Kyprolis 60 Mg Iv Enjeksiyonluk Çözelti İçin Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

'^FBu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KYPROLİS® 60 mg IV enjeksiyonluk çözelti için toz içeren flakon Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon 60 mg karfilzomib içerir.

Sulandırıldıktan sonra, 1 mL çözelti, 2 mg karfilzomib içerir.

Yardımcı madde(ler):

Sulandırıldıktan sonra KYPROLİS®'in her mL'si, 7 mg sodyuma karşılık gelen 0,3 mmol sodyum içerir.

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti için toz.

Steril, beyaz veya beyazımsı renkte liyofilize toz, tek kullanımlık flakon olarak mevcuttur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

KYPROLİS® daha önce 1-3 seri tedavi almış yetişkin relaps veya refrakter multipl miyelom hastalarının tedavisinde aşağıdakiler ile kombinasyon halinde kullanımda endikedir:

• Lenalidomid ve deksametazon ya da

• Deksametazon

KYPROLİS® daha önce bortezomib ve immunmodülatuar ilaç (IMID) içeren en az 1-3 sıra kombinasyon tedavisi uygulanmış relaps ve refrakter multipl miyelom hastalarındaDaratumumab ve deksametazon ile kombinasyon halinde kullanımda endikedir.

KYPROLİS® daha önce 1 veya daha fazla seri tedavi almış yetişkin relaps veya refrakter multipl miyelom hastalarının tedavisinde tek başına kullanımda endikedir. ¹

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

KYPROLİS® tedavisi anti-kanser tedavilerinde deneyimli bir doktor tarafından izlenmelidir.

Yardımcı madde siklodekstrinin süreli kullanımının taşıdığı güvenlik riskleri nedeniyle, ürünün 14 günlük tedavi sonrasında, hekim tarafından gerekli değerlendirmenin yapılıp,kullanıma devam edilip edilmeyeceğinin belirlenmesi gerekmektedir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:Uygulamada dikkat edilmesi gereken konular

• Hidrasyon

- 1. döngüde dozlama öncesinde, özellikle tümör lizis sendromu (TLS) veyarenal toksisite riski yüksek olan hastalarda yeterli hidrasyon gereklidir. Hem oral sıvılar(1. döngü, 1. günden en az 48 saat önce 30 ml/kg) hem de intravenöz sıvılar (1. döngüdeher doz öncesinde 250 mL ila 500 mL uygun intravenöz sıvı) ile hidrasyondüşünülmelidir. KYPROLİS® uygulamasının ardından, eğer gerekirse 250 mL ila500 mL ilave intravenöz sıvı verilebilir. Sonraki döngülerde oral ve/veya intravenöz sıvıile hidrasyona gerektikçe devam edilir. Özellikle kalp yetmezliği olan veya kalpyetmezliği riski taşıyan hastalar aşırı miktarda sıvı yüklemesi açısından izlenmelidir vehidrasyon her hastanın gereksinimlerine göre ayarlanmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

• Elektrolit izleme

- KYPROLİS® ile tedavi süresince serum potasyum düzeyleri düzenliolarak izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

• Premedikasyonlar ve Eşlik Eden ilaçlar

- Monoterapi için deksametazonun önerilendozu ile veya kombinasyon tedavisinin parçası olarak uygulanan deksametazon ilepremedikasyon uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.2). İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlarınıninsidansını ve şiddetini azaltmak amacıyla 1. döngü sırasında KYPROLİS®'in tümdozlarınının uygulanmasından en az 30 dakika, en fazla 4 saat öncesinde oral veyaintrevanöz yoldan deksametazon uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Sonraki döngülersırasında bu semptomlar ortaya çıkarsa tekrar deksametazon premedikasyonuuygulanmalıdır.

KYPROLİS®'in diğer tedaviler ile birlikte kombinasyon halinde uygulanacağı hastalarda tromboprofilaksi sağlanmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Herpes zoster reaktivasyonu riskini azaltmak için antiviral profilaksi düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.8).

• Doz hesaplamaÖnerilen dozlama

Deksametazon ile kombinasyon halinde KYPROLİS®

30 dakikalık infüzyonla haftada bir 20/70 mg/m² rejimi

KYPROLİS® Tablo 1'de gösterildiği gibi, hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar deksametazon ile kombinasyon halinde her 28 günlükdöngünün 1, 8 ve 15. Günlerinde 30 dakikalık infüzyon şeklinde intravenöz yolla uygulanır.1. Döngünün 1. Gününde, KYPROLİS® için önerilen başlangıç dozu 20 mg/m²'dir. Tolereedilirse, 1. Döngünün 8. Gününde doz 70 mg/m²'ye çıkarılır. Deksametazon, KYPROLİS®'ten30 dakika ila 4 saat önce uygulanır. Ek dozaj bilgileri için deksametazonun Ürün Bilgilerinebakın.

Tablo 1: Deksametazonla kombinasyon halinde haftada bir KYPROLİS® 20/70 mg/m²(30 dakikalık infüzyon)(30 dakikalık infüzyon)

1. Döngü

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

Günler

Gün

Günler

Gün

Günler

Gün

Günler

1

2 3-7

8

9 10-14

15

16 17-21

22

23 24-28

KYPROLİS®

⁽mg/m²⁾

20 -

70 -

Deksametazon

^(mg⁾

40 -

2. ila 9.

Döngüler

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

Günler

Gün

Günler

Gün

15 Gün

Günler

Gün

Günler

1

2 3-7

8

9 10-14

16 17-21

22

23 24-28

KYPROLİS®

^(mg^/m2)

70 -

Deksametazon

^(mg⁾

40 -

10. Döngü ve Sonrası

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

Günler

Gün

Günler

Gün

Günler

Gün

Günler

1

2 3-7

8

9 10-14

15

16 17-21

22

23 24-28

KYPROLİS®

⁽mg^/m2)

70 -

Deksametazon ^(mg)_

40 -

30 dakikalık infüzyonla haftada iki defa 20/56 mg/m² rejimi

KYPROLİS® Tablo 2'de gösterildiği gibi, hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar deksametazon ile kombinasyon halinde her 28 günlükdöngünün 1, 2, 8, 9, 15 ve 16. Günlerinde 30 dakikalık infüzyon şeklinde intravenöz yollauygulanır. 1. Döngünün 1. ve 2. Günlerinde, KYPROLİS® için önerilen başlangıç dozu20 mg/m²'dir. Tolere edilirse, 1. Döngünün 8. Gününde doz 56 mg/m²'ye çıkarılır. 28 günlükdöngülerin her birinin 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 ve 23. Günlerinde ağızdan veya intravenöz yolla20 mg deksametazon alınır. Deksametazon, KYPROLİS®'ten 30 dakika ila 4 saat önceuygulanır. Ek dozaj bilgileri için deksametazonun Ürün Bilgilerine bakın.

3 Tablo 2: Deksametazonla kombinasyon halinde haftada iki defa KYPROLİS®

20/56 mg/m² (30 dakikalık infüzyon)

1. Döngü

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

Günler

Gün

Günler

Gün

Günler

Gün

Günler

1

2 3-7

8

9 10-14

15

16 17-21

22

23 24-28

KYPROLİS®

(mg/m²⁾

20 -

56 -

Deksametazon

(mg)

20 -

2. Döngü

ve sonrası

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Günl

Günler

Gün

er 3-

Gün

Günler

Gün

Günler

Gün

24-28

1

2

7

8

9 10-14

15

16 17-21

22

23 KYPROLİS®

⁽mg/m²⁾

56 -

Deksametazon ^(mg)_

20 -

Lenalidomid ve deksametazon ile kombinasyon halinde KYPROLİS®

KYPROLİS® Tablo 3'te gösterildiği gibi, 12. Döngüye kadar lenalidomid ve deksametazon ile kombinasyon halinde her 28 günlük döngünün 1, 2, 8, 9, 15 ve 16. Günlerinde 10 dakikalıkinfüzyon şeklinde intravenöz yolla uygulanmalıdır. KYPROLİS® için önerilen başlangıç dozu1. döngünün 1. ve 2. günlerinde 20 mg/m²'dir. Tolere edilirse, 1. döngünün 8. gününde doz27 mg/m²'ye çıkartılmalıdır. KYPROLİS®'i 13. döngüden 18. döngüye kadar 1., 2., 15. ve 16.günlerde uygulayınız. 18. döngüden sonra KYPROLİS® uygulaması kesilmelidir. Lenalidomidve deksametazona, hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisite meydana gelenekadar devam edilmelidir. Ek dozaj bilgileri için lenalidomid ve deksametazonun ÜrünBilgilerine bakın.

Tablo 3: Lenalidomid ve deksametazon ile kombinasyon halinde haftada iki defa KYPROLİS® 20/27 mg/m² (10 dakikalık infüzyon)

1. Döngü

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

Günler

Gün

Günler

Gün

Günler

Gün

Günler

1

2 3-7

8

9 10-14

15

16 17-21

22 23-28

KYPROLİS®

⁽mg/m²⁾

20 -

27 -

Deksametazon

^(mg⁾

40 -

Lenalidomid

1-21. günlerde 25 mg/gün

-

2. ila 12. Döngüler

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

Günler

Gün

Günler

Gün

Günler

Gün

Günler

1

2 3-7

8

9 10-14

15

16 17-21

22 23-28

KYPROLİS®

⁽mg^/m2)

27 -

Deksametazon

^(mg⁾

40 -

Lenalidomid

1-21. günlerde 25 mg/gün

-

4 KYPROLİS®

⁽mg^/m²⁾

13. Döngü ve sonrası³

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

1 Gün

2 Günler

3-7

Gün

8 Gün

9 Günler

10-14

Gün

15 Gün

16 Günler

17-21

Gün

22 Günler

23-28

27 -

Deksametazon

^(mg⁾

40 -

Lenalidomid

1-21. günlerde 25 mg/gün

-

^a KYPROLİS® 18. döngüye kadar uygulanmalıdır, sonrasında lenalidomid ve deksametazon ile devam edilmelidir.

İntravenöz Daratumumab ve Deksametazon ile Kombinasyon Halinde KYPROLİS®

Haftada iki defa 30 dakikalık infüzyonla 20/56 mg/m² rejimi

KYPROLİS® Tablo 4'te gösterildiği gibi, hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar intravenöz daratumumab ve deksametazon ile kombinasyonhalinde her 28 günlük döngünün 1, 2, 8, 9, 15 ve 16. Günlerinde 30 dakikalık infüzyon şeklindeintravenöz yolla uygulanır. KYPROLİS® için önerilen başlangıç dozu 1. Döngünün 1 ve2. Günlerinde 20 mg/m²'dir. Tolere edilirse 1. Döngünün 8. Gününde ve sonrasında doz56 mg/m²'ye çıkarılır. Deksametazon, KYPROLİS® dozundan 30 dakika ila 4 saat önce veintravenöz daratumumab dozundan 1 ila 3 saat önce uygulanır. Ek dozaj bilgileri içinintravenöz daratumumab ve deksametazonun Ürün Bilgilerine bakın.

Tablo 4: İntravenöz Daratumumab ve Deksametazon ile Kombinasyon Halinde Haftada İki Defa KYPROLİS® 20/56 mg/m² (30 Dakikalık İnfüzyon) ³ (30 Dakikalık İnfüzyon) ³

1. Döngü

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

Günler

Gün

Günler

Gün

Günler

Gün

Günler

1

2 3-7

8

9 10-14

15

16 17-21

22

23 24-28

KYPROLİS®

⁽mg^/m2)

20 -

56 -

Deksametazo

n (mg)*

20 -

40 -

Daratumumab (mg/kg)

8 -

16 -

2. Döngü

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

Günler

Gün

Günler

Gün

Günler

Gün

Günler

1

2 3-7

8

9 10-14

15

16 17-21

22

23 24-28

KYPROLİS®

⁽mg^/m2)

56 -

Deksametazo

n ⁽mg⁾*

20 -

40 -

Daratumumab (mg/kg)

16 -

3. ila 6. Döngüler

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

Günler

Gün

Günler

Gün

Günler

Gün

Günler

1

2 3-7

8

9 10-14

15

16 17-21

22

23 24-28

KYPROLİS®

(mg/m²)

56 -

Deksametazo

n (mg)*

20 -

40 -

Daratumumab (mg/kg)

16 -

7. Döngü

ve sonrası

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

Günler

Gün

Günler

Gün

Günler

Gün

Günler

1

2 3-7

8

9 10-14

15

16 17-21

22

23 24-28

KYPROLİS®

(mg/m²)

56 -

Deksametazo

n ⁽mg⁾*

20 -

40 -

Daratumumab (mg/kg)

16 -

*75 yaş üzeri hastalar için ilk haftadan sonra haftada bir defa oral veya intravenöz yolla deksametazon 20 mg uygulanır.

Haftada bir defa 30 dakikalık infüzyonla 20/70 mg/m² rejimi

KYPROLİS® Tablo 5'te gösterildiği gibi, hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar intravenöz daratumumab ve deksametazon ile kombinasyonhalinde her 28 günlük döngünün 1, 8 ve 15. Günlerinde 30 dakikalık infüzyon şeklindeintravenöz yolla uygulanmalıdır. KYPROLİS® için önerilen başlangıç dozu 1. Döngünün1. Gününde 20 mg/m²'dir. Tolere edilirse, 1. Döngünün 8. Gününde ve sonrasında doz70 mg/m²'ye çıkarılır. Deksametazon, KYPROLİS® dozundan 30 dakika ila 4 saat önce veintravenöz daratumumab dozundan 1 ila 3 saat önce uygulanır. Ek dozaj bilgileri içinintravenöz daratumumab ve deksametazonun Ürün Bilgilerine bakın.

Tablo 5: İntravenöz Daratumumab ve Deksametazon ile Kombinasyon Halinde Haftada Bir Defa KYPROLİS® 20/70 mg/m² (30 Dakikalık İnfüzyon) ⁴ (30 Dakikalık İnfüzyon) ⁴

KYPROLİS®

(mg^/m²)

1. Döngü

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

1 Gün

2 Günler

3-7

Gün

8 Gün

9 Günler

10-14

Gün

15 Gün

16 Günler

17-21

Gün

22 Gün

23 Günler

24-28

20 -

70 -

Deksametazo ^{n (m}g⁾*

20 -

Daratumumab (mg/kg)

8 -

16 -

KYPROLİS®

(mg^/m²)

2. Döngü

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

1 Gün

2 Günler

3-7

Gün

8 Gün

9 Günler

10-14

Gün

15 Gün

16 Günler

17-21

Gün

22 Gün

23 Günler

24-28

70 -

Deksametazo n (mg)*

20 -

Daratumu-mab (mg/kg)

16 -

KYPROLİS®

^(mg^/m2)

3. ila 6. Döngüler

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

1 Gün

2 Günler

3-7

Gün

8 Gün

9 Günler

10-14

Gün

15 Gün

16 Günler

17-21

Gün

22 Gün

23 Günler

24-28

70 -

Deksametazo ^{n (m}g⁾*

20 -

40 -

20 -

40 -

Daratumu-mab (mg/kg)

16 -

KYPROLİS®

^(mg^/m2)

7. Döngü ve sonrası

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

1 Gün

2 Günler

3-7

Gün

8 Gün

9 Günler

10-14

Gün

15 Gün

16 Günler

17-21

Gün

22 Gün

23 Günler

24-28

70 -

Deksametazo ^{n (m}g⁾*

20 -

40 -

Daratumu-mab (mg/kg)

16 -

*75 yaş üzeri hastalar için ilk haftadan sonra haftada bir defa oral veya intravenöz yolla deksametazon 20 mg uygulanır.

KYPROLİS® monoterapisi

Haftada iki defa 10 dakikalık infüzyonla 20/27 mg/m² rejimi

KYPROLİS® intravenöz yoldan 10 dakikalık infüzyon şeklinde uygulanır (bkz. bölüm 5.1). 1. döngüden 12. döngüye kadar KYPROLİS® Tablo 6'da gösterildiği gibi, her 28 günlükdöngünün 1, 2, 8, 9, 15 ve 16. Günlerinde uygulanır. 13. döngüden sonra KYPROLİS® her28 günlük döngünün 1, 2, 15 ve 16. Günlerinde uygulanır. 1. döngüde ve sonrasında gerektikçeinfüzyonla ilişkili reaksiyonları önlemeye yardımcı olmak için her KYPROLİS® dozundanönce 30 dakika ila 4 saate kadar süre içinde oral veya intravenöz yoldan 4 mg deksametazonile ön ilaç uygulaması yapılır (bkz. bölüm 4.2). KYPROLİS® için önerilen başlangıç dozu,1. döngünün 1. ve 2. günlerinde 20 mg/m²'dir. Eğer tolere edilirse, 1. döngünün 8. günündedozu 27 mg/m²'ye yükseltilir. Hastalık progresyonuna kadar veya kabul edilemeyentoksisiteye kadar KYPROLİS®'e devam edilir.

Tablo 6: Haftada iki defa 20/27 mg/m² KYPROLİS® monoterapisi (10 dakikalık infüzyon) ⁵ KYPROLİS® monoterapisi (10 dakikalık infüzyon) ⁵

KYPROLİS®

(mg/m²)^a

1. Döngü

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

1 Gün

2 Günler

3-7

Gün

8 Gün

9 Günler

10-14

Gün

15 Gün

16 Günler

17-21

Günler

22-28

20 -

27 -

2. ila 12. Döngüler

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

KYPROLİS®

(mg/m²)

Gün

1 Gün

2 Günler

3-7

Gün

8 Gün

9 Günler

10-14

Gün

15 Gün

16 Günler

17-21

Günler

22-28

-

KYPROLİS® ^(mg^/m2)_

13. Döngü ve sonrası

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

1 Gün

2 Günler

3-7

Gün

8 Gün

9 Günler

10-14

Gün

15 Gün

16 Günler

17-21

Günler

22-28

-

^a 1. döngüde her KYPROLİS® dozu için deksametazon ön ilaç uygulaması gereklidir.

Haftada iki defa 30 dakikalık infüzyonla 20/56 mg/m² rejimi

KYPROLİS® intravenöz yoldan 30 dakikalık infüzyon şeklinde uygulanır (bkz. bölüm 5.1). 1. döngüden 12. döngüye kadar KYPROLİS® Tablo 7'de gösterildiği gibi, her 28 günlükdöngünün 1, 2, 8, 9, 15 ve 16. Günlerinde uygulanır. 13. döngüden sonra KYPROLİS® her28 günlük döngünün 1, 2, 15 ve 16. Günlerinde uygulanır. 1. döngüde ve ardından gerektikçeinfüzyonla ilişkili reaksiyonları en aza indirmek için her KYPROLİS® dozundan önce30 dakika ila 4 saate kadar süre içinde oral veya intravenöz yoldan 8 mg deksametazon ile önilaç uygulaması yapılır (bkz. bölüm 4.2).KYPROLİS® için önerilen başlangıç dozu1. döngünün 1. ve 2. günlerinde 20 mg/m²'dir. Eğer tolere edilirse, 1. döngünün 8. günündedoz 56 mg/m²'ye çıkarılır. Hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisiteye kadarKYPROLİS®'e devam edilir.

Tablo7:Haftada iki defa 20/56 mg/m² KYPROLİS® monoterapisi (30 dakikalık infüzyon) KYPROLİS® monoterapisi (30 dakikalık infüzyon)

1. Döngü

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

Günler

Gün

Günler

Gün

Günler

1

2 3-7

8

9 10-14

15

16 17-21

22-28

KYPROLİS®

(mg/m²)¹

-

2. ila 12. Döngüler

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

Günler

Gün

Günler

Gün

Günler

1

2 3-7

8

9 10-14

15

16 17-21

22-28

KYPROLİS®

⁽mg^/m²)

-

13. Döngü ve sonrası

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

Günler

Gün

Günler

Gün

Günler

1

2 3-7

8

9 10-14

15

16 17-21

22-28

KYPROLİS® ^(mg^/m2)_

-

^a 1. döngüde her KYPROLİS® dozu için deksametazon ön ilaç uygulaması gereklidir.

Advers reaksiyonlar için dozaj modifikasyonları

KYPROLİS® için öneriler ve dozaj modifikasyonları Tablo 8'de verilmiştir. Doz düzeyi azaltımları Tablo 9'da sunulmaktadır. Lenalidomid, intravenöz daratumumab vedeksametazonun dozaj modifikasyonları için Ürün Bilgilerine ayrıca bakılmalıdır.

Tablo 8: Advers reaksiyonlar³ için dozaj modifikasyonları ⁶ için dozaj modifikasyonları ⁶

Hematolojik toksisite (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8)

Önerilen aksiyon

• MNS 0,5 x 10⁷/l'den az

• Doz kesilmelidir

• 0,5 x 10⁷/l'den yüksek veya bu düzeye eşit iyileşme olursa aynı doz düzeyinde devam edilmelidir

• Sonraki 0,5 x 10⁷/l'nin altına düşüşler için yukarıdakiönerilerin aynısı uygulanmalıdır ve yeniden KYPROLİS®başlarken 1 doz düzeyi azaltımı düşünülmelidir¹

• Febril nötropeni: MNS 0,5 x 10⁷/l'den az ve 38,5°Cüzerinde ağızdan ateş veya 2 saatiçinde 38,0°C üzerinde iki ardışıkölçüm

• Doz kesilmelidir

• MNS başlangıç derecesine döner ve ateş düzelirse, aynı doz düzeyinde devam edilmelidir

• Trombosit sayısı 10 x 10⁷/l'den az veya trombositopeni ile birliktekanama bulgusu

• Doz kesilmelidir

• 10 x 10⁷/l'den yüksek veya bu düzeye eşit iyileşme olursa ve/veya kanama kontrol altına alınırsa, aynı dozdüzeyinde devam edilmelidir

• Sonraki 10 x 10⁷/1'nin altına düşüşler için yukarıdakiönerilerin aynısı uygulanmalıdır ve yeniden KYPROLİS®başlarken 1 doz düzeyi azaltımı düşünülmelidir¹

Renal toksisite (bkz. bölüm 4.4)

Önerilen aksiyon

• Serum kreatinin başlangıçdüzeyinin 2 katından büyük veyabuna eşit veya

• Kreatinin klerensinin15 mL/dak'dan az veya kreatininklerensinin başlangıç düzeyinin%50'sinin altına veya bu düzeyeinmesi veya hemodiyalizgerekmesi

• Doz kesilmelidir ve renal fonksiyon izlemeye devamedilmelidir (serum kreatinin veya kreatinin klerensi)

• KYPROLİS® ile ilişkiliyse, renal fonksiyon başlangıçdüzeyinin %25'i dahiline iyileştiğinde devamedilmelidir; 1 doz düzeyi azaltımla başlanılmalıdır¹

• KYPROLİS® ile ilişkili değilse, hekimin takdirine göredozlamaya devam edilebilir

• KYPROLİS® alan hemodiyaliz hastalarında doz, hemodiyalizprosedüründen sonra uygulanmalıdır

Diğer hematolojik olmayan toksisite (bkz. bölüm 4.8)

Önerilen aksiyon

• Diğer tüm şiddetli veya yaşamı tehdit eden^b hematolojik olmayantoksisiteler

• Düzelene veya başlangıca dönene kadar kesilmelidir

• Bir sonraki planlanmış tedaviye 1 doz düzeyi azaltımıylayeniden başlanması düşünülmelidir

MNS = mutlak nötrofil sayısı ^a Doz düzeyi azaltımları için bkz. Tablo 9.^b 3 ve 4. Derece.

Tablo 9: Advers reaksiyonlar için doz düzeyi azaltımları

Rejim	Doz	Birinci doz azaltımı	İkinci doz azaltımı	Üçüncü doz azaltımı
KYPROLİS® ve deksametazon veya KYPROLİS®, daratumumab ve deksametazon (haftada bir defa)	70 mg/m²	56 mg/m²	45 mg/m²	36 mg/m^2a
KYPROLİS® ve deksametazon veya KYPROLİS®, daratumumab ve deksametazon veya KYPROLİS® monoterapisi (haftada iki defa)	56 mg/m²	45 mg/m²	36 mg/m²	27 mg/m^2a
KYPROLİS®, lenalidomid ve deksametazon veya KYPROLİS® monoterapisi (haftada iki defa)	27 mg/m²	20 mg/m²	15 mg/m^2a

Not: Doz azaltımları sırasında infüzyon süreleri aynı kalır. ^a Toksisite devam ederse KYPROLİS® tedavisi kesilmelidir.

Karaciğer yetmezliği için dozaj modifikasyonları

Son Evre Böbrek Hastalığı (SEBH) için Önerilen Dozaj

SEBH bulunan ve hemodiyalize giren hastalarda, KYPROLİS® hemodiyaliz prosedüründen sonra uygulanmalıdır.

Uygulama şekli:

İntravenöz yoldan uygulanır.

Hazırlanmasına ve kullanımına ilişkin talimatlar, bölüm 6.6'da verilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hemodiyaliz uygulanan SEBH hastalarında karfilzomibin AUC değeri böbrek fonksiyonu normal olan hastalara göre %33 oranında daha yüksek gözlenmiştir. KYPROLİS®konsantrasyonlarının hemodiyaliz klirensi araştırılmamış olduğundan, ilaç hemodiyalizprosedüründen sonra uygulanmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif (normalin üst sınırının (ULN) 1 ila 1,5 katı total bilirubin ve herhangi bir AST düzeyi veya total bilirubin < ULN ve AST > ULN) veya orta derece (total bilirubin > 1,5 - 3 xULN veherhangi bir AST düzeyi) karaciğer yetmezliği olan hastalarda KYPROLİS® dozu %25oranında azaltılmalıdır. Şiddetli karaciğer yetmezliği (total bilirubin > 3 x ULN ve herhangibir AST düzeyi) olan hastalarda KYPROLİS® için önerilen doz belirlenmemiştir (bkz.bölüm 4.2 ve 5.2).

Ciddi advers reaksiyon insidansı hafif, orta derece ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (22/35 veya %63) karaciğer fonksiyonu normal olan hastalara (3/11 veya %27) göredaha yüksek bulunmuştur (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

KYPROLİS®'e ilişkin klinik çalışmalarda, 2.387 hastanın %51'i 65 yaş ve üzerindedir ve %14'ü 75 yaş ve üzerindedir. 65 yaş altı hastalarda ciddi advers reaksiyonların insidansının%49, 65 ila 74 yaş arasındaki hastalarda %58 ve 75 yaş ve üzeri hastalarda %63 olduğugörülmüştür. CANDOR çalışmasında DKd alan 308 hastanın %47'si 65 yaş ve üzerindeyken%9'u 75 yaş ve üzerindedir. CANDOR çalışmasının DKd kolundaki ölümcül adversreaksiyonlar, 65 yaş altı hastaların %6'sında, 65 ila 74 yaş arasındaki hastaların %14'ünde ve75 yaş ve üzeri hastaların %14'ünde meydana gelmiştir (bkz. bölüm 4.8). Daha yaşlı ve dahagenç hastalar arasında etkililik açısından genel olarak bir fark gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda KYPROLİS®'in güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

104.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenmiş olan yardımcı maddelerin herhangi birinekarşı aşırı duyarlılık

• Emziren kadınlar (bkz. bölüm 4.6)

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

KYPROLİS® diğer tıbbi ürünler ile kombinasyon halinde uygulandığından KYPROLİS® ile tedaviye başlamadan önce söz konusu diğer tıbbi ürünlere ait kısa ürün bilgileri incelenmelidir.KYPROLİS® ile kombinasyon halinde lenalidomid kullanılabileceği için lenalidomid gebeliktesti ve önleme gerekliliklerine özellikle dikkat edilmesi gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.6).

Kardiyak toksisiteler

KYPROLİS® uygulamasının ardından, yeni başlayan veya önceden mevcut olup kötüleşen kalp yetmezliği (örneğin konjestif kalp yetmezliği, pulmoner ödem, düşük ejeksiyonfraksiyonu), kardiyomiyopati ve fataliteler dahil miyokard iskemisi ve miyokard enfarktüsümeydana gelmiştir. Bazı olaylar başlangıç ventrikül fonksiyonu normal olan hastalardameydana gelmiştir. KYPROLİS^® ile yapılan klinik çalışmalarda, bu olaylar KYPROLİS^®tedavisinin uygulanması boyunca meydana gelmiştir. KYPROLİS^® uygulamasından sonrakibir gün içerisinde kardiyak areste bağlı ölüm meydana gelmiştir. Kombinasyon tedavilerineilişkin randomize, açık etiketli, çok merkezli çalışmalarda kalp yetmezliği olaylarının insidansı%8 ve aritmilerin insidansı (büyük bir kısmı atriyal fibrilasyon ve sinüs taşikardisi olan) %8olmuştur (bkz. bölüm 4.8).

Hastalar kalp yetmezliği veya kardiyak iskemi klinik belirtileri veya semptomları için izlenmelidir. Kardiyak toksisite şüphesi varsa hemen değerlendirme yapılmalıdır. 3. veya4. derece kardiyak advers reaksiyonların görülmesi durumunda KYPROLİS® bu olaylardüzelene kadar durdurulmalıdır ve yarar/risk değerlendirmesinin sonucuna göre KYPROLİS®'i1 doz düzeyinde azaltarak tekrar başlanıp başlanılmamasına karar verilmelidir (bkz.bölüm 4.2).

1. döngüde her dozdan önce yeterli sıvı yüklemesi gereklidir, fakat tüm hastalar ve özellikle kalp yetmezliği olan hastalar fazla miktarda sıvı yüklenmesine karşı da izlenmelidir.Başlangıçta kalp yetmezliği olan veya kalp yetmezliği riski taşıyan hastalarda total sıvı alımıklinik olarak uygun şekilde düzenlemelidir (bkz. bölüm 4.2).

75 yaş ve üzerindeki hastalarda kalp yetmezliği riski daha genç hastalara göre daha yüksektir. New York Kalp Derneği (New York Heart Association (NYHA)) sınıflamasına göre Sınıf IIIve IV kalp yetmezliği olan, yakın zamanda miyokard enfarktüsü geçirmiş olan ve tıbbi ilaçlarlakontrol edilemeyen ileti anomalileri, angina veya aritmileri olan hastalar klinik çalışmalaradahil edilmemiştir. Bu hastalarda kardiyak komplikasyonların gelişme riski daha yüksektir. Buhastalar için KYPROLİS® ile tedaviye başlamadan önce kapsamlı bir tıbbi değerlendirme (kanbasıncı kontrolü ve sıvı yönetimini içeren) tamamlanmalı ve bu hastalar yakından takipedilmelidir.

Elektrokardiyografik değişiklikler

Klinik çalışmalarda QT intervalinde uzama saptanan olgular bildirilmiştir. KYPROLİS®'in QT intervali üzerindeki etkisi gözardı edilmemelidir (bkz. bölüm 5.1).

11

Akut böbrek yetmezliği

KYPROLİS® kullanmakta olan hastalarda akut böbrek yetmezliği olguları meydana gelmiştir. Bu olgulardan bazıları ölümle sonuçlanmıştır. KYPROLİS® kullanan hastaların yaklaşık%9'unda böbrek yetersizliği (böbrek yetmezliğini de içeren) meydana gelmiştir. KYPROLİS®monoterapisi uygulanan ileri evre relaps ve refrakter multipl miyelomlu hastalarda akut böbrekyetmezliğinin daha sık görüldüğü bildirilmiştir. Başlangıç tahmini kreatinin klerensi düşük(Cockcroft-Gault denklemi kullanarak hesaplanır) olan hastalarda ölümcül böbrek yetmezliğiriski daha yüksektir. Renal fonksiyon, serum kreatininin ve/veya tahmini kreatinin klerensininölçümüyle düzenli olarak izlenmelidir. Doz uygun şekilde azaltılmalı veya kesilmelidir (bkz.bölüm 4.2).

Tümör lizis sendromu

KYPROLİS® ile tedavi gören hastalarda ölümcül sonuçlar da görülebilen TLS olguları bildirilmiştir. Yüksek tümör yükü olan multipl miyelomlu hastalarda TLS riskinin daha fazlaolduğu dikkate alınmalıdır. 1. döngüde ve gerektiğinde takip eden döngülerde, KYPROLİS®verilmeden önce intravenöz sıvılar uygulanmalıdır. TLS riski altında olan hastalarda ürik asitazaltıcı ilaçlar düşünülmelidir. Tedavi sırasında hastalar TLS yönünden izlenmeli ve bunlarınbulunması durumunda TLS düzelene kadar KYPROLİS®'e ara vermek de dahil hızlıca tedaviedilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Pulmoner toksisite

KYPROLİS® alan hastaların yaklaşık %2'sinde Akut Solunum Sıkıntısı Sendromu (Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS)) ve akut solunum yetmezliği meydana gelmiştir.Ayrıca, KYPROLİS® kullanan hastaların yaklaşık %2'sinde pnömoni ve interstisyel akciğerrahatsızlığı gibi akut diffüz infiltratif pulmoner hastalıklar da görülmüştür. Bu olgulardanbazıları ölümle sonuçlanmıştır. İlaca bağlı pulmoner toksisite durumunda KYPROLİS®kesilmelidir.

Pulmoner hipertansiyon

KYPROLİS® kullanan hastaların yaklaşık %2'sinde pulmoner arteriyel hipertansiyon rapor edilmiştir; % 1 'inden azında 3. derece veya üzerindedir. Hastalar kardiyak görüntüleme ve/veyagereken diğer testlerle değerlendirilmelidir. Pulmoner hipertansiyon durumunda olay düzeleneveya başlangıç durumuna dönene kadar KYPROLİS® durdurulmalı ve yarar/riskdeğerlendirmesi esas alınarak KYPROLİS®'in yeniden başlanıp başlanmamasına kararverilmelidir.

Dispne

KYPROLİS® ile tedavi edilen hastaların %25'inde dispne rapor edilmiştir; %4'ünde 3. derece veya üzerindedir. Kalp yetmezliği ve pulmoner sendromlar gibi kardiyopulmoner hastalıklarıdışlamak için dispne değerlendirmesi yapılmalıdır. 3 veya 4. derece dispne olduğunda düzeleneveya başlangıç durumuna dönene kadar KYPROLİS® tedavisi durdurulmalıdır. Yarar/riskdeğerlendirmesi esas alınarak KYPROLİS®'in yeniden başlanıp başlanmamasına kararverilmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

Hipertansiyon

KYPROLİS® tedavisi ile hipertansif kriz ve acil hipertansif tablo dahil olmak üzere hipertansiyon gözlenmiştir. ASPIRE çalışmasında hipertansiyon olaylarının insidansı KRdkolunda %17, Rd kolunda ise %9 olmuştur. ENDEAVOR çalışmasında hipertansiyonolaylarının insidansı Kd kolunda %34, Vd kolunda ise %11 olmuştur. CANDOR çalışmasında

12

hipertansiyon olaylarının insidansı DKd kolunda %31, Kd kolunda

ise

%28 olmuştur. Bu olgulardan bazılarının ölümcül olduğu kaydedilmiştir. KYPROLİS®'e başlamadan önce kanbasıncı optimize edilmelidir. KYPROLİS® almakta olan tüm hastalarda kan basıncı düzenliolarak izlenmelidir. Hipertansiyonun yeterince kontrol edilemediği durumlarda KYPROLİS®kesilmeli ve değerlendirme yapılmalıdır. Yarar/risk değerlendirmesi esas alınarakKYPROLİS®'e yeniden başlayıp başlamamak düşünülmelidir.

Venöz tromboz

KYPROLİS® ile venöz tromboembolik olaylar (derin ven trombozunu ve pulmoner emboliyi içerecek şekilde) gözlenmiştir. Her iki kolda tromboprofilaksi kullanılan ASPIRE çalışmasındailk 12 döngüde venöz tromboembolik olayların insidansı KRd kolunda %13, Rd kolunda ise%6 olmuştur. ENDEAVOR çalışmasında venöz tromboembolik olayların insidansı 1 ila6 aylarda Kd kolunda %9, Vd kolunda ise %2 olmuştur. KYPROLİS® monoterapisi ile venöztromboembolik olayların insidansı %2 olmuştur.

KYPROLİS®'in lenalidomid ve deksametazon; deksametazon veya intravenöz daratumumab ve deksametazon ile kombinasyon halinde uygulanacağı hastalar için tromboprofilaksiuygulanmalıdır. Tromboprofilaksi rejimi, hastanın altta yatan riskleri esas alınarakseçilmelidir.

Oral kontraseptifler veya tromboz riskiyle ilişkili hormonal gebelikten korunma yöntemi kullanan hastalar için kombinasyon halinde KYPROLİS® uygulandığında, tedavi sırasındagebelikten korunmak için hormonal olmayan bir yöntem düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.6).

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

KYPROLİS® alan hastalarda yaşamı tehdit eden reaksiyonlar da dahil, infüzyonla ilişkili reaksiyonları meydana gelmiştir. Belirti ve semptomlar arasında ateş, ürperme, artralji, miyalji,yüzde ateş basması, yüzde ödem, laringeal ödem, kusma, güçsüzlük, nefes darlığı,hipotansiyon, senkop, göğüs sıkışması veya angina yer alır. Bu reaksiyonlar, KYPROLİS^®uygulamasından hemen sonra veya 24 saat içinde meydana gelebilir. İnfüzyonla ilişkilireaksiyonlarının insidansını ve şiddetini azaltmak amacıyla KYPROLİS^® öncesindedeksametazon uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.8).

Hemoraji

KYPROLİS® ile tedavi edilen hastalarda ölümcül veya ciddi hemoraji vakaları rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Hemorajik olaylar gastrointestinal, pulmoner ve intrakraniyal hemorajiyi veepistaksisi içermiştir. Kanama spontan olabilir ve intrakraniyal hemoraji travma olmadanmeydana gelmiş olabilir. Hemoraji trombosit sayımları düşük veya normal olan hastalardabildirilmiştir. Hemoraji ayrıca antitrombosit tedavisi veya antikoagülasyon uygulanmayanhastalarda da bildirilmiştir. Kan kaybına ilişkin belirtiler ve semptomlar hemendeğerlendirilmelidir. Doz uygun şekilde azaltılmalı veya kesilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Trombositopeni

KYPROLİS®, en düşük trombosit değerinin her bir 28 günlük döngünün 8. ve 15. günleri arasında gözlendiği ve trombosit sayısının genellikle bir sonraki döngünün başından öncebaşlangıç değerine döndüğü trombositopeniye neden olmaktadır (bkz. bölüm 4.8).KYPROLİS® ile yapılan klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %32'sinde trombositopenirapor edilmiştir. Hemoraji meydana gelebilir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). KYPROLİS® ile tedavisırasında trombosit sayımları sık sık izlenmelidir. Doz uygun şekilde azaltılmalı veyakesilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

13

Hepatik toksisite ve hepatik yetmezlik

KYPROLİS® ile tedavi sırasında ölümcül olgular dahil olmak üzere, hepatik yetmezlik olguları bildirilmiştir (%2). KYPROLİS® serum transaminazlarının yükselmesine neden olabilir (bkz.bölüm 4.8). Başlangıç değerleri dikkate alınmadan, karaciğer enzimleri düzenli olarakizlenmelidir. Doz uygun şekilde azaltılmalı veya kesilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Trombotik mikroanjiyopati

KYPROLİS® ile tedavi gören hastalarda trombotik trombositopenik purpura ve hemolitik üremik sendrom (TTP/HUS) da dahil olmak üzere trombotik mikroanjiyopati olgularıbildirilmiştir. Bu olgulardan bazılarının ölümcül olduğu kaydedilmiştir. TTP/HUS belirtilerive semptomları izlenmelidir. Tanıdan şüpheleniliyorsa KYPROLİS® kullanımı sonlandırılmalıve değerlendirme yapılmalıdır. TTP/HUS tanısı dışlandığında KYPROLİS® kullanımına tekrarbaşlanabilir. Önceden TTP/HUS gelişmiş olan hastalarda KYPROLİS® tedavisinin yenidenbaşlatılmasının güvenliliği bilinmemektedir.

Posterior geri dönüşlü ensefalopati sendromu

KYPROLİS® ile tedavi gören hastalarda posterior geri dönüşlü ensefalopati sendromu (PRES) olguları rapor edilmiştir. Daha önce geri dönüşlü posterior lökoensefalopati sendromu (RPLS)olarak adlandırılmış olan PRES bir nörolojik bozukluk olup nöbet, başağrısı, letarji,konfüzyon, körlük, bilinç düzeyinde değişimler ve başka görme bozuklukları ve nörolojikrahatsızlıklarla beraber hipertansiyonla kendini belli edebilmektedir. Tanı nöro-radyolojikgörüntülemeyle (MRI) doğrulanmaktadır. PRES'ten kuşkulanıldığında KYPROLİS® kesilmelive değerlendirilmelidir. Daha önce PRES gelişen hastalarda KYPROLİS^® terapisine yenidenbaşlanmanın güvenliliği bilinmemektedir.

Progresif multifokal lökoensefalopati

KYPROLİS® ile ölümcül olabilen progresif multifokal lökoensefalopati (PML) bildirilmiştir. KYPROLİS® dışında, bu duruma katkıda bulunabilecek diğer olası faktörler arasındaimmünosüpresyona yol açabilecek immünosüpresif tedavinin önceden veya eşzamanlıkullanımı yer almaktadır. Yeni başlangıçlı nörolojik bulgu veya semptomları olan ya daönceden var olan nörolojik bulgu veya semptomlarında değişiklik görülen tüm hastalarda PMLdüşünülmelidir. PML şüphesi olduğu takdirde, KYPROLİS® kesilmeli ve nörolojikonsültasyonunu da içeren PML değerlendirmesi başlatılmalıdır.

Transplant için uygun olmayan yeni tanı konmuş hastalarda melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde ölümcül ve ciddi toksisitelerde artış

Transplant için uygun olmayan yeni tanı konmuş multipl miyelomlu 955 hastanın KYPROLİS® (20/36 mg/m², altı haftalık siklusların dört haftasında haftada iki kez30 dakikalık infüzyon olarak) melfalan ve prednizon (KMP) veya bortezomib, melfalan veprednizon (VMP) kullanacak şekilde randomize edildiği bir klinik çalışma olan CLARIONçalışmasında KMP kolunda VMP kolundaki hastalarla karşılaştırıldığında sırasıyla ölümcüladvers reaksiyonlar (%7

'ye karşı'ye karşıkarşıkarşıkarşıkarşı

%9) de içeren herhangi bir derecede advers reaksiyonlarıninsidansının daha yüksek olduğu gözlenmiştir. Bu çalışmada KMP kolunda primer sonuçölçütü olan progresyonsuz sağkalım (PFS) üstünlüğü karşılanmamıştır. Transplant için uygunolmayan yeni tanı konmuş multipl miyelomlu hastalarda KYPROLİS® melfalan ve prednizonile kombine kullanımda endike değildir.

14

Embriyo-fetal toksisite

Etki mekanizması ve hayvanlarda elde edilmiş bulgular ışığında KYPROLİS®, hamile kadınlara uygulandığında fetüse zarar verebilir. Karfilzomib organogenez döneminde gebetavşanlara VYA esas alınıp 27 mg/m²'lik klinik dozun yaklaşık %40'ı düzeyinde bir dozdaintravenöz yolla uygulandığında implantasyon sonrası kayba ve fetüs ağırlığında azalmayaneden olmuştur.

Gebe kadınlar fetüse yönelik potansiyel risk konusunda bilgilendirilmelidir. Üreme potansiyeli olan kadınlara KYPROLİS® tedavisi sırasında ve son dozu takip eden 6 ay süresince doğumkontrol yöntemi uygulamaları tavsiye edilmelidir. Üreme potansiyeline sahip kadın partneriolan erkeklere KYPROLİS® ile tedavileri sırasında ve son dozu takip eden 3 ay süresincedoğum kontrol yöntemi uygulamaları tavsiye edilmelidir (bkz. bölüm 4.6 ve 5.3).

Kontrasepsiyon

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadın hastalar, gebeliği önlemek için tedavi sırasında ve tedavinin tamamlanmasının ardından 6 ay süreyle etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıveya cinsel ilişkiden kaçınmalıdır. Üreme potansiyeli bulunan erkek hastalar, gebeliği önlemekiçin tedavi sırasında ve tedavinin tamamlanmasının ardından 3 ay süreyle etkili doğum kontrolyöntemleri kullanmalı veya cinsel ilişkiden kaçınmalıdır (bkz. bölüm 4.6). Karfilzomib oralkontraseptiflerin etkililiğini azaltabilir (bkz. bölüm 4.5).

Sodyum içeriği

Bu tıbbi ürün sulandırılmış çözeltinin her mL'sinde 0,3 mmol (7 mg) sodyum içermektedir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Karfilzomib ağırlıklı olarak peptidaz ve epoksit hidrolaz aktiviteleri aracılığıyla metabolize edilir ve sonuç olarak, karfilzomibin farmakokinetik profilinin sitokrom P450 inhibitörleri veindükleyicilerinin eş zamanlı uygulamasından etkilenmesi olası değildir.

İn vitro

çalışmalar karfilzomibin kültürlenmiş insan hepatositlerinde insan CYP3A4'ü indüklemediğini göstermiştir. CYP3A probu olarak oral midazolamın kullanıldığı bir klinikçalışma, midazolamın farmakokinetiğinin eş zamanlı karfilzomib uygulamasındanetkilenmediğini ortaya koyarak karfilzomibin CYP3A4/5 substratlarının metabolizmasınıinhibe etmesinin beklenmediğini ve insan gönüllülerde CYP3A4 indükleyicisi olmadığınıgöstermiştir. Bununla birlikte, karfilzomibin terapötik konsantrasyonlarda CYP1A2, 2C8, 2C9,2C19 ve 2B6'nın indükleyicisi olup olmadığı bilinmemektedir. Karfilzomib, bu enzimlerinsubstratları olan oral kontraseptifler gibi tıbbi ürünlerle birlikte uygulandığında dikkatliolunmalıdır. Gebeliği önlemeye yönelik etkili önlemler alınmalıdır (bkz. bölüm 4.6), hasta oralkontraseptifler kullanıyorsa alternatif bir etkili doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Karfilzomib CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ve 2D6'yı

in vitro

inhibe etmez ve bu nedenle, inhibisyon sonucu olarak bu enzimlerin substratları olan tıbbi ürünlerin maruziyetini etkilemesibeklenmez.

15

Karfılzomib bir P-glikoprotein (P-gp) substratıdır ancak BCRP substratı değildir. Bununla birlikte, KYPROLİS®'in intravenöz olarak uygulandığı ve büyük ölçüde metabolize olduğudikkate alındığında, karfilzomibin farmakokinetik profilinin P-gp veya BCRP inhibitörleriveya indükleyicilerinden etkilenmesi olası değildir.

İn vitro,

terapötik dozlarda beklenenlerdendaha düşük konsantrasyonlarda (3 |iM), karfilzomib P-gp substratı olan digoksinin hücre dışınataşınmasını %25 oranında inhibe eder. Karfilzomib, P-gp substratlarıyla (örn. digoksin,kolşisin) birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

İn vitro,Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi:Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Üreme potansiyeli olan kadınlara KYPROLİS® tedavisi sırasında ve son dozu takip eden en az 6 ay boyunca etkili doğum kontrolü uygulamaları tavsiye edilmelidir.

Karfilzomib tedavisi sırasında oral kontraseptiflerin etkililiğinin azalma olasılığı dışlanamaz (bkz. bölüm 4.5). Ayrıca, karfilzomib ile ilişkili venöz tromboembolik olaylar riskindeki artışnedeniyle, kadınlar karfilzomib ile tedavi sırasında tromboz riski taşıyabilen hormonalkontraseptiflerin kullanımından kaçınmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). Hasta mevcut durumdaoral kontraseptifler veya tromboz riski taşıyabilen hormonal kontrasepsiyon kullanıyorsa,alternatif etkili doğum kontrol yöntemine geçmelidir.

Üreme potansiyeli bulunan ve kadın cinsel partneri olan erkeklere, KYPROLİS® tedavisi sırasında ve son dozu takip eden en az 3 ay boyunca etkili doğum kontrolü uygulamaları tavsiyeedilmelidir.

Gebelik dönemi

Karfilzomibin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

Gebelik testi, üreme potansiyeli bulunan kadınlara, KYPROLİS® tedavisi başlanmadan uygulanmalıdır.

16

KYPROLİS® gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Etki mekanizmasına ve hayvanlardaki bulgulara dayanarak KYPROLİS® fetüse zarar verebilir. İlaçla ilişkili risklerideğerlendirmek üzere gebe kadınlarda KYPROLİS® kullanımına ilişkin herhangi bir veribulunmamaktadır. KYPROLİS® tavşanlarda klinik dozdan daha düşük dozlarda embriyo-fetalölümlere neden olmuştur. Gebe kadınlara fetüs açısından söz konusu olan potansiyel riskkonusunda bilgi verilmelidir.

Endikasyon bulunan popülasyonun majör doğum kusurları ve düşüğe ilişkin tahmini arka plan riski bilinmemektedir. Tüm hamileliklerde doğum kusuru, kayıp veya diğer advers sonuçlarailişkin bir arka plan risk söz konusudur.

Lenalidomid, yapısal açıdan talidomid ile bağlantılıdır. Talidomid, ciddi ve hayatı tehdit edici doğum kusurlarına sebep olduğu bilinen bir insan teratojenik aktif maddedir. Lenalidomidgebelik sırasında alınırsa lenalidomidin insanlarda teratojenik etki göstermesi beklenir.Hastanın çocuk doğurma potansiyelinin bulunmadığına dair güvenilir kanıt olmadığı takdirdetüm hastalar lenalidomid için Gebeliği Önleme Programının şartlarına uymalıdır. Lütfengüncel lenalidomid kısa ürün bilgisine bakınız.

Laktasyon dönemi

KYPROLİS®'in anne sütündeki varlığı, emzirilen çocuğa ve ilacın süt üretimine etkisi hakkında veri bulunmamaktadır. Emzirilen çocukta ciddi advers reaksiyon potansiyelindendolayı bir önlem olarak, KYPROLİS® ile tedavi sırasında ve tedaviden sonra 2 hafta süreyleemzirme kontrendikedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Etki mekanizması ışığında KYPROLİS®, erkek veya kadın fertilitesi üzerinde etki gösterebilir (bkz. bölüm 5.1 ve 5.3). KYPROLİS®'in insan fertilitesi üzerindeki etkisine ilişkin veri mevcutdeğildir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

KYPROLİS®'in araç ve makine kullanımı üzerine minör etkisi vardır.

Klinik çalışmalarda yorgunluk, baş dönmesini de içeren sersemlik hali, baygınlık, bulanık görme, uyku hali ve/veya tansiyon düşmesi gözlenmiştir. KYPROLİS® tedavisi gören hastalarbu semptomlardan biri ile karşılaşırlarsa araç veya makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

KYPROLİS® tedavisi sırasında meydana gelebilecek ciddi advers reaksiyonlar şunları içerir: kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü, kardiyak arest, miyokard iskemisi, interstisyel akciğerhastalığı, pnömonit, akut solunum sıkıntısı sendromu, akut solunum yetmezliği, pulmonerhipertansiyon, dispne, hipertansif krizler dahil hipertansiyon, akut böbrek hasarı, tümör lizissendromu, infüzyonla ilişkili reaksiyon, gastrointestinal kanama, intrakraniyal kanama,pulmoner kanama, trombositopeni, karaciğer yetmezliği, PRES, trombotik mikroanjiyopati veTTP/HUS. KYPROLİS® ile yapılan klinik çalışmalarda kardiyak toksisite ve dispne tipikolarak KYPROLİS® tedavisinin başlarında meydana gelmiştir (bkz. bölüm 4.4). En yaygınadvers olaylar (gönüllülerin %20'sinden fazlasında meydana gelen) şunlar olmuştur: anemi,

17

yorgunluk, trombositopeni, bulantı, ishal, pireksi, dispne, solunum yolu enfeksiyonu, öksürük ve nötropeni.

20 mg/m² düzeyindeki ilk karfilzomib dozlarının ardından, doz ASPIRE çalışmasında 27 mg/m²'ye ve ENDEAVOR çalışmasında 56 mg/m²'ye yükseltilmiştir (bkz. bölüm 5.1).ENDEAVOR çalışmasının KYPROLİS® ve deksametazon (Kd) kolunda meydana gelenadvers reaksiyonlar ile ASPIRE çalışmasının KYPROLİS®, lenalidomid ve deksametazon(KRd) kolunda meydana gelen advers reaksiyonlar arası

karşılaştırması,

aşağıdaki adversreaksiyonlarda dozla potansiyel ilişki olabileceğini ortaya koymuştur: kalp yetmezliği (Kd%8,2, KRd %6,4), dispne (Kd %30,9, KRd %22,7), hipertansiyon (Kd %25,9, KRd %15,8) vepulmoner hipertansiyon (Kd %1,3, KRd %0,8).

KYPROLİS®'in daratumumab ve deksametazon (KdD) ile kombinasyon halinde uygulanmasının, deksametazon ile kombinasyon halindeki KYPROLİS® (Kd) ilekarşılaştırıldığı CANDOR çalışmasında (bkz. bölüm 5.1), herhangi bir çalışma tedavisinin sondozundan sonraki 30 gün içinde gerçekleşen advers olaylara bağlı ölümler, KdD kolundakihastaların %10'unda ve Kd kolundaki hastaların ise %5'inde meydana gelmiştir. İki koldaki(KdD'ye karşı Kd) hastalarda gerçekleşen ölüm olaylarının en yaygın nedeni, enfeksiyonlar(%5'e

karşıkarşıkarşıkarşıkarşıkarşıkarşıkarşı

%0) olmuştur.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Advers reaksiyonlar aşağıdaki sistem organ sınıfı ve sıklık kategorisine göre sunulmaktadır (bkz. Tablo 10). Sıklık kategorileri havuzlanmış klinik çalışmalardan oluşan veri kümesindeher advers reaksiyon için rapor edilen kaba insidans oranından belirlenmiştir (n = 3.878). Hersistem organ sınıfı ve sıklık kategorisinde advers olaylar azalan ciddiyet sırasına göresunulmaktadır.

Advers reaksiyonların insidansı, sistem organ sınıfları ve sıklık esas alınarak aşağıda listelenmiştir. Sıklık şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10);yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek(< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 10: Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

MedDRA sistem organ sınıfı

Çok yaygın

Yaygın

Yaygın olmayan

Seyrek

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Pnömoni

Solunum yolu enfeksiyonu

Sepsis
Akciğer enfeksiyonu Grip
Herpes zoster*
İdrar yolu enfeksiyonu
Bronşit
Gastroenterit
Viral enfeksiyon
Nazofarenjit
Rinit

Clostridium difficile koliti
Sitomegalovirüs enfeksiyonuHepatit Breaktivasyonu

18

MedDRA sistem organ sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek
Bağışıklık sistemi hastalıkları			İlaca aşırı duyarlılık
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları	Trombositopeni Nötropeni Anemi Lenfopeni Lökopeni	Febril nötropeni	HUS TTP	Trombotik mikroanjiyopati
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Hipokalemi İştahta azalma	Dehidrasyon Hiperkalemi Hipomagnezemi Hiponatremi Hiperkalsemi Hipokalsemi Hipofosfatemi Hiperürisemi Hipoalbüminemi Hiperglisemi	Tümör lizis sendromu
Psikiyatrik hastalıklar	Uykusuzluk	Anksiyete Zihin karışıklığı
Sinir sistemi hastalıkları	Sersemlik hissi Periferik nöropatiBaş ağrısı	Parestezi Hipoestezi	İntrakraniyal hemoraji Serebrovasküler olay PRES
Göz hastalıkları		Katarakt Bulanık görme
Kulak ve iç kulak hastalıkları		Tinnitus
Kardiyak hastalıklar		Kalp yetmezliği Miyokard enfarktüsüAtriyal fibrilasyonTaşikardiÇarpıntı Düşük ejeksiyon fraksiyonu	Kardiyak arest KardiyomiyopatiMiyokard iskemisiPerikarditPerikard efüzyonuVentriküler taşikardi
Vasküler hastalıklar	Hipertansiyon	Derin ven trombozu Hipotansiyon Kızarma	Hipertansif kriz Hemoraji	Hipertansif acil durum
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar	Dispne Öksürük	Pulmoner emboli Pulmoner ödemEpistaksiOrofarengeal ağrıDisfoniHırıltıPulmonerhipertansiyon	ARDS Akut solunum yetmezliği Pulmoner hemoraji İnterstisyel akciğer hastalığı Pnömoni
Gastrointestinal hastalıklar	Kusma İshalKabızlıkKarın ağrısıBulantı	Gastrointestinal kanamaDispepsiDiş ağrısı	Gastrointestinal perforasyonAkut pankreatit
Hepatobiliyer hastalıklar		Yüksek alanin aminotransferaz Yüksek aspartat aminotransferaz Yüksek gama glutamiltransferaz Hiperbilirubinemi	Karaciğer yetmezliği Kolestaz

19

MedDRA sistem organ sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek
Deri ve deri altı doku hastalıkları		Döküntü Pruritus Eritem Hiperhidroz		Anjioödem
Kas-iskelet ve bağ dokusuhastalıkları	Sırt ağrısı Artralji Ekstremitede ağrı Kas spazmları	Kas-iskelet ağrısı Kas-iskelet göğüsağrısı Kemik ağrısı Miyalji Kas güçsüzlüğü
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Kanda yüksek kreatinin	Akut böbrek hasarı Böbrek yetmezliğiBöbrek bozukluğuDüşük kreatinin renalklerensi
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar	Pireksi Periferik ödem AsteniYorgunlukÜrperme	Göğüs ağrısı Ağrı İnfüzyon yeri reaksiyonları Grip benzeri hastalık Kırıklık	Çoklu organ disfonksiyon sendromu
Araştırmalar		Yüksek c-reaktif protein Kanda yüksek ürik asit
Yaralanma, zehirlenme veprosedür ile ilgilikomplikasyonlar		İnfüzyonla ilişkili reaksiyon

* Sıklık, hastaların çoğunun profilaksi tedavisinde olduğu klinik çalışmalardan elde edilen verilere dayanılarak hesaplanmaktadır.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması

Kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü ve miyokard iskemisi

KYPROLİS® ile ilgili klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %5'inde kalp yetmezliği (hastaların yaklaşık %3'ünde 3. derece ve üstü olgu gelişmiştir), yaklaşık %1'inde miyokardenfarktüsü (hastaların yaklaşık %1'inde 3. derece ve üstü olgu gelişmiştir) ve %1'inde ve dahaazında miyokard iskemisi (hastaların %1'inden daha azında 3. derece ve üstü olgu gelişmiştir)bildirilmiştir. Bu olgular tipik olarak KYPROLİS® tedavisinin erken döneminde (< 5 döngü)meydana gelmiştir. KYPROLİS® tedavisi sırasında kardiyak bozuklukların klinik tedavisi içinbkz. bölüm 4.4.

CANDOR çalışmasında, başlangıçta vasküler bozuklukları veya başlangıçta hipertansiyonu olan hastalardan oluşan alt gruptaki kardiyak bozuklukların (tüm ve herhangi bir derece olgu)genel insidansı, sırasıyla %29,9'a

karşıkarşıkarşıkarşı

%0,0 olmuştur. Başlangıçta vasküler bozuklukları veya başlangıçtahipertansiyonu olan hastalardan oluşan alt grupta KdD ve Kd kolları arasında bildirilen farktatek bir kardiyak olgu tipi dikkate alınmamıştır.

Dispne

KYPROLİS® ile ilgili klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %30'unda dispne bildirilmiştir. Dispne advers reaksiyonlarının çoğunluğu ciddi olmamış (hastaların %5'inden daha azında

20

3. derece ve üstü olgu gelişmiştir), giderilmiş, nadiren tedavinin kesilmesi ile sonuçlanmış ve çalışmanın erken bir döneminde (< 3 döngü) ortaya çıkma özelliği göstermiştir. KYPROLİS®tedavisi sırasında dispnenin klinik tedavisi için bkz. bölüm 4.4.

Hipertansif krizler dahil hipertansiyon

KYPROLİS® uygulamasından sonra hipertansif krizler (hipertansif aciliyet veya acil hipertansif tablo) görülmüştür. Bu olgulardan bazılarının ölümcül olduğu kaydedilmiştir.Klinik çalışmalarda hipertansiyon advers reaksiyonları hastaların yaklaşık %21'inde görülmüş,yaklaşık %8'inde 3. derece ve üstü hipertansiyon olgusu gelişmiş, %0,5'inden daha azında isehipertansif kriz görülmüştür. Hipertansiyon advers reaksiyonlarının insidansı, öncedenhipertansiyon ile ilgili tıbbi öyküsü olan veya olmayan hastalar arasında benzerlik göstermiştir.KYPROLİS® tedavisi sırasında hipertansiyonun klinik tedavisi için bkz. bölüm 4.4.

Trombositopeni

KYPROLİS® ile ilgili klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %33'ünde trombositopeni bildirilmiş ve yaklaşık %20'sinde 3. derece ve üstü olgu gelişmiştir. CANDOR çalışmasında,3. derece ve üstü trombositopeni insidansı KdD kolunda %24,4 ve Kd kolunda ise %16,3olmuştur. KYPROLİS^®, megakaryositlerden trombosit gelişiminin inhibisyonu yoluylatrombositopeniye neden olmakta, bu durum her 28 günlük döngünün 8. veya 15. günündeortaya çıkan en düşük trombosit düzeyi ile klasik döngüsel bir trombositopeniye yol açmaktave genellikle bir sonraki döngünün başlangıcında başlangıç değerine geri dönüş ileilişkilendirilmektedir. KYPROLİS^® tedavisi sırasında trombositopeninin klinik tedavisi içinbkz. bölüm 4.4.

Venöz tromboembolik olgular

KYPROLİS® alan hastalarda, ölümcül sonuçları olan derin ven trombozu ve pulmoner emboliyi de içeren venöz tromboembolik olgular bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4). İki farklı faz3 çalışmasının KYPROLİS® kollarında venöz tromboembolik olguların genel insidansı dahayüksek olmuştur. ASPIRE çalışmasında venöz tromboembolik olguların insidansı KRdkolunda %15,6, Rd kolunda ise %9,0 olmuştur. KRd kolundaki hastaların %5,6'sında, Rdkolundaki hastaların ise %3,9'unda 3. derece ve daha üstü venöz tromboembolik olgubildirilmiştir. ENDEAVOR çalışmasında, venöz tromboembolik olguların insidansı Kdkolunda %12,5, bortezomib ve deksametazon (Vd) kolunda ise %3,3 olmuştur. Kd kolundakihastaların %3,5'inde, Vd kolundaki hastaların ise %1,8'inde 3. derece ve daha üstü venöztromboembolik olgu bildirilmiştir. CANDOR çalışmasında, venöz tromboembolik olgularıninsidansı KdD kolunda %6,2 ve Kd kolunda ise %11,1 olmuştur. KdD kolundaki hastaların%1,9'unda, Kd kolundaki hastaların ise %6,5'inde 3. derece ve üstü venöz tromboembolik olgubildirilmiştir.

Karaciğer yetmezliği

KYPROLİS® ile ilgili klinik çalışmalarda hastaların %1'inden azında ölümcül olgular da dahil olmak üzere karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir. KYPROLİS^® tedavisi sırasındahepatik toksisitenin klinik tedavisi için bkz. bölüm 4.4.

Periferik nöropati

Deksametazon ile kombinasyon halinde 30 dakikalık infüzyon yoluyla KYPROLİS® 20/56 mg/m² alan hastaları (Kd, n = 464) bortezomib ve deksametazon alan hastalar (Vd,n = 465) ile karşılaştıran randomize, açık etiketli çok merkezli bir çalışmada Kd kolundamultipl miyelom hastalarının %7'sinde 2. derece ve daha üzeri periferik nöropati vakalarıbildirilmiş, önceden planlanmış Genel Sağkalım (OS) analizi yapıldığı sırada Vd kolunda ise

21

bu oran %35 olmuştur. CANDOR çalışmasında, KdD kolunda relaps multipl miyelom hastalarının %10,1'inde, Kd kolunda ise %3,9'unda 2. derece ve üstü periferik nöropativakaları bildirilmiştir.

İnfüzyon reaksiyonu

CANDOR çalışmasında karfilzomib, daratumumab ile birlikte uygulandığında infüzyon enfeksiyonu riski daha yüksek olmuştur.

Solunum yolu enfeksiyonları

CANDOR çalışmasında, her bir tedavi grubunda (KdD kolunda %27,6 ve Kd kolunda %15,0) ciddi advers reaksiyon olarak bildirilen solunum yolu enfeksiyonları meydana gelmiştir.CANDOR çalışmasında, her bir tedavi grubunda (KdD kolunda %15,3 ve Kd kolunda %9,8)ciddi advers reaksiyon olarak bildirilen pnömoni meydana gelmiştir. KdD ve Kd kollarındasırasıyla %1,3 ve %0 olgunun ölümcül olduğu kaydedilmiştir.

Sekonder primer maligniteler

CANDOR çalışmasında, her bir tedavi grubunda (KdD kolunda %1,9 ve Kd kolunda %1,3) sekonder primer maligniteler bildirilmiştir.

Fırsatçı enfeksiyonlar

CANDOR çalışmasında, her bir tedavi grubunda (KdD kolunda %9,4 ve Kd kolunda %3,9) fırsatçı enfeksiyonlar bildirilmiştir. KdD kolundaki hastaların %1'inde ve daha fazlasındameydana gelen fırsatçı enfeksiyonlar arasında herpes zoster, oral kandidiyazis, oral herpes veherpes simpleks yer almıştır.

Hepatit B reaktivasyonu

CANDOR çalışmasında hepatit B reaktivasyonu insidansı KdD kolunda %0,6, Kd kolunda ise %0 olmuştur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Geriyatrik popülasyon:

Genel olarak bazı advers olayların (kardiyak aritmiler, kardiyak yetmezlik (bkz. bölüm 4.4), dispne, lökopeni ve trombositopeni dahil olmak üzere) KYPROLİS®'in klinik çalışmalarındagörülme sıklığı, 75 yaş altındaki hastalarla kıyaslandığında 75 yaş ve üstü hastalar için dahayüksektir.

CANDOR çalışmasında haftada iki defa KdD 20/56 mg/m² alan 308 hastanın %47'si, 65 yaş ve üzerindedir. Çalışmanın KdD kolunda, 65 yaşından küçük hastaların %6'sında ve 65 yaş veüzeri hastaların %14'ünde tedavi ile ortaya çıkan ölümcül advers olay meydana gelmiştir. Kdkolunda, 65 yaşından küçük hastaların %8'inde ve 65 yaş ve üzeri hastaların %3'ünde buolaylar meydana gelmiştir.

Pazarlama sonrası deneyim

KYPROLİS® ile onay sonrası kullanımda aşağıdaki advers reaksiyonlar tanımlanmıştır. Bu reaksiyonlar büyüklüğü belli olmayan bir popülasyondan gönüllülük ilkesine dayanarakraporlandığından sıklıklarını güvenilir biçimde tahmin etmek veya ilaç maruziyetiyle nedenselbir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir: hemolitik üremik sendrom (HUS), hepatit B

22

reaktivasyonu, gastrointestinal perforasyon, perikardit ve koryoretinit, pnömonit, enterokolit, viremi, intestinal obstrüksiyon ve akut pankreatit dahil sitomegalovirüs enfeksiyonu.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected] Doz aşımı ve tedavisi

KYPROLİS® 200 mg dozunun yanlışlıkla uygulanmasının ardından akut başlangıçlı ürperme, hipotansiyon, böbrek yetmezliği, trombositopeni ve lenfopeni rapor edilmiştir.

KYPROLİS® doz aşımı için bilinen spesifik antidot yoktur. Doz aşımı durumunda, hastalar izlenmeli ve uygun görüldüğü şekilde destekleyici bakım sağlanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar/Proteazom inhibitörü ATC kodu: L01XG02

Etki mekanizması

Karfilzomib 26S proteazomunun içerisindeki proteolitik çekirdek partikül olan 20S proteazomunun N-terminal treonin-içeren aktif yerlerine geri dönüşsüz olarak bağlanantetrapeptit yapısındaki bir epoksiketon proteazom inhibitörüdür. Karfilzomib solid vehematolojik tümör hücreleri üzerinde

in vitro

antiproliferatif ve proapoptotik aktiviteleresahiptir. Hayvanlarda, karfilzomib kan ve dokulardaki proteazom aktivitesini inhibe etmiş vemultipl miyelom, hematolojik ve solid tümör modellerinde tümörün büyümesini geciktirmiştir.

Farmakodinamik etkiler

İntravenöz karfilzomib uygulanması, kanda ilk dozdan 1 saat sonra ölçüldüğünde, proteazom kimotripsin-benzeri (chymotrypsin like (CT-L)) aktivitesinin süpresyonuyla sonuçlanmıştır.Lenalidomid ve deksametazon ile veya tek başına > 15 mg/m² düzeyinde karfilzomib dozlarıproteazomun CT-L aktivitesinin > %80 inhibisyonunu indüklemiştir. Buna ek olarak, tek ajanolarak intravenöz yoldan 20 mg/m² karfilzomib, proteazomun düşük moleküler kütlelipolipeptid 2 (low molecular mass polypeptide 2 (LMP2)) ve multikatalitik endopeptidazkompleksi benzeri 1 (multicatalytic endopeptidase complex-like 1 (MECL1)) alt birimlerininsırasıyla %26 ila %32 ve %41 ila %49 ortalama inhibisyonuyla sonuçlanmıştır. Proteazominhibisyonu, dozlamanın her haftasında, karfilzomibin ilk dozunu takiben > 48 saat süreyledevam etmiştir.

Daha yüksek 56 mg/m² dozunda CT-L alt birimlerinde 15 ila 20 mg/m² dozuna kıyasla daha yüksek inhibisyon (>%90) görülmesinin yanı sıra diğer proteazom alt birimlerinde (LMP7,MECL1 ve LMP2) de daha yüksek inhibisyon saptanmıştır. 56 mg/m² dozunda LMP7, MECL1

23

ve LMP2 alt birimlerinde 15 ila 20 mg/m² dozuna kıyasla inhibisyonda sırasıyla %8, %23 ve %34 artış gözlemlenmiştir. Karfilzomib ile benzer proteazom inhibisyonu, test edildiği 2 dozseviyesinde (20 ve 36 mg/m²) 2 ila 10 dakikalık ve 30 dakikalık infüzyonlar ile elde edilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilikRelaps veya refrakter multipl miyelom için lenalidomid ve deksametazon ile kombinasyon halinde

ASPIRE

ASPIRE, 1 ila 3 seri tedavi (burada tedavi serisi, relaps veya progresif hastalık gibi etkililik eksikliği nedeniyle kesintiye uğramamış olan planlanmış bir tedavi kürüdür [sıralı indüksiyon,transplantasyon, konsolidasyon ve/veya idame dahildir]) almış olan relaps veya refraktermultipl miyelom hastalarında KYPROLİS®'in lenalidomid ve deksametazon (KRd) ilekombinasyonunu tek başına lenalidomid ve deksametazon (Rd) ile

karşılaştırarak

değerlendiren randomize, açık etiketli, çok merkezli çalışmadır. Aşağıdaki hastalar çalışmayaalınmamıştır: en son rejimde bortezomibe refrakter, en son rejimde lenalidomid vedeksametazona refrakter, önceki hiçbir rejime yanıt vermemiş olan, kreatinin klerensi< 50 ml/dak, ALT/AST > 3,5 x ULN ve bilirubin > 2 x ULN; New York Kalp Derneği sınıfIII ila IV konjestif kalp yetmezliği veya son 4 ay içinde miyokard enfarktüsü geçiren hastalar.KRd kolunda KYPROLİS® başlangıç dozu olarak 20 mg/m² düzeyinde değerlendirilmiş, budüzey 1. döngünün 8. gününde ve sonrasında 27 mg/m²'ye yükseltilmiştir. KYPROLİS®1. döngüden 12. döngüye kadar her 28 günlük döngünün 1, 2, 8, 9, 15 ve 16. günlerinde10 dakikalık infüzyon olarak uygulanmıştır. KYPROLİS®, 13. döngüden 18. döngüye kadarher 28 günlük döngünün 1, 2, 15 ve 16. günlerinde dozlanmıştır. Deksametazon 40 mg herdöngünün 1, 8, 15 ve 22. gününde oral veya intravenöz yoldan uygulanmıştır. Lenalidomid,her 28 günlük döngünün 1 ila 21. günlerinde 25 mg oral yoldan verilmiştir. Rd tedavi kolundalenalidomid ve deksametazon rejimi KRd tedavi kolu ile aynıdır. KYPROLİS®, hastalıkprogresyonu veya kabul edilemez toksisite nedeniyle erken kesilene kadar en fazla 18 döngüuygulanmıştır. Lenalidomid ve deksametazon uygulamasına hastalık progresyonuna veyakabul edilemez toksisiteye kadar devam edilmiştir. Her iki kol için tromboprofilaksi ve birproton pompa inhibitörünün eşzamanlı kullanımı ve KRd kolu için antiviral profilaksi gerekligörülmüştür.

ASPIRE çalışmasında 792 hasta KRd veya Rd koluna 1:1 oranında randomize edilmiştir. Demografik bilgiler ve başlangıç özellikleri iki grup arasında iyi bir dengededir (bkz.Tablo 11). Hastaların sadece %53'ünde genetik mutasyon için test yapılmıştır; KRd kolundakihastaların %12'sinde ve Rd kolundaki hastaların %13'ünde yüksek riskli bir genetik mutasyonsaptanmıştır.

Tablo 11: ASPIRE çalışmasında demografik bilgiler ve başlangıç özellikleri

Özellikler	KRd (N396)	Rd (N396)
Yaş, medyan yıl (min, maks)	64 (38; 87)	65 (31; 91)
Yaş > 75, n (%)	43 (11)	53 (13)
Erkekler, n (%)	215 (54)	232 (59)
Irk, n (%)
Beyaz	377 (95)	377 (95)
Siyah	12 (3)	11 (3)
Diğer veya bildirilmemiş	7 (2)	8 (2)

24

Özellikler	KRd (N = 396)	Rd (N = 396)
Önceki rejim sayısı, n (%)
1	184 (46)	157 (40)
2	120 (30)	139 (35)
3^a	92 (23)	100 (25)
Önceki nakil, n (%)	217 (55)	229 (58)
ECOG performans durumu, n (%)
0	165 (42)	175 (44)
1	191 (48)	186 (47)
2	40 (10)	35 (9)
Çalışma başlangıcında ISS evresi, n (%)
I	167 (42)	154 (39)
II	148 (37)	153 (39)
III	73 (18)	82 (21)
Bilinmiyor	8 (2)	7 (2)
Kreatinin Klerensi, ml/dak, medyan (min, maks)	79 (39; 212)	79 (30; 208)
30 ila < 50, n (%)	19 (5)	32 (8)
50 ila < 80, n (%)	185 (47)	170 (43)
Son tedaviye refrakter, n (%)	110 (28)	119 (30)
Herhangi bir zamanda aşağıdakilere refrakter, n (%):
Bortezomib	60 (15)	58 (15)
Lenalidomid	29 (7)	28 (7)
Bortezomib + immünomodülatör ajan	24 (6)	27 (7)

ECOG = Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (Eastern Cooperative Oncology Group); ISS = Uluslararası Evreleme Sistemi; KRd = KYPROLİS®, lenalidomid ve deksametazon; Rd = lenalidomid ve deksametazon^a Önce 4 rejim almış 2 hasta dahildir.

Bağımsız İnceleme Komitesi (Independent Review Committee (IRC)) tarafından Standart Uluslararası Miyelom Çalışma Grubu (International Myeloma Working Group(IMWG))/Avrupa Kan ve Kemik İliği Nakli (European Blood and Marrow Transplantation(EBMT)) yanıt kriterleri kullanılarak belirlendiğine göre KRd kolundaki hastalar Rdkolundakilere göre daha iyi PFS sergilemiştir (HR = 0,69, 2 yanlı P-değeri = 0,0001 ile).

Medyan PFS süresi KRd kolunda 26,3 ay, Rd kolunda ise 17,6 ay olmuştur (bkz. Tablo 12 ve Şekil 1).

KRd kolunda 246 ölümün ve Rd kolunda 267 ölümün ardından önceden planlanmış bir genel sağkalım (OS) analizi gerçekleştirilmiştir. Medyan takip süresi yaklaşık 67 ay olmuştur. KRdkolundaki hastalarda, Rd kolundaki hastalara kıyasla OS'de istatistiksel açıdan anlamlı biravantaj gözlenmiştir (bkz. Tablo 12 ve Şekil 2).

Tablo 12: ASPIRE çalışmasında etkililik sonuçları³

	Kombinasyon tedavisi
	KRd (N = 396)	Rd (N = 396)
PFS^b
Medyan^c, ay (%95 CI)	26,3 (23,3; 30,5)	17,6 (15,0; 20,6)
HR (%95 CI)^d	0,69 (0,57; 0,83)
P-değeri (2 yanlı)^e	0,0001
Genel Sağkalım
Medyan^c, Ay (%95 CI)	48,3 (42,4; 52,8)	40,4 (33,6; 44,4)
HR (%95 CI)^d	0,79 (0,67; 0, 95)
P değeri (2 yanlı)^e	0,0091

25

CI = güven aralığı; CR = tam yanıt; HR = Risk oranı; KRd = KYPROLİS®, lenalidomid ve deksametazon; ORR = genel yanıt oranı; PFS = progresyonsuz sağkalım; PR = kısmi yanıt; Rd = lenalidomid ve deksametazon;sCR = kesin tam yanıt; VGPR = çok iyi kısmi yanıt^a Uygun hastalar daha önce 1-3 basamak tedavi almış olanlardır.^b Bağımsız İnceleme Komitesi tarafından belirlendiği şekilde.^c Kaplan-Meier tahminlerine dayanır.^d Tabakalandırılmış Cox modeline dayanır.^e P-değeri tabakalandırılmış log-sıra testi kullanılarak türetilmiştir.^f Tam güven aralığı.

	Kombinasyon tedavisi
	KRd (N = 396)	Rd (N = 396)
Genel yanıt^b
Yanıt alınan hasta sayısı (N)	345	264
ORR (%) (%95 CI)^f	87 (83; 90)	67 (62; 71)
P-değeri (2 yanlı)^g	< 0,0001
Yanıt kategorisi, n (%)
sCR	56 (14)	17 (4)
CR	70 (18)	20 (5)
VGPR	151 (38)	123 (31)
PR	68 (17)	104 (26)

^g P-değeri Cochran Mantel Haenszel testi kullanılarak türetilmiştir.

Medyan yanıt süresi (DOR), KRd kolunda yanıt elde eden 345 hasta için 28,6 ay (%95 CI: 24,9; 31,3) ve Rd kolunda yanıt elde eden 264 hasta için 21,2 ay (%95 CI: 16,7; 25,8) olmuştur.Yanıta kadar geçen medyan süre, KRd kolunda 1 ay (aralık: 1 ila 14 ay) ve Rd kolunda da 1 ay(aralık 1 ila 16 ay) olmuştur.

Şekil 1: ASPIRE Çalışmasında Progresyonsuz Sağkalııııın Kaplan-Meier Eğrisi

Randomizasyondan Sonra Geçen Aylar

Risk Altındaki Hastaların Sayısı:

KRd 396332279

Rd 396287206

Rd

KRd

222

151

179

117

112

72

24

18

CI = güven aralığı; EBMT = Avrupa Kan ve Kemik İliği Nakli (European Blood and Marrow Transplantation); IMWG = Uluslararası Miyelom Çalışma Grubu (International Myeloma Working Group);

26

HR = risk oranı; KRd = KYPROLİS®, lenalidomid ve deksametazon kolu; PFS = Progresyonsuz Sağkalım; Rd = lenalidomid ve deksametazon kolu

Not: Yanıt ve PH (progresif hastalık) sonuçları standart objektif IMWG/EBMT yanıt kriterleri kullanılarak tayin edilmiştir.

Şekil 2: ASPIRE Çalışmasında Genel Sağkalımın Kaplan-Meier Eğrisi

Ölüm, n (%)

Medyan OS, ay HR (KRd/Rd) (95% CI)p-değeri (2-yanlı)

246 (62.1%) 267 (67.4%)

48.3 40.4

0.79 (0.67, 0.95) 0.0091

1.0

0.8

0.6

'§> ^{0 4}

w

0.2

0.0

12 1824

30 36424854

Randomizasyondan Sonra Geçen Aylar KRd

60

66

72

78

0

6 Rd

Risk Altındaki Hastaların Sayısı:

KRd 396 369343316282

Rd 396 356313281243

166

133

22

20

88

69

149

113

211

176

190

149

259

220

232

199

lenalidomid ve deksametazon; OS = genel

CI = güven aralığı; HR = risk oram; KRd = KYPROLİS®, sağkalım; Rd = lenalidomid ve deksametazon kolu

Relaps veya refrakter multipl miyelom için deksametazon ile kombinasyon

Deksametazon ile kombinasyon halindeki KYPROLİS®'in etkililiği, iki açık etiketli, randomize çalışmada (ENDEAVOR ve ARROW) değerlendirilmiştir

ENDEAVOR

ENDEAVOR, 1 ila 3 basamak tedavi almış olan relaps veya refrakter multipl miyelom hastalarında KYPROLİS® ve deksametazona (Kd) karşı bortezomib ve deksametazonu (Vd)

karşılaştırarakveyaveyaveya

3) ve planlanan bortezomib uygulama yoluna göre tabakalandırılmıştır. Öncekirejimlerde yanıtları PR'den daha az; kreatinin klerensi < 15 ml/dak; hepatik transaminazları> 3 x ULN; sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu < %40 veya başka önemli bir kalp sorunu olanhastalar çalışmaya alınmamıştır. Bu çalışmada KYPROLİS® başlangıç dozu olarak 20 mg/m²ile başlayıp, 1. döngünün 8. gününde ve sonrasında56 mg/m²'ye yükseltilmesi

değerlendirilmiştir. KYPROLİS® her 28 günlük döngünün 1, 2, 8, 9, 15 ve 16. gününde 30 dakikalık infüzyon olarak haftada iki kez uygulanmıştır. Deksametazon 20 mg herdöngünün 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 ve 23. günlerinde oral veya intravenöz yoldan uygulanmıştır.Vd kolunda bortezomib 21 günlük döngünün 1, 4, 8 ve 11. günlerinde 1,3 mg/m² dozdaintravenöz veya subkutan yoldan dozlanmış, deksametazon 20 mg her döngünün 1, 2, 4, 5, 8,9, 11 ve 12. günlerinde oral veya intravenöz yoldan uygulanmıştır. Eşzamanlı olaraktromboprofilaksi uygulanması isteğe bağlı olmuş, ve bir antiviral ajan ve proton pompainhibitörü ile profilaksi ise gerekli görülmüştür. Vd kolundaki 465 hastanın 381'i subkutanyoldan bortezomib almıştır. Hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisiteye kadartedaviye devam edilmiştir.

27

Demografik bilgiler ve başlangıç özellikleri Tablo 13'te özetlenmektedir.

Tablo 13: ENDEAVOR çalışmasında demografik bilgiler ve başlangıç özellikleri

Özellik	Kd	Vd
Özellik	(N = 464)	(N = 465)
Yaş, yıl
Medyan (min, maks)	65 (35; 89)	65 (30; 88)
< 65, n (%)	223 (48)	210 (45)
65-74, n (%)	164 (35)	189 (41)
> 75, n (%)	77 (17)	66 (14)
Cinsiyet, n (%)
Kadın	224 (48)	236 (51)
Erkek	240 (52)	229 (49)
Irk, n (%)
Beyaz	353 (76)	361 (78)
Siyah	7 (2)	9 (2)
Asyalı	56 (12)	57 (12)
Diğer veya bildirilmemiş	48 (10)	38 (8)
ECOG performans durumu, n (%)
0	221 (48)	232 (50)
1	210 (45)	203 (44)
2	33 (7)	30 (6)
Kreatinin klerensi (ml/dak)
Medyan (min, maks)	73 (14; 185)	72 (12; 208)
< 30, n (%)	28 (6)	28 (6)
30 - < 50, n (%)	57 (12)	71 (15)
50 - < 80, n (%)	186 (40)	177 (38)
> 80, n (%)	193 (42)	189 (41)
FISH, n (%)
Yüksek risk	97 (21)	113 (24)
Standart risk	284 (61)	291 (63)
Bilinmeyen risk	83 (18)	61 (13)
Çalışma başlangıcında ISS evresi, n (%)
ISS I	219 (47)	212 (46)
ISS II	138 (30)	153 (33)
ISS III	107 (23)	100 (22)
Önceki rejim sayısı, n (%)
1	232 (50)	231 (50)
2	158 (34)	144 (31)
3	74 (16)	88 (19)
4	0 (0)	2 (0,4)
Önceki tedaviler, n (%)	464 (100)	465 (100)
Bortezomib	250 (54)	252 (54)
Multipl miyelom için nakil	266 (57)	272 (59)
Talidomid	212 (46)	249 (54)
Lenalidomid	177 (38)	178 (38)
Bortezomib + immünomodülatör ajan	159 (34)	168 (36)
Önceki son tedaviye refrakter, n (%)^a	184 (40)	189 (41)

ECOG = Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu; FISH = Fluoresansin situhibridizasyon; ISS = Uluslararası Evreleme Sistemi; Kd = KYPROLİS® ve deksametazon; Vd = bortezomib ve deksametazon

^a Refrakter = minimal yanıt veya daha iyisini elde edemeyen, tedavi sırasında progresyon gösteren veya tedavinin tamamlanmasından sonraki 60 gün içinde progresyon gösteren hastalık.

28

KYPROLİS® etkililiği, IMWG yanıt kriterleri kullanılarak IRC tarafından belirlenen PFS'ye göre değerlendirilmiştir. Çalışmada Kd kolunda 18,7 ay

veŞekil 3: ENDEAVOR Çalışmasında Progresyonsuz Sağkalımın Kaplan-Meier Eğrisi

GRH0411TRv3"

Randomizasyondan Sonra Geçen Aylar

Risk Altındaki Hastaların Sayısı:

Kd 464331

Vd 465252

41

12

144

81

CI = güven aralığı; HR = risk oranı; Kd = KYPROLİS® ve deksametazon; PFS = progresyonsuz sağkalım; Vd = bortezomib ve deksametazon

Diğer sonlanım noktaları OS ve genel yanıt oranını (ORR) içermektedir.

Kd kolunda 189 ölümün ve Vd kolunda 209 ölümün ardından önceden planlanmış bir OS analizi gerçekleştirilmiştir. Medyan takip süresi yaklaşık 37 ay olmuştur. Kd kolundakihastalarda, Vd kolundaki hastalarla karşılaştırıldığında anlamlı düzeyde daha uzun OSgözlenmiştir (HR = 0,79; %95 CI: 0,65; 0,96; P değeri = 0,01). Sonuçlar Tablo 14 ve Şekil 4'tesunulmaktadır.

Tablo 14: ENDEAVOR'da önemli sonuçların özeti (tedavisi amaçlanan popülasyon)^a

	Kd	Vd
	(N = 464)	(N = 465)
PFS^b
Olay sayısı (%)	171 (37)	243 (52)
Medyan^c, ay (%95 CI)	18,7 (15,6; NE)	9,4 (8,4; 10,4)
HR (Kd/Vd) (%95 CI)^d	0,53 (0,44; 0,65)
P-değeri (1 yanlı)^e	< 0,0001
Genel Sağkalım
Ölüm sayısı (%)	189 (41)	209 (45)
Medyan ^c, Ay (%95 CI)	47,6 (42,5; NE)	40,0 (32,6; 42.3)
HR (Kd/Vd) (%95 CI)^d	0,79 (0,65; 0,96)
P-değeri (1 yanlı)^e	0,01

29

CI = güven aralığı; CR = tam yanıt; HR = risk oranı; Kd = KYPROLİS® ve deksametazon; ORR = genel yanıt oranı; PFS = progresyonsuz sağkalım; PR = kısmi yanıt; NE = hesaplanabilir değildir; sCR = kesin tam yanıt;Vd = bortezomib ve deksametazon; VGPR = çok iyi kısmi yanıt;^a Uygun hastalar daha önce 1-3 basamak tedavi almıştır.^b PFS ve ORR, Bağımsız İnceleme Komitesi tarafından belirlenmiştir.^c Kaplan-Meier tahminlerine dayanır.^d Tabakalandırılmış Cox modeline dayanır.^e P-değeri tabakalandırılmış log-sıra testi kullanılarak türetilmiştir.^f Kesin güven aralığı.

	Kd (N = 464)	Vd (N = 465)
Genel yanıt^b
Yanıt verenler N	357	291
ORR (%) (%95 CI)^f	77 (73; 81)	63 (58; 67)
P-değeri (1 yanlı)^g	< 0,0001
Yanıt kategorisi, n (%)
sCR	8 (2)	9 (2)
CR	50 (11)	20 (4)
VGPR	194 (42)	104 (22)
PR^h	105 (23)	158 (34)

^g P-değeri, Cochran Mantel Haenszel testi kullanılarak türetilmiştir. ^h Her kolda en iyi yanıtı doğrulanmış PR olmayabilen bir hasta içerir.

Şekil 4: ENDEAVOR Çalışmasında Kaplan-Meier Genel Sağkalım Grafiği

Vd (N=645)

Kd (n=464)

189 (40.7%) 209 (44.9%)

47.6 40.0

0.79 (0.65, 0.96)

0.0100

Ölüm, n (%)

Medyan OS, ay HR (Kd/Vd) (95% Cl)p-değeri (1-yanlı)

1.0 ¦

0.8 E

03 6 0.6 i

S, 0.4

CT3

W

0.2 ' 0.0

-1-1-1-

18 2430

Randomizasyondan Sonra Geçen Aylar

48

36

42

12

6

0 Kd

-Vd.

Risk Altındaki Hastaların Sayısı: Kd 464423

Vd 465 402

373

351

335

293

308

256

270

228

162

140

66

39

10

5

CI = güven aralığı; HR = risk oranı; Kd = KYPROLİS® ve deksametazon; OS = genel sağkalım; Vd = bortezomib ve deksametazon

PR veya daha iyi bir yanıt elde edilen gönüllülerde medyan DOR, Kd kolunda 21,3 ay (%95 CI: 21,3, tahmin edilemez) ve Vd kolunda 10,4 ay (%95 CI: 9,3; 13,8) olmuştur. Yanıta kadargeçen medyan süre her iki kolda 1 ay (aralık: < 1 ila 8 ay) olmuştur.

ARROW

ARROW, daha önce 2 ila 3 basamak tedavi görmüş olan relaps, refrakter multipl miyelom hastalarında haftada bir defa uygulanan KYPROLİS® ve deksametazon (Kd) (20/70 mg/m²) ile

30

haftada iki defa uygulanan Kd'nin (20/27 mg/m²) karşılaştırıldığı randomize, açık etiketli, çok merkezli ve üstünlük gösterilmesi hedeflenen bir çalışmadır. Daha önceki basamaklardan enaz birine PR'nin altında yanıt vermiş olup; kreatinin klirensi < 30 mL/dak olan; hepatiktransaminazları > 3 x ULN olan; sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu < %40 olan veya başkaanlamlı kardiyak durumları olan hastalar tedaviye alınmamıştır. Toplam 478 hasta kaydedilmişve randomize edilmiştir (20/70 mg/m² kolunda 240;20/27 mg/m² kolunda 238).

Randomizasyon, güncel Evrelendirme Sistemi evresine (evre 1

veyaveyaveya

> 65 yaş) görebasamaklandırılmıştır. Çalışmanın 1. Kolunda 1. Döngünün 8. Gününden itibaren70 mg/m²'ye yükseltilen 20 mg/m²'lik başlangıç dozunda KYPROLİS® değerlendirilmiştir.1. Kolda KYPROLİS® haftada bir defa, 28 günlük döngülerin her birinin 1, 8 ve 15. günlerinde30 dakikalık infüzyon şeklinde uygulanmıştır. Çalışmanın 2. Kolunda 1. Döngünün8. Gününden itibaren 27 mg/m²'ye yükseltilen 20 mg/m²'lik başlangıç dozunda KYPROLİS®değerlendirilmiştir. 2. Kolda KYPROLİS® haftada iki defa, 28 günlük döngülerin her birinin1, 2, 8, 9, 15 ve 16. günlerinde 10 dakikalık infüzyon şeklinde uygulanmıştır. Her iki rejimdede tüm döngülerin 1, 8, 15. Günlerinde ve yalnızca 1 ila 9. Döngünün 22. Gününde oral yolla40 mg deksametazon uygulanmıştır. Eşzamanlı tromboprofilaksi uygulaması isteğe bağlıbırakılmıştır, bir antiviral ajanla profilaksi önerilmiştir ve bir proton pompası inhibitorü ileprofilaksi zorunlu kılınmıştır. Hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisite ortayaçıkana kadar tedaviye devam edilmiştir.

Demografik özellikler ve başlangıç özellikleri Tablo 15'te özetlenmektedir.

Tablo 15: ARROW Çalışmasındaki Demografik Özellikler ve Başlangıç Özellikleri

Özellikler	Haftada bir defa 20/70 mg/m² Kd(N = 240)	Haftada iki defa 20/27 mg/m² Kd(N = 238)
Yaş, Yıl
Medyan (min, maks)	66 (39; 85)	66 (35; 83)
< 65, n (%)	104 (43)	104 (44)
65-74, n (%)	90 (38)	102 (43)
> 75, n (%)	46 (19)	32 (13)
Cinsiyet, n (%)
Kadın	108 (45)	110 (46)
Erkek	132 (55)	128 (54)
Irk, n (%)
Beyaz	200 (83)	202 (85)
Siyah	3 (1)	2 (1)
Asyalı	30 (13)	15 (6)
Diğer veya Bildirilmemiş	7 (3)	19 (8)
ECOG Performans Durumu, n (%)
0	118 (49)	118 (50)
1	121 (50)	120 (50)
2	1 (0,4)	0 (0)
Kreatinin Klirensi (mL/dak)
Medyan (min, maks)	70,80 (28;212)	73,20 (29;181)
< 30, n (%)	2 (1)	1 (0,4)
30 - < 50, n (%)	48 (20)	34 (14)
50 - < 80, n (%)	91 (38)	111 (47)
> 80, n (%)	99 (41)	91 (38)

31

Özellikler	Haftada bir defa 20/70 mg/m² Kd(N = 240)	Haftada iki defa 20/27 mg/m² Kd(N = 238)
FISH, n (%)
Yüksek risk	34 (14)	47 (20)
Standart risk	47 (20)	53 (22)
Bilinmeyen risk	159 (66)	138 (58)
Çalışmanın Başlangıcındaki ISS Evresi, n (%)
ISS I	94 (39)	99 (42)
ISS II	80 (33)	81 (34)
ISS III	63 (26)	54 (23)
Önceki Rejimlerin Sayısı
2	116 (48)	125 (53)
3	124 (52)	112 (47)
>3	0 (0)	1 (0,4)
Önceki Tedaviler, n (%)
Bortezomib	236 (98)	237 (100)
Transplantasyon	146 (61)	157 (66)
Talidomid	119 (50)	119 (50)
Lenalidomid	207 (86)	194 (82)

ECOG = Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu; FISH = Fluoresans

in situ

hibridizasyon; ISS = Uluslararası Evreleme Sistemi; Kd = KYPROLİS® ve deksametazon

KYPROLİS®'in etkililiği IMWG yanıt kriterleri kullanılarak PFS'ye göre değerlendirilmiştir. Etkililik sonuçları Tablo 16 ve Şekil 5'te sunulmaktadır.

32Şekil 5: ARROW Çalışmasında Progresyonsuz Sağkalıma İlişkin Kaplan-Meier Grafiği

0.4

1 Haftada iki defa

Haftada bir defa

Kd 20/27 mg/m²

Kd 20/70 mg/m²

(N=238)

(N=240)

Progresyon/Ölüm,n (%)

148(62.2%)

126(52.5%)

Medyan PFS, aylar

7.6

11.2 HR (Kd 20/70/Kd 20/27)(95% Cl)

0.693 (0.544, 0.883)

p-değeri (1-yanlı)

0.0014

-1-1-1-

9 1215

Randomizasyondan Sonra Geçen Aylar --- Kd 20/27- Kd 20/70

1.0

0.8 I 0.6-

0.2

0.0

21

18

0

3

6 Risk Altındaki Hastaların Sayısı: Kd 20/27238164

Kd 20/70 240178

119

145

86

114

41

69

15

24

CI = güven aralığı; HR = risk oranı; Kd = KYPROLİS® ve deksametazon; PFS = progresyonsuz sağkalım

Tablo 16: ARROW Çalışmasındaki Kilit Bulguların Özeti (Tedavi Niyetli Popülasyon)

	Haftada bir defa 20/70 mg/m² Kd(N = 240)	Haftada iki defa 20/27 mg/m² Kd(N = 238)
PFS
Olay sayısı, n (%)	126 (52,5)	148 (62,2)
Medyan, Ay (%95 CI)	11,2 (8,6; 13,0)	7,6 (5,8; 9,2)
HR (%95 CI)	0,69 (0,54; 0,88)
P değeri (1 yanlı)	0,0014
Genel Yanıt^a
Yanıt verenlerin sayısı	151	97
ORR (%) (%95 CI)	62,9 (56,5; 69,0)	40,8 (34,5; 47,3)
P değeri (1 yanlı)	< 0,0001
Yanıt Kategorisi, n (%)
sCR	4 (1,7)	0 (0,0)
CR	13 (5,4)	4 (1,7)
VGPR	65 (27,1)	28 (11,8)
PR	69 (28,8)	65 (27,3)

CI = güven aralığı; CR = tam yanıt; HR = risk oranı; Kd = KYPROLİS® ve deksametazon; ORR = genel yanıt oranı; PFS = progresyonsuz sağkalım; VGPR = çok iyi kısmi yanıt; PR = kısmi yanıt; sCR = kesin tam yanıt^a Genel yanıt, en iyi genel PR, VGPR, CR veya sCR yanıtına ulaşmak şeklinde tanımlanmaktadır.

PR veya daha iyi bir yanıt elde edilen gönüllülerde medyan DOR, 20/70 mg/m² Kd kolunda 15 ay (%95 CI: 12,2, hesaplanabilir değildir), 20/27 mg/m² Kd kolunda ise 13,8 ay (%95 CI:

33

9,5, hesaplanabilir değildir) olmuştur. Yanıt ortaya çıkana kadar geçen medyan süre 20/70 mg/m² Kd kolunda 1,1 ay, 20/27 mg/m² Kd kolunda ise 1,9 ay olmuştur.

KYPROLİS® tek başına deksametazon ile kombinasyon halinde haftada iki defa 20/27 mg/m²şeklindeki uygulama için onaylı değildir.

Relaps veya Refrakter Multipl Miyelom için İntravenöz Daratumumab ve Deksametazon ile Kombinasyon Halinde

KYPROLİS®'in daratumumab ve deksametazon (DKd) ile kombinasyon halindeki etkililiği, iki açık etiketli klinik çalışmada (CANDOR ve EQUULEUS) değerlendirilmiştir.

CANDOR

CANDOR, daha önce 1 ila 3 basamak tedavi almış olan relaps veya refrakter multipl miyelom hastalarında haftada iki defa uygulanan KYPROLİS® 20/56 mg/m²'nin intravenözdaratumumab ve deksametazon (DKd) ile kombinasyonuna

kıyasla

haftada iki defa uygulananKYPROLİS® 20/56 mg/m² ve deksametazonu (Kd) değerlendiren randomize, açık etiketli, çokmerkezli bir çalışmadır. Aşağıdaki hastalar çalışmaya alınmamıştır: son 2 yıl içinde bilinen ortaila şiddetli derecede inatçı astımı olan, FEV1'i öngörülen normalin %50'sinden az olan vebilinen kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD) bulunan veya aktif konjestif kalp yetmezliğiolan hastalar. Randomizasyon taramasında ISS (evre 1 veya 2'ye karşılık evre 3), öncekiproteazom inhibitörü maruziyeti (var veya yok), önceki tedavi basamağı sayısı (1'e karşılık 2veya daha fazla) ya da önceki küme farklılaşma antij eni 38 (CD38) antikor tedavisine (var veyayok) göre sınıflandırma yapılmıştır.

KYPROLİS® 1. Döngünün 1 ve 2. Günlerinde 20 mg/m²'lik; 1. Döngünün 8, 9, 15 ve 16. Günlerinde ve ardından her 28 günlük döngünün 1, 2, 8, 9, 15 ve 16. Günlerinde56 mg/m²'lik dozlar halinde intravenöz yoldan 30 dakika uygulanmıştır. 1, 2, 8, 9, 15 ve16. Günlerde oral veya intravenöz yoldan deksametazon 20 mg ve ardından her 28 günlükdöngünün 22. Gününde oral veya intravenöz yoldan 40 mg uygulanmıştır. DKd kolunda,1. Döngünün 1 ve 2. Günlerinde intravenöz yoldan 8 mg/kg daratumumab uygulanmıştır.Ardından 1. Döngünün 8, 15 ve 22. Günlerinde; 2. Döngünün 1, 8, 15 ve 22. Günlerinde; 3 ila

6. Döngülerin 1 ve 15. Günlerinde ve kalan döngüler için veya hastalık progresyonuna kadar1. Günde intravenöz yoldan 16 mg/kg daratumumab uygulanmıştır. 20 mg'a düşürülmüşdeksametazon dozunu alan 75 yaş üzeri hastalar için 20 mg'lık dozun tamamı, daratumumabınuygulandığı günlerde daratumumab pre-infüzyon ilacı olarak verilmiştir. Her iki çalışmakolunda KYPROLİS® uygulandığında ise deksametazon dozajı günlere bölünmüştür. Hastalıkprogresyonuna veya kabul edilemez toksisiteye kadar her iki kolda tedaviye devam edilmiştir.

Toplam 466 hasta randomize edilmiştir (312 hasta DKd koluna ve 154 hasta Kd koluna). Demografik bilgiler ve başlangıç özellikleri Tablo 17'de özetlenmektedir.

Tablo 17: CANDOR Çalışmasında Demografik Bilgiler ve Başlangıç Özellikleri

Özellikler

DKd

(N = 312)

Kd

(N = 154)

Randomizasyonda yaş (yıl)

Medyan (min, maks)

64 (29; 84)

65 (29; 84)

34

Özellikler	DKd (N = 312)	Kd (N = 154)
Yaş grubu - n (%)
18 - 64 yaş	163 (52)	77 (50)
65 - 74 yaş	121 (39)	55 (36)
75 yaş ve üzeri	28 (9)	22 (14)
Cinsiyet - n (%)
Erkek	177 (57)	91 (59)
Kadın	135 (43)	63 (41)
Irk - n (%)
Asyalı	46 (15)	20 (13)
Siyah veya Afro-Amerikan	7 (2,2)	2 (1,3)
Beyaz	243 (78)	123 (80)
Diğer	16 (5)	9 (6)
Coğrafi bölge - n (%)
Kuzey Amerika	21 (7)	12 (8)
Avrupa	207 (66)	103 (67)
Asya Pasifik	84 (27)	39 (25)
ECOG performans durumu - n (%)
0 veya 1	295 (95)	147 (95)
2	15 (4,8)	7 (4,5)
Eksik	2 (0,6)	0 (0,0)
FISH ile belirlendiği şekilde risk grubu - n (%)
Yüksek risk	48 (15)	26 (17)
Standart risk	104 (33)	52 (34)
Bilinmiyor	160 (51)	76 (49)
Taramada I x RS uyarınca ISS evresi - n (%)
I veya II	252 (81)	127 (82)
III	60 (19)	27 (17)
Önceki rejim sayısı - n (%)
1	144 (46)	70 (45)
2	99 (32)	46 (30)
3	69 (22)	37 (24)
Önceki Tedaviler
Lenalidomid	123 (39)	74 (48)
Lenalidomide refrakter	99 (32)	55 (36)
Bortezomib	287 (92)	134 (87)
Önceki CD38 antikor tedavisi - n (%)	1 (0,3)	0 (0,0)
Önceki kök hücre nakli (ASCT) - n (%)	195 (62)	75 (49)

ECOG = Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu; FISH = Fluoresansin situhibridizasyon; ISS = Uluslararası Evreleme Sistemi; DKd = KYPROLİS®, daratumumab ve deksametazon

*Daha önce 3'ten daha fazla rejim almış olan hastaların sayısı, DKd kolunda 0 ve Kd kolunda 1 olmuştur.

Etkililik, IMWG yanıt kriterleri kullanılarak IRC'nin PFS değerlendirmesine göre değerlendirmiştir. Etkililik sonuçları Tablo 18 ve Şekil 6'da sunulmaktadır. DKd kolundamedyan yanıt süresine ulaşılmamıştır ve medyan yanıt süresi Kd kolunda 16,6 ay (13,9; NE)olmuştur. Yanıta kadar geçen medyan (min, maks) süre, DKd kolu için 1,0 (1; 14) ay ve Kdkolu için 1,0 (1; 10) ay olmuştur.

35Şekil 6: CANDOR Çalışmasında Progresyonsuz Sağkalıma İlişkin Kaplan-Meier Grafiği

Randomizasyondan Sonra Geçen Aylar ........ Kd -

DKd

Risk Altındaki Hastaların Sayısı:

Kd 154122100

DKd 312279236

85

211

70

189

55

165

13

57

2

14

DKd = KYPROLİS®, daratumumab ve deksametazon; Kd = KYPROLİ S® ve deksametazonTablo 18: CANDOR Çalışmasında Önemli Sonuçların Özeti (Tedavi Amaçlı Popülasyon)

	DKd (N = 312)	Kd (N = 154)
PFS
Olay sayısı (%)	110 (%35)	68 (%44)
Medyan, Ay (%95 CI)	NE (NE, NE)	15,8 (12,1; NE)
HR (%95 CI)	0,63 (0,46; 0,85)
P-değeri (1 yanlı)^a	0,0014
Genel Yanıt
Yanıt Verenlerin Sayısı	263	115
ORR (%)	%84	%75
(%95 CI)	(%80; %88)	(%67; %81)
P-değeri (1 yanlı)^b	0,0040
CR	89 (%28)	16 (%10)
VGPR	127 (%41)	59 (%38)
PR	47 (%15)	40 (%26)
12. ayda MRD [-] CR oranı, n (%)^c	39 (%12)	2 (%1,3)
(%95 CI)	(%9; %17)	(%0,2; %4,6)
P-değeri (1 yanlı)^b	< 0,0001

36

MRD [-] CR^d

43 (%14)

5 (%3,2)

CI = güven aralığı; CR = tam yanıt; HR = risk oranı; DKd = KYPROLİS®, daratumumab ve deksametazon; Kd = KYPROLİS® ve deksametazon; ORR = genel yanıt oranı; PFS = progresyonsuz sağkalım; PR = kısmi yanıt; MRD [-]CR = minimal rezidüel hastalık negatif-tam yanıt; NE = hesaplanabilir değildir; VGPR = çok iyi kısmi yanıt

^a P-değeri tabakalandırılmış log sıra testi kullanılarak türetilmiştir.

^b P-değeri tabakalandırılmış Cochran Mantel-Haenszel Ki-Kare testi kullanılarak türetilmiştir.

^c MRD [-] CR (10^-5 düzeyinde), 12. ay referans noktasında (8. aydan 13. aya kadar olan pencere) yeni nesil dizileme testi (ClonoSEQ) ile değerlendirildiği şekilde IMWG-URC ve MRD[-] durumuna göre CR'nin elde edilmesi olarak tanımlanır.^d MRD[-]CR (10^-5 düzeyinde), çalışma esnasındaki herhangi bir zaman noktasında yeni nesil dizileme testi (ClonoSEQ) iledeğerlendirildiği şekilde IMWG-URC ve MRD[-] durumuna göre CR'nin elde edilmesi olarak tanımlanır.

EOUULEUS

EQUULEUS, daha önce 1 ila 3 basamak tedavi almış olan relaps veya refrakter multipl miyelom hastalarında KYPROLİS®'in intravenöz daratumumab ve deksametazon ilekombinasyonunu değerlendiren açık etiketli, çok kohortlu bir çalışmadır. Aşağıdaki hastalarçalışmaya alınmamıştır: son 2 yıl içinde bilinen orta ila şiddetli inatçı astımı olan, FEV1'iöngörülen normalin %50'sinden az olan ve bilinen kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD)bulunan veya aktif konjestif kalp yetmezliği (New York Kalp Derneği Sınıf III-IV olaraktanımlanır) olan hastalar.

KYPROLİS® haftada bir defa 1. Döngünün 1. Gününde 20 mg/m²'lik doz halinde intravenöz yoldan 30 dakika uygulanmış ve doz 1. Döngünün 8 ve 15. Günlerinde ve her 28 günlükdöngünün 1, 8 ve 15. Günlerinde 70 mg/m²'ye çıkarılmıştır. On hastaya 1. Döngünün

1. Gününde intravenöz yoldan 16 mg/kg daratumumab ve kalan hastalara 1. Döngünün 1 ve

2. Günlerinde intravenöz yoldan 8 mg/kg daratumumab uygulanmıştır. Ardından 1. Döngünün8, 15 ve 22. Günlerinde; 2. Döngünün 1, 8, 15 ve 22. Günlerinde; 3 ila 6. Döngülerin 1 ve15. Günlerinde ve daha sonra her 28 günlük döngünün kalan döngüleri için 1. Gündeintravenöz yoldan 16 mg/kg daratumumab uygulanmıştır. 1 ve 2. Döngüde 1, 2, 8, 9, 15, 16,22 ve 23. Günlerde oral veya intravenöz yoldan deksametazon 20 mg; 3 ila 6. döngülerde 1, 2,15 ve 16. Günlerde oral veya intravenöz yoldan deksametazon 20 mg ve 8 ve 22. Günlerde40 mg ve 7. döngü ve sonrasında 1 ve 2. Günlerde oral veya intravenöz yoldan deksametazon20 mg ve 8, 15 ve 22. Günlerde 40 mg uygulanmıştır. 75 yaş üzeri hastalar için deksametazon20 mg, ilk haftadan sonra haftada bir defa oral veya intravenöz yoldan uygulanmıştır. Hastalıkprogresyonu veya kabul edilemez toksisite ortaya çıkana kadar tedaviye devam edilmiştir.EQUULEUS çalışmasına 85 hasta dahil edilmiştir. Demografik bilgiler ve başlangıç özellikleriTablo 19'da özetlenmektedir.

Tablo 19: EQUULEUS Çalışmasının DKd 20/70 mg/m² Rejimindeki Demografik Bilgiler ve Başlangıç Özellikleri (Relaps veya Refrakter Multipl Miyelom içinKombinasyon Tedavisi)

Özellikler	Hasta Sayısı (%)
^Yaş (yıl)
Medyan (min, maks)	66 (38; 85)
Yaş grubu - n (%)
< 65 yaş	36 (42)
65 -< 75 yaş	41 (48)
> 75 yaş	8 (9)
Cinsiyet - n (%)
Erkek	46 (54)
Kadın	39 (46)

37

Özellikler	Hasta Sayısı (%)
Irk - n (%)
Asyalı	3 (3,5)
Siyah veya Afro-Amerikan	3 (3,5)
Beyaz	68 (80)
ECOG Skoru, n (%)
0	32 (38)
1	46 (54)
2	7 (8)
FISH, n (%)
N	67
Standart Risk	54 (81)
Yüksek Risk	13 (19)
Önceki Rejim Sayısı
1	20 (23)
2	40 (47)
3	23 (27)
> 3	2 (2,4)
Önceki Tedaviler
Bortezomib	85 (100)
Lenalidomid	81 (95)
Önceki kök hücre nakli (ASCT)	62 (73)
Lenalidomide refrakter	50 (59)
Hem PI hem de IMiD'ye refrakter	25 (29)

ECOG = Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu; FISH = Fluoresansin situhibridizasyon Etkililik sonuçlan için IMWG kriterleri kullanılarak genel yanıt oranı esas alınmıştır; PI = proteazom inhibitörü; IMiD = immünomodülatör ajan.

Etkililik sonuçları için IMWG kriterleri kullanılarak genel yanıt oranı esas alınmıştır. Etkililik sonuçları Tablo 20'de sunulmaktadır. Yanıta kadar geçen medyan süre 0,95 ay (aralık: 0,9;14,3) olmuştur. Medyan yanıt süresi 28 ay (%95 CI: 20,5; tahmin edilemez) olmuştur.

Tablo 20: EQUULEUS Çalışmasında Önemli Sonuçların Özeti (Tedavi Amaçlı Popülasyon)

	Çalışma Hastaları n (%)
Genel Yanıt
Yanıt Verenlerin Sayısı	69
ORR (%) (%95 CI)	%81 (71; 89)
Yanıt kategorisi, n (%)
sCR	18 (%21)
CR	12 (%14)
VGPR	28 (%33)
PR	11 (%13)

CI = güven aralığı; sCR = kesin tam yanıt; CR = tam yanıt; ORR = genel yanıt oranı; PR = kısmi yanıt; VGPR = çok iyi kısmi yanıt

Relaps veya refrakter multipl miyelom için monoterapi

Çalışma PX-171-007 (NCT00531284)

Çalışma PX-171-007, 2 veya daha fazla tedavi basamağından sonra relaps veya refrakter multipl myelom hastalarında 30 dakikalık infüzyon olarak karfilzomib monoterapisinin

38

güvenliliğini değerlendiren çok merkezli, açık etiketli, doz yükseltme, tek kollu bir araştırmadır. Kreatinin klerensi < 20 ml/dak; ALT > 3 x ULN, bilirubin > 1,5 x ULN; NewYork Kalp Derneği Sınıf III veya IV konjestif kalp yetmezliği veya başka bir önemli kalpsorunu olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Toplam 24 multipl myelom hastası 20/56 mg/m²maksimum tolere edilen doz düzeyinde dahil edilmiştir. Karfilzomib 28 günlük döngününardışık 3 haftasında haftada iki kez uygulanmıştır (1, 2, 8, 9, 15 ve 16. günlerde). 13. döngü vesonrasında 8. ve 9. günlerde karfilzomib dozları atlanabilmiştir. Hastalar 1. döngünün 1. ve2. günlerinde 20 mg/m² başlangıç dozuyla karfilzomib almış, bu doz sonraki tüm dozlarda56 mg/m²'ye çıkarılmıştır. 1. döngüde her karfilzomib dozundan önce oral veya intravenözyoldan 8 mg deksametazon ile ön ilaç uygulaması gerekli görülmüş, sonraki döngülerde isteğebağlı olmuştur. Hastalık progresyonuna kadar veya kabul edilemeyen toksisite oluşana kadartedaviye devam edilmiştir.

Etkililik ORR ve DOR değerlerine göre değerlendirilmiştir. IMWG kriterlerine göre araştırmacı değerlendirmesiyle ORR %50 olmuştur (%95 CI: 29; 71) (bkz. Tablo 21). PR veyadaha iyisini elde eden gönüllülerde medyan DOR 8,0 ay olmuştur (Aralık: 1,4; 32,5).

Tablo 21: Çalışma PX-171-007'de yanıt kategorileri (20/56 mg/m² monoterapi rejimi)

Özellikler	Çalışma hastaları³n (%)
Hasta sayısı (%)	24 (100)
Genel yanıt^b	12 (50)
%95 CI^c	(29; 71)
Yanıt kategorisi
sCR	1 (4)
CR	0 (0)
VGPR	4 (17)
PR	7 (29)

CI = güven aralığı; CR = tam yanıt; PR = kısmi yanıt; sCR = kesin tam yanıt; VGPR = çok iyi kısmi yanıt ^a Uygun hastalar daha önce 2 veya daha fazla basamak tedavi almıştır.^b Araştırmacı değerlendirmesine göre.^c Kesin güven aralığı.

Çalışma PX-171-003 A1 (NCT00511238)

Çalışma PX-171-003 A1, en fazla 10 dakikalık infüzyonla uygulanan KYPROLİS® monoterapisi için tek kollu, çok merkezli klinik çalışmadır. Uygun hastalar relaps ve refraktermultipl miyelomu olup daha önce en az iki basamak tedavi almış olan (bortezomib ve talidomidve/veya lenalidomid dahil) ve en son tedaviye < %25 yanıt veren veya en son tedavi sırasındaya da izleyen 60 gün içinde hastalığı progresyon gösterenlerdir. Önceki tüm tedavilere refrakterolan, total bilirubin > 2 x ULN; kreatinin klerensi < 30 ml/dak; New York Kalp Derneği SınıfIII ila IV konjestif kalp yetmezliği; semptomatik kardiyak iskemi; son 6 ay içinde miyokardenfarktüsü; Derece 3 veya 4 periferik nöropati veya ağrılı Derece 2 periferik nöropati; tedavigerektiren aktif enfeksiyonlar veya plevral efüzyonu olan hastalar çalışmaya dahiledilmemiştir.

KYPROLİS® üç hafta süreyle, her haftanın iki ardışık gününde intravenöz yoldan en fazla 10 dakika içinde uygulanmış, bunu 12 günlük dinlenme dönemi izlemiştir (28 günlük tedavidöngüsü). Hastaların tedavisi hastalık progresyonuna, kabul edilemeyen toksisite oluşana veyamaksimum 12 döngüye kadar sürdürülmüştür. Hastalar 1. döngüde her dozda 20 mg/m² ve

39

sonraki döngülerde her dozda 27 mg/m² almışlardır. Birinci ve ikinci döngülerde KYPROLİS® dozlarından önce oral veya intravenöz yoldan 4 mg deksametazon uygulanmıştır.

Toplam 266 hasta dahil edilmiştir. Başlangıç hasta ve hastalık özellikleri Tablo 22'de özetlenmektedir.

Tablo 22: PX-171-003 A1'de demografik bilgiler ve başlangıç özellikleri (20/27 mg/m²monoterapi rejimi)monoterapi rejimi)

Özellikler	Hasta sayısı (%)
Hasta özellikleri
Dahil edilen hastalar	266 (100)
Medyan yaş, yıl (aralık)	63 (37; 87)
Yaş grubu, < 65/> 65 (yıl)	146 (55)/120 (45)
Cinsiyet (erkek/kadın)	155 (58)/111 (42)
Irk (beyaz/siyah/asyalı/diğer)	190 (71)/53 (20)/6 (2)/17 (6)
Hastalık özellikleri
Önceki rejim sayısı (medyan)	5^a
Önceki nakil	198 (74)
En son tedaviye refrakter durumu^b
Refrakter: en son tedavi sırasında progresyon	198 (74)
Refrakter: en son tedavinin tamamlanmasından sonraki 60 gün içinde progresyon	38 (14)
Refrakter: tedaviye < %25 yanıt	16 (6)
Relaps: tedaviden 60 gün sonra progresyon	14 (5)
Tanıdan sonra geçen yıl, medyan (aralık)	5,4 (0,5; 22,3)
Plazma hücre tutulumu (< %50/> %50/bilinmiyor)	143 (54)/106 (40)/17 (6)
Çalışma başlangıcında ISS evresi
I	76 (29)
II	102 (38)
III	81 (31)
Bilinmiyor	_7İ3_
Sitogenetik veya FISH analizleri
Normal/olumlu	159 (60)
Kötü prognozlu	75 (28)
Bilinmiyor	32 (12)
Kreatinin klerensi < 30 ml/dak	_6İ2)_

FISH = Fluoresans

in situ

hibridizasyon; ISS = Uluslararası Evreleme Sistemi ^a Aralık: 1, 20.

^b Refrakter durum için kategoriler eldeki laboratuvar verileri kullanılarak programa dayalı değerlendirme ile türetilmiştir.

Etkililik, IMWG kriterleri kullanan IRC değerlendirmesiyle ORR değerlerine göre değerlendirilmiştir. Etkililik sonuçları Tablo 23'te sunulmaktadır. Medyan DOR 7,8 aydır(%95 CI: 5,6; 9,2).

Tablo 23: Çalışma PX-171-003 A1'de yanıt kategorileri (20/27 mg/m² monoterapi rejimi) monoterapi rejimi)

Özellikler	Çalışma Hastaları³n (%)
Hasta sayısı (%)	266 (100)
Genel yanıt^b	61 (23)
%95 CI^c	(18; 28)

40

Özellikler	Çalışma Hastaları³n (%)
Yanıt kategorisi
CR	1 (< 1)
VGPR	13 (5)
PR	47 (18)

CI = güven aralığı; CR = tam yanıt; PR = kısmi yanıt; VGPR = çok iyi kısmi yanıt ^a Uygun hastalar daha önce 2 veya daha fazla basamak tedavi almış ve son rejime refrakter olanlardır.^b Bağımsız İnceleme Komitesi tarafından değerlendirildiği şekilde.^c Kesin güven aralığı.

Çalışma PX-171-004 Bölüm 2 (NCT00530816)

Çalışma PX-171-004 Bölüm 2, en fazla 10 dakikalık infüzyonla uygulanan KYPROLİS® monoterapisi için tek kollu, çok merkezli klinik çalışmadır. Uygun hastalar relaps veyarefrakter multipl miyelomu olup daha önce bortezomib almamış, önceden bir ila üç basamaktedavi almış olan ve tedaviye < %25 yanıt veren veya tedavi sırasında ya da tedavinintamamlanmasından sonraki 60 gün içinde hastalığı progresyon gösterenlerdir. Standart birincibasamak tedaviye refrakter olan, total bilirubin > 2 x ULN; kreatinin klerensi < 30 ml/dak;New York Kalp Derneği Sınıf III ila IV konjestif kalp yetmezliği; semptomatik kardiyakiskemi; son 6 ay içinde miyokard enfarktüsü; tedavi gerektiren aktif enfeksiyonlar; veya plevralefüzyonu olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir.

KYPROLİS® hastalık progresyonuna, kabul edilemez toksisiteye veya en fazla 12 döngüye kadar üç hafta süreyle her hafta ardışık iki günde en fazla 10 dakika içinde intravenöz yoldanuygulanmıştır, ardından 12 günlük dinlenme dönemi bırakılmıştır (28 günlük tedavi döngüsü).Hastalar 1. döngüde her dozda 20 mg/m² ve sonraki döngülerde 27 mg/m² almıştır. Birinci veikinci döngülerde KYPROLİS® dozlarından önce oral veya intravenöz yoldan 4 mgdeksametazon uygulanmıştır.

20/27 mg/m² rejimiyle toplam 70 hasta tedavi edilmiştir. Başlangıç hasta ve hastalık özellikleri Tablo 24'te özetlenmektedir.

Tablo 24: Çalışma PX-171-004 Bölüm 2'de demografik bilgiler ve başlangıç özellikleri (20/27 mg/m² monoterapi rejimi) monoterapi rejimi)

Özellikler	Hasta sayısı (%)
Hasta özellikleri
Dahil edilen hastalar	70 (100)
Medyan yaş, yıl (aralık)	66 (45; 85)
Yaş grubu, < 65/> 65 (yıl)	31 (44)/39 (56)
Cinsiyet (erkek/kadın)	44 (63)/26 (37)
Irk (beyaz/siyah/asyalı/hispanik/diğer)	52 (74)/12 (17)/3 (4)/2 (3)/1 (1)
Hastalık özellikleri
Önceki rejim sayısı (medyan)	2^a
Önceki nakil	47 (67)
En son tedaviye refrakter durumu^b
Refrakter: en son tedavi sırasında progresyon	28 (40)
Refrakter: en son tedavinin tamamlanmasından sonraki	7 (10)
60 gün içinde progresyon	7 (10)
Refrakter: tedaviye < %25 yanıt	10 (14)
Relaps: tedaviden 60 gün sonra progresyon	23 (33)
Progresyon belirtisi yok	2 (3)
Tanıdan sonra geçen yıl, medyan (aralık)	3,6 (0,7; 12,2)

41

Özellikler	Hasta sayısı (%)
Plazma hücre tutulumu (< %50/> %50/bihnmiyor)	54 (77)/14 (20)/1 (1)
Çalışma başlangıcında ISS evresi, n (%)
I	28 (40)
II	25 (36)
III	16 (23)
Bilinmiyor	1 (1)
Sitogenetik veya FISH analizleri
Normal/olumlu	57 (81)
Kötü prognozlu	10 (14)
Bilinmiyor	3 (4)
Kreatinin klerensi < 30 ml/dak	_LU_

FISH = Fluoresans

in situ

hibridizasyon; ISS = Uluslararası Evreleme Sistemi ^a Aralık: 1, 4.

^b Refrakter durum için kategoriler eldeki laboratuvar verileri kullanarak programa dayalı değerlendirme ile türetilmiştir.

Etkililik, IMWG kriterleri kullanan IRC değerlendirmesiyle ORR değerlerine göre değerlendirilmiştir. Etkililik sonuçları Tablo 25'te sunulmaktadır. Medyan DOR'a ulaşılmadı.

Tablo 25: Çalışma PX-171-004 Bölüm 2'de yanıt kategorileri (20/27 mg/m² monoterapi rejimi) monoterapi rejimi)

Özellikler	Çalışma Hastaları³ n (%)
Hasta sayısı (%)	70 (100)
Genel yanıt^b	35 (50)
%95 CI^c	(38 - 62)
Yanıt kategorisi
CR	1 (1)
VGPR	18 (26)
PR	16 (23)

CI = güven aralığı; CR = tam yanıt; PR = kısmi yanıt; VGPR = çok iyi kısmi yanıt ^a Uygun hastalar daha önce 1-3 basamak tedavi almıştır.^b Bağımsız İnceleme Komitesi tarafından değerlendirildiği şekilde.^c Kesin güven aralığı.

Kardiyak elektrofizyoloji

Karfilzomibin kalp fonksiyonu üzerindeki olası etkilerinin değerlendirmesi, multipl miyelom dahil olmak üzere ilerlemiş malignitelerin olduğu 154 gönüllüde üçlü EKG'nin merkezi körokunması yoluyla analiz edilerek yapılmıştır. Fridericia düzeltmesi ile QT aralığı (QTcFaralığı) kullanılarak karfilzomibin kardiyak repolarizasyon üzerindeki etkisi vekonsantrasyon-QTc ilişkilerinin analizi doza bağlı herhangi bir etkiye ilişkin açık bir sinyalortaya koymamıştır. Cmaks düzeyinde QTcF üzerindeki öngörülen etki için tek yanlı %95 güvenaralığının (CI) üst sınırı 4,8 milisaniye olmuştur. Bazett düzeltmesi (QTcB aralığı)kullanıldığında Cmaks düzeyinde QTcB üzerindeki öngörülen etki için tek yanlı %95 güvenaralığının (CI) üst sınırı 5,9 milisaniye olmuştur.

425.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

30 dakikalık infüzyon şeklinde uygulanan 20 mg/m² ile 70 mg/m² arasındaki dozlarda karfilzomib multipl miyelom hastalarında maksimum plazma konsantrasyonlarında (Cmaks) vesonsuza giden zaman içinde eğri altında kalan alanda (AUCo-inf) doza bağımlı artışgöstermiştir. Aynı zamanda relaps, refrakter multipl miyelom hastalarında 2 ila 10 dakikalıkinfüzyon şeklinde 20 mg/m² ve 56 mg/m² arası karfilzomible de Cmaks ve AUCo-infdeğerlerinde doza bağımlı bir artış gözlenmiştir. 30 dakikalık bir infüzyon, aynı dozda 2 ila10 dakikalık bir infüzyonla gözlenene benzer bir AUCo-inf fakat 2 ila 3 kat daha düşük bir Cmaksortaya çıkarmıştır. Haftada bir 30 dakikalık infüzyon halinde 70 mg/m² veya haftada iki defa 2ila 10 dakikalık infüzyon halinde 15 ve 20 mg/m² karfilzomibin tekrarlanan şekildeuygulanmasını takiben karfilzomib birikimine işaret eden kanıt ortaya çıkmamıştır.

Tablo 26'de farklı doz rejimleri için birinci döngüde hesaplanan ortalama günlük eğri altındaki alan (AUCeuvg), kararlı durumdaki ortalama günlük eğri altındaki alan (AUCss) ve birincidöngüdeki en yüksek dozda ortaya çıkan Cmaks (Cmaks,C1) listelenmektedir.

Tablo 26: Farklı Doz Rejimleri için Karfilzomib Maruziyeti Parametreleri

Hesaplanan Parametreler (%CV)	2 ila 10 dakikalık infüzyonlahaftada iki defa20/27 mg/m²	30 dakikalık infüzyonlahaftada iki defa20/56 mg/m²	30 dakikalık infüzyonlahaftada bir defa20/70 mg/m²
AUCe1,avg (ng*sa/mL)	95 (40)	170 (35)	114 (36)
AUCss (ng*sa/mL)	111 (34)	228 (28)	150 (35)
Cmaks,C1 (ng/mL)	1282 (17)	1166(29)	1595 (36)

CV: Coefficient of variation

Dağılım:

Ortalama kararlı-durum dağılım hacmi 20 mg/m² karfilzomib dozunda 28 L olmuştur. Karfilzomib %97 oranında insan plazma proteinlerine bağlanır ve 0,4 - 4 mikromolar aralığıiçindeki konsantrasyonlarda

in vitro

ortalama %97'dir.

Biyotransformasyon:

Karfilzomib peptidaz klivajı ile hızlı, şekilde metabolize olur ve epoksit hidrolizi metabolizmanın temel yolağıdır. Sitokrom P450-aracılıklı mekanizmalar genel karfilzomibmetabolizmasına minör bir katkıda bulunur.

Eliminasyon:

Karfilzomibin yarı ömrü 1. Döngünün 1. Gününde > 15 mg/m²'lik intravenöz dozları takiben < 1 saattir. 30 dakikalık infüzyon veya 2 ila 10 dakikalık infüzyon şeklinde uygulandığındayarı ömrün benzer olduğu görülmüştür. Sistemik klirens, 151 ile 263 L/saat arasındadeğişmiştir.

Uygulanan karfilzomib dozunun yaklaşık %25'i 24 saat içinde idrarda metabolit olarak atılmıştır. Ana bileşiğin idrar ve dışkıyla atılımı önemsiz miktardadır (toplam dozun %0,3'ü).

43

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Spesifik popülasyonlar:

Yaş (35-89 yaş), cinsiyet, ırk veya etnisite (%80 Beyaz, %11 Siyah, %6 Asyalı, %3 Latin) ve hafif ila şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 15-89 mL/dak) karfilzomibinfarmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı etki ortaya çıkarmamıştır.

Karaciğer yetmezliği

Hafif (total bilirubin 1 ila 1,5 x ULN ve herhangi bir AST veya total bilirubin < ULN ve AST > ULN) ve orta derece (total bilirubin > 1,5 ila 3 x ULN ve herhangi bir AST) karaciğeryetmezliği olan hastalarda, karfilzomibin AUC değeri karaciğer fonksiyonu normal olanhastalara göre yaklaşık %50 oranında artmıştır. Şiddetli karaciğer yetmezliği (total bilirubin >3 x ULN ve herhangi bir AST) olan hastalarda karfilzomibin farmakokinetiğideğerlendirilmemiştir.

Böbrek yetmezliği

İlaç etkileşim çalışmaları

Klinik çalışmalar

Karfilzomibin hassas CYP3A substratı üzerine etkisi

Midazolamın (hassas bir CYP3A substratı) farmakokinetiği karfilzomib uygulamasından etkilenmemiştir.

In vitro çalışmalar

Karfilzomibin CYP450 enzimi üzerine etkisi

Karfilzomib direkt ve zamana bağımlı CYP3A inhibisyonu sergilemiştir fakat

in vitro

CYP1A2 ve CYP3A4'ü indüklememiştir.

Taşıyıcıların karfilzomib üzerine etkisi

Karfilzomib

in vitro

bir P-glikoprotein (P-gp) substratıdır.

Karfilzomibin taşıyıcılar üzerine etkisi

Karfilzomib

in vitro

P-gp'yi inhibe eder. Bununla birlikte, KYPROLİS®'in intravenöz yoldan uygulandığı ve yaygın biçimde metabolize edildiği göz önüne alındığında, KYPROLİS®'infarmakokinetiğinin P-gp inhibitörlerinden veya indüktörlerinden etkilenmesi olasıgözükmemektedir.

445.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Gebelik

Gebe sıçanlar ve tavşanlara organogenez döneminde intravenöz yoldan uygulanan karfilzomib sıçanlarda 2 mg/kg/gün ve tavşanlarda 0,8 mg/kg/gün dozlarına kadar teratojenik olmamıştır.Karfilzomib test edilen herhangi bir dozda teratojenik olmamıştır. Tavşanlarda,> 0,4 mg/kg/gün dozunda pre-implantasyon kaybında bir artış ve erken rezorpsiyonlarda vepost-implantasyon kayıplarında artış ve maternal toksik doz olan 0,8 mg/kg/gün dozunda fetalağırlıkta bir azalma olmuştur. Tavşanlarda 0,4 ve 0,8 mg/kg/gün dozları VYA'ya dayalı olarakinsanlarda önerilen doz olan 27 mg/m² dozunun sırasıyla, ortalama %20 ve %40'ına karşılıkgelmektedir.

Karsinogenez, mutagenez, fertilitede bozulma

Karfilzomib ile karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır.

Karfilzomib periferik kan lenfositlerinde

in vitroin vitroin vivo

fare kemik iliği mikronükleus tayininde klastojenik olmamıştır.

Karfilzomib ile fertilite çalışmaları yapılmamıştır. Üreme dokuları üzerinde 28 günlük yinelenen doz sıçan ve maymun toksisite çalışmalarında veya 6 aylık rat ve 9 aylık maymunkronik toksisite çalışmalarında etkiler saptanmamıştır.

Hayvan toksikolojisi ve/veya farmakolojisi

Kardiyovasküler toksisite: Tek bolus intravenöz doz olarak 3 mg/kg karfilzomib uygulanan maymunlarda (VYA'ya göre insanlarda önerilen doz olan 27 mg/m² dozunun ortalama 1,3katına karşılık gelmektedir) hipotansiyon, kalp hızında artış ve troponin-T serum düzeylerindeartış görülmüştür.

Kronik uygulama: Klinik olarak kullanılanlara benzer doz programı ile sıçanlarda karfilzomibin > 2 mg/kg/dozunda ve maymunlarda 2 mg/kg/dozunda yinelenen bolusintravenöz uygulaması, kardiyovasküler (kalp yetmezliği, kardiyak fibroz, perikardiyal sıvıtoplanması, kardiyak hemoraji/dejenerasyon), gastrointestinal (nekroz/hemoraji), renal(glomerülonefropati, tübüler nekroz, disfonksiyon) ve pulmoner (hemoraji/inflamasyon)sistemlerdeki toksisitelere bağlı mortalitelerle sonuçlanmıştır. Sıçanlardaki 2 mg/kg/dozu,VYA'ya göre insanlarda önerilen doz olan 27 mg/m² dozunun ortalama yarısı kadardır.Maymunlardaki 2 mg/kg/dozu, VYA'ya göre insanlarda önerilen doza yaklaşık olarakeşdeğerdir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sülfobütileter beta-siklodekstrin Susuz sitrik asit

Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için)

456.2 Geçimsizlikler

Geçimsizlik çalışmaları mevcut olmadığından bu beşeri tibbi ürün başka beşeri tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

KYPROLİS® enjektabl %0,9 sodyum klorürle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

36 ay.

Rekonstitüye çözelti

Steril enjeksiyonluk su ile rekonstitüye edildikten sonra oda sıcaklığında (25°C) saklanmak koşuluyla 4 saat içerisinde veya 2°C-8°C arasında saklanmak koşuluyla 24 saat içerisindekullanılmalıdır.

İlacın hazırlanmasından uygulanmasına kadar geçen toplam zaman 24 saati aşmamalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C-8°C arasında buzdolabında saklayınız.

Dondurmayınız.

Flakonu orijinal ambalajında ışıktan koruyarak saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

50 mL Tip I şeffaf cam flakon, floropolimer lamine elastomerik tıpa ve mor renkli çıkarılabilir plastik kapaklı alüminyum conta ile kapatılmış.

Her bir ambalaj 1 adet tek kullanımlık flakon içerir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

KYPROLİS® flakonları antimikrobiyal koruyucu maddeler içermez ve sadece tek doz olarak kullanılması amaçlanmıştır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri” ne uygun olarak imha edilmelidir.

Hazırlama ve uygulama

Sulandırılmış çözelti 2 mg/mL konsantrasyonunda karfilzomib içermektedir. Hazırlamadan önce hazırlama talimatlarını eksiksiz okuyunuz. Parenteral ürünler kullanılmadan önce renktedeğişiklik olup olmadığı ve partikül içerip içermediği, solüsyon ve kabı izin verdiği ölçüdekontrol edilmelidir.