Ayra Plus 16 Mg/12.5 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

AYRA PLUS 16 mg/12,5 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Kandesartan sileksetil 16 mg Hidroklorotiyazid 12,5 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı laktoz) 68,8 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Somon renkli, oblong, iki yüzü çentikli tabletlerdir.

Tabletler orta çentikten kırılarak iki eşit parçaya ayrılabilir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Kandesartan sileksetil veya hidroklorotiyazid ile monoterapinin yeterli olmadığı primer hipertansiyon (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulamaekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

AYRA PLUS'ın önerilen dozu günde bir defa bir tablettir. Kandesartan sileksetilin ve hidroklorotiyazidin doz titrasyonu önerilmektedir.

Klinik açıdan uygun olduğu durumlarda monoterapiden doğrudan AYRA PLUS tedavisine geçilmesi düşünülebilir. Hidroklorotiyazid monoterapisinden kandesartan sileksetile geçiştedoz titrasyonu önerilir. Kandesartan sileksetil veya hidroklorotiyazid monoterapisi ile veyadüşük dozlarda AYRA PLUS ile (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1) kan basıncı optimum olarakkontrol altına alınamayan hastalara AYRA PLUS verilebilir.

Antihipertansif etkinin büyük bir kısmına, tedavinin başlamasından sonraki 4 hafta içinde ulaşılır.

Uygulama şekli:

Oral yolla uygulanır. Kandesartanın biyoyararlanımı yiyecek alımı ile değişmez. Hidroklorotiyazid ve yiyecekler arasında klinik açıdan anlamlı bir etkileşim mevcut değildir.

Özel popülasyonlara ilikin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda loop diüretikleri, tiyazidlere tercih edilmektedir. Kreatinin klerensi >30 ml/dakika/1,73 m² BSA olan hastalarda, AYRA PLUS tedavisine geçilmeden öncekandesartan sileksetil dozu titre edilmelidir (hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olanhastalarda kandesartan sileksetilin önerilen başlangıç dozu 4 mg'dır). AYRA PLUS ağır böbrek

1/18

yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml/dakika/1,73 m² BSA) kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezlii:

Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda AYRA PLUS tedavisine geçilmeden önce kandesartan sileksetil dozunun titre edilmesi önerilmektedir (bu hastalarda kandesartansileksetilin önerilen başlangıç dozu 4 mg'dır).

Ağır karaciğer yetmezliği ve/veya kolestazisi olan hastalarda AYRA PLUS kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

Kandesartan sileksetil/Hidroklorotiyazid'in 0-18 yaşları arasındaki çocuklar üzerindeki güvenilirliği ve etkisi belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

İntravasküler sıvı azalması olan hastalar:

İntravasküler sıvı azalması olasılığı olan hastalar gibi hipotansiyon riski taşıyan hastalarda kandesartan sileksetil dozunun titre edilmesi önerilmektedir (Bu hastalarda kandesartansileksetilin önerilen başlangıç dozu olarak 4 mg'dır).

4.3. Kontrendikasyonlar

• AYRA PLUS'ın içerdiği maddelerden herhangi birine ya da sulfonamid türevi ilaçlara(hidroklorotiyazid sulfonamid türevidir) karşı aşırı duyarlılığı olanlarda,

• Gebelik ve emzirme döneminde (Bkz. Bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon),

• Ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dak/1,73 m² BSA) olanlarda,

• Ağır karaciğer yetmezliği ve/veya kolestaz durumunda,

• İnatçı hipokalemi ve hiperkalsemisi olanlarda,

• Gutta,

• AYRA PLUS ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı, 'diyabetes mellitus' veyaböbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1,73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm4.5 ve 5.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek Yetmezliği / Böbrek transplantasyonu:

Bu hasta grubunda, loop diüretikleri, tiyazidlere tercih edilmektedir. AYRA PLUS, böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanıldığında, potasyum, kreatinin ve ürik asit düzeylerinin düzenliolarak izlenmesi önerilmektedir.

Kısa süre önce böbrek transplantasyonu yapılmış hastalara Kandesartan sileksetil/Hidroklorotiyazid verilmesi ile ilgili yeterli klinik veri bulunmamaktadır.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini inhibe eden diğer tıbbi ürünlerde olduğu gibi, AYRA PLUS ile tedavi edilen duyarlı hastalarda böbrek fonksiyonunda değişiklikler beklenebilir(Bkz. Bölüm 4.3).

2/18

Renal arter stenozu:

ADE inhibitörleri gibi, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine etki eden diğer ilaçlar, bilateral veya tek taraflı renal arter stenozu olan hastalarda, kan üre miktarını ve serum kreatinindüzeyini artırabilir. Aynı etki, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile de görülebilir.

İntravasküler sıvı kaybı:

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine etki eden diğer ilaçlarda belirtildiği gibi, ağır intravasküler sıvı ve/veya sodyum kaybı olan hastalarda (yakın zamanda fazla miktarda kusmuşolan veya ishal olan hastalarda) semptomatik hipotansiyon oluşabilir. Bu nedenle, bu durumdüzeltilmeden AYRA PLUS tedavisine başlanması önerilmez (Bu hastalarda kandesartansileksetilin önerilen başlangıç dozu 4 mg'dır).

Anestezi ve cerrahi:

Renin-anjiyotensin sisteminin bloke olmasından ötürü anjiyotensin II antagonistleri ile tedavi edilen hastalara uygulanan cerrahi müdahale ve anestezi sırasında hipotansiyon ortaya çıkabilir.Çok seyrek olarak hipotansiyon, intravenöz sıvı ve/veya vazopresör ilaçların kullanılmasınıgerektirecek kadar ağır olabilir.

Karaciğer yetmezliği:

Su ve elektrolit dengesinde minör değişiklikler hepatik komaya neden olabileceğinden, tiyazidler, karaciğer yetmezliği veya ilerleyen karaciğer hastalığı olanlarda dikkatlikullanılmalıdır. Kandesartan sileksetil/Hidroklorotiyazid'in karaciğer yetmezliği olanhastalarda kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur.

Melanom dışı deri kanseri:

Danimarka Ulusal Kanser Arşivi'ne dayanılarak yürütülen iki epidemiyolojik olgu kontrol çalışmasında artan birikimsel hidroklorotiyazid dozu maruziyetine bağlı melanom dışı ciltkanseri [bazal hücreli karsinom ve skuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir.Hidroklorotiyazid'in ışığa duyarlılığı artıcı etkileri melanom dışı cilt kanseri için olası birmekanizma oluşturabilir.

Hidroklorotiyazid alan hastalara melanom dışı cilt kanseri konusunda bilgi verilmeli ve derilerini herhangi bir yeni lezyon açısından düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli derilezyonlarını derhal hekime bildirmeleri tavsiye edilmelidir. Deri kanseri riskini en aza indirmekiçin hastalara güneş ışığına ve UV ışınlarına maruziyetlerini sınırlama ve güneşe çıkarkenyeterli koruma önlemlerini almaları gibi olası önleyici tedbirler önerilmelidir. Şüpheli derilezyonları potansiyel olarak biyopsilerin histolojik incelemeleri de dahil olmak üzere derhalincelenmelidir. Daha önce melanom dışı cilt kanseri yaşamış hastalarda hidroklorotiyazidkullanımının yeniden değerlendirilmesi gerekebilir (ayrıca Bkz. Bölüm 4.8).

Koroidal efüzyon, akut miyopi ve kapalı açılı glokom:

Bir sülfonamid olan hidroklorotiyazid, koroidal efüzyon ile birlikte görme alanı kusuru, geçici miyopi ve akut kapalı açılı glokom ile sonuçlanan kendine özgü bir reaksiyona neden olabilir.Semptomlar, görme keskinliğinde azalma veya oküler ağrının akut başlangıcını içerir vegenellikle tedavinin başlamasından sonra saatler ila haftalar içinde ortaya çıkar. Tedaviedilmeyen akut kapalı açılı glokom kalıcı görme kaybına neden olabilir. Birincil tedavi, ilaçalımını olabildiğince çabuk kesmektir. Göz içi basıncı kontrolsüz bırakılırsa, acil tıbbi veyacerrahi tedavilerin değerlendirilmesi gerekebilir. Akut kapalı açılı glokom gelişimi için riskfaktörleri, sülfonamid veya penisilin alerjisi öyküsünü içerebilir.

3/18

Aort ve mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer vazodilatörlerle olduğu gibi, hemodinamik aort ya da mitral kapak stenozu ya da obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatili hastalarda, AYRA PLUS çok dikkatli kullanılmalıdır.

Primer hiperaldosteronizm:

Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinden etki gösteren antihipertansif ilaçlara genellikle yanıt vermezler. Bu nedenle, bu hastalarda AYRAPLUS kullanımı önerilmemektedir.

Elektrolit Dengesizliği:

Uygun aralıklarla serum elektrolit düzeyleri periyodik olarak kontrol edilmelidir. Hidroklorotiyazidi de içeren tiyazidler sıvı ya da elektrolit dengesizliklerine sebep olurlar(hiperkalsemi, hipokalemi, hiponatremi, hipomagnezemi ve hipokloremik alkaloz).

Tiyazid diüretikleri, kalsiyumun atılımını azaltır ve aralıklı ve hafif yükselmiş serum kalsiyum konsantrasyonlarına neden olabilirler. Belirgin hiperkalsemi, gizli hiperparatiroidizmin birişareti olabilir. Paratiroid fonksiyon testleri yapılmadan önce tiyazid tedavisi kesilmelidir.

Hidroklorotiyazid doza bağlı olarak idrarla potasyum kaybını artırır ve hipokalemi oluşur. Hidroklorotiyazidin bu etkisi, kandesartan sileksetil ile birlikte kullanıldığında daha azolmaktadır. Karaciğer sirozu olan hastalarda, zorlu diürezi olan hastalarda, ağızdan yetersizelektolit alımı olanlarda ve birlikte kortikosteroid veya adrenokortikotropik hormon (ACTH)kullanan hastalarda hipokalemi riski artabilir.

Kanındaki potasyum seviyesi sürekli düşük olan hastalarda AYRA PLUS kullanılmamalıdır.

Özellikle kalp yetmezliği ve/veya böbrek yetmezliği olan hastalarda kandesartan sileksetil ile tedavi hiperkalemiye neden olabilir. AYRA PLUS'ın renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminietkileyen diğer ilaçların kullanımıyla eşzamanlı kullanımı, AYRA PLUS ve ADE inhibitörleri,aliskiren, potasyum tutucu diüretikler, potasyum preparatları ile, potasyum içeren yapaytuzlarla ya da potasyum düzeylerini artırıcı diğer ilaçlarla (örn. heparin sodyum,trimetoprim/sulfametoksazol kombinasyonu) birlikte kullanımı serum potasyum düzeyleriniartırabilir. Potasyum düzeyleri gerektiği şekilde izlenmelidir.

Tiyazidlerin, hipomagnezemi ile sonuçlanabilen magnezyum atılımını artırdığı gösterilmiştir. Metabolik ve endokrin etkiler:

Tiyazid grubu bir diüretikle tedavi glukoz toleransını azaltabilir. Antidiyabetik ilaçların, insülin dahil, dozlarının ayarlanması gerekebilir. Tiyazid tedavisinde gizli

'diabetes mellitus'

kendinigösterebilir. Kolesterol ve trigliserid düzeylerinde artma tiyazid diüretik tedavisi ileilişkilendirilmektedir. Ancak AYRA PLUS'daki 12,5 mg'lık tiyazid dozu ile bu etkiler çokazdır. Tiyazid diüretikler serum ürik asit konsantrasyonunu arttırır ve yatkın hastalarda gutaneden olabilir.

Işığa duyarlılık:

Tiyazid diüretiklerinin kullanımı sırasında ışığa duyarlılık reaksiyonlarına ilişkin vakalar raporlanmaktadır (Bkz. Bölüm 4.8). Işığa duyarlılık reaksiyonu gelişirse, tedavinindurdurulması önerilmektedir. Eğer tedavinin yeniden başlatılması gerekli ise, ortamların güneşışığından veya UVA radyasyonundan korunması önerilmektedir.

4/18

Genel:

Böbrek fonksiyonları ve damar tonusu, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi aktivitesine bağlı olan hastalarda, (örn.ağır konjestif kalp yetmezliği ya da renal arter stenozunu da kapsayan alttayatan renal hastalıklar) bu sistemi etkileyen diğer ilaçlarla (ARB (Anjiyotensin Tip II reseptörantagonisti)'ları içeren) tedavide akut hipotansiyon, azotemi, oligüri ya da seyrek olarak akutböbrek yetmezliği gibi etkiler ortaya çıkmaktadır. Her antihipertansif ajan ile olduğu gibi,iskemik kalp hastalığı veya aterosklerotik serebrovasküler hastalığı olanlarda, kan basıncınınaşırı düşmesi, miyokard infarktüsü ya da inmeye neden olabilir. Daha önce felç geçirmiş olanhastalarda, dikkatli kullanılmalıdır.

Hidroklorotiyazide karşı hipersensitivite reaksiyonları alerji veya bronşiyal astım hikayesi olan ya da olmayan hastalarda görülmekle birlikte, alerji veya bronşiyal astım hikayesi olanlardagörülme olasılığı daha yüksektir.

Tiyazid grubu diüretiklerle, sistemik lupus eritamatozus aktif hale gelebilir veya alevlenebilir. AYRA PLUS'ın antihipertansif etkisi diğer antihipertansifler ile arttırılabilir.

Gebelik:

Gebelik sırasında anjiyotensin Tip II reseptör antagonistleri (ARB) ile tedaviye başlanmamalıdır. ARB tedavisinin devamlılığı gerekmedikçe, gebe kalmayı planlayanhastalarda, gebelikte kullanımda güvenliği kanıtlanmış başka antihipertansif tedavileregeçilmelidir. Gebelik tespit edildiğinde, ARB'ler ile tedavi derhal durdurulmalı ve uygunolduğu durumlarda alternatif tedaviye geçilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajınayol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birliktekullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir. Diyabetiknefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birliktekullanılmamalıdır.

Kalp yetmezliğinde bir ADE-inhibitörü ile eşzamanlı tedavi:

AYRA PLUS, bir ADE inhibitörüyle kombine olarak kullanılması durumunda özellikle hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil)olmak üzere advers reaksiyon riski artabilir. Bir ADE-inhibitörü, bir mineralokortikoid reseptörantagonisti ve kandesartandan oluşan üçlü kombinasyon önerilmez. Bu kombinasyonlar uzmangözlemi altında kullanılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sıktakip edilmelidir.

Diyabetik nefropati bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte olarak kullanılmamalıdır.

AYRA PLUS Tablet, laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

5/184.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Kandesartan sileksetil ile klinik farmakokinetik çalışmaların yapıldığı ilaçlar hidroklorotiyazid, varfarin, digoksin, oral kontraseptifler (örneğin; etinilöstradiol/levonorgestrel), glibenklamid venifedipindir. Bu çalışmalarda klinik olarak önemli bir farmakokinetik etkileşimbelirlenmemiştir.

Potasyum kaybına ve hipokalemiye neden olan diğer ilaçların (örn., diğer potasyum kaybettiren diüretikler, laksatifler, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G sodyum, salisilik asit türevleri,steroidler, ACTH), hidroklorotiyazidin potasyum düzeyini düşürücü etkisini artırmasıbeklenebilir.

AYRA PLUS'ın potasyum tutucu diüretikler, potasyum preparatları, potasyum içeren yapay tuzlar ya da potasyum düzeyini artıran ilaçlar (örneğin; heparin sodyum vetrimetoprim/sulfametoksazol kombinasyonu) ile birlikte kullanılması serum potasyum düzeyiniartırabilir. Potasyum düzeyleri düzenli olarak izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Diüretiklerin neden olduğu hipokalemi ve hipomagnezemi, digital glikozidleri ve antiaritmiklerin kardiyotoksik etkilerinin ortaya çıkmasına zemin hazırlar. Bu tür ilaçlarlaAYRA PLUS alındığında serum potasyum düzeylerinin düzenli olarak izlenmesiönerilmektedir:

• Sınıf 1a antiaritmikler (örn. kinidin, hidrokinidin, disopiramid)

• Sınıf III antiaritmikler (örn. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)

• Bazı antipsikotikler (örn. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin,simemazin, sülpirid, sültoprid, amisülpirid, tiapirid, pimozid, haloperidol, droperiodol)

• Diğer (örn. bepridil, sisapirid, difemanil, eritromisin IV, halofantrin, ketanserin, mizolastin,pentamidin, sparfloksasin, terfenadin, vinsamin IV)

ADE inhibitörleri veya hidroklorotiyazid ile lityumun birlikte kullanımında serum lityum konsantrasyonlarında ve toksisitede geri dönüşümlü artış bildirilmiştir. Benzer etki anjiyotensinII reseptör antagonistleri (AIIRA) ile de görülebilir. Kandesartan ve hidroklorotiyazidin, lityumile birlikte kullanılması önerilmemektedir. Birlikte kullanılması gerektiğinde serum lityumdüzeylerinin dikkatlice izlenmesi önerilmektedir.

Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin aynı anda NSAİ (non-steroidal anti-inflamatuar) ilaçlar (örn. selektif COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilikasit (>3 g/gün) ve selektif olmayan NSAİİlaçlar) ile birlikte kullanılması antihipertansif etkide azalmaya neden olabilir, bu nedenledikkatli kullanılmalıdır.

ADE inhibitörlerinde olduğu gibi, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve NSAİ ilaçların birlikte kullanımı, olası akut böbrek yetersizliği de dahil böbrek fonksiyonlarının kötüleşmesive serum potasyum seviyesinde yükselme (özellikle önceden bilinen zayıf böbrek fonksiyonuolan hastalarda) riskinin artmasına neden olabilir. Özellikle yaşlı hastalarda, kombine tedavininuygulanmasında dikkatli olunmalıdır.

Hastalar yeterli miktarda su almalıdırlar ve kombine tedavinin başlamasının ardından ve daha sonraları periyodik olarak böbrek fonksiyonlarının izlenmesine dikkat edilmelidir.

Hidroklorotiyazidin diüretik, natriüretik ve antihipertansif etkisi NSAİ ilaçlar ile azalmaktadır.

Hidroklorotiyazidin emilimi kolestipol ya da kolestiramin ile azalır.

6/18

Depolarizasyona neden olmayan kas gevşeticilerin (örn., tubokürarin) etkisi, hidroklorotiyazid ile artabilir.

Tiyazid diüretikleri, kalsiyum atılımını azaltarak serum kalsiyum seviyelerinin artmasına neden olabilir. Kalsiyum preparatları veya Vitamin D ile birlikte kullanılması gerekiyorsa, serumkalsiyum seviyeleri izlenmeli ve alınan sonuçlara göre doz ayarlanmalıdır.

Kanındaki kalsiyum seviyesi sürekli yüksek olan hastalarda AYRA PLUS kullanılmamalıdır.

Beta-blokerlerin ve diazoksidin hiperglisemik etkileri tiyazidlerle artabilir.

Anti-kolinerjik ajanlar (örn. Atropin, biperiden), gastrointestinal motilite ve midenin boşalma hızını azaltarak tiyazid grubu diüretiklerin biyoyararlanımını artırabilir.

Tiyazidler, amantadinin neden olduğu yan etki riskini artırabilir.

Tiyazidler, sitotoksik ilaçların (örn. siklofosfamid, metotreksat) renal atılımını azaltabilir ve miyelosupresif etkilerini artırabilir.

Alkol, barbitüratlar veya anesteziklerle birlikte kullanılması postural hipotansiyonu şiddetlendirebilir.

Alkol kullanıyorsanız AYRA PLUS kullanmadan önce doktorunuz ile konuşunuz. AYRA PLUS kullandığı sırada alkol kullanan bazı kişilerde baygınlık veya baş dönmesi görülebilir.

Tiyazid grubu diüretikle tedavi glukoz toleransını azaltabilir. Bu nedenle insülin dahil antidiyabetik ilaçların dozunun ayarlanması gerekebilir. Hidroklorotiyazid ile ilişkilifonksiyonel böbrek yetmezliğinin neden olduğu laktik asidoz riskinden ötürü, metforminkullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Hidroklorotiyazid, presör aminlere (örn. adrenalin) arteriyel cevabı azaltabilir, ancak bu azalma presör etkiyi dışlamaya yeterli değildir.

Hidroklorotiyazid, özellikle yüksek dozda iyotlu kontrast maddeler ile akut renal yetmezlik riskini artırabilir.

Siklosporin ile birlikte tedavi hiperürisemi ve gut-tip komplikasyonlarını arttırabilir.

Baklofen, amifostin, trisiklik antidepresanlar veya nöroleptikler ile birlikte tedavi antihipertansif etkiyi arttırabilir ve hipertansiyona neden olabilir.

Aliskiren ile kullanım:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekliRAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi veböbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkiliolduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Bu popülasyona özel bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

7/18Pediyatrik popülasyon

Bu popülasyona özel bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Hamile kalmayı planlayan veya hamile olduğundan şüphelenen hastaların, AYRA PLUS kullanımım bir an önce durdurmaları gerekmektedir.

Gebelik dönemi

AYRA PLUS'ın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

AYRA PLUS'ın gebelikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). AYRA PLUS kullanan hastalara, tedavi gördükleri doktorları ile uygun seçeneği belirleyebilmeleri için, öncesindehamile kalma ihtimali hatırlatılmalıdır. Gebelik tespit edildiğinde AYRA PLUS ile tedaviderhal durdurulmalı ve uygun durumlarda alternatif bir tedavi başlatılmalıdır.

Renin-anjiyotensin sistemi üzerine doğrudan etki eden tıbbi ürünler, gebelikte kullanıldığında fötal ve neonatal hasara ve hatta ölüme yol açabilirler. Anjiyotensin II reseptör antagonisttedavisinin insan fötotoksisiteye (böbrek fonksiyonlarında azalma, oligohidramniyöz, kafatasıkemikleşmesinde gecikme) ve neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon,hiperkalemi) neden olduğu bilinmektedir (Bkz. Bölüm 5.3). Hidroklorotiyazidin gebelikte,özellikle ilk trimesterde kullanımı ile ilgili deneyimler sınırlıdır.

Hayvan çalışmaları yeterli değildir. Hidroklorotiyazid plasentaya geçmektedir. Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizmasına dayanılarak, hamilelik sırasındakullanımı fötoplasental perfüzyonu riske atabilir ve sarılık, elektrolit dengesinin bozulması vetrombositopeni gibi fötal veya neonatal etkilere neden olabilir.

Hastalığın seyri üzerinde yararlı bir etki olmaksızın azalmış plazma hacmi ve plasental hipoperfüzyon görülme riski nedeniyle, hidroklorotiyazid gestasyonel ödem, gestasyonelhipertansiyon veya preeklampsi için kullanılmamalıdır.

Hidroklorotiyazid, başka hiçbir tedavinin kullanılamadığı nadir durumlar haricinde, gebe kadınlarda esansiyel hipertansiyon için kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Anjiyotensin II Reseptör Antagonistleri (AIIRA'lar):

Kandesartan/Hidroklorotiyazid'in emzirme sırasında kullanımı ile ilgili herhangi bir bilgi mevcut olmadığından AYRA PLUS tavsiye edilmemektedir ve özellikle de bir yenidoğanınveya preterm bebeğin emzirildiği durumlarda daha iyi dokümante edilmiş güvenlilikprofillerine sahip alternatif tedaviler tercih edilir.

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid anne sütüne az miktarda geçer. Yoğun diüreze neden olan yüksek dozlardaki tiyazidler süt üretimini inhibe edebilir. AYRA PLUS'ın emzirme sırasında kullanılması tavsiyeedilmemektedir.

8/18Üreme yetenei/ Fertilite

Veri yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Kandesartan/Hidroklorotiyazid'in araç kullanımı üzerine etkisi ile ilgili çalışmalar bulunmamaktadır. AYRA PLUS ile tedavisi sırasında araç ya da makine kullanırken ara sırabaş dönmesi ya da yorgunluk hali olabileceği akılda tutulmalıdır. Araç ve makine kullanılırkenbu nedenle dikkatli olunmalıdır.

4.8. İstenmeyen Etkiler

Kontrollü klinik çalışmalarda yan etkilerin hafif ve geçici olduğu görülmüştür. Advers olaylara bağlı olarak tedaviden geri çekilme oranları kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid (%2,3-3,3)ve plasebo (%2,7-4,3) için benzer olmuştur.

Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid ile yapılan klinik çalışmalardan elde edilmiş verilerin analizinde advers olaylar, daha önceden kandesartan sileksetil ve/veya hidroklorotiyazid ilebildirilenlerle sınırlıdır.

Aşağıda kandesartan sileksetil ile ilgili klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen yan etkiler verilmektedir. Hipertansif hastaların katıldığı klinik çalışmalara aithavuzlanmış veri analizlerinde, kandesartan sileksetil ile advers reaksiyonların görülme sıklığıen az %1 daha yüksektir.

Bu bölüm boyunca kullanılan sıklıklar: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100, <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100), seyrek (>1/10.000, <1/1000) ve çok seyrek (<1/10.000),bilinmiyor (mevcut verilerle belirlenemeyen):

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Solunum yolu enfeksiyonları

Kan ve lenf sistem hastalıkları

Çok seyrek: Lökopeni, nötropeni ve agranülositoz

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Hiperkalemi, hiponatremi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik/baş dönmesi, baş ağrısı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Çok seyrek: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Çok seyrek: Bulantı Bilinmiyor: Diyare

Hepato-bilier sistem hastalıkları

Çok seyrek: Karaciğer enzimlerinde artış, anormal hepatik fonksiyon veya hepatit

9/18Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek: Anjiyoödem, döküntü, ürtiker, kaşıntı

Kas-iskelet sistemi bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok seyrek: Sırt ağrısı, artralji, miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok seyrek: Yatkın hastalarda renal yetersizliği de içeren böbrek bozukluğu (Bkz. Bölüm 4.4)

Aşağıda belirtilen yan etkiler hidroklorotiyazid ile monoterapide genellikle 25 mg ve daha yüksek dozlarda görülmüştür.

İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)

Bilinmiyor: Melanom dışı deri kanseri* (Bazal hücreli karsinom ve skuamöz hücreli karsinom)

Kan ve lenf sistem hastalıkları

Seyrek: Lökopeni, nötropeni/agranülositoz, trombositopeni, aplastik anemi, kemik iliği depresyonu, hemolitik anemi

Bağııklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anafilaktik reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hiperglisemi, hiperürisemi, elektrolit dengesizliği (hiponatremi ve hipokalemi)

Psikiyatrik hastalıkları

Seyrek: Uyku bozuklukları, depresyon, huzursuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik, baş dönmesi Seyrek: Parestezi

Göz hastalıkları

Seyrek: Geçici bulanık görme

Bilinmiyor: Akut miyopi, akut kapalı açılı glokom, koroidal efüzyon

Kardiyak hastalıkları

Seyrek: Kardiyak aritmiler

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Postural hipotansiyon

Seyrek: Nekrotizan anjit (vaskülit, kütanöz vaskülit)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Seyrek: Solunum hastalıkları (pnömoni ve pulmoner ödem dahil)

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Anoreksi, iştah kaybı, gastrik irritasyon, diyare, kabızlık Seyrek: Pankreatit

10/18Hepato-bilier hastalıkları

Seyrek: Sarılık (intrahepatik kolestatik sarılık)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü, ürtiker, fotosensitivite reaksiyonları Seyrek: Toksik epidermal nekroliz,

Bilinmiyor: Sistemik lupus eritamatozus, kütanoz lupus eritamatozus

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Seyrek: Adale spazmı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Glikozüri

Seyrek: Renal fonksiyon bozukluğu ve interstisyel nefrit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilikin hastalıklar

Yaygın: Halsizlik Seyrek: Ateş

Aratırmalar

Yaygın: Kolesterol ve trigliseridlerde artış Seyrek: BUN ve serum kreatininde artış

Seçili istenmeyen etkilerin açıklaması

* Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanılarak, hidroklorotiyazid ile melanom dışı deri kanseri arasında doza bağlı birikimselilişki gözlenmiştir (ayrıca Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar:

Farmakolojik özellikler göz önüne alındığında, kandesartan sileksetil ile doz aşımının temel bulgusu hipotansiyon ve baş dönmesi olabilir. Doz aşımına ilişkin bireysel vaka raporlarında(672 mg'a kadar kandesartan sileksetil) hastanın durumunun düzelmesi sorunsuz olmuştur.

Hidroklorotiyazid ile doz aşımının temel bulguları akut sıvı ve elektrolit kaybıdır. Baş dönmesi, düşük tansiyon, susuzluk hissi, taşikardi, ventriküler aritmi, sedasyon/bilinç bozukluğu ve kaskrampları gibi semptomlar da görülebilir.

Tedavi:

Kandesartan sileksetil/Hidroklorotiyazid için doz aşımının tedavisi ile ilgili belirli bir bilgi yoktur. Ancak aşağıdaki uygulama ve önlemler önerilmektedir.

Gerektiğinde, hasta kusturulmalı ya da gastrik lavaj düşünülmelidir.

11/18

Semptomatik hipotansiyon geliştiğinde, semptomatik tedavi uygulanmalı ve hastanın yaşamsal bulguları gözlenmelidir. Hasta ayakları yukarıda olacak şekilde yatırılmalıdır. Bu yeterliolmazsa, infüzyon yoluyla serum fizyolojik gibi bir solüsyon uygulanarak plazma hacmiartırılmalıdır. Serum elektrolit ve asit dengesi kontrol edilmeli ve gerekirse düzeltilmelidir. Buönlemlerin de yetersiz olduğu durumlarda sempatomimetik ilaçlar uygulanabilir.

Kandesartan hemodiyaliz ile vücuttan uzaklaştırılamaz. Hidroklorotiyazidin hemodiyaliz ile vücuttan ne ölçüde atılabileceği bilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikleri

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri

+

diüretikler ATC kodu: C09DA06

Etki mekanizması:

Anjiyotensin II, Renin-Anjiyotensin-Aldosteron Sistemi'nin en önemli vazoaktif hormonudur ve hipertansiyon ve diğer kardiyovasküler bozuklukların fizyopatolojisinde önemli bir roloynar.

Aynı zamanda organ hipertrofisi ve uç organ hasarının patogenezinde de önemli bir rolü vardır. Anjiyotensin II'nin vazokonstriksiyon, aldosteron salınımının uyarılması, tuz ve su dengesinindüzenlenmesi ve hücre büyümesinin uyarılması gibi temel fizyolojik etkileri tip I reseptörü(ATı) aracılığıyla olur.

Farmakodinamik etkiler:

Kandesartan sileksetil, gastrointestinal kanaldan emilimi sırasında ester hidrolizi sonucu hızla, aktif formu olan kandesartana dönüşen bir ön ilaçtır. Kandesartan, ATı reseptörlerine selektifolarak sıkı bağlanan ve yavaş ayrılan, bir anjiyotensin II reseptör antagonistidir. Agonistaktivitesi yoktur.

Kandesartan, ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) ya da ADE inhibitörlerinin kullanılması ile ilişkili olan diğer enzim sistemlerini etkilemez. Kininlerin parçalanması veya P maddesi gibidiğer maddelerin metabolizmaları üzerinde etkisi olmadığından öksürüğe neden olmasıbeklenmez. ADE inhibitörleri ile kandesartan sileksetilin karşılaştırıldığı kontrollü klinikçalışmalarda, öksürük, kandesartan sileksetil alan hastalarda daha az görülmüştür. Kandesartan,diğer hormon reseptörlerine veya kardiyovasküler regülasyonda önemli olduğu bilinen iyonkanallarına bağlanmaz veya bloke etmez. Anjiyotensin II (ATı) reseptörleri blokajı, plazmarenin düzeylerinde, anjiyotensin I ve anjiyotensin II düzeylerinde doza bağlı artışlar ve plazmaaldosteron konsantrasyonunda da düşüşe sebep olur.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Hafif ve orta derecede hipertansiyonlu (SKB 160-179 mmHg ve/veya DKB 90-99 mmHg) 4.937 yaşlı hastada (70-89 yaş,

%

21'i 80 yaş veya üzeri), günde tek doz 8-16 mg (ortalama 12mg) kandesartanın kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerine etkileri, randomize bir klinikçalışma (SCOPE-Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) ile değerlendirilmiş veortalama 3,7 yıl boyunca takip edilmiştir. Kandesartan ve plasebo gruplarına gerektiğindebaşka bir antihipertansif tedavi eklenmiştir. Kan basıncı, kandesartan grubunda 166/90 mmHg'dan 145/80 mm Hg'ya, kontrol grubunda ise 167/90 mm Hg'dan 149/82 mm Hg'yadüşürülmüştür. Primer sonlanım noktası olan majör kardiyovasküler olaylarda (kardiyovaskülermortalite, ölümcül olmayan inme ve ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü) istatistiksel olarak

12/18

anlamlı bir fark görülmemiştir. Kontrol grubunda 1.000 hasta yılında 30 olay görülürken kandesartan grubunda 26,7 olay görülmüştür (rölatif risk 0,89, %95 güvenlik aralığı 0,75-1,06,p=0,19).

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı birilişki gözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyonkontrolleriyle eşleştirilmiş 71.533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8.629 skuamöz hücrelikarsinom vakasından oluşan bir popülasyon dahil edilmiştir. Yüksek düzeyde hidroklorotiyazidkullanımı (>50,000 mg kümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (%95 güven aralığı (CI):1,23 - 1,35) ve skuamöz hücreli karsinom için 3,98 (%95 CI: 3,68 - 4,31) düzeyindedüzeltilmiş maruziyet olasılıkları oranı (OR;Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir. Hem bazalhücreli karsinom, hem de skuamöz hücreli karsinom için belirgin bir kümülatif doz-yanıtilişkisi gözlenmiştir. Başka bir çalışma, dudak kanseriyle hidroklorotiyazid maruziyetininilişkili olabileceğini göstermiştir: 633 dudak kanseri vakası bir riskli-küme örnekleme stratejisikullanılarak 63.067 kontrolle eşleştirilmiştir. 2,1 (%95 CI: 1,7 - 2,6) düzeyinde ayarlanmış birolasılık oranıyla (OR) ile kümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmış olup, uzun zamandır yüksekdüzeyde kullananlar için (~25.000 mg) OR 3,9'a (3,0 - 4,9) ve en yüksek kümülatif doz için(~100.000 mg) 7,7'ye (5,7 - 10,5) yükselmektedir.

Hidroklorotiyazid, sodyumun distal böbrek tübüllerinde geri emilimini inhibe eder ve sodyum, klor ve suyun daha çok atılmasına sebep olur. Potasyum ve magnezyumun böbreklerden atılımıdoza bağlı olarak artar, kalsiyum ise çok daha yüksek oranda geri emilir. Hidroklorotiyazidplazma ve ekstra sellüler sıvı hacmini azaltır, kalp debisi ve kan basıncını düşürür. Uzun sürelitedavide, azalmış periferik direnç kan basıncının düşmesine yardımcı olur.

Geniş ölçüde klinik çalışmalar, hidroklorotiyazidin uzun süre kullanımının kardiyovasküler morbidite ve mortalite riskini azalttığını göstermiştir.

Kandesartan ve hidroklorotiyazid birlikte kullanıldığında aditif antihipertansif etki gösterirler.

Hipertansif hastalarda, AYRA PLUS, kalp hızında refleks artışa neden olmadan arteriyel kan basıncında etkili ve uzun süreli düşüş sağlar. İlk doza bağlı ağır hipotansiyon ya da tedavininkesilmesinden sonra rebound etki görülmesi ile ilgili bulgular yoktur. Tek doz kullanımıtakiben, antihipertansif etki genellikle 2 saat içinde başlar. Sürekli tedavi ile kan basıncındakidüşüşün büyük bir kısmı 4 hafta içinde elde edilir ve uzun süreli tedavi ile kan basıncındaki budüzey sürdürülür. AYRA PLUS'ın günde tek doz kullanımı, kan basıncında 24 saat boyuncaetkili ve düzgün bir azalmaya neden olur, doz aralıklarında vadi ve tepe etkileri arasındaki farkçok azdır. Randomize, çift kör bir çalışmada günde tek doz AYRA PLUS, anjiyotensin IIreseptör antagonisti ve hidroklorotiyazid içeren diğer kombinasyonlara göre kan basıncında 24saat boyunca önemli ölçüde daha etkili ve düzenli ile birlikte daha fazla hastanın kontrol altınaalınmasını sağlar. Randomize çift kör çalışmalarda kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid iletedavi sırasında yan etki olarak özellikle öksürüğün görülme sıklığı, ADE inhibitörleri vehidroklorotiyazid kombinasyonları ile tedaviye göre daha azdır.

Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonlarının 275 hastanın plasebo ve 1.524 hastanın 32 mg/12,5 mg ve 32 mg/25 mg grubu olarak randomize edildiği randomize, çift-kör,plasebo kontrollü iki klinik çalışmada kan basınçlarındaki düşme sırasıyla 22/15 mmHg ve21/14 mmHg olmuştur ve kombinasyonu oluşturan her bir bileşene göre belirgin olarak dahaetkili bulunmuştur.

13/18

Günde tek doz 32 mg kandesartan sileksetil ile kan basınçlarının optimum olarak kontrol altına alınamayan 1.975 hastanın randomize edildiği, randomize, çift-kör, paralel gruplu bir klinikçalışmada, tedaviye 12,5 mg veya 25 mg hidroklorotiyazid eklenmesi kan basıncında ekdüşmelerin elde edilmesi ilesonuçlanmıştır. 32mg/25 mg kandesartan

sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonu, 32 mg/12,5 mg kandesartan

sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonundan belirgin olarak daha etkili bulunmuştur. Ortalama kan basıncı düşmesi 32 mg/25 mg kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazidkombinasyonu ile 13/9 mmHg, 32 mg/12,5 mg kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazidkombinasyonu ile 16/10 mmHg olarak bulunmuştur.

Kandesartan/hidroklorotiyazid yaş ve cinsiyete bağlı olmaksızın bütün hastalarda aynı etkiyi gösterir.

Bugün için, kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonunun, renal hastalık/nefropati, azalmış sol ventriküler fonksiyon /konjestif kalp yetmezliği ve miyokard infarktüsü sonrasındakullanımına ilişkin veri yoktur.

İki büyük randomize, kontrollü çalışma (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans AffairsNephropathy in Diabetes) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokeriylekombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış hedef son-organ hasarı ile birlikte seyreden Tip 2 diyabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, Tip 2 'diyabetes mellitus' hastalığı olan vediyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkatealındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için deanlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte olarak kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunantip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin IIreseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan birçalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır.Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının herikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar(hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göredaha sık bildirilmiştir.

14/185.2. Farmakokinetik özellikleriGenel özellikler

Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazidin birlikte uygulanmasının kombinasyonu oluşturan tıbbi ürün bileşenlerinin her ikisinin de farmakokinetiği üzerine klinik olarak belirgin etkisiyoktur.

Emilim:

Kandesartan sileksetil:

Oral uygulandıktan sonra, kandesartan sileksetil ilacın aktif formu olan kandesartana dönüşür. Oral kandesartan sileksetil solüsyonunun alınmasından sonra kandesartanın mutlakbiyoyararlanımı yaklaşık %40'tır. Aynı oral solüsyon ile karşılaştırılan tablet formunun bağılbiyoyararlanımı yaklaşık %34'dür. Tablet alınmasından sonra ortalama doruk serumkonsantrasyonuna (Cmaks) 3-4 saat'te ulaşılır. Kandesartanın serum konsantrasyonu, ilacın dozuterapötik doz aralığında artırıldığında, doğrusal olarak artar. Kandesartanın farmakokinetiközelliklerinde cinsiyete bağlı farklılıklar gözlenmemiştir. Kandesartanın serum konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki alan (EAA), gıda alımından belirgin olarak etkilenmez.

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid alındıktan sonra gastrointestinal yoldan %70'lik bir mutlak biyoyararlanım ile hızla emilir. Yiyecek ile birlikte alındığında emilim hızı %15 artar. Kardiyak yetmezliği vebelirgin ödemi olan hastalarda biyoyararlanım azalabilir.

Dağılım:

Kandesartan sileksetil:

Kandesartan yüksek oranda plazma proteinlerine bağlanır (%99'dan daha fazla). Kandesartanın plazma dağılım hacmi 0,1 L/kg'dır.

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid plazma proteinlerine %60 oranında bağlanır. Plazma dağılım hacmi yaklaşık 0,8 L/kg'dır.

Biyotransformasyon:

Mevcut etkileşim çalışmaları, kandesartanın CYP2C9 ve CYP3A4 üzerine bir etkisinin olmadığını göstermiştir. İn vitro verilere göre, metabolizması sitokrom P450 izoenzimleri olanCYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A4'e bağlı olan tıbbiürünler ile kandesartanın in vivo etkileşimi beklenmez. Kandesartanın yarılanma süresi (tı/2)yaklaşık 9 saattir. Tekrarlanan dozlardan sonra birikme özelliği göstermez. Kandesartansileksetil, hidroklorotiyazid ile birlikte kullanıldığında kandesartanın yarılanma ömrü değişmez(yaklaşık 9 saat). Kombine preparatın tekrarlanan dozlarından sonra, kandesartan,monoterapiye kıyasla daha fazla birikme özelliği göstermez.

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid metabolize olmaz ve hiç değişmeden tamamen glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyonla atılır. Hidroklorotiyazidin yarılanma süresi (tı/2) yaklaşık 8 saattir. Oraldozun yaklaşık %70 kadarı 48 saat içinde idrara geçer. Kandesartan ile birlikte kullanıldığında,hidroklorotiyazidin yarılanma süresi değişmez (yaklaşık 8 saat). Kombine preparatıntekrarlanan dozlarından sonra, hidroklorotiyazid, monoterapiye kıyasla daha fazla birikmeözelliği göstermez.

15/18

Eliminasyon:

Kandesartan sileksetil:

Kandesartan esas olarak idrar ve safra yoluyla değişmeden atılır, çok küçük bir kısmı karaciğerde metabolize edildikten (CYP2C9 ile) sonra atılır.

Kandesartanın toplam plazma klerensi yaklaşık 0,37 ml/dak/kg, renal klerensi ise yaklaşık 0,19 ml/dak/kg'dır. Kandesartanın renal eliminasyonu, hem glomerüler filtrasyon hem de aktiftübüler sekresyon iledir. ¹⁴C-işaretli kandesartan sileksetilin oral uygulanmasından sonra idrarladozun yaklaşık %26'sı kandesartan ve %7'si inaktif metabolit olarak, feçesle yaklaşık %56'sıkandesartan ve %10'u inaktif metabolit olarak atılır.

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid metabolize olmaz ve neredeyse tamamen değişmemiş bir madde olarak glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyon yoluyla atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Kandesartan sileksetil:

Yaşlılarda (65 yaşın üzeri) kandesartanın Cmaks ve EAA değerleri gençlerle karşılaştırıldığında %50 - %80 oranında yüksek bulunmuştur. Buna rağmen, kandesartan kullanıldıktan sonrayaşlılarda ve gençlerde kan basıncı üzerine olan etki ve istenmeyen etkiler benzerdir (Bkz.Bölüm 4.2).

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda kandesartanın Cmaks ve EAA değerlerinde tekrarlanan dozlar sırasında sırasıyla yaklaşık %50 ve %70 artış gözlenmiştir,fakat böbrek fonksiyonları normal olanlarla karşılaştırıldığında t1/2 değerlerinde bir değişiklikolmamıştır. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda benzer değişiklikler sırasıyla yaklaşık %50ve %110'dur. Kandesartanın yarılanma süresi ağır böbrek yetmezliği olanlarda yaklaşık iki kataçıkmaktadır. Hemodiyalizde olan hastaların farmakokinetiği, ağır böbrek yetmezliği olanlar ilebenzerdir.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastaları içeren iki adet klinik çalışmanın birinde kandesartana ait ortalama EAA değerindeki artış yaklaşık %20, diğerinde de %80'dir(Bkz. Bölüm 4.2). Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir deneyim yoktur.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda kandesartanın EAA değerinde yaklaşık %23 artış olmuştur.

Hidroklorotiyazid:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda hidroklorotiyazidin terminal yarılanma süresinde artış vardır.

5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olarak uygun dozlarda verildiğinde anormal sistemik ya da hedef organ toksisitesi gözlenmemiştir. Preklinik emniyet çalışmalarında yüksek dozda verilen kandesartanın fareler,sıçanlar, köpekler ve maymunlarda böbrek ve kırmızı kan hücresi parametrelerinde etki yaptığıgözlenmiştir. Kandesartan, kırmızı kan hücresi değerlerinde (eritrosit, hemoglobin, hematokrit)azalmaya neden olmuştur. Kandesartan sileksetil ile yapılan hayvan çalışmaları böbrekte geçfötal ve neonatal hasar olduğunu göstermektedir. Mekanizmanın renin-anjiyotensin-aldosteronsistemi üzerinde farmakolojik etki aracılığı ile olduğu düşünülmektedir. Kandesartanın, renalperfüzyonun bozulmasına yol açan hipotansif etkisine sekonder olarak böbrek üzerinde etkileri(interstisyel nefrit, tübüler disfonksiyon, bazofilik tübül, plazma üre ve kreatinin düzeylerinde

16/18

artış gibi) ortaya çıkabilir. Hidroklorotiyazidin ilavesi kandesartanın nefrotoksisitesini artırır. Ayrıca, kandesartan jukstaglomerüler hücrelerde hiperplazi/hipertrofi gelişmesine nedenolmuştur. Bu değişikliklere kandesartanın farmakolojik etkisinin neden olduğudüşünülmektedir.

Gebeliğin geç döneminde fötotoksisite gözlenmiştir. Sıçanlarda, farelerde veya tavşanlarda hidroklorotiyazidin ilavesinin fetüsün gelişim çalışmalarının neticesine önemli bir etkisi yoktur(Bkz. Bölüm 4.6).

Hem kandesartan hem de hidroklorotiyazid yüksek konsantrasyonlarda/dozlarda genotoksik aktivite göstermektedir.

In vitroin vivo

genotoksisite testinden elde edilen sonuçlar,kandesartan ve hidroklorotiyazidin klinik kullanım şartları altında, herhangi bir mutajenik veyaklastogenik aktivitesi olmadığını göstermektedir.

Karsinojenesiteye ilişkin bir kanıt yoktur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı laktoz)

Mısır nişastası Polietilen glikolHidroksipropil selülozKalsiyum karboksimetilselülozMagnezyum stearatKırmızı demir oksit (E 172)

Sarı demir oksit (E 172)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil

6.3. Raf ömrü

60 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın nitelii ve içeriği

28 ve 90 tablet içeren PVC/PVDC/Al blister ve karton kutu ambalaj

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ
Adı	SANOVEL İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ
Adresi	34460 İstinye - İstanbul
Tel No	(212) 362 18 00
Faks No	(212) 362 17 38

17/18

8. RUHSAT NUMARASI

2019/641

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 26.11.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

18/18