Synagis 50 Mg/0,5 Ml Im Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜN ADI

SYNAGİS 50 mg/0,5 mL IM enjeksiyonluk çözelti içeren flakon Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir 0,5 mL'lik flakon, 50 mg palivizumab* içermektedir.

*Palivizumab, rekombinant DNA teknolojisi ile fare miyeloma konak hücrelerinde üretilen bir humanize monoklonal antikordur.

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti.

Çözelti, berrak veya hafif opalesandır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

SYNAGİS, yüksek respiratuar sinsisyal (RSV) hastalığı riski taşıyan pediyatrik hastalarda virüs (RSV)'ün neden olduğu hastaneye yatışı gerektiren ciddi alt solunum yolu hastalığınınönlenmesinde endikedir.

• Gestasyon yaşı 35 hafta veya daha az olan yenidoğanlar ve RSV sezonunda 6 aydan küçükolan bebekler

• Son 6 ayda bronkopulmoner displazi tedavisi olan ve 2 yaşından küçük olan çocuklar

• Hemodinamik olarak ciddi konjenital kalp hastalığı olan ve 2 yaşından küçük çocuklar

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

SYNAGİS'in önerilen dozu vücut ağırlığına göre 15 mg/kg'dır. Toplumdaki RSV risk sezonu boyunca ayda bir uygulanmalıdır. Mümkün olduğunda, ilk doz, RSV sezonu boyunca aylıkolarak uygulanmalıdır. SYNAGİS'in RSV sezonu boyunca kg başına 15 mg haricindekidozlarda veya ayda bir uygulamadan farklı dozlamalarda etkililiği belirlenmemiştir.

Ilıman iklimlerde, RSV sezonu tipik olarak sonbahar aylarında başlar ve ilkbaharda sona erer. Bununla birlikte yaz sırasında da kaydedilen vakalar olmuştur. Reinfeksiyon riskindenkorumak için, SYNAGİS uygulanan RSV ile enfekte çocuklara, RSV sezonu boyunca, her aySYNAGİS uygulanmasına devam edilmelidir.

Palivizumab ile yapılan faz III pivot klinik çalışmalar dahil edinilen deneyimin çoğu, bir sezonda uygulanan beş dozla elde edilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Beş dozun üzerindeki

1

uygulamalara dair kısıtlı da olsa veriler mevcuttur; bununla birlikte beş dozun üzerindeki uygulamalardan elde edilen yarar tespit edilmemiştir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Yeniden hastaneye yatırma riskini azaltmak amacıyla, RSV hastalığı sebebiyle hastaneye yatırılmış ve palivizumab verilen çocuklara RSV sezonu boyunca aylık palivizumab dozlarıverilmesine devam edilmesi önerilir.

Kardiyak bypass ameliyatı olacak çocuklarda, palivizumabın yeterli serum düzeylerini sağlamak için, ameliyat sonrası stabil olur olmaz 15 mg/kg dozunda palivizumabenjeksiyonunun uygulanması önerilmektedir. RSV hastalığı bakımından yüksek risk taşıyançocuklarda takip eden dozlar, RSV sezonu sonuna kadar aylık olarak uygulanmaya devamedilmelidir. (bkz. Bölüm 5.2).

Uygulama şekli:

SYNAGİS sadece intramusküler enjeksiyon olarak uygulanır.

SYNAGİS tercihen uyluğun anterolateral yanına intramusküler yoldan ayda bir defa 15 mg/kg dozunda verilmelidir. Gluteal kas rutin enjeksiyon yeri olarak kullanılmamalıdır çünkü siyatiksinire hasar verme riski vardır. Enjeksiyon, standart aseptik teknik kullanılarak uygulanmalıdır.

Bir aylık aralıklarla uygulanacak Palivizumab hacmi (mL olarak ifade edilen) = (kg cinsinden hasta ağırlığı) x 0,15

1 mL'nin üzerinde olan enjeksiyon hacimleri, bölünmüş dozlar halinde uygulanmalıdır.

SYNAGİS enjeksiyonluk çözelti, kullanıma hazır formülasyondur. Özel kullanım gerekliliklerine dair talimatlar için Bölüm 6.6'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek ve karaciğer yetmezliğinde kullanımı için yeterli veri yoktur.

Pediyatrik Popülasyon:

SYNAGİS, doğum yaşı 35 hafta veya daha az olan yenidoğanlar ve RSV sezonunda 6 aydan küçük olan bebekler, son 6 ayda kronik akciğer hastalığı tedavisi olan ve 2 yaşından küçükolan çocuklar, hemodinamik olarak ciddi doğumsal kalp hastalığı olan 2 yaşından küçükçocuklarda kullanılmaktadır.

Geriyatrik Popülasyon:

Geçerli değildir.

4.3 Kontrendikasyonlar

SYNAGİS, daha önce palivizumaba veya ilacın içerdiği maddelerden birine (bkz. Bölüm 6.1) karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir. SYNAGİS ayrıca, diğer insanmonoklonal antikorlara karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda da kontrendikedir.

2

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Palivizumab uygulamasını takiben çok seyrek olarak, anafilaksi ve anafilaktik şok dahil alerjik reaksiyonlar kaydedilmiştir. Bazı durumlarda, ölümcül vakalar kaydedilmiştir (bkz. Bölüm4.8).

Palivizumab uygulamasını takiben hemen kullanılmak üzere anafilaksi ve anafilaktik şok dahil ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarının tedavisi için gerekli ilaçlar hazır bulundurulmalıdır.

Eğer ciddi bir aşırı duyarlılık reaksiyonu oluşursa, palivizumab tedavisine son verilmelidir.

Bu popülasyona uygulanan diğer ajanlar gibi, daha hafif aşırı duyarlılık reaksiyonu ortaya çıkarsa, palivizumab tekrar uygulandığında önlem alınmalıdır.

Orta şiddette veya ciddi seyreden akut enfeksiyon veya ateşli (febril) hastalık , hekim palivizumabın kullanımının askıya alınmasının daha büyük bir risk taşıdığını düşünmediğisürece, palivizumab kullanımının ertelenmesini gerektirir. Hafif üst solunum yolu enfeksiyonugibi hafif bir ateşli (febril) hastalık, palivizumab uygulanmasını daha sonraki bir tariheertelemek için genellikle bir neden teşkil etmez.

Palivizumab yalnızca intramusküler kullanım içindir. Her intramusküler enjeksiyonda olduğu gibi, palivizumab trombositopeni veya başka bir koagülasyon bozukluğu olan hastalardadikkkatle uygulanmalıdır.

Sonraki RSV sezonu boyunca ikinci tedavi kürü olarak hastalara uygulandığında palivizumabın etkililiği, bu amaçla gerçekleştirilen bir çalışmada resmi olarakaraştırılmamıştır. Hastaların palivizumab ile tedavi edildiği sezonu takip eden sezonda artanolası RSV enfeksiyonu riski, bu amacı taşıyan çalışmalarla tamamen ortadan kaldırılmamıştır.

Palivizumab'ın oluşmuş RSV hastalığında güvenliliği ve etkililiği gösterilmemiştir.

İzlenebilirlik

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için, uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İlaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır ve bu konuda bugüne kadar bir rapor bildirilmemiştir. Prematüre ve bronkopulmoner displazili pediyatrik popülasyonlardaki faz IIIIMpact - RSV çalışmasında, plasebo ve palivizumab gruplarında rutin çocukluk aşıları, grip(influenza) aşısı, bronkodilatörler veya kortikosteroidler kullanan hastaların oranları benzerdirve bu ajanları kullanan hastalar arasında advers reaksiyonlarda sabit aralıklarla artan artışgözlenmemiştir.

Monoklonal antikor RSV için spesifik olduğundan, palivizumabın, aşılara immün yanıtta etkileşimi beklenmemektedir.

Palivizumab, bazı antijen belirleme bazlı tayinler gibi immün bazlı RSV tanı testleri ile etkileşim gösterebilir. Ayrıca, palivizumab hücre kültüründeki virüs replikasyonunu inhibeeder ve bu nedenle viral kültür tayinleri ile etkileşim gösterebilir. Palivizumab, ters transkriptaz

3

polimeraz zincir reaksiyonu bazlı tayinler ile etkileşim göstermez. Miktar tayini girişimi yalancı negatif RSV test sonuçlarına neden olabilir. Bu nedenle elde edildiğinde tanı testsonuçları, tıbbi kararlara rehberlik etmesi açısından klinik bulgularla birlikte kullanılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Veri yoktur.

Gebelik dönemi

SYNAGİS erişkinlerde kullanım için endike değildir. Hayvanlarda üreme çalışmaları yapılmamıştır. SYNAGİS'in gebe kadınlara verildiğinde fetusta hasara neden olup olmadığıveya üreme kapasitesini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir.

Laktasyon dönemi

Veri yoktur.

Üreme Yeteneği/ Fertilite

Yeterli veri yoktur.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Erişkinlerde kullanım için endike olmadığından, geçerli değildir.

4.8 İstenmeyen etkilerGüvenlilik profili özeti

Palivizumab ile meydana gelen en ciddi advers reaksiyonlar anafilaksi ve diğer akut aşırı hassasiyet reaksiyonlarıdır. Palivizumab ile meydana gelen yaygın advers reaksiyonlar ateş,döküntü ve enjeksiyon yeri reaksiyonudur.

Advers reaksiyonların tablo şeklinde listesi

Klinik ve laboratuvar ortamında palivizumab ile nedensel olarak ilgili olası advers reaksiyonlar, prematüre ve bronkopulmoner displazili pediyatrik hastalar ve pediyatrikkonjenital kalp hastalığı (KKH) olan hastalarda yürütülen çalışmalarda, sistem organ sınıfı vesıklık (Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100);seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor), şeklinde gösterilmiştir (bkz. Tablo 1).

Pazarlama sonrası gözlem ile tanımlanan advers reaksiyonlar, belirsiz boyutlu bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edilmiştir; bunların sıklığını güvenilir şekilde hesaplamakveya palivizumaba maruz kalmayla ilgili nedensel bir ilişki belirlemek her zaman mümkün

4

olmamıştır. Aşağıdaki tabloda belirtildiği gibi bu advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı, iki ruhsatlandırma klinik çalışmasının güvenlilik verileri kullanılarak hesaplanmıştır. Buçalışmalarda bu reaksiyonların insidansı, palivizumab ve plasebo grupları arasında bir farkgöstermemiştir ve reaksiyonlar ilaçla ilgili değildir.

Seçili advers reaksiyonların tanımıPazarlama sonrası deneyim

1998 ile 2002 arasında dört RSV sezonunu kapsayan palivizumab tedavisi sırasında bildirilen pazarlama sonrası ciddi spontan advers reaksiyonlar değerlendirilmiştir. Bir sezon boyuncaendikasyona uygun şekilde palivizumab uygulanan hastalardan toplamda 1291 adet ciddibildirim alınmıştır. Bu bildirimlerden sadece 22 tanesinde, advers reaksiyonlar, altıncı veyadaha fazla sayıdaki dozdan sonra ortaya çıkmıştır (altıncı dozdan sonra 15, yedinci dozdansonra 6 ve sekizinci dozdan sonra 1 bildirim). Bu advers reaksiyonlar, nitelik olarakbaşlangıçtaki beş dozdan sonra görülenlerle benzerdir.

Palivizumab tedavi şeması ve advers reaksiyonları bir hasta uyum kayıt sistemi çerçevesinde 1998 ve 2000 yılları arasında yaklaşık 20 000 bebekten oluşan bir grupta izlenmiştir. Bugruptan 1250 bebeğe 6 enjeksiyon, 183 bebeğe 7 enjeksiyon ve 27 bebeğe 8 veya 9 enjeksiyonyapılmıştır. Bu kayıtlarda altıncı veya daha fazla dozdan sonra hastalarda gözlemlenen adversreaksiyonlar nitelik ve sıklık olarak ilk beş dozdan sonra gözlemlenenlerle benzerdir.

Gözlemsel, pazarlama sonrası veri tabanı çalışmasında, palivizumab alan prematüre bebeklerde astım sıklığında küçük bir artış gözlenmiştir; fakat neden sonuç ilişkisi tespitedilmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

5

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda, üç çocuğa 15 mg/kg'dan daha fazla yüksek doz uygulanmıştır. Bu dozlar, 20,25 mg/kg, 21,1 mg/kg ve 22,27 mg/kg'dır. Bu uygulamalar sonucunda herhangi bir medikalbulguya rastlanmamıştır.

Pazarlama sonrası deneyimlerde, 85 mg/kg'a kadar doz aşımı bildirilmiştir ve bazı olgularda bildirilen advers reaksiyonlar 15 mg/kg ile gözlemlenen advers reaksiyonlardan farklılıkgöstermemiştir (bkz. Bölüm 4.8). Doz aşımı durumunda, hastanın belirti ve semptomlaraçısından izlenmesi ve hemen uygun semptomatik tedavinin başlatılması tavsiye edilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik Özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antienfektifler, spesifik immünoglobülinler ATC Kodu: J06BB16

Palivizumab, respiratuvar sinsisyal virüs (RSV) füzyon proteininin A antijenik bölümündeki bir epitopa yönelik olarak rekombinant DNA teknolojisiyle üretilmiş humanize bir IgG1kmonoklonal antikordur. Bu humanize monoklonal antikor insan (%95) ve mürin (%5) antikorsekanslarının bir bileşimidir. RSV'nin her iki alt tipi olan A ve B suşlarına karşı güçlünötralizan ve füzyon inhibitörü aktiviteye sahiptir.

Yaklaşık 30 mcg/mL'lik palivizumab serum konsantrasyonlarının, pamuk sıçanı modelinde pulmoner RSV replikasyonunu %99 azalttığı gösterilmiştir.

Antiviral aktiviteye ilişkin in vitro çalışmalar

Palivizumabın antiviral aktivitesi, mikronötralizasyon tayininde değerlendirilmiş olup, bu tayinde antikorun artan konsantrasyonları, insan epitel hücreleri HEp-2 eklenmesinden önceRSV ile inkübe edilmiştir. 4-5 gün boyunca inkübasyon sonrasında, RSV antijeni enzime bağlıimmunosorbent tayininde (ELISA) ölçülmüştür. Nötralizasyon titresi (%50 etkilikonsantrasyon [EC50]), tedavi edilmemiş virüsle enfekte hücrelerle karşılaştırıldığında RSVantijeninin belirlenmesini %50 azaltmak için gerekli olan antikor konsantrasyonu olarak ifadeedilir. Palivizumab, klinik RSV A ve RSV B izolatlarına karşı sırasıyla 0,65 mikrogram/mL(ortalama [standart sapma] = 0,75[0,53] mikrogram/mL; n=69, aralık 0,07-2,89

mikrogram/mL) ve 0,28 mikrogram/mL'lik (ortalama [standart sapma] = 0,35 [0,23] mikrogram/mL; n=35, aralık 0,03-0,88 mikrogram/mL) medyan EC50 değerleri göstermiştir.Test edilen klinik RSV izolatlarının çoğunluğu (n=96) Birleşik Devletlerdeki hastalardanalınmıştır.

Direnç

Palivizumab, 262 ila 275 amino asitlerini saran antijenik saha II veya A antijenik saha olarak atıf yapılan olgun RSV F proteininin ekstraselüler domainindeki oldukça korunmuş bir alanabağlanır. İmmunoprofilakside başarısız olan 123 çocuktan alınan 126 klinik izolatın genotipikanalizinde, palivizumaba direnç gösteren tüm RSV mutantlarının (n=8), F proteininin bubölgesinde amino asit değişiklikleri içerdiği gösterilmiştir. RSV F proteininin A antijeniksahasının dışında hiçbir polimorfik veya polimorfik olmayan sekans varyansının, palivizumab

6

ile nötralizasyona dirençli RSV vermediği gösterilmiştir. Bu 8 klinik RSV izolatında en az bir palivizumaba direnç bağlantılı substitüsyon N262D, K272E/Q veya S275F/L tanınmış olup,bu durum bu hastalarda %6,3 sıklıkta direnç bağlantılı mutasyon kombinasyonu vermiştir.Klinik bulgulara ilişkin değerlendirme, RSV alt solunum yolu hastalığı geliştiren vepalivizumab immunoprofilaksi alan çocuklar arasında A antijenik saha sekans değişikliklerive RSV hastalık şiddeti arasında bir bağlantı ortaya çıkarmamıştır. İmmunoprofilaksialmamış hastalardan alınan 254 klinik RSV izolatının analizi, 2'sinde palivizumab dirençbağlantılı substitüsyon (1'i N262D ve 1'i S275F ile) ortaya çıkarmış olup, %0,79'lık dirençbağlantılı mutasyon sıklığı vermiştir.

İmmünojenisite

Palivizumaba karşı antikor, IMpact-RSV çalışmasında, ilk terapi kürü sırasında hastaların yaklaşık %1'inde gözlenmiştir. Bu geçici, düşük titreli idi, sürekli kullanıma (ilk ve ikincisezon) karşın iyileşti ve ikinci sezon sırasında, 56 infanttan 55'inde (ilk sezon sırasındatitreleri olan 2'si dahil) saptanamadı. İmmünojenisite, konjenital kalp hastalığı çalışmasındaaraştırılmamıştır. Palivizumaba karşı antikor, 4337 hastadaki (bu çalışmalara, gestasyonun35. haftasında veya daha önce doğan, ve 6 aylık veya daha küçük çocuklar veya 24 aylıkveya daha küçük olan ve bronkopulmoner displazisi olan, veya hemodinamik açıdan anlamlıkonjenital kalp hastalığı olan çocuklar dahil edilmiştir) dört ilave çalışmadadeğerlendirilmiştir ve farklı çalışma zaman noktalarında, hastaların %0 -%1,5'indegözlenmiştir. Antikorun varlığı ve advers reaksiyonlar arasında bir ilişki gözlenmemiştir. Bunedenle, anti-ilaç antikor (ADA) yanıtlarının, klinik önem taşımadığı düşünülmektedir.

Liyofilize palivizumab kullanılan çalışmalar

RSV hastalığı profilaksisine ilişkin plasebo kontrollü bir çalışmada (IMpact -RSV çalışması) 1502 yüksek riskli çocuk (1002 SYNAGİS; 500 plasebo), 5 ay süreyle aylık 15 mg/kgdozunda palivizumab almış ve RSV ile ilgili hospitalizasyon insidansında %55 azalmaolmuştur (p= <0,001). RSV hospitalizasyonu oranı plasebo grubunda %10,6 olmuştur. Bunagöre, mutlak risk azalması %5,8 olup bu da bir hospitalizasyonu önlemek için gerekentedavi sayısının 17 olması anlamına gelmektedir. Palivizumab profilaksisine rağmenhospitalize edilen çocuklar da RSV hastalığının şiddeti, 100 çocuk başına yoğun bakımünitesinde (YBÜ'de) kalma süresi ve 100 çocuk başına mekanik ventilasyon günleriaçısından etkilenmemiştir.

İkinci bir RSV sezonu için verilen palivizumabın güvenliliğini incelemek amaçlı iki ayrı çalışmaya toplam 222 çocuk alınmıştır. Yüz üç (103) çocuğa ilk defa aylık palivizumabenjeksiyonları uygulanırken, 119 çocuk iki ardışık sezonda palivizumab almıştır. Her ikiçalışmada da, gruplar arasında immünojenisite yönünden bir farklılık gözlemlenmemiştir.Ancak, bu amaçla yapılan bir çalışmada, izleyen bir RSV sezonunda ikinci tedavi kürünü alanhastalara uygulanan palivizumabın etkililiği resmi olarak araştırılmadığından, bu verilerinetkililik açısından anlamı bilinmemektedir.

Tek bir RSV sezonu içinde 7 doz palivizumab uygulanmasından sonraki farmakokinetik, güvenlilik ve immünojenisiteyi değerlendirmek için tasarlanan açık etiketli, prospektifçalışmada farmakokinetik veriler, çalışmaya alınan 18 çocuğun tümünde yeterli ortalamapalivizumab düzeylerine ulaşıldığını göstermiştir. Bir çocukta ikinci palivizumab dozundansonra geçici olarak düşük antipalivizumab antikoru düzeyleri gözlemlenmiş; bu da beşinci veyedinci dozda saptanamayan düzeylere inmiştir.

7

Hemodinamik açıdan anlamlı konjenital kalp hastalığı olan, < 24 aylık 1.287 hastada yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada (639 SYNAGİS; 648 plasebo), 5 aylık 15 mg/kg SYNAGİSdozu, RSV hospitalizasyonu insidansında %45 azalma göstermiştir (p = 0,003) (konjenitalkalp hastalığı çalışması). Gruplarda, siyanotik ve asiyanotik hastalar dengeli dağılmaktadır.RSV hospitalizasyonlarının oranı plasebo grubunda %9,7 ve SYNAGİS grubunda %5,3olmuştur. Sekonder etkililik sonlanım noktaları 100 çocuk başına, toplam RSVhospitalizasyonu günlerinde (%56 azalma, p = 0,003) ve oksijen desteğinin artırıldığı toplamRSV günlerinde (%73 azalma, p = 0,014) plaseboyla karşılaştırıldığında SYNAGİS grubundaanlamlı azalmalar olduğunu göstermiştir.

Hemodinamik açıdan anlamlı konjenital kalp hastalığına sahip olan küçük çocuklarda retrospektif bir gözlemsel çalışma gerçekleştirilmiş olup, bu çalışmada yaşa, kardiyak lezyontürüne ve önceki düzeltici ameliyata göre SYNAGİS profilaksisi alan (1009) ve almayan(1009) hastalarda primer ciddi advers reaksiyonların (enfeksiyon, aritmi ve ölüm) meydanagelmesi karşılaştırılmıştır. Aritmi ve ölüm gibi önlenebilir ciddi advers reaksiyonlarıninsidansı, profilaksi alan ve almayan çocuklarda benzerdir. Enfeksiyon gibi önlenebilir ciddiadvers reaksiyonların insidansı, profilaksi almayan hastalarla karşılaştırıldığında profilaksi alanhastalarda daha düşüktü. Çalışmanın sonuçları, profilaksi almayan çocuklarlakarşılaştırıldığında profilaksi alan hemodinamik açıdan anlamlı konjenital kalp hastalığı olançocuklarda SYNAGİS ile ilişkili artan ciddi enfeksiyon, ciddi aritmi veya ölüm riskigöstermemiştir.

Sıvı palivizumab kullanılan çalışmalar

Palivizumabın sıvı ve liyofilize formülasyonlarını doğrudan karşılaştırmak amacıyla iki klinik çalışma yürütülmüştür. İlk çalışmada, 153 prematüre infantın hepsi, farklı sıralar ile her ikiformülasyonu da almıştır. İkinci çalışmada, 211 ve 202 prematüre infant veya kronik akciğerhastalığı olan çocuklar, sırasıyla sıvı ve liyofilize palivizumab almıştır. İki ilave çalışmada, sıvıpalivizumab, araştırma amaçlı bir monoklonal antikoru, prematüre infantlarda veya BPD'siveya hemodinamik açıdan anlamlı KKH'si olan çocuklarda ciddi RSV hastalığınınprofilaksisini değerlendirmek amaçlı bir aktif kontrol olarak (3918 pediyatrik hasta)palivizumab kullanılmıştır (bu iki çalışmanın detayları için aşağıya bakınız). Bu klinikçalışmalarda rapor edilen advers reaksiyonlarım toplam oranı ve paterni, advers reaksiyonlarnedeniyle çalışma ilacının kesilmesi ve ölümlerin sayısı, liyofilize formülasyon için klinikgelişim programları sırasında gözlemlenenler ile tutarlı idi. Bu çalışmalarda, palivizumab ileilişkili kabul edilen herhangi bir ölüm olmamıştır ve yeni advers reaksiyonlar tespitedilmemiştir.

Prematüre Kronik Akciğer Hastalığı (PKAH) olan prematüre bebekler ve çocuklar: Kuzey Amerika'da, Avrupa Birliği'nde ve diğer 10 ülkede 347 merkezde yürütülen bu çalışmada,PKAH'si olan 24 aylık veya daha küçük yaştaki hastaları ve çalışmaya girişte 6 aylık veyadaha küçük olan, prematüre doğumlu (35 hafta veya 35 haftadan az gestasyon) hastalarıaraştırılmıştır. Hemodinamik açıdan anlamlı konjenital kalp hastalığı olan hastalar, buçalışmaya kaydedilmemiştir ve ayrı bir çalışmada araştırılmıştır. Bu çalışmada hastalar,araştırma amaçlı bir monoklonal antikor (N=3329) için aktif kontrol olarak kullanılan sıvıpalivizumabın 5 adet 15 mg/kg aylık enjeksiyonunu (N=3306) almak üzere randomizeedilmiştir. Hastalar, güvenlilik ve etkililik için 150 gün süreyle takip edilmiştir. Palivizumabalan bütün hastaların yüzde doksan sekizi çalışmayı tamamlanmıştır ve %97'si, beşenjeksiyonun hepsini almıştır. Primer sonlanım noktası, RSV nedeniyle hastaneye yatışinsidansı idi. RSV nedeniyle hastaneye yatışlar, palivizumab grubundaki 3306 hastadan62'sinde (%1,9) meydana gelmiştir. PKAH tanısı ile kaydolan hastalar içerisindeki RSV

8

nedeniyle hastaneye yatış oranı 28/723 (%3,9) olarak ve PKAH olmadan prematürite tanısı ile kaydolan hastalarda 34/2583 (%1,3) olarak gözlenmiştir.

KKH Çalışma 2: iki RSV sezonu boyunca Kuzey Amerika'da, Avrupa Birliği'nde ve diğer 4 ülkede 162 merkezde yürütülen bu çalışmada, hemodinamik açıdan anlamlı KKH 'si olan, 24aylık veya daha küçük hastalar araştırılmıştır. Bu çalışmada hastalar, araştırma amaçlı birmonoklonal antikor (N=624) için aktif kontrol olarak kullanılan sıvı palivizumabın 5 adet 15mg/kg aylık enjeksiyonunu (N=612) almak üzere randomize edilmiştir. Hastalar, kardiyaklezyona (siyanotik vs. diğer) göre katmanlandırılmıştır ve güvenlilik ve etkililik için 150 günsüreyle takip edilmiştir. Palivizumab alan bütün hastaların yüzde doksan yedisi çalışmayıtamamlanmıştır ve %95'i, beş enjeksiyonun hepsini almıştır. Primer sonlanım noktası, adversreaksiyonların ve ciddi advers reaksiyonlarının bir özeti idi ve sekonder sonlanım noktası,RSV nedeniyle hastaneye yatış insidansı idi. RSV nedeniyle hastaneye yatış insidansı,palivizumab grubunda, 612 hastadan 16'sında(%2,6) olmuştur.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Palivizumabın sıvı formülasyonu:

Palivizumab sıvı formülasyonunun ve palivizumab liyofilize formülasyonunun farmakokinetiği ve güvenliliği 15 mg/kg intramüsküler uygulamanın ardından, 6 aylık veya daha küçük olan veprematürite geçmişi olan (35 hafta veya daha erken gestasyon yaşı) 153 infanttaki bir çaprazgeçişli çalışmada karşılaştırılmıştır. Bu çalışmanın sonuçları, palivizumabın dip serumkonsantrasyonlarının, sıvı formülasyon ve liyofilize formülasyon arasında benzer olduğunugöstermiştir ve ayrıca sıvı ve liyofilize formülasyonun biyoeşdeğerliği gösterilmiştir.

Palivizumabın liyofilize formülasyonu:

Emilim:

Prematüre ve bronkopulmoner displazili pediyatrik popülasyonla yapılan profilaktik çalışmalarda, ilk enjeksiyondan sonra aylık 15 mg/kg dozundaki intramüsküler enjeksiyonlarlaortalama 30 gün süreyle, serumda yaklaşık 40 mikrogram/mL'lik ilaç konsantrasyonları eldeedilmiştir. Bu konsantrasyonlar ikinci enjeksiyondan sonra yaklaşık 60 mikrogram/mL veüçüncü ile dördüncü enjeksiyondan sonra yaklaşık 70 mikrogram/mL'dir.

Konjenital kalp hastalığı çalışmasından, ilk enjeksiyondan sonra aylık 15 mg/kg dozundaki intramusküler enjeksiyonlarla ortalama 30 gün süreyle, serumda yaklaşık 55 mikrogram/mL'likve dördüncü enjeksiyondan sonra yaklaşık 90 mikrogram/mL'lik ilaç konsantrasyonları eldeedilmiştir.

Tek bir RSV mevsimi içinde 7 doz palivizumab uygulanmasından sonra farmakokinetik, güvenlilik ve immünojenisiteyi değerlendirmek için tasarlanmış olan bir prospektif faz II, açıkçalışmaya katılan 18 çocuğun tümünde yeterli ortalama palivizumab düzeylerine ulaşıldığıgösterilmiştir.

Dağılım:

Erişkin gönüllülerde yapılan çalışmalarda Palivizumab ortalama 57 mL/kg dağılım hacmine sahiptir. Bu yönden insan IgG1 antikoruna benzeyen bir farmakokinetik profile sahiptir.

Biyotransformasyon:

9

Metabolizma değerlendirilmemiştir.

Eliminasyon:

Erişkin gönüllülerde yapılan çalışmalarda Palivizumab ortalama 18 gün yarılanma ömrüne sahiptir. Bu yönden insan IgGı antikoruna benzeyen bir farmakokinetik profile sahiptir.Prematüre ve bronkopulmoner displazili pediyatrik popülasyonla yapılan profilaktikçalışmalarda, Palivizumab'ın ortalama yarılanma ömrü 20 gündür.

Doğrusallık /Doğrusal Olmayan Durum:

Palivizumab'ın farmakokinetiklerinin, serum konsantrasyonu zaman eğrisi altında kalan ortalama alan ve doz arasında doğrusal bir ilişki gösterdiği görünmektedir.

Ayrıca hemodinamik olarak anlamlı konjenital kalp hastalığı (KKH) bulunan ve yaşları 24 ay veya daha küçük olan, palivizumab verilmiş ve açık kalp cerrahisi için kardiyopulmonerbypass uygulanmış olan 139 pediyatrik hastada, ortalama serum palivizumab konsantrasyonukardiyak bypasstan önce ortalama 100 mikrogram/mL'dir ve bypasstan sonra ortalama 40mikrogram/mL'ye inmiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlik verileri

Sinomolgus maymunları (maksimum doz 30 mg/kg), tavşanlar (maksimum doz 50 mg/kg) ve sıçanlarda (maksimum doz 840 mg/kg) tek doz toksikoloji çalışmaları yapılmıştır. Anlamlıbulgular gözlemlenmemiştir.

Kemirgenlerde yapılan çalışmalarda seçilmiş deneysel koşullar altında palivizumab varlığında RSV replikasyonunda artış veya RSV ile indüklenen patoloji veya kaçan virüs mutantlarınınoluşmasına ilişkin göstergeler bulunmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Histidin

Glisin

Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün, diğer tıbbi ürünler veya çözücüler ile karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C ila 8°C arasında buzdolabında saklayınız. Dondurmayınız.

Işıktan korumak amacıyla, flakonu kutusu içerisinde muhafaza ediniz.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Tek kullanımlık flakonlar: 0,5 mL enjeksiyonluk çözelti içeren, klorobütil tapalı ve itilerek açılan kapaklı, 3 mL kapasiteli, berrak, renksiz tip I cam flakon.

10

1 flakonluk ambalaj boyutu.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Palivizumab sıvı ve liyofilize formülasyonlanm birbirleri ile karıştırmayınız.

Ürünü seyreltmeyiniz.

Flakonu çalkalamayınız.

0,5 mL'lik flakon, 50 mg çekilmesine imkan sağlamak amacıyla fazla dolum içermektedir.

Uygulamak amacıyla, flakon kapağının çıkıntı bölümünü çıkartınız ve tapayı %70 etanol veya eşdeğeri ile temizleyiniz. İğneyi flakona sokunuz ve enjektöre uygun hacimde çözelti çekiniz.

Palivizumab enjeksiyonluk çözelti koruyucu içermez, tek kullanım içindir ve dozun enjektöre çekilmesinin ardından hemen uygulanmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

AstraZeneca İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.

Büyükdere Cad. Yapı Kredi Plaza, B Blok Kat 3-4, Levent - İstanbul

8. RUHSAT NUMARA SI(LARI)

2021/187

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 25.06.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ

11