Klacid 500 Mg I.v. Liyofilize Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KLACID® 500 mg I.V. liyofilize toz içeren flakon Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

KLACID her flakonda 500 mg klaritromisin içermektedir.

Yardımcı maddeler:

Sığır kaynaklı laktobionik asit 252,7

Sodyum hidroksit pH ayarı için yeterli miktarda

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk liyofilize toz.

İntravenöz uygulama için 500 mg klaritromisin içeren enjeksiyonluk liyofilize toz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

KLACID® 12 yaşından büyük çocuklarda ve yetişkinlerde aşağıdaki durumlarda duyarlı organizmaların neden olduğu enfeksiyonların tedavisinde parenteral uygulama gerektiğindeendikedir.

1. Üst Solunum Yolu Enfeksiyonları:Streptococcus pyogenes'in

sebep olduğu

farenjit/tonsilit;

Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalisStreptococcus pneumoniae'mn

sebep olduğu akut maksiller sinüzit.

2. Alt Solunum Yolu Enfeksiyonları:Haemophilus influenzae, Haemophilus

parainfluenzae, Moraxella catarrhalisStreptococcus pneumoniae'Haemophilus influenzae, Mycoplasmapneumoniae, Streptococcus pneumoniae veya Chlamydia pneumoniae (TWAR)'

nın sebepolduğu toplumdan kazanılmış pnömoni ve bakteriyemili pnömoni

3.Staphylococcus aureusStreptococcus pyogenes'

e bağlı komplike olmayan deri veyumuşak doku enfeksiyonları. Abseler genellikle cerrahi drenaj gerektirir.

4.Mycobacterium aviumMycobacterium intracellulare'Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitumMycobacterium kansasii'

ye bağlı lokal enfeksiyonların tedavisinde.

Uygun antibakteriyel ilaç kullanımına ilişkin resmi kılavuzlar dikkate alınmalıdır.

1

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Yalnızca intravenöz yol ile kullanılır.

İntravenöz tedavi ağır hastalarda 2-5 gün uygulanır ve doktor tarafından uygun görüldüğünde oral klaritromisin tedavisine geçilmelidir.

Yetişkinler:

Önerilen KLACID dozu günlük 1 gramdır ve 2 eşit doz halinde aşağıda tanımlandığı gibi sulandırılarak uygulanır.

12 yaşından büyük çocuklar:

Yetişkinlerdeki gibi uygulanır.

Mikobakteriyel enfeksiyonlu hastalarda doz

Her ne kadar bağışıklık sistemi bozulmuş hastalarda Klaritromisin İntravenöz'ün kullanımı ile ilgili veri yoksa da oral klaritromisinin HIV enfeksiyonlu hastalarda kullanımı ile ilgili verimevcuttur. Yaygın veya lokalize enfeksiyonlarda

(M.avium, M.intracellulare, M.chelonae,M.fortuitum, M.kansasii),Uygulama şekli:

Yalnızca intravenöz yol ile kullanılır. IV uygulamanın uygun dilüsyon sıvıları ile sulandırıldıktan sonra en kısa 60 dakikada IV yavaş infüzyon şeklinde verilmesi gereklidir.KLACID bolus veya intramüsküler enjeksiyon yoluyla uygulanmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerBöbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30 ml/dakikadan az) olan hastalarda günlük doz yarı yarıya azaltılmalıdır. Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalar için günlük maksimum doz500 mg'dır.

Karaciğer yetmezliği:Pediyatrik popülasyon:

12 yaşından küçük hastalarda klaritromisin IV 500 mg kullanımı önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik hastalara yetişkin dozu uygulanır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Makrolid antibiyotiklere ya da içindeki yardımcı maddelerden herhangi birine (Bkz. Bölüm 6.1) karşı hipersensitivite.

Klaritromisinin ergot alkaloidleri (ergotamin ve dihidroergotamin) ile beraber kullanılması ergot toksisitesine neden olabileceğinden kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4. ve 4.5).

Klaritromisin ile oral midazolamın eşzamanlı kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Klaritromisin ve lomitapidin birlikte uygulanması kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.5)

Klaritromisinin şu ilaçlardan biri ile beraber kullanılması QT uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve torsades de pointes gibi kardiyak aritmilere neden olabileceğinden

2

kontrendikedir: Astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid ve terfenadin (Bkz. Bölüm 4.4. ve 4.5).

Klaritromisin QT uzaması (konjenital ya da belgelenmiş kazanılmış QT uzaması) ya da Torsades de Pointes dahil ventriküler kardiyak aritmi öyküsü olan hastalara verilmemelidir(Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Klaritromisinin tikagrelor ya da ranolazin ile birlikte kullanılması kontrendikedir.

Klaritromisin, rabdomiyolizi de içeren miyopati artışı riski sebebiyle, CYP3A4 ile büyük ölçüde metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler; lovastatin veyasimvastatin) ile eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile olduğu gibi, klaritromisin kolşisin kullanan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4. ve 4.5).

Elektrolit bozuklukları (QT aralığının uzama riski nedeniyle hipokalemi veya hipomagnezemi) olan hastalara klaritromisin verilmemelidir.

Böbrek bozukluğu ile birlikte şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda klaritromisin kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hamilelik sırasında kullanımı:

Klaritromisin, özellikle gebeliğin ilk üç ayında olmak üzere, dikkatli bir yarar risk değerlendirmesi yapılmadan gebelerde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.6).

Böbrek ve karaciğer yetmezliği:

Klaritromisin esas olarak karaciğer ile atılır. Bu nedenle karaciğer fonksiyonu bozuk olan hastalarda bu antibiyotik kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Orta ve şiddetli böbrek yetmezliğiolan hastalarda da dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Klaritromisin kullanımı ile sarılıklı veya sarılık olmayan, hepatosellüler ve/veya kolestatik hepatit ve yükselen karaciğer enzimleri dahil karaciğer fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir. Bukaraciğer fonksiyon bozukluğu şiddetli olabilir ve genellikle geri dönüşümlüdür. Ölümcülkaraciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bazı hastalarda öncedenkaraciğer hastalığı olabilir ya da diğer hepatotoksik ilaçlar kullanmış olabilir. Hastalaraanoreksi, sarılık, koyu renkli idrar, kaşıntı ya da karında gerginlik gibi karaciğer hastalığısemptomları gelişirse tedaviyi keserek doktora başvurmaları tavsiye edilmelidir.

Antibiyotik ilişkili ishal:

Makrolidler dahil olmak üzere hemen hemen bütün antibakteriyel ajanlarla psödomembranöz kolit bildirilmiştir ve şiddeti hafiften hayatı tehdit eden dereceye kadar değişkenlikgösterebilir.

Clostridium difficileC. difficildmn

çoğalmasına yol açabilecek olan kolonun normal florasında değişikliğe yol açar. (CDİD)antibiyotik kullanımını takiben gelişen diyare olan tüm hastalarda dikkate alınmalıdır.Antibakteriyel ajanların uygulanmasını takiben 2 aydan uzun süre sonra bile (CDİD)oluşumunun rapor edilmesi dikkatli bir medikal öykü alınmasını gerektirir. Bu nedenle

3

endikasyondan bağımsız olarak klaritromisin tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir. Mikrobiyal testler yapılmalı ve uygun tedaviye başlanmalıdır. Peristaltizmi baskılayan ilaçkullanımından kaçınılmalıdır.

Klaritromisin tedavisi alan hastalarda miyastenia gravis semptomlarının alevlendiği bildirilmiştir.

Kolşisin:

Klaritromisin ve kolşisin birlikte kullanıldığında, özellikle yaşlılarda olmak üzere ve bazıları böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan kolşisin toksisitesi bildirimleri bulunmaktadır.Bu hastaların bazılarında ölümler bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.5). Klaritromisin ve kolşisininbirlikte uygulanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

İlaç etkileşimleri:

Klaritromisin ile triazolam ve intravenöz ya da oromukozal midazolam gibi triazolobenzodiazepinlerin eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Klaritromisinin diğer ototoksik ilaçlarla özellikle aminoglikozitlerle birlikte uygulanması konusunda dikkatli olunması önerilir. Tedavi sırasında ve sonrasında vestibüler ve işitselfonksiyonların takibi yapılmalıdır.

Kardiyovasküler olaylar:

Kardiyak aritmi ve

torsades de pointesTorsades de pointes

dahil olmak üzere ventriküler aritmi veQT uzaması riskinin artması nedeniyle, astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid veterfenadin alan hastalarda; hipomagnezemi veya hipokalemi gibi elektrolit bozuklukları olanhastalarda; ve QT uzaması veya ventriküler kardiyak aritmi öyküsü olan hastalardaklaritromisin kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Hidroksiklorokin veya klorokin alan hastalarda kardiyovasküler olaylar ve kardiyovasküler mortalite riskinde artış potansiyeli nedeniyle reçete etmeden önce fayda ve risk dengesidikkatlice değerlendirilmelidir. (Bkz. Bölüm 4.5).

Ayrıca klaritromisin aşağıdaki durumlarda dikkatli kullanılmalıdır:

• Koroner arter hastalığı, şiddetli kalp yetmezliği, iletim bozukluğu ya da klinik olarakönemli derecede bradikardisi olan hastalar

• Kontrendike olanlar dışında QT uzaması ile ilişkili diğer tıbbi ürünleri eşzamanlı olarakalan hastalar

Makrolidlerle kardiyovasküler advers sonuçların riskini araştıran epidemiyolojik çalışmalar değişken sonuçlar göstermiştir. Bazı gözlemsel çalışmalar, klaritromisin de dahil olmak üzeremakrolidlerle ilişkili, nadir kısa süreli aritmi, miyokard enfarktüsü ve kardiyovasküler ölümriski tespit etmiştir. Klaritromisin tedavisine karar verilirken, bu bulgular ve tedavininfaydaları dengeli bir şekilde değerlendirilmelidir.

Koroner arter hastalığı olan hastalarda klaritromisin ile tedavinin sonuçlarının değerlendirildiği bir klinik çalışmada, klaritromisin almak üzere randomize edilmişhastalarda, tedavi bitiminden bir yıl ya da daha fazla süre sonra, tüm nedenlere bağlı ölümriskinde artış gözlenmiştir. Klaritromisin koroner arter hastalığının tedavisinde endike

4

değildir. Risk artışının nedeni belirlenememiştir. Bu riskin değerlendirildiği diğer epidemiyolojik çalışmalar değişken sonuçlara ulaşmıştır. Koroner arter hastalığı veya şüphesiolan hastalarda klaritromisin kullanmadan önce yarar-risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Pnömoni:

Streptococcus pneumoniae

'nin makrolidlere karşı direnç geliştirmesi açısından, toplumda kazanılmış pnömoni için klaritromisin verilmeden önce duyarlılık testi yapılması önemlidir.Hastanede kazanılmış pnömonide klaritromisin uygun ek antibiyotiklerle kombinasyonhalinde kullanılmalıdır.

Hafif ve orta şiddette deri ve yumuşak doku enfeksiyonları:

Bu enfeksiyonlara sıklıkla makrolidlere direnç geliştirebilen

Staphylococcus aureusStreptococcus pyogenesCorynebacterium minutissimum

kaynaklı enfeksiyonlar, akne vulgarisve erizipel gibi bazı deri ve yumuşak doku enfeksiyonları ile penisilin tedavisininkullanılamadığı durumlarda rol oynadığı düşünülmektedir.

Aşırı duyarlılık:

Anafilaksi, şiddetli kütanöz advers reaksiyonlar (SCAR) (örn. akut generalize ekzantematöz püstüloz (AGEP), Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz ve eozinofili vesistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS) gibi şiddetli akut hipersensitivitereaksiyonları durumunda, klaritromisin tedavisi kesilmeli ve hemen uygun tedaviyebaşlanmalıdır.

Klaritromisin sitokrom CYP3A4 enzimini indükleyen ilaçlarla birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (Statinler):

Klaritromisinin lovastatin ya da simvastatin ile eşzamanlı kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Klaritromisin diğer statinlerle birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır.Klaritromisin ve statin kullanan hastalarda rabdomiyoliz bildirilmiştir. Hastalar miyopatibelirti ve semptomları açısından izlenmelidir.

Klaritromisinin statinler ile eşzamanlı kullanımının kaçınılmaz olduğu durumlarda, statinin ruhsatlı en düşük dozunun yazılması önerilmektedir. CYP3A metabolizmasına bağımlıolmayan statinlerin (örn. fluvastatin) kullanımı düşünülebilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Oral hipoglisemik ajanlar/İnsülin:

Klaritromisinin ve oral hipoglisemik ajanların (sülfonilüreler gibi) ve/veya insülinin eşzamanlı kullanımı belirgin hipoglisemiye neden olabilir. Glukoz düzeyinin dikkatliizlenmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Oral antikoagülanlar:

Klaritromisin varfarin ile birlikte uygulandığında, ciddi hemoraji ile uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) ve protrombin zamanında önemli artış riski vardır (Bkz. Bölüm4.5). Hastalar eşzamanlı olarak klaritromisin ve antikoagülan kullanırken, INR ve protrombinzamanı sık izlenmelidir.

5

Klaritromisin, dabigatran, rivaroksaban ve apixaban gibi doğrudan etkili oral antikoagülanlar ile birlikte uygulandığında, özellikle yüksek kanama riski olan hastalarda dikkatli olunmalıdır(Bkz. bölüm 4.5).

Uzun dönem kullanım ve direnç:

Diğer antibiyotik kullanımlarında görüldüğü gibi uzun dönem kullanımı duyarlı olmayan bakteri ve mantarların sayısında artışa yol açar. Eğer süper enfeksiyon meydana gelirse,uygun tedaviye başlanmalıdır.

Klaritromisin ile linkomisin ve klindamisinde olduğu gibi diğer makrolid antibiyotiklerle çapraz rezistans olasılığı da düşünülmelidir.

Klaritromisin gibi herhangi bir antimikrobiyal tedavinin kullanılması, H. pylori enfeksiyonu gibi ilaca dirençli organizma tedavileri için seçilebilir.

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıda yer alan ilaçların kullanımı ciddi ilaç etkileşimleri dolayısıyla kontrendikedir.

Astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid ve terfenadin:

Klaritromisin ile birlikte sisaprid kullanan hastalarda, sisaprid düzeyinde yükselme bildirilmiştir. Bu, QT aralığı uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon vetorsades de pointes dahil kardiyak aritmilerle sonuçlanabilir. Klaritromisin ve pimozidibirlikte kullanan hastalarda da benzer etkiler görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.3).

Makrolidlerin terfenadin metabolizmasını etkileyerek terfenadin düzeylerini yükselttikleri ve bu artışın zaman zaman QT aralığı uzaması, ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon veTorsades de Pointes gibi kardiyak aritmilerle sonuçlandığı bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.3). 14sağlıklı gönüllü ile yapılan bir çalışmada, klaritromisin ve terfenadinin birlikte uygulanmasıterfenadinin asit metabolitinin serum düzeyinde 2 -3 katı artışla ve klinik olarak saptanabilirbir etkiye neden olmayan QT aralığı uzamasıyla sonuçlanmıştır. Astemizol ve diğermakrolidlerin birlikte uygulanmasıyla benzer etkiler gözlenmiştir.

Ergot alkaloidleri:

Pazarlama sonrası raporlar klaritromisinin ergotamin veya dihidroergotamin ile birlikte uygulanmasının merkezi sinir sistemi dahil olmak üzere diğer dokuların ve ekstremiteleriniskemisi ve vazospazmla karakterize akut ergot toksisitesi ile ilişkili olduğunu göstermektedir.Klaritromisin ve ergot alkaloidlerinin eş zamanlı verilmesi kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Oral midazolam:

Midazolam klaritromisin tablet (günde 2 kez 500 mg) ile birlikte ağızdan uygulandığında, midazolam EAA düzeyi 7 kat artmıştır. Oral midazolam ve klaritromisinin birliktekullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (Statinler):

Klaritromisinin lovastatin ya da simvastatin ile eşzamanlı kullanımı, bu statinlerin büyük ölçüde CYP3A4 tarafından metabolize edilmesi ve klaritromisin ile eşzamanlı tedavinin

6

plazma konsantrasyonlarını arttırarak rabdomiyoliz dahil miyopati riskini arttırması nedeniyle kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Bu statinler ile eşzamanlı olarak klaritromisin alanhastalarda rabdomiyoliz bildirilmiştir. Klaritromisin ile tedavi kaçınılmaz ise tedavi sırasındalovastatin veya simvastatin ile tedaviye ara verilmelidir.

Klaritromisin statinler ile birlikte reçetelerken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisinin statinler ile eşzamanlı kullanımının kaçınılmaz olduğu durumlarda, statinin ruhsatlı en düşük dozununyazılması önerilmektedir. CYP3A metabolizmasına bağımlı olmayan statinlerin (örn.fluvastatin) kullanımı düşünülebilir. Hastalar miyopati belirti ve semptomları açısındanizlenmelidir.

Diğer ilaçların klaritromisin üzerindeki etkileri

CYP3A indükleyici ilaçlar

CYP3A (örn. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St. John's Wort) indükleyicisi ilaçlar klaritromisin metabolizmasını artırabilir. Bu durum etkinliğinin azalmasına yol açansubterapötik klaritromisin düzeylerine neden olabilir. Ayrıca, CYP3A indükleyicisinin plazmadüzeyinin de izlenmesi gerekebilir; klaritromisinin CYP3A inhibisyonuna bağlı olarak builacın düzeyi artabilir (Bkz. kullanılan CYP3A4 indükleyicisi ürün bilgisi). Rifabutin veklaritromisinin eşzamanlı kullanımında, rifabutin serum düzeyi artarken klaritromisin serumdüzeyi azalarak üveit riski artışına yol açar.

Aşağıdaki ilaçlar dolaşımdaki klaritromisin konsantrasyonları üzerinde bilinen veya şüpheli etki gösterir; klaritromisin doz ayarlaması veya alternatif tedaviye geçiş gerekli olabilir.

Efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin

Sitokrom P450 metabolizma sisteminin kuvvetli uyaranları, örneğin efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin klaritromisinin metabolizmasını hızlandırabilir ve böylecemikrobiyolojik olarak aktif olan 14-OH-klaritromisini arttırarak klaritromisinin plazmaseviyelerini düşürür. Klaritromisin ve 14-OH-klaritromisinin mikrobiyolojik aktiviteleri farklıbakteriler için farklılık gösterdiğinden klaritromisin ile birlikte enzim uyaranlarınınverilmesiyle amaçlanan terapötik aktivite bozulabilir.

Etravirin

Klaritromisin maruziyeti etravirin ile azalmıştır; bununla birlikte aktif metabolit 14-OH-klaritromisin konsantrasyonu artmıştır. 14-OH-klaritromisin Mycobacterium avium

kompleksine (MAC) karşı etkinliği azalttığından, bu patojene karşı toplam aktivite değişebilir; bu nedenle MAC tedavisi için klaritromisinin alternatifleri düşünülmelidir.

Flukonazol

21 sağlıklı gönüllüye flukonazol 200 mg/gün ile birlikte günde 2 kez 500 mg klaritromisin verildiğinde klaritromisinin ortalama sabit durum minimum konsantrasyonu (Cmin) ve eğrialtındaki alan (EAA) sırası ile %33 ve %18 oranlarında artmıştır. Flukonazol ile eş zamanlıverilmesinden aktif metabolit 14-OH-klaritromisinin sabit durum konsantrasyonları anlamlıderecede etkilenmemiştir. Klaritromisin için doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Ritonavir

8 saatte bir 200 mg ritonavir ile 12 saatte bir 500 mg klaritromisinin birlikte uygulandıkları farmakokinetik bir çalışma, klaritromisin metabolizmasının belirgin bir inhibisyonu ile

7

sonuçlanmıştır. Ritonavir ile birlikte uygulanması ile, klaritromisin Cmaks'ı

%%CRCR

< 30 ml/dak. olan hastalarda, doz %75 azaltılmalıdır. 1 g/gün'dendaha yüksek klaritromisin dozları ritonavir ile uygulanmamalıdır.

Böbrek işlevleri azalmış hastalarda ritonavirin atazanavir ve sakinavir gibi diğer HIV proteaz inhibitörleri ile birlikte farmakokinetik bir güçlendirici olarak kullanıldığında benzer dozayarlamaları düşünülmelidir (Bkz. Bölüm Çift yönlü ilaç etkileşimleri).

Klaritromisinin Diğer İlaçlar Üzerindeki Etkileri

CYP3A kaynaklı etkileşimler:

CYP3A'yı inhibe ettiği bilinen klaritromisin ile öncelikli olarak CYP3A tarafından metabolize edilen bir ilacın birlikte verilmesi, bu ilaçların konsantrasyonlarında hem terapötikve hem de advers etkilerin artışına veya uzamasına yol açabilecek artışlara neden olabilir.

CYP3A substratları astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid ve terfenadin alan hastalarda klaritromisin kullanımı, torsades de pointes, ventriküler taşikardi ve ventriküler fibrilasyondahil olmak üzere kardiyak aritmiler ve QT uzaması riski nedeniyle kontrendikedir (Bkz.Bölüm 4.3 ve 4.4).

Ayrıca ergot alkaloidleri, oral midazolam, esas olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilen HMG CoA redüktaz inhibitörleri (örn. lovastatin ve simvastatin), kolşisin, tikagrelor veranolazin ile klaritromisin kullanımı kontrendikedir (Bkz. bölüm 4.3).

Belirgin olarak artan transaminaz potansiyeli nedeniyle klaritromisinin lomitapid ile birlikte uygulanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

CYP3A enzim substratları olarak bilinen, özellikle eğer CYP3A substratı dar güvenlilik sınırına sahipse (örneğin karbamazepin) ve/veya substrat bu enzim tarafından geniş çaplıolarak metabolize ediliyorsa, diğer ilaç tedavileri alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Eğermümkünse, CYP3A tarafından öncelikli olarak metabolize edilen ilaçların serumkonsantrasyonları klaritromisin alan hastalarda yakından izlenmeli ve doz ayarlamasıdüşünülmelidir.

Aşağıdaki ilaçların veya ilaç sınıflarının aynı CYP3A enzimi tarafından metabolize edildiği bilinmektedir veya düşünülmektedir: alprazolam, astemizol, karbamazepin, silostazol,sisaprid, siklosporin, disopiramid, ibrutinib,ergot alkaloidleri, lovastatin, metadon,metilprednizolon, midazolam (intravenöz), omeprazol, oral antikoagülanlar (örneğin varfarin,rivaroxaban, apixaban), atipik antipsikotikler (örneğin ketiapin), kinidin, rifabutin, sildenafil,sirolimus, takrolimus, triazolam ve vinblastin. Bu liste daha kapsamlı olabilir. Sitokrom P450sistemindeki diğer izozimler aracılığıyla benzer mekanizma ile etkileşim gösteren ilaçlarfenitoin, teofilin ve valproatı içerir.

Antiaritmikler

Klaritromisinin kinidin veya disopiramid ile birlikte kullanımında Torsades de Pointes ortaya çıkmasına ilişkin pazarlama sonrası bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlar ile birlikte klaritromisin

8

verilmesi durumunda QT uzaması açısından elektrokardiyografi ile izlem gereklidir. Klaritromisin tedavisi sırasında kinidin ve disopiramid serum düzeyleri kontrol edilmelidir.

Klaritromisinin disopiramid ile birlikte kullanımında hipoglisemi ortaya çıkmasına ilişkin pazarlama sonrası bildirimler mevcuttur. Bu nedenle klaritromisinin disopiramid ile birliktekullanımında kan glukoz düzeyi izlenmelidir.

Oral hipoglisemik ajanlar/İnsülin

Nateglinid ve repaglinid gibi bazı hipoglisemik ajanlar ile eşzamanlı kullanımda CYP3A enziminin klaritromisin tarafından inhibisyonu hipoglisemiye neden olabilir. Glukozdüzeyinin dikkatli izlenmesi önerilir.

Omeprazol

Sağlıklı erişkin kişilere klaritromisin (500 mg/8 saatte bir) omeprazol (40 mg/gün) ile kombine edilerek verilmiştir. Omeprazolün sabit durum plazma konsantrasyonları (Cmaks,EAA0-24 ve 11/2 sırası ile %30, %89 ve %34) klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ileyükselmiştir. Omeprazolün tek başına verildiği durumda ortalama 24 saatlik gastrik pH 5,2olarak bulunurken klaritromisin ile eşzamanlı verilmesinde ise 5,7 olarak tespit edilmiştir.

Direkt Etkili Antikoagülanlar (DOAK)

DOAK dabigatran, akış taşıyıcı P-gp için bir substrattır. Rivaroksaban ve apiksaban, CYP3A4 yoluyla metabolize edilir ve ayrıca P-gp için substratlardır. Klaritromisin, özellikle kanamariski yüksek olan hastalarda bu ajanlarla birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır (Bkz.Bölüm 4.4).

Sildenafıl, tadalafil ve vardenafil

Fosfodiesteraz inhibitörlerin her biri, en azından kısmi olarak, CYP3A ile metabolize edilmektedir ve CYP3A klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile inhibe edilebilir.Klaritromisinin sildenafil, tadalafil veya vardenafil ile birlikte verilmesi artmış fosfodiesterazinhibitör maruziyetine yol açabilir. Sildenafil, tadalafil ve vardenafil ile birlikte klaritromisinverildiği zaman bu ilaçların dozlarının azaltılması düşünülmelidir.

Teofilin, karbamazepin

Klinik çalışmalar, teofilin ve karbamazepinin klaritromisinle birlikte uygulanması sonucunda, kanda bu ilaçların seviyelerinde orta derecede ama istatistiki olarak anlamlı (P < 0.05) bir artışolduğunu göstermiştir. Dozun azaltılması gerekebilir.

Tolterodin

Tolterodinin öncelikli metabolizma yolu sitokrom P450'nin 2D6 izoformu (CYP2D6) aracılığı iledir. Bununla birlikte CYP2D6'si bulunmayan bir alt popülasyon için tespit edilmişolan metabolizma yolu CYP3A aracılığı iledir. Bu alt popülasyon grubunda CYP3Ainhibisyonu tolterodin konsantrasyonunda anlamlı artışa yol açar. CYP2D6 enzimi zayıf olanpopülasyonda klaritromisin gibi CYP3A inhibitörleri varlığında tolterodin dozununazaltılması gerekebilir.

Triazolobenzodiazepinler (örneğin, alprazolam, midazolam, triazolam)

Midazolam klaritromisin tablet (500 mg/günde 2 kez) ile birlikte verildiğinde, midazolamın EAA değeri intravenöz uygulamadan sonra 2,7 kat artmıştır. Eğer intravenöz midazolam

9

klaritromisin ile birlikte veriliyorsa, hasta doz ayarlaması için yakından izlenmelidir. Midazolamın presistemik eliminasyonunun söz konusu olduğu oromukozal yol ileuygulanmasında oral uygulamadan çok intravenöz uygulamadaki etkileşim ortaya çıkacaktır.Aynı önlemler CYP3A tarafından metabolize edilen, triazolam ve alprazolamı içeren diğerbenzodiazepinler için de uygulanmalıdır. Eliminasyon için CYP3A'ya bağımlı olmayanbenzodiazepinler (temazepam, nitrazepam, lorazepam) için klaritromisin ile klinik olarakönemli etkileşim söz konusu değildir.

Pazarlama sonrası klaritromisin ve triazolamın eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşimleri ve merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri (örneğin uykululuk hali ve konfüzyon) bildirilmiştir.Hastaların artmış MSS farmakolojik etkileri açısından izlenmeleri önerilmektedir.

Diğer ilaç etkileşimleri

Aminoglikozitler:

Klaritromisinin diğer ototoksik ilaçlarla özellikle aminoglikozitlerle birlikte uygulanması konusunda dikkatli olunması önerilir. (Bkz. Bölüm 4.4).

Kolşisin

Kolşisin hem CYP3A'nın hem de dışarıya-akış taşıyıcısı olan P-glikoprotein'in (Pgp) bir substratıdır. Klaritromisin ve diğer makrolidlerin CYP3A ve Pgp'yi inhibe ettikleribilinmektedir. Klaritromisin ve kolşisin birlikte uygulandıklarında Pgp ve/veya CYP3A'nınklaritromisin tarafından inhibisyonu, kolşisin maruziyetinde artışa yol açabilir. (Bkz. Bölüm4.3 ve 4.4).

Digoksin

Digoksinin dışarı akış taşıyıcısı

(efflux transporter)

olan P-glikoprotein (Pgp) için bir substrat olduğu düşünülmektedir. Klaritromisinin Pgp'yi inhibe ettiği bilinmektedir. Klaritromisin iledigoksin birlikte verildikleri zaman Pgp'nin klaritromisin tarafından inhibe edilmesi digoksinmaruziyetinde artışa yol açar. Klaritromisin ile eş zamanlı olarak digoksin alan hastalardaserum digoksin konsantrasyonlarında artışı bildiren pazarlama sonrası gözlem çalışmalarımevcuttur. Bazı hastalarda potansiyel ölümcül aritmileri de kapsayan digoksin toksisitesi ileuyumlu klinik bulgular gözlenmiştir. Hastalar digoksin ve klaritromisini birlikte kullanırkenserum digoksin konsantrasyonları dikkatli izlenmelidir.

Zidovudin

HIV enfeksiyonlu yetişkinlere eşzamanlı oral klaritromisin ve zidovudin uygulaması, zidovudinin kararlı durum seviyelerinde düşüşe sebep olabilir. Klaritromisin eşzamanlıuygulanan oral zidovudinin emilimini engellediğinden, bu etkileşim klaritromisin vezidovudin dozlarının 4 saat ara ile uygulanması sonucu önlenebilir. Bu etkileşim,klaritromisinin süspansiyon formülü ile birlikte zidovudin veya dideoksinosin alan HIVenfeksiyonlu pediyatrik hastalarda görülmemektedir. Bu etkileşim, klaritromisin intravenözolarak uygulandığında beklenmez.

Fenitoin ve valproat

Klaritromisin dahil olmak üzere CYP3A inhibitörleri ile CYP3A ile metabolize olduğu düşünülmeyen ilaçlar (örn. fenitoin ve valproat) arasındaki etkileşime ilişkin spontan ya dayayınlanmış bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlar klaritromisin ile eşzamanlı kullanıldığındaserum düzeylerinin saptanması önerilir. Serum düzeylerinin artışı bildirilmiştir.

10

Hidroksiklorokin ve Klorokin

Gözlemsel veriler, azitromisinin hidroksiklorokin ile birlikte uygulanmasının romatoid artritli hastalarda kardiyovasküler olaylar ve kardiyovasküler mortalite riskinde artış ile ilişikliolduğunu göstermektedir. Benzer bir risk potansiyeli nedeniyle, diğer makrolidlerlehidroksiklorokin veya klorokinin birlikte kullanımında klaritromisin reçete ederken faydalarve riskler dengesine dikkat edilmelidir.

Çift-yönlü İlaç Etkileşimleri

Atazanavir

Klaritromisin ve atazanavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtığı yönünde kanıt mevcuttur. Klaritromisinin (500 mg/günde 2 kez)atazanavir (400 mg/günde 1 kez) ile birlikte verilmesi klaritromisine maruziyette 2 kat artışave 14-OH-klaritromisin maruziyetinde %70 azalmaya ve atazanavirin EAA değerinde %28artışa yol açar. Klaritromisinin geniş terapötik penceresi nedeni ile böbrek fonksiyonlarınormal olan hastalarda doz düşürülmesi gerekmez. Orta dereceli böbrek fonksiyonu olanhastalarda (kreatinin klerensi 30-60 mL/dak), klaritromisin dozu %50 azaltılmalıdır. Kreatininklerensi <30 mL/dak olan hastalarda uygun klaritromisin formülasyonu kullanılarakklaritromisin dozu %75 azaltılmalıdır. 1000 mg'dan yüksek günlük dozlarda klaritromisinproteaz inhibitörleri ile birlikte verilmemelidir.

Kalsiyum kanal blokörleri

Hipotansiyon riskinden dolayı, klaritromisin ve CYP3A4 ile metabolize olan kalsiyum kanal blokerleri (örn. verapamil, amlodipin, diltiazem) birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır.Etkileşimden dolayı klaritromisin ve kalsiyum kanal blokerlerinin plazma konsantrasyonlarıartabilir. Klaritromisin ve verapamili birlikte alan hastalarda hipotansiyon, bradiaritmi velaktik asidoz gözlenmiştir.

İtrakonazol

Klaritromisin ve itrakonazolün her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açar. Klaritromisin itrakonazolün plazma seviyeleriniyükseltebilirken itrakonazol klaritromisinin plazma seviyelerini yükseltebilir.

İtrakonazol ve klaritromisini eş zamanlı olarak alan hastalar artmış veya uzamış farmakolojik etki belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

Sakuinavir

Klaritromisin ve sakuinavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtıkları yönünde delil vardır. Klaritromisin (500 mg/günde 2 kez) vesakuinavir (yumuşak jel kapsüller, 1200 mg/günde 3 kez) eş zamanlı olarak 12 sağlıklıgönüllüye verilmiştir. Sakuinavirin kararlı durum EAA ve Cmaks değerleri tek başınasakuinavir alımına göre %177 ve % 187 oranında daha yüksek saptanmıştır. KlaritromisinEAA ve Cmaks değerleri tek başına klaritromisin alımına göre yaklaşık %40 daha yüksekbulunmuştur. Her iki ilacın çalışılmış olan dozlarda/formülasyonlarda sınırlı bir zaman için eşzamanlı olarak verilmesi halinde doz ayarlamasına gerek yoktur. Yumuşak jelatin kapsülformülasyonu kullanımında ilaç etkileşim çalışmalarının gözlemleri sakuinavir sert jelatinkapsül kullanımındaki etkileri temsil etmeyebilir. Tek başına sakuinavir tedavisi ilaç etkileşimçalışmalarındaki gözlemler sakuinavir/ritonavir tedavisindeki etkileri temsil etmeyebilir.Sakuinavir ritonavir ile birlikte eş zamanlı olarak verildiğinde, ritonavirin klaritromisinüzerindeki potansiyel etkileri düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.5: Ritonavir).

11

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Yaşlı hastalarda veya böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Herhangi bir veri bulunmamaktadır. Oral kontraseptif alan hastalar, ishal, kusma veya ani kanama olursa, kontraseptif etkide başarısızlık olasılığı konusunda uyarılmalıdır.

Gebelik dönemi

KLACfD®'in gebe kadınlarda kullanımınaın güvenliğine ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalardan elde edilen değişken sonuçlara ve insanlardakideneyimlere dayanarak, embriyofetal gelişim üzerinde olumsuz etki olasılığı göz ardıedilemez. Birinci ve ikinci trimesterde klaritromisin maruziyetini değerlendiren bazıgözlemsel çalışmalar, aynı dönemde antibiyotik kullanılmamasına veya başka antibiyotikkullanımına kıyasla düşük yapma riskinin arttığını bildirmiştir. Hamilelik sırasındaklaritromisin dahil makrolid kullanımı ile majör konjenital malformasyon riski üzerinemevcut epidemiyolojik çalışmalar çelişkili sonuçlar vermektedir. Bu nedenle, yararlarırisklere karşı dikkatli bir şekilde tartılmadan hamilelik sırasında kullanılması tavsiye edilmez(Bkz. Bölüm 5.3). "

Laktasyon dönemi:

Klaritromisinin emzirilen bebeklerdeki güvenliliği saptanmamıştır. Klaritromisin küçük miktarlarda anne sütüne geçer. Yalnızca anne sütüyle beslenen yenidoğana, anne ağırlığınagöre ayarlanmış klaritromisin dozunun yaklaşık %1.7'sini geçeceği tahmin edilmektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Sıçanlarda yürütülen fertilite ve üreme çalışmaları hiçbir advers etki göstermemiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klaritromisinin araç ve makina kullanımı üzerine etkisi hakkında veri bulunmamaktadır. İlaç ile baş dönmesi, vertigo, konfüzyon ve dezoryantasyon ortaya çıkma potansiyeli, hastalarınaraç ya da makine kullanması öncesinde dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

a)

Güvenlilik profili özeti

Klaritromisin tedavisinin yetişkinlerde ve pediatrik popülasyonda en sık ve yaygın görülen advers reaksiyonları karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma ve tat değişiklikleridir. Bu adversreaksiyonlar genellikle hafif şiddette olup makrolid antibiyotiklerinin bilinen güvenlilik profiliile uyumludur (Bkz. Bölüm 4.8).

12

Klinik çalışmalarda saptanan bu gastrointestinal advers reaksiyonların insidansı açısından önceden mikobakteriyel enfeksiyon olan ve olmayan hasta popülasyonları arasında anlamlıfark bulunmamıştır.

b)

Advers reaksiyonların tablolu özeti

Aşağıdaki tablo klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimde klaritromisin ile bildirilmiş advers reaksiyonları göstermektedir.

Klaritromisin ile en azından ilişkisi olası bulunan reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve aşağıdaki sıklığa göre gösterilmiştir: çok yaygın (>1/10), yaygın (> 1/100 ile < 1/10), yaygınolmayan (>1/1,.0OO ile < 1/100) ve bilinmeyen (pazarlama sonrası deneyime ilişkin adversreaksiyonlar; mevcut veri ile sıklığı hesaplanamayan). Her bir sıklık grubunda adversreaksiyonlar şiddet değerlendirmesine göre azalan şiddete göre sunulmuştur.

Klaritromisin ile Bildirilen Advers Reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı çok yaygın (>1/10) yaygın (> 1/100 ile < 1/10) yaygın olmayan (>1/1,100 ile <1/100) bilinmeyen (mevcut veri ilesıklığı hesaplanamayan)* Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Sellülit1, kandidiyazis,gastroenterit2,enfeksiyon3,vajinal enfeksiyon Psödomembranöz kolit, erizipel Kan ve lenf sistemi hastalıkları Lökopeni, nötropeni4, trombositemi3, eozinofili4 Agranülositoz, trombositopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları Anafilaktoid reaksiyon1, hipersensitivite Anafilaktik reaksiyon, anjiyoödem Metabolizma ve beslenme hastalıkları Anoreksi, iştah azalması Psikiyatrik hastalıklar İnsomni Anksiyete, sinirlilik3 Psikotik bozukluk, konfüzyon durumu5, depersonalizasyon, depresyon, dezoryantasyon, halüsinasyon, anormal rüyalar, mani Sinir sistemi hastalıkları Dizguzi, baş ağrısı, tatbozukluğu Bilinç kaybı1, diskinezi1,baş dönmesi,somnolans5,tremor Konvülsiyon, agezi, parosmi,anosmi, parestezi Kulak ve iç kulak Vertigo, duyma bozukluğu, Sağırlık

13

hastalıkları			tinnitus
Kardiyak hastalıklar			Kardiyak arrest1, atrial fibrilasyon1,el ektrokardiyogramdauzamış QT,ekstrasistoller1,palpitasyonlar	Torsade de pointes, ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon
Vasküler hastalıklar		Vazodilatasyon1		Hemoraji
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar			Astım1, epistaksis2, pulmoner emboli1
Gastrointestinal hastalıklar		Diyare, kusma, dispepsi,bulantı,karın ağrısı	Özafajit1, gastroözafageal reflü hastalığı2, gastrit,proktalji2 stomatit,glossit, abdominalgerginlik4,konstipasyon,ağız kuruluğu,erüktasyon,flatulans	Akut pankreatit, dilde renkdeğişikliği, dişterenk değişikliği
Hepato-bilier hastalıkları		Anormal karaciğer fonksiyon testleri	Kolestaz4, hepatit4, alanin aminotransferaz artışı, aspartataminotransferazartışı, gamaglutamiltransferazartışı4	Hepatik yetmezlik, hepatosellüler sarılık
Deri ve derialtı doku hastalıkları		Döküntü, hiperhidroz	Bülloz dermatit1, pruritus, ürtiker,makulopapüllerdöküntü3	Şiddetli kütanöz advers reaksiyonlar(SCAR) (örn. akutgeneralizeekzantematözpüstüloz (AGEP),Stevens-Johnsonsendromu, toksikepidermal nekroliz,eozinofili vesistemiksemptomlu ilaçdöküntüsü(DRESS)), akne
Kas iskelet bozukluklar,bağ doku vekemik			Kas spazmları3, kas iskelet sertliği1,miyalji2	Rabdomiyoliz2,6, miyopati

14

¹ Yalnızca enjeksiyonluk çözelti için toz formülasyonu ile bildirilen advers ilaç reaksiyonları ²Yalnızca uzatılmış salımlı tablet formülasyonu ile bildirilen advers ilaç reaksiyonları

³ Yalnızca oral süspansiyon için granül formülasyonu ile bildirilen advers ilaç reaksiyonları

⁴ Yalnızca hızlı salımlı tablet formülasyonu ile bildirilen advers ilaç reaksiyonları^5,6 Bkz. Bölüm c)

*Bilinmeyen bir büyüklükteki popülasyonda gönüllü olarak bildirilen bu reaksiyonların sıklıklarının ya da ilaç ile nedensel ilişkisinin saptanması her zaman mümkün olmamaktadır.Klaritromisin için hasta kullanımı en az 1 milyar hasta tedavi günü olarak hesaplanmıştır.

c. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Enjeksiyon yerinde flebit, enjeksiyon yerinde ağrı ve enjeksiyon yerinde inflamasyon klaritromisinin intravenöz formülasyonuna özgüdür.

Rabdomiyoliz bildirimlerinin bazılarında klaritromisin statinler, fibratlar, kolşisin ya da allopürinol ile birlikte kullanılmıştır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Pazarlama sonrası klaritromisin ve triazolamın eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşimleri ve merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri (örneğin uykululuk hali ve konfüzyon) bildirilmiştir.Hastaların artmış MSS farmakolojik etkileri açısından izlenmeleri önerilmektedir (Bkz.Bölüm 4.5).

Klaritromisin ER tabletlerin gaitada görülmesine ilişkin seyrek bildirim mevcuttur, bunların çoğu GI geçiş süresinin kısalmasına yol açan anatomik (ileostomi ya da kolostomi dahil) yada fonksiyonel gastrointestinal bozuklukları olan hastalarda ortaya çıkmıştır. Birkaçbildirimde tablet kalıntıları diyare sırasında gözlenmiştir. Gaitada tablet kalıntısı gözleyen vedurumunda düzelme olmayan hastaların farklı bir klaritromisin formülasyonu (örneğinsüspansiyon) ya da başka bir antibiyotik kullanması önerilir.

Özel popülasyonlar: Bağışıklık sistemi bozulmuş hastalardaki advers etkiler (Bkz. Bölüm e).

d. Pediyatrik popülasyon

Klinik çalışmalar 6 ay - 12 yaş arasındaki çocuklarda klaritromisin pediyatrik süspansiyon kullanılarak yürütülmüştür. Bu nedenle 12 yaşından küçük çocuklar klaritromisin pediyatriksüspansiyon kullanmalıdır.

15

Çocuklarda gözlenen advers reaksiyonların sıklığı, tipi ve şiddetinin yetişkinlerdekine benzer olması beklenmektedir.

e. Diğer özel popülasyonlar

Bağışıklık Sistemi Bozulmuş Hastalar

Mikobakteriyel enfeksiyonlar için uzun süre klaritromisinin yüksek dozları ile tedavi edilen AIDS hastaları ve diğer bağışıklık sistemi bozuk hastalarda, klaritromisin uygulamasıyla ilgiliolması muhtemel advers etkileri HIV (İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü) hastalığının veya seyireden hastalığın altta yatan belirtilerinden ayırt etmek genellikle zordur.

1.000 mg ve 2.000 mg klaritromisin toplam günlük dozu ile tedavi edilen yetişkin hastalar tarafından en sık bildirilen advers reaksiyonlar: bulantı, kusma, tat değişiklikleri, karın ağrısı,diyare, döküntü, gaz, baş ağrısı, konstipasyon, duyma bozukluğu, Serum GlutamikOkzaloasetik Transaminaz (SGOT) ve Serum Glutamik Pürivat Transaminaz (SGPT)yükselmesidir. Daha düşük sıklıkta dispne, insomni ve ağız kuruluğu bildirilmiştir. İnsidansaçısından 1.000 mg ve 2.000 mg tedavisi arasında fark saptanmazken, günlük 4.000 mgklaritromisin tedavisinde insidans 3-4 kat artmıştır.

Bağışıklık sistemi bozulmuş bu hastalarda anormal (testin en yüksek ya da en düşük düzeyi dışına çıkan) laboratuvar değerleri analiz edilmiştir. Bu analize göre günlük toplam 1.000 mgya da 2.000 mg klaritromisin kullanan hastaların yaklaşık %2-3'ünde SGOT ve SGPTdüzeyleri yüksek ve beyaz kan hücresi ile trombosit sayısı normalden düşük bulunmuştur. Buiki tedavi grubunda daha az oranda kan üre nitrojeninde yükselme saptanmıştır. Günlük 4.000mg doz grubunda beyaz kan hücresi dışındaki tüm parametrelerde insidans biraz daha yüksekolmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Oral yolla aşırı miktarda klaritromisinin alımının, gastrointestinal semptomlar vermesi beklenebilir. Bipolar bozukluk öyküsü olan bir hasta 8 g klaritromisin almış mental durumdadeğişmeler, paranoid davranışlar, hipokalemi ve hipoksemi görülmüştür.

Aşırı doza eşlik eden advers reaksiyonlar, absorbe edilmemiş ilacın uygun eliminasyonu ve destekleyici tedavi ile kontrol altına alınmalıdır. Diğer makrolidlerle olduğu gibi,klaritromisin plazma seviyeleri hemodiyaliz veya peritonal diyalizden anlamlı derecedeetkilenmez.

Doz aşımı halinde, KLACID uygulamasına son verilmeli ve diğer bütün uygun destekleyici tedaviler başlatılmalıdır.

16

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ5.1. Farmakodinamik Özellikleri

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibiyotikler - Makrolid ATC kodu: J01FA09

Etki mekanizması:

Klaritromisin makrolid grubuna ait bir antibiyotiktir. Klaritromisin antibakteriyel etkisini duyarlı bakterinin 50S ribozomal alt ünitelerine seçici olarak bağlanma yoluyla aktif aminoasitlerin translokasyonu önleyerek gösterir. Bu duyarlı bakteride intrasellüler protein senteziniinhibe eder.

Klaritromisinin 14-OH klaritromisin metaboliti ana ilaç metabolizmasının bir ürünü olup antimikrobiyal aktiviteye sahiptir. Bu metabolit

mycobacterium spp.Haemophilus influenza

'ya karşı anabileşiğe göre 2 kat daha etkilidir.

KLACID genellikle aşağıdaki organizmalara karşı

in vitro

olarak etkinlik gösterir:

Gram pozitif bakteriler :Staphylococcus aureusStreptococcus pyogenesStreptococcus (Diplococcus) pneumoniae; Streptococcus agalactiae; Listeriamonocytogenes.

Gram negatif bakteriler :Haemophilus influenzae; Haemophilus parainfluenzae; Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae; Legionella pneumophila; Bordetellapertussis; Campylobacter jejuni.

Mikoplazma:Mycoplasmapneumoniae; Ureaplasma urealyticum.

Diğer organizmalar:Chlamydia trachomatis; Mycobacterium avium; Mycobacterium leprae; Chlamydia pneumoniae.

Anaeroblar:Bacteroides fragilis; Clostridium perfringensPropionibacterium acnes.

Klaritromisin bazı bakteriyel suşlara karşı bakterisidal aktivite gösterir. Bu organizmalar şunları içerir:

Haemophilus influenzae; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes;Streptococcus agalactiae; Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae,Helicobacter pylori

ve Campylobacter spp.

Klaritromisinin

H. pyloriDuyarlılık aralıkları

Aşağıdaki duyarlılık aralıkları Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Avrupa Komitesi (EUCAST) tarafından saptanmıştır.

17

Emilim:

Mikrobiyolojik olarak aktif metabolit 14-hidroksiklaritromisin, IV uygulamayı takiben metabolitin daha düşük biyoyararlanımı ile gösterildiği gibi ilk geçiş metabolizması ileoluşturulur.

Dağılım

:

IV uygulamayı takiben elde edilen klaritromisin kan seviyeleri, yaygın patojenler için MIC90'ların oldukça üzerindedir ve 14-hidroksiklaritromisin seviyeleri, önemli patojenler için(örn.

H. influenzae)

gerekli konsantrasyonları aşmaktadır.

Biyotransformasyon:

Veri bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

60 dakika boyunca tek bir 500 mg IV dozunu takiben, 24 saatte idrarla yaklaşık %33 klaritromisin ve %11 14-hidroksiklaritromisin atılır.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum :

Klaritromisin ve 14-hidroksi metabolitinin farmakokinetiği doğrusal değildir; kararlı duruma IV dozlamanın 3. gününde ulaşılır.

Klacid IV 500 mg tartrazin veya diğer azo boyar maddeler, laktoz veya glüten içermez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fertikte, Üreme ve Teratojenisite

Klaritromisin intravenöz (I.V.) uygulaması ile ilgili hiçbir doğurganlık çalışması yapılmamıştır. Sıçanlarda yapılan oral doğurganlık ve üreme çalışmaları hiçbir yan etkigöstermemiştir.

18

İntravenöz embriyo-fetal toksisite çalışmaları, sıçanlarda 160 mg/kg/gün'e kadar (mg/m² bazında önerilen maksimum insan dozunun (MRHD) ~1.5 katı) ve tavşanlarda 30 mg/kg/gün(mg/m² bazında MRHD'nin ~0,6 katı) maternal toksik dozlarda embriyo-fetal toksisite veyateratojenite kanıtı göstermemiştir. Tavşanlarda 618 mg/m²'lik MRHD'den 17 kat daha az olanintravenöz 33 mg/m² dozunda

in utero

fetal kayıp meydana gelmiştir.

Sıçanlarda, tavşanlarda ve maymunlarda yapılan oral teratoj eni site çalışmaları, 1 g/gün P.O.'nun mg/m² bazında MRHD'nin 1,5, 2,4 ve 1,5 katına kadar test edilen en yüksekdozlarda ilgili türler klaritromisinden herhangi bir teratoj enisite göstermemiştir.

Bununla birlikte, Sprague-Dawley sıçanlarında yapılan benzer bir çalışma, genetik değişikliklerin spontan ekspresyonuna bağlı gibi görünen düşük (%6) kardiyovasküleranormallik insidansını göstermiştir. Farelerde yapılan iki oral çalışma 1000 mg/kg/gün'de(mg/m² bazında 1 g/gün P.O.'nun MRHD'sinin ~5 katı) değişken bir yarık damak insidansı(%3-30) ortaya çıkarmıştır. Maymunlarda yalnızca anneler için açıkça toksik olan dozseviyelerinde embriyonik kayıp görülmüştür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sığır kaynaklı laktobionik asit Sodyum hidroksit

6.2. Geçimsizlikler

Bilinmiyor. KLACİD sadece önerilen çözücüler kullanılarak sulandırılmalıdır.

6.3. Raf ömrü

Raf ömrü flakon + enjeksiyonluk su için 36 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Sulandırılmış KLACID® oda sıcaklığında 24 saat, 5°C'de 48 saat saklanabilir.

Enfüzyon için bir kez daha seyreltilen, KLACID® enfüzyon çözeltisi oda sıcaklığında 6 saat, 5°C'de 48 saat saklanabilir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

KLACID® (50 mg/mL), lateks içermeyen bromobutil kauçuk tıpası olan (W4416/50), Igloo, alüminyum ve polipropilenden oluşan alüminyum flip-off üst kapaklı 15 ml'lik Ph. Eur. Tip Icam flakonlar içinde bulunur.

KLACID® (50 mg/ mL), 15 mL'lik flakonlarda 500 mg klaritromisin ve laktobionik asit içeren, liyofilize toz ve 10 mL Steril Ejeksiyonluk Su içeren çözücü ampul ile birlikte satışasunulmuştur.

19

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerInfüzyonda (uygulamada) kullanılacak çözeltinin hazırlanması

Sulandırma (Birinci Adım)

KLACID®in (İntravenöz Klaritromisin) başlangıç çözeltisini, 500 mg'lık flakona 10 ml Steril Enjeksiy onluk Su ilave ederek hazırlayınız. Şişe içeriği çözülene kadar çalkalayınız. Diğerçözücüler, sulandırma esnasında çökelti oluşmasına sebep olabileceğinden, sadece SterilEnjeksiyonluk su kullanınız. Koruyucu veya inorganik tuzlar içeren çözücüleri kullanmayınız.İlaç bu şekilde hazırlandığında ortaya çıkan çözelti, etkili bir antimikrobiyal koruyucuiçermektedir; hazırlanan çözeltinin her ml'sinde 50 mg intravenöz klaritromisin bulunur.

Tıbbi ürünün sulandırılmasından sonraki saklama koşulları için Bkz. bölüm 6.3.

Dilüsyon (İkinci Adım)

Steril Enjeksiyonluk su ile sulandırılmış ilaç (500 mg/10 mL Enjeksiyonluk Su), aşağıdaki çözeltilerden birinin en az 250 mL'sine ilave edilerek tekrar seyreltilir ve infüzyon olarakuygulanır:

Laktatlı Ringer Çözeltisi'nde %5 Dekstroz, 5% Dekstroz, Laktatlı Ringer,

%

0,3 Sodyum Klorür'de % 5 Dekstroz, % 5 Dekstroz'da Normosol-M, % 5 Dekstroz'da Normosol-R, %0.45 Sodyum Klorür'de % 5 Dekstroz ve % 0.9 Sodyum Klorür.

Bu şekilde hazırlanan 1 mL infüzyon solüsyonu 2 mg klaritromisin içerir.

ÖNEMLİ NOT: KULLANIMDAN ÖNCE HER İKİ ADIM DA TAMAMLANMALIDIR.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Abbott Laboratuvarları İth. İhr. ve Tic. Ltd. Şti.,

Saray Mah., Dr. Adnan Büyükdeniz Cad., No:2,

Kelif Plaza, 34768 Ümraniye - İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

98/37

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 06.12.1995 Son yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

20