tehlikeleri konusundabilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

Sotorasib veya metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen yenidoğanlar/infantlar üzerindeki riski göz ardı edilemez. LUMAKRAS®, emzirme sırasındakullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sotorasibin fertilite üzerindeki etkisini değerlendirmeye yönelik herhangi bir klinik çalışma bulunmamaktadır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

LUMAKRAS®'ın araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi yoktur veya göz ardı edilebilecek düzeydedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

LUMAKRAS®'ın güvenliliği,

KRAS G12C

mutasyonlu solid tümörleri bulunan ve monoterapi olarak günde bir kez oral yolla 960 mg alan 359 hastada değerlendirilmiştir.

Bdge DofcUM^KM^ ^4,1_s⁽afia^lJ/^k^w0^.Pu2i^leao²v1)/. „ ⁵

En yayn advers reaksiyonlar diyare (%34), bulantı (%25) ve bitkinlik (%21) olmuştur. En yayn şiddetli (derece > 3) advers reaksiyonlar ALT artışı (%5), AST artışı (%4) ve diyare(%4) olmuştur. Tedavinin kalıcı olarak sonlandırılmasına sebep olan en yayn adversreaksiyonlar ALT artışı (%1) ve AST artışı (%1) ile İBKH (%1) olmuştur. Dozmodifikasyonuna sebep olan en yayn advers reaksiyonlar ALT artışı (%6), diyare (%6),AST artışı (%6), bulantı (%3), kan alkalen fosfataz artışı (%3) ve kusma (%2) olmuştur.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

LUMAKRAS® klinik çalışmalarında bildirilen advers reaksiyonlar, aşağıda tablo 3'te gösterilmektedir. Sıklık kategorileriaşağıdaki gibi tanımlanmıştır: çok yayn (> 1/10),yayn (> 1/100 ila < 1/10), yayn olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100), seyrek (> 1/10.000 ila< 1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000) ve bilinmiyor (mevcut verilerle tahmin edilemiyor). Hersistem organ sınıfı içerisinde advers reaksiyonlar, azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Tablo 3. Advers reaksiyonlar

MedDRA sistem organ sınıfı	Çok yayn (> 1/10)	Yayn (> 1/100 ila < 1/10)	Yayn olmayan (> 1/1.000 ila< 1/100)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Anemi
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıkları	Öksürük Dispne		İAH/pnömoni
Gastrointestinal hastalıkları	Diyare BulantıKusmaKabızlıkAbdominal ağrıa
Hepato-bilier hastalıkları		İlaca bağlı karaciğer hasarı
Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemikhastalıkları	Artralji Sırt ağrısı

Belge Do ⁶

MedDRA sistem organ sınıfı Çok yayn (> 1/10) Yayn (> 1/100 ila < 1/10) Yayn olmayan (> 1/1.000 ila< 1/100) Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıkları Bitkinlik Pireksi (ateş) Araştırmalar Aspartat aminotransferaz artışı Alanin aminotransferaz artışı Kan alkalen fosfataz artışı Kan bilirubin artışı Gamma-glutamiltransferaz artışı

a Abdominal ağrı; abdominal ağrıyı, üst abdominal ağrıyı ve alt abdominal ağrıyı içerir

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Karaciğer enzimlerinde artış:

Klinik çalışmalarda serum transaminazlarında geçici artışlar gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4). ALT artışları gönüllülerin %14'ünde ve AST artışları gönüllülerin %16'sında meydanagelmiştir ve medyan başlanç süresi sırasıyla 8 hafta (aralık: 1 ila 42) ve 8 hafta (aralık: 0ila 42) olmuştur. Hem ALT artışları hem de AST artışları gönüllülerin %6,1'inde dozkesintisine ve/veya doz azaltımına yol açmıştır.

İAH/pnömoni

Klinik çalışmalarda LUMAKRAS® alan 359 hastanın %0,8'inde İAH/pnömoni meydana gelmiştir; tüm olgular başlançta derece 3 veya 4 şeklinde olmuştur. İAH/pnömoni için ilkmedyan başlanç süresi 2 hafta (aralık: 2 ila 18 hafta) olmuştur. Hastaların %0,6'sındaİAH/pnömoni meydana gelmesi nedeniyle LUMAKRAS® kesilmiştir (bkz. bölüm 4.2 ve4.4).

Yaşlılar

Klinik çalışmalarda yaşlı hastalar (> 65 yaş) ve daha genç hastalar arasında güvenlilik veya etkililik açısından genel farklılıklar gözlenmemiştir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli advers ilaç reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın risk/yarar dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected] Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunda hastaya semptomatik olarak tedavi uygulanmalıdır ve gerekli destekleyici tedbirler alınmalıdır. LUMAKRAS® ile doz aşımı için spesifik bir antidotbulunmamaktadır.

9

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajan ATC kodu: L01XX73

Etki mekanizması

Sotorasib, seçici bir

KRAS G12CKRASKRASKRASKlinik etkililik ve güvenlilik

Daha önceden tedavi uygulanmış, KRAS G12C mutasyonlu, KHDAK hastalarının (CodeBreaK 100) tedavisi için LUMAKRAS®

LUMAKRAS®'ın etkililiği; daha önce tedavi uygulandıktan sonra hastalık ilerlemesi görülen,

KRAS G12CKRAS G12C

mutasyonlu KHDAK bulunması gerekmiştir. Böbrek yetmezliği,karaciğer yetmezliği ve aktif beyin metastazları bulunan hastalar dahil edilmemiştir.

Toplamda 126 hasta kaydedilmiş ve hastalık progresyonuna veya yönetilemeyen toksisite görülene kadar monoterapi olarak günde bir kez 960 mg LUMAKRAS® ile tedaviuygulanmıştır; 124 hastada RECIST v1.1 uyarınca Kör Bağımsız Merkezi İnceleme (BICR)ile değerlendirildiği şekilde başlançta en az bir ölçülebilir lezyon bulunmuş ve bu hastalaryanıtla ilgili etkililik sonuçları için analize dahil edilmiştir. Tedavinin medyan süresi 5,5 ay(aralık: 0 ila 15) olmuştur ve hastaların %48'ine > 6 ay boyunca ve %33'üne de > 9 ayboyunca tedavi uygulanmıştır.

Majör etkililik sonuç ölçütü, RECIST v1.1 uyarınca BICR ile değerlendirildiği şekilde CR veya PR elde edilen hastaların oranı olarak tanımlanan objektif yanıt oranı (ORR) olmuştur.Ek etkililik sonuç ölçütleri arasında yanıt süresi (DOR), CR, PR ve stabil hastalık elde edilenhastaların oranı olarak tanımlanan hastalık kontrol oranı (DCR), yanıta kadar geçen süre(TTR), progresyonsuz sağkalım (PFS) ve genel sağkalım (OS) yer almıştır.

Çalışma popülasyonunun başlanç demografik ve hastalık özellikleri şöyle olmuştur: medyan yaş 64 yaş (aralık: 37 ila 80); %50 Kadın; %82 Beyaz, %15 Asyalı, %2 Siyahi; %70

10

ECOG PS 1; %96'da evre IV hastalık; %99 nonskuamöz histoloji; %81 eskiden sigara içen kişi, %12 halen sigara içen kişi, %5 hiç sigara içmemiş kişi.

Tüm hastalar metastatik KHDAK için daha önce en az 1 basamak sistemik tedavi almıştır; daha önce %43'ü yalnızca 1 basamak tedavi, %35'i 2 basamak tedavi ve %22'si 3 basamaktedavi almıştır, daha önce %91'i anti-PD-1/PD-L1 immünoterapi, %90'ı platin bazlıkemoterapi ve %81'i de hem platin bazlı kemoterapi hem de anti-PD-1/PD-L1 almıştır.Bilinen toraks dışı metastaz bölgeleri arasında %48 kemik, %21 beyin ve %21 karaciğerbulunmuştur.

Etkililik sonuçları tablo 4'te özetlenmektedir.

Tablo 4.KRAS G12Cmutasyonlu KHDAK hastaları için CodeBreaK 100 etkililik sonuçları

Etkililik parametreleri	LUMAKRAS® N = 124
ORR, % (%95 GA)ac	37,14 (28,6; 46,2)
Tam yanıt (CR), %	2,4
Kısmi yanıt (PR), %	34,7
DORad
Yanıt verenlerin sayısı	46
Medyanb, ay (aralık)	11,1 (6,9; 15,0)
Sansürlü, %	39,0
Süresi > 6 ay olan hastalar, %	63,0

GA = güven aralığı; DOR = yanıt süresi; ORR = objektif yanıt oranı; ^a Yanıtla ilişkili etkililik sonucu^b Kaplan-Meier yöntemiyle hesaplanmıştır^c 01 Aralık 2020 veri kesim tarihine dayanmaktadır^d 20 Haziran 2021 veri kesim tarihine dayanmaktadır

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Sotorasibin farmakokinetiği, KHDAK dahil

KRAS G12C

mutasyonlu solid tümörleri olan hastalarda ve sağlıklı gönüllülerde karakterize edilmiştir.

Emilim

Sotorasib, oral, tek doz uygulamayı takiben, doruk plazma konsantrasyonuna ulaşana kadar 1 saat medyan sürede emilmiştir.

Gıda etkisi

Sotorasibin yüksek yağlı ve yüksek kalorili bir öğün ile birlikte uygulanmasının ardından Cmaks değeri üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiş ve bu, açlık koşullarında uygulamayakıyasla EAA değerinde %38 artışa neden olmuştur. Sotorasib yiyecekler ile birlikte veyayiyecek olmadan uygulanabilir.

11

Dağılım

Sotorasibin 8 ardışık gün boyunca 960 mg PO QD sonrası geometrik ortalama görünür dağılım hacmi 211 l olmuştur (non-kompartmantal analiz kullanılarak belirlenmiştir).Sotorasibin

in vitroin vitro

olarak alfa-1-asit glikoproteine bağlanmıştır.

Biyotransformasyon

Sotorasibin ana metabolik yolakları, enzimatik olmayan konjügasyon ve oksidatif metabolizma olmuştur.

In vitro

veriler, sotorasibin CYP2C8, CYP3A4 ve CYP3A5tarafından metabolize edildiğine ve bir P-glikoprotein (P-gp) substratı olduğuna işaretetmektedir. 720 mg'lık bir radyoaktif sotorasib dozunun tek oral uygulamasını takiben birsistein eklentisi (bir glutatyon eklentisinin hidrolizi yoluyla oluşturulur) ve piperazinakrilamid kısmının CYP3A aracılı bölünmesinden kaynaklanan bir oksidatif metabolit,dolaşımdaki birincil metabolitler olmuştur. Bu metabolitlerin her ikisi de farmakolojik olarakaktif değildir.

Eliminasyon

Sotorasibin 8 ardışık gün boyunca 960 mg PO QD sonrası geometrik ortalama görünür klerensi 26,2 l/saat olmuştur (non-kompartmantal analiz kullanılarak belirlenmiştir).Ortalama yarılanma ömrü 5 saattir. Kararlı duruma 22 gün içerisinde ulaşılmıştır ve bu durumstabil kalmıştır. Sotorasib temelde feçes ile atılır; dozun yaklaşık %74'ü feçeste ve %6'sı(%1'i değişmeden) idrarda gözlenmiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

C

maksO-24 SAATmaksO-24 SAATHastalardaki karakteristik özellikler

Özel popülasyonlardaki farmakokinetik

Bir popülasyon FK analizinin ilk sonuçları yaş, cinsiyet, ırk veya etnik köken, vücut ağırlığı, tedavi basamağı, ECOG PS, serum albumin düzeyi, hafif böbrek yetmezliği (CrCL:> 60 ml/dak) veya hafif karaciğer yetmezliği (AST veya ALT < 2,5 x NÜS veya totalbilirubin < 1,5 ^x NÜS) bakımından sotorasibin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlıfarklar olmadığını düşündürmektedir. Orta ila şiddetli böbrek veya karaciğer yetmezliğininsotorasib farmakokinetiği üzerindeki etkisi hakkında çalışma yürütülmemi ştir.

12

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Mutajenisite

Sotorasib, bakteriyel bir mutajenisite (Ames) analizinde mutajenik bulunmamıştır. Sotorasib,

in vivo

sıçan mikronükleus ve komet analizlerinde genotoksik bulunmamıştır.

Karsinojenisite

Sotorasib ile karsinojenisite çalışmaları yürütülmemiştir.

Üreme toksisitesi

Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan embriyonal-fetal gelişim çalışmalarında oral sotorasib, teratojenik bulunmamıştır.

Sıçanlarda, test edilen en yüksek doza kadar (eğrinin altında kalan alana [EAA] göre insanlarda önerilen maksimum doz [MRHD] olan 960 mg'a kıyasla 3,9 kat daha yüksekmaruziyet) embriyonal-fetal gelişim üzerinde herhangi bir etki oluşmamıştır.

Tavşanlarda, yalnızca test edilen en yüksek doz düzeyinde (EAA'ya göre 960 mg MRHD'ye kıyasla 2,2 kat daha yüksek maruziyet) daha düşük fetal vücut ağırlıkları ve fetüslerdekemikleşmiş metakarpal sayısında azalma gözlenmiştir; bunlar, doz uygulama aşamasındakilo alımındaki ve besin tüketimindeki azalma gibi anneyle ilgili etkilerle ilişkili olmuştur.Fetal vücut ağırlığındaki azalmayla ilişkili büyüme geriliğinin bir kanıtı olarakossifikasyonda azalma, anlamlı düzeyde maternal toksisite varlığındaki bir nonspesifik etkiolarak yorumlanmıştır.

Fertilitede bozulma

Sotorasib ile fertilite/erken embriyonik gelişim çalışmaları yürütülmemiştir. Köpeklerde ve sıçanlarda gerçekleştirilen genel toksikoloji çalışmalarında erkek veya dişi üreme organlarıüzerinde herhangi bir advers etki belirlenmemiştir.

Genel toksisite

Sıçanlarda, 960 mg'lık klinik dozla insanlarda kaydedilen EAA değerinin yaklaşık >0.5 katı maruziyetlerle sonuçlanan dozlarda minimal ila belirgin histolojik tübülerdejenerasyon/nekroz ve böbrek ağırlığı, üre azot değeri, kreatinin ve renal tübüler hasarınüriner biyobelirteçlerinde artış dahil olmak üzere renal toksisite saptanmıştır. İnsanlarlakarşılaştırıldığında sıçanlarda sistein S-konjugat beta-liyaz yolağının metabolizmasındakiartışlar, varsayılan sülfür içerikli metabolitinn lokal oluşumuna bağlı olarak sıçanların renaltoksisiteye insanlardan daha yatkın olmasına yol açıyor olabilir.

Köpeklerde yapılan 3 aylık toksikoloji çalışmasında sotorasib, 960 mg'lık klinik dozdaki EAA değerine dayalı olarak insanlarda kaydedilen maruziyetin yaklaşık 0.4 katımaruziyetlerle karaciğerde (sentrilobüler hepatoselüler hipertrofi), hipofiz bezinde (bazofilhipertrofisi) ve tiroid bezinde (belirgin foliküler hücre atrofisi, orta ile belirgin kolloiddeplesyonu ve foliküler hücre hipertrofisi) ortaya çıkan bulgular indüklemiştir. Bu bulgular,

Belge Do

13

(sekonder hipotiroidi) karşı gelişen adaptif bir yanıttan kaynaklanmış olabilir. Köpeklerde tiroid düzeyleri ölçülmemiş olmakla birlikte, üridin difosfat glukoronosil transferazindüksiyonunun tiroid hormon metabolizmasıyla ilişkili olduğu in vitro köpek hepatosittayiniyle doanmıştır.

Diğer klinik dışı güvenlilik verileri

Klinik çalışmalarda gözlenmemiş ancak klinik maruziyet düzeylerine benzer maruziyet düzeylerinde hayvanlarda görülen ve klinik kullanımla anlamlılığı olabilen adversreaksiyonlar aşağıdaki gibi olmuştur:

• Sıçanlarda yinelenen doz toksisitesi çalışmalarında gözlenmiş böbrek toksisitesi.

Çevresel risk değerlendirmesi

Çevresel risk değerlendirmesi çalışmaları, sotorasibin çevrede oldukça kalıcı olma potansiyeline sahip olduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 6.6). Biyobirikim veya toksisitepotansiyeli bulunmamaktadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

• Mikrokristalin selüloz

• Laktoz monohidrat

• Kroskarmelloz sodyum

• Magnezyum stearat

Film kaplaması

• Opadry®II Sarı (polivinil alkol [E1203], titanyum dioksit [E171], polietilen glikol[E1521], talk [E553b], sarı demir oksit [E172])

6.2 Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmalarının olmaması nedeniyle bu tıbbi ürün, bölüm 4.2'de belirtilen sıvılardan başka sıvılarla birlikte çözündürülmemelidir. Asitli içeceklerle (ör. meyve suları)de çözündürülmemelidir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız

14

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutu içerisinde, alüminyum folyo kaplı PVC/PE/PVDC blisterler. Her blister 8 adet film kaplı tablet içerir. 240 film kaplı tablet bulunan bir paket (30 blister içeren 1 karton)şeklindedir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Amgen İlaç Tic. Ltd. Şti.

İş Kuleleri, Levent Mah., Meltem Sok.

No: 10 Kule: 2 Kat: 25, 4. Levent, Beşiktaş,

İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2022/620

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 28.10.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

15
¹

²

³

⁴

⁵

⁶