Tekamen 40 Mg/2 Ml Iv İnfüzyon Çözeltisi İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TEKAMEN 40 mg/2 ml IV İnfüzyonluk Çözelti İçeren Flakon Steril, sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Konsantre çözeltide 20 mg/ml irinotekan hidroklorür trihidrat (17.33 mg/ml irinotekana eşdeğer) olmak üzere, 1 flakon, 40 mg irinotekan hidroklorür trihidrat içermektedir.

Yardımcı madde:

D-Sorbitol: 45 mg/mL

Sodyum hidroksit (pH 3,5'e ayarlamak için)

Yardımcı maddeler için 6.1' e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Berrak, açık sarı renkte konsantre infüzyon çözeltisi

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Kolorektal kanser:

TEKAMEN, ilerlemiş kolorektal kanser tedavisinde:

- İlerlemiş hastalık için daha önceden kemoterapi almamış hastalarda 5-FU ve folinik asit ileberaber,

- 5-FU içeren tedavi rejimleri ile cevap alınamayan hastalarda tek ajan olarak kullanılır.

Küçük hücreli akciğer kanserinin yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2. basamak tedavisinde:

Küçük hücreli akciğer kanserinde birinci basamak kemoterapi sonrası yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2. basamak tedavide tek ilaç olarak veya kombinasyon rejimlerindekullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Sadece yetişkinlerde kullanılır.

TEKAMEN tedavisine hastalığın objektif progresyonuna veya kabul edilemeyecek toksisite görülene kadar devam etmelidir.

Kolorektal kanser:Monoterapide:

Önerilen TEKAMEN dozu üç haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 350 mg/m²'dir.

Kombinasyon tedavisinde:

TEKAMEN'in şu üç tedavi şemasında, 5-florourasil ve folinik asit ile kombinasyonunun etkinliği ve güvenliliği araştırılmıştır: ¹

TEKAMEN artı 5FU/FA, haftalık uygulama:

Önerilen TEKAMEN dozu, haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 80 mg/m²'dir, ardından folinik asit ve sonra 5-FU infüzyonu yapılır. Tedavi 6 hafta sürdürülüp birhafta ara verilir.

TEKAMEN artı 5FU/FA, 2 haftada bir:

Önerilen TEKAMEN dozu, iki haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 180 mg/m²'dir, ardından folinik asit ve sonra 5-FU infüzyonu yapılır.

Değişmeli

uygulama:

1. gün: Önerilen TEKAMEN dozu, altı haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 350 mg/m²'dir.

22 ila 26. günler : Folinik asit ardından 5-florourasil infüzyonu 6 haftada bir yapılır.

Küçük hücreli akciğer kanserinin yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2. basamak tedavisinde:Monoterapide:

Önerilen TEKAMEN dozu üç haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 300 mg/m²'dir.

Kombinasyon tedavisinde:

TEKAMEN artı sisplatin uygulaması:

TEKAMEN kemoterapinin 1., 8. ve 15. günlerinde 60 mg/m² dozunda 30-90 dakikalık i.v. infüzyon şeklinde uygulanır. TEKAMEN uygulamasının tamamlanmasından hemen sonra,kemoterapinin 1. günü sisplatin 60 mg/m² dozunda 60 dakikalık i.v. infüzyon şeklinde uygulanır.Kemoterapi her 4 haftada bir tekrarlanır.

Uygulama şekli:

TEKAMEN'in tüm dozları, 30 ila 90 dakika boyunca periferik veya merkezi bir vene infüzyonla intravenöz infüzyon olarak uygulanır.

Doz ayarlamaları:

TEKAMEN, tüm advers etkilerin NCI-CTC (Amerika Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri) kriterlerine göre derece 0 ve 1'e kadar gerilemesinden ve tedaviye bağlı diyarenintamamen ortadan kalkmasından sonra verilmelidir.

Bir sonraki infüzyon verilirken TEKAMEN ve eğer varsa 5-FU dozu bir önceki infüzyon sırasında gözlenen advers etkinin en kötü derecesine göre azaltılmalıdır. Tedavi, tedaviye bağlıadvers etkilerin tamamen düzelmesine izin vermek amacıyla 1-2 hafta ertelenmelidir. Aşağıdakiadvers etkiler görüldüğünde TEKAMEN ve/veya varsa 5-FU dozu %15 ila 20 azaltılmalıdır:

• Hematolojik toksisite (4. derece nötropeni, febril nötropeni (3-4. derece nötropeni ve 2-4.derece ateş), trombositopeni ve lökopeni (4. derece)).

• Hematolojik olmayan toksisite (3-4. derece).

Aşağıdaki durumlara sahip hastalarda TEKAMEN'in başlangıç dozunun 1-seviye düşürülmesi düşünülmelidir: >65 yaş, pelvik/abdominal radyoterapi almış olmak, performans durumunun 2olması, bilirubin düzeylerinin yükselmesi. Total bilirubin düzeyi >2 mg/dl olan hastalardakullanımı ile ilgili yeterli veri olmadığından bu düzeylerde kullanımı önerilmemektedir.Hastalara uygulama öncesinde antiemetik ajanlarla premedikasyon yapılması önerilir. Kolinerjikbelirtileri olan hastalarda profilaktik veya terapötik olarak atropin uygulaması yapılmasıönerilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Karaciğer yetmezliği:

Monoterapide: Kan bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 3 katına kadar ve performans durumu <2 olan hastalarda TEKAMEN'in başlangıç dozu saptanmalıdır.

Hiperbilirubinemisi olan ve protrombin zamanı %50'den daha fazla olan bu hastalarda, TEKAMEN'in klerensi azalmıştır (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler) ve bu nedenlehematotoksisite riski artmıştır. Böylece, bu hastalarda haftalık tam kan sayımı izlemesiyapılmalıdır.

• Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 1.5 katına kadar olan hastalarda TEKAMEN'intavsiye edilen dozu 350 mg/m²'dir.

• Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 1.5 ila 3 katı arasında olan hastalardaTEKAMEN'in tavsiye edilen dozu 200 mg/m²'dir.

• Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 3 katından fazla olan hastalar TEKAMEN iletedavi edilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4. Özel kullanımuyarıları ve önlemleri).

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda TEKAMEN'in kombine tedavisi ile ilgili veri bulunmamaktadır.

Böbrek yetmezliği:

Bu hasta popülasyonunda çalışma yapılmamış olduğu için böbrek fonksiyonları bozuk hastalarda TEKAMEN'in kullanımı önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Pediyatrik popülasyon:

TEKAMEN'in pediyatri hastalarında etkinliği henüz belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda spesifik farmakokinetik çalışmaları yapılmamıştır. Ancak bu hastaların biyolojik fonksiyonları yavaşlamış olduğu için bu popülasyonda doz dikkatli seçilmelidir. Bu popülasyonile daha yoğun araştırmalara ihtiyaç bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

Kullanılan rejime bağlı olarak bu popülasyon için belirli doz önerileri geçerli olabilir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 4.2. Pozoloji/uygulama sıklığı vesüresi).

Diğer:

Radyoterapi:

Daha önce pelvik/abdominal radyoterapi almış hastalarda TEKAMEN uygulamasının ardından miyelosüpresyon riski artar. Hekimler, önceden yaygın radyoterapi görmüş hastaları tedaviederlerken dikkatli olmalıdırlar. Kullanılan rejime bağlı olarak bu popülasyon için belirli dozönerileri geçerli olabilir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Performans durumu:

Performans durumu düşük olan hastaların TEKAMEN ile ilişkili advers olay geçirme riski yüksektir. Doğu Ortak Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumu 2 olan hastalar için,kullanılan rejime bağlı olarak özel doz önerileri geçerli olabilir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji veuygulama şekli). Performans durumu 3 veya 4 olan hastalar TEKAMEN almamalıdırlar.İrinotekan/5-FU/LV veya 5-FU/LV ajanların karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda başlangıçtakiperformans durumu 2 olanlarda, performans durumu 0 veya 1 olanlara nazaran daha yüksekoranda hastaneye yatış, nötropenik ateş, tromboembolizm, tedavinin birinci kürde kesilmesi veerken ölüm olayları gözlenmiştir.

3

4.3. Kontrendikasyonlar

• Kronik iltihaplı bağırsak hastalığı ve/veya bağırsak tıkanmalarında,

• İrinotekan hidroklorür trihidrat veya TEKAMEN'in bileşenlerinden herhangi birine şiddetliaşırı duyarlılık reaksiyonu göstermiş olanlarda,

• Gebelik ve laktasyonda (Bkz. Bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon ve 4.4. Özel kullanım uyarılarıve önlemleri),

• Bilirubin seviyesi normal üst sınırın 3 katından yüksek olan hastalarda (Bkz. Bölüm 4.4. Özelkullanım uyarıları ve önlemleri),

• Ağır kemik iliği yetmezliği olan hastalarda,

• ECOG performans durumu 2'den büyük olan hastalarda,

• Eşzamanlı kantaron (Binbirdelik Otu [St. John's Wort]) kullanan hastalarda,

TEKAMEN kullanımı kontrendikedir.

Setuksimab ve bevasizumab ile ilgili ek kontrendikasyonlar için bu tıbbi ürünlerin ürün

bilgilerine başvurunuz.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

TEKAMEN'in advers olaylarının doğası ve sıklığı göz önünde bulundurularak aşağıdaki durumlarda, kullanıma karar vermek için beklenen yararlar ve muhtemel terapötik riskleridikkatle kıyaslanmalıdır.

• Risk faktörü bulunan hastalar, özellikle ECOG performans durumu = 2 olanlar.

• Nadiren, advers olaylara karşı alınması gereken önlemleri içeren önerilere uymayacağıdüşünülen hastalar (geç diyare başladığında büyük miktarda sıvı alımı ile beraber derhal veuzun süreli antidiyaretik tedaviye başlanması). Bu tip hastalar için sıkı hastane gözetimiönerilir.

• TEKAMEN monoterapide kullanıldığında, genellikle 3-haftada bir dozaj planı ile reçeteedilir. Ancak özellikle ağır nötropeni riski olan veya yakın takip gerektiren hastalarda haftalıkdozaj planı verilmesi düşünülebilir (Bkz. Bölüm 5. Farmakolojik özellikler).

Gecikmiş diyare

TEKAMEN'in verilmesi üzerinden 24 saatten fazla bir süre geçtikten sonra veya bir sonraki kürden önce herhangi bir zamanda ortaya çıkabilecek geç diyare riski konusunda hastalaruyarılmalıdır. Monoterapide ilk sıvı dışkının görülme zamanı TEKAMEN infüzyonundanortalama 5 gün sonradır. Geç diyare dehidratasyona, elektrolit dengesizliğine veya sepsise yolaçabileceğinden yaşamı tehdit edebilir. Hastalar diyarenin başladığını doktorlarına derhalbildirmeli ve uygun tedaviye hemen başlanmalıdır.

Diyare riski yüksek hastalar daha önce abdominal/pelvik radyoterapi görmüş olup başlangıçta hiperlökositozu bulunan ve performans statüsü 2 ve üstü olan hastalar ve kadınlardır. Doğrutedavi edilmezse özellikle de beraberinde nötropeni bulunan hastalarda diyare yaşamı tehdit edicidüzeyde olabilir.

İlk sıvı dışkı görülür görülmez hasta büyük miktarda, elektrolit içeren içecekler içmeye başlamalı ve diyareyi önleyici tedaviye derhal başlanmalıdır. Bu tedavi TEKAMEN'in uygulandığı merkeztarafından reçete edilmelidir. Hasta hastaneden çıktıktan sonra, diyare başlar başlamaz tedavisinebaşlayabilme amacıyla reçete edilmiş ilacı temin etmelidir. Ek olarak, hasta TEKAMEN

4

uygulayan doktorunu veya üniteyi diyarenin meydana gelişi hakkında haberdar etmelidir.

Geç diyarede önerilen diyare tedavisi yüksek doz loperamiddir (4 mg ilk uygulama olarak, daha sonra 2 saatte bir 2 mg). Tedavi son sıvı dışkı görüldükten sonra 12 saat sürdürülmeli vedeğiştirilmemelidir. Paralitik ileus riski nedeniyle tedavi hiçbir koşulda bu dozlarda ardarda 48saatten uzun süre sürdürülmezken, 12 saatten de kısa olmamalıdır.

Diyare ile birlikte ağır nötropeni (nötrofil sayısı <500 hücre/mm³) de mevcutsa, antidiyareik tedaviye ek olarak, geniş spektrumlu bir antibiyotik profilaktik olarak verilmelidir.

Aşağıdaki durumlarda, diyare tedavisi için antibiyotik tedavisine ek olarak hastane tedavisi önerilir:

• Beraberinde ateş de olan diyare,

• Ağır diyare (intravenöz hidratasyon gerektiren),

• Yüksek doz loperamid tedavisine başlanmasına rağmen 48 saatten uzun süren diyare.

Hasta daha önceki kürlerde geç diyare geçirmiş olsa dahi, loperamid profilaktik olarak verilmemelidir.

Ağır diyare görülen hastalarda sonraki kürlerde doz azaltılması önerilir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi).

Erken diyare

TEKAMEN verildikten sonra 24 saat içinde ortaya çıkabilecek erken diyare konusunda hastalar uyarılmalıdır.

Hematoloji

Klinik çalışmalarda, NCI CTC 3. ve 4. derece nötropeni sıklığı önceden pelvik / abdominal radyoterapi alan hastalarda bu tür radyoterapi almayanlardan daha yüksek olmuştur. Başlangıçserum total bilirubin düzeyleri 1,0 mg/dL veya üstü olan hastalarda bu değerin altında olanlaragöre, birinci döngü 3. veya 4. derece nötropeni yaşama olasılığı anlamlı derecede yüksektir.

TEKAMEN tedavisi sırasında haftalık olarak tam kan sayımı yapılması önerilir. Hastalar nötropeni riski ve ateşin önemi konusunda uyarılmalıdır. Febril nötropeni (ateş >38°C ve nötrofilsayısı <1.000 hücre/mm³) hastanede geniş spektrumlu, intravenöz yoldan kullanılanantibiyotiklerle derhal tedavi edilmelidir.

Ağır hematolojik etkiler görülen hastalarda bir sonraki kürde doz azaltılması önerilir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Ağır diyaresi olan hastalarda artmış hematolojik toksisite ve enfeksiyon riski bulunmaktadır. Ağır diyaresi olan hastalarda tam kan sayımı yapılmalıdır.

İmmünosüpresan etkileri/Enfeksiyonlara karşı yüksek duyarlılık

TEKAMEN de dahil olmak üzere kemoterapötik ajanlar tarafından bağışıklık sistemi zayıflamış hastalarda canlı veya canlı zayıflatılmış aşıların uygulanması ciddi veya ölümcül enfeksiyonlaraneden olabilir. TEKAMEN alan hastalara canlı aşı yapmaktan kaçınılmalıdır. Ölü veya inaktifaşılar uygulanabilir; ancak, bu aşılara cevap azalabilir.

5

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer fonksiyon testleri, başlangıçta ve her kür öncesi yapılmalıdır.

TEKAMEN'in klerensinin azalması ve bu sebeple hematotoksisite riskinin artması sebebiyle, bilirubini normalin üst sınırına göre 1,5 ila 3 kat arasında değişen hastalarda tam kan sayımıhaftalık olarak takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler) (Bilirubin düzeylerinormal üst sınırının 3 katından fazla olan hastalar için Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Bulantı ve kusma

Her TEKAMEN tedavi küründen önce antiemetiklerle profilaktik tedavi önerilir. Bulantı ve kusma sıklıkla bildirilmiştir. Geç diyare ile birlikte kusması olan hastalar mümkün olduğu kadarçabuk hastaneye yatırılmalıdır.

Akut kolinerjik sendrom

Akut kolinerjik sendrom meydana gelirse (erken diyare olarak tanımlanır ve abdominal kramplar, göz bebeğinin küçülmesi, salya artması, terleme gibi çeşitli belirtilerden oluşur) klinikolarak kontrendike değilse, atropin sülfat (0,25 mg subkütan olarak) uygulanmalıdır.

Bu belirtiler, irinotekanın infüzyonu sırasında veya kısa süre sonra görülebilir, irinotekanın ana bileşiğinin antikolinesteraz aktivitesiyle ilişkili olduğu düşünülür ve daha yüksek irinotekandozları ile daha sık ortaya çıkması beklenir.

Astımlı hastalara dikkatle yaklaşılmalıdır. Akut ve ağır kolinerjik sendrom geçiren hastalarda TEKAMEN'in sonraki uygulamalarında profilaktik atropin sülfat tedavisi verilmesi önerilir.

Solunum bozuklukları

İrinotekan tedavisi sırasında, interstisyel pulmoner hastalığın pulmoner infiltrat olarak görülmesi yaygın değildir. İnterstisyel pulmoner hastalık ölümcül olabilir. İnterstisyel pulmoner hastalıkgelişimi ile muhtemelen ilişkili risk faktörleri arasında önceden akciğer hastalığı olması,pnömotoksik ilaçların ve koloni stimule-edici faktörlerin kullanılması ve radyoterapi yer alır.Risk faktörü olan hastalar TEKAMEN tedavisi sırasında ve öncesinde solunum semptomlarıaçısından yakından izlenmelidirler.

Böbrek fonksiyonu bozuk hastalar

Serum kreatinin veya BUN'de artışlar gözlenmiştir. Akut böbrek yetmezliği vakaları görülmüştür. Bu olaylar, genellikle enfeksiyon komplikasyonlarıyla veya kusma, bulantı veyaishal ile ilgili dehidrasyonla ilişkilendirilmiştir. Tümör lizisi sendromu nedeniyle nadiren renaldisfonksiyon vakaları da bildirilmiştir.

Yaşlılar

Yaşlı hastalarda genel olarak biyolojik fonksiyonlarda, özellikle karaciğer fonksiyonlarında azalma meydana gelmesinin sıklığı nedeniyle bu popülasyonda TEKAMEN'in doz seçimindedikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Kronik inflamatuar bağırsak hastalığı ve/veya bağırsak tıkanıklığı

Bağırsak tıkanıklığı giderilene kadar hastalar TEKAMEN ile tedavi edilmemelidir.

Işın tedavisi

Daha önce pelvik/abdominal radyoterapi gören hastalar irinotekan uygulamasından sonra artmış miyelosüpresman riski altındadır. Doktorlar daha önce radyasyona maruz kalmış hastaları tedavietmek için dikkatli olmalıdır (örn. > %25 radyasyona maruz kalmış kemik iliği ve irinotekantedavisine başlamadan önce 6 hafta içinde). Bu popülasyon için doz ayarlaması yapılabilir (Bkz.Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

6

Kardiyak bozukluklar

Miyokardiyal iskemik olaylar, irinotekan tedavisinin ardından temelde kalp rahatsızlığı olan hastalarda, kardiyak hastalıklar için bilinen diğer risk faktörlerinde veya önceki sitotoksikkemoterapide ağırlıklı olarak görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Sonuç olarak, bilinen risk faktörlerine sahip hastalar yakından izlenmeli ve değiştirilebilen tüm risk faktörlerini en aza indirgemek için harekete geçilmelidir (örn. sigara kullanımı, yüksektansiyon ve hiperlipidemi).

Vasküler bozukluklar

İrinotekan, altta yatan neoplazmaya ek olarak birden fazla risk faktörü ile başvuran hastalarda nadiren tromboembolik olaylarla (pulmoner emboli, venöz tromboz ve arteriyel tromboemboli)ilişkilendirilmiştir.

Ekstravazasyon

TEKAMEN, vezikan olarak bilinmese de, damar dışına çıkmasından kaçınmak için gereken önlemler alınmalı ve infüzyon yeri iltihap (yangı) açısından izlenmelidir. İlaç damar dışınaçıkarsa infüzyon bölgesinin bol suyla yıkanması ve buz uygulaması önerilmektedir.

UGT1A1 aktivitesinin düşük olduğu hastalar

Gilbert sendromlu (UGT1A1*28 veya UGT1A1*6 varyantları için homozigot) hastalar gibi UGT1A1 için zayıf metabolizör olan hastalar, irinotekan tedavisinden sonra görülen şiddetlinötropeni ve diyare bakımından yüksek risk altındadır. Bu risk, irinotekan doz düzeyi ile birlikteartmaktadır.

İrinotekanın başlangıç dozunda ne kadar azaltma yapılması gerektiği net olarak belirlenmemiş olsa da, UGT1A1 için yavaş metabolizör olan hastalarda, özellikle 180 mg/m² üzerinde bir dozalması gereken hastalar veya sağlık durumu kırılgan olan hastalarda, irinotekanın başlangıçdozunun azaltılması düşünülmelidir. Bu hasta popülasyonlarında doz önerisi için uygun klinikkılavuzlar dikkate alınmalıdır. Daha sonraki irinotekan dozları, hastanın bireysel tedavitoleransına bağlı olarak artırılabilir.

UGT1A1 genotiplemesi, şiddetli nötropeni ve diyare riski yüksek olan hastaların belirlenmesi amacıyla kullanılabilir. Öte yandan, irinotekan tedavisi ile gözlemlenen toksisitelerden sorumlutek parametrenin UGT1A1 polimorfizmi olmaması nedeniyle tedaviye başlamadan öncegenotipleme yapmanın klinik faydası belirsizliğini korumaktadır.

Diğer

Diyare ve/veya kusma nedeniyle dehidrate olmuş veya sepsis olan çok nadir vakalarda böbrek yetmezliği, hipotansiyon ve dolaşım bozuklukları gözlenmiştir.

TEKAMEN sorbitol içerdiğinden dolayı, kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. Tedavi sırasında ve tedavi kesildikten sonra en az üç ay süreylekontraseptif önlemler alınmalıdır.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İrinotekanın antikolinesteraz aktivitesi olduğu bilindiğinden, TEKAMEN ve nöromusküler bloke edici ajanlar arasında etkileşim varlığı gözardı edilemez. Antikolinesteraz aktivitesi olan ilaçlarsuksametonyumun nöromusküler bloke edici etkisini uzatabilir ve non-depolarizan ilaçlarınnöromusküler bloğunu antagonize edebilirler.

7

Bazı çalışmalar, CYP3A-indükleyici antikonvülsan ilaçlarla (örn. karbamazepin, fenobarbital veya fenitoin) birlikte uygulamanın; irinotekan, SN-38 ve SN-38 glukuronid maruziyetiniazaltabildiğini ve farmakodinamik etkilerin de azalmasına neden olduğunu göstermiştir. Bu türantikonvülsan ilaçların etkileri SN-38 ve SN-38G'nin EAA'larının %50 veya daha fazlaazalmasına yol açmıştır. Sitokrom P450 3A enzim indüksiyonuna ek olarak artanglukuronidasyon ve artan biliyer atılım, irinotekana ve onun metabolitlerine maruziyetinazaltılmasında rol oynayabilir.

Bir çalışmada, tek başına irinotekan verilmesine kıyasla eş zamanlı ketokonazol uygulamasının, APC'nin EAA değerinde %87'lik azalmaya ve SN-38'in EAA'sında %109'luk artışa nedenolduğu gösterilmiştir (APC=7-etil-10-[4-N-[(5-aminopentanoik asid)-1-piperidino]-karboniloksi-kamptotesin kimyasal isimli inaktif minör metabolit).

Sitokrom P450 3A4 yoluyla ilaç metabolizmasını inhibe ettiği (örn. ketokonazol) ya da indüklediği (örn. rifampisin, karbamazepin, fenobarbital veya fenitoin) bilinen ilaçları eş zamanlıkullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır. İrinotekan ile birlikte bu metabolik yolun birinhibitörü/indükleyicisinin uygulanması, irinotekanın metabolizmasını değiştirebilir ve bunedenle kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

900 mg St. John's Wort (Kantaron (Binbirdelik otu) - Hypericum perforatum) ile birlikte 350 mg/m² irinotekanın uygulandığı küçük ölçekli bir farmakokinetik çalışmasında (n=5),irinotekanın aktif metaboliti, SN-38 plazma konsantrasyonlarında %42'lik bir azalmagözlenmiştir. Kantaron SN-38 plazma düzeylerini düşürür. Bu nedenle, kantaron TEKAMEN ilebirlikte uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3.).

Kombinasyon rejiminde eş zamanlı 5-flurourasil/folinik asit uygulaması irinotekanın farmakokinetiğini değiştirmez.

İrinotekanın güvenilirlik profilinin setuksimabtan etkilendiğini veya tersini gösteren bir kanıt bulunmamaktadır.

Bir çalışmada, tek başına ve bevasizumab ile kombinasyon şeklinde irinotekan/5FU/FA alan hastalarda irinotekan konsantrasyonları benzer bulunmuştur. İrinotekanın aktif metaboliti SN-38'in konsantrasyonları bir hasta alt grubunda (tedavi kolu başına yaklaşık 30 hasta) analizedilmiştir. Tek başına irinotekan/5FU/FA alan hastalar ile karşılaştırıldığında, bevasizumab ilekombinasyon şeklinde irinotekan/5FU/FA alanlarda SN-38 konsantrasyonları ortalama %33daha yüksek bulunmuştur. Hastalar arasındaki bireysel değişkenliğin fazla olması ve örnekleminsınırlılığı nedeniyle, SN-38 düzeylerinde gözlenen artışın bevasizumaba bağlı olup olmadığıbilinmemektedir. Diyare ve lökopeni advers olaylarında hafif düzeyde artış görülmüştür.Bevasizumab ile kombinasyon şeklinde irinotekan/5FU/FA alan hastalarda irinotekan dozu içindaha fazla azaltma yapıldığı bildirilmiştir.

Bevasizumab ile TEKAMEN kombinasyonunda ağır diyare, lökopeni ya da nötropeni gelişen hastalarda, en ciddi yan etkinin derecesine göre irinotekan dozu modifiye edilmelidir (Bkz.Bölüm 4.2.).

Deksametazonun antiemetik profilakside kullanımı, TEKAMEN kullanan hastalarda görülebilen lenfositopeni ihtimalini artırır. Bununla birlikte ciddi fırsatçı infeksiyonlar görülmemiştir veözellikle lenfositopeniye bağlanan bir komplikasyon yoktur.

İrinotekanın uygulanmasından önce diabetes mellitus geçmişine sahip olan veya glikoz intoleransı bulunan hastalarda hiperglisemi gözlenmiştir. Antiemetik profilaksisi olarak verilendeksametazon, bazı hastalarda hiperglisemi görülmesini artırmış olabilir.

8

TEKAMEN tedavisi süresince laksatif kullanımının diyare şiddetini artırması beklenir.

Diüretikler: TEKAMEN'in kullanımıyla gelişen kusma ve/veya ishale sekonder dehidratasyon gözlenebilir. Hekim, TEKAMEN kullanımı sırasında aktif kusması ve/veya diyaresi olanhastalarda diüretik tedavisini kesmek isteyebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar ve erkekler tedavi boyunca ve sırasıyla tedaviden 1 ay ve 3 ay sonrasına kadar etkili kontrasepsiyon kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

TEKAMEN'in gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. İrinotekan'ın embriyotoksik, fetotoksik ve teratojen olduğu tavşan vesıçanlarda gösterilmiştir. Bu nedenle TEKAMEN gebelikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3.Kontrendikasyonlar).

Laktasyon dönemi

Emziren sıçanların sütünde ¹⁴C-irinotekan tespit edilmiştir. TEKAMEN'in insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebekler üzerinde advers etki potansiyeli nedeniyleTEKAMEN tedavisi sırasında emzirme kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Üreme yeteneği/Fertilite

İrinotekanın üreme yeteneğine etkisi hakkında insanlara yönelik bir veri yoktur. Hayvanlarda irinotekanın yavruların doğurganlığına olumsuz etkileri belgelenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3 Kliniköncesi güvenlilik verileri).

4.7. Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkiler

Hastalar, TEKAMEN uygulaması sonrası 24 saat içinde baş dönmesi ve görme bozuklukları olabileceği konusunda uyarılmalı ve bu semptomlar meydana geldiğinde araç ve makinekullanmamaları tavsiye edilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik Çalışmalar

Advers reaksiyon verileri, metastatik kolorektal kanser çalışmalarından kapsamlı bir şekilde toplanmıştır; sıklıklar aşağıda sunulmuştur. Diğer endikasyonların advers etkilerinin kolorektalkanserinkine benzer olması beklenmektedir.

İrinotekanın en yaygın görülen (>1/10) doz-sınırlayıcı advers reaksiyonları, gecikmiş diyare (uygulamadan 24 saat sonra ortaya çıkmaktadır) ve nötropeni, anemi ve trombositopeni dedahil olmak üzere kan hastalıklarıdır.

Nötropeni doz sınırlı bir toksik etkidir. Nötropeni geri dönüşümlüdür ve kümülatif değildir; monoterapide veya kombinasyon tedavisinde en alt düzeye kadar geçen gün 8 gündür.

9

Çok yaygın ciddi geçici akut kolinerjik sendrom gözlenmiştir.

Başlıca semptomlar, erken ishal ve irinotekan infüzyonu boyunca veya infüzyondan sonraki ilk 24 saat içinde meydana gelen karın ağrısı, terleme, miyoz ve artmış salivasyon gibi çeşitli diğersemptomlar olarak tanımlanır. Bu belirtiler atropin uygulamasından sonra kaybolur (Bkz. Bölüm4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

MONOTERAPİ

Monoterapide önerilen doz 350 mg/m

2

olan 765 hastadan irinotekan uygulanmasıyla muhtemel veya muhtemelen ilişkili olduğu düşünülen aşağıdaki advers etkiler rapor edilmiştir. Her sıklıkgrubunda, ciddiyetin azalması amacıyla advers reaksiyonlar sunulmuştur.

İstenmeyen etkiler, çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak sınıflandırılır.

Monoterapide irinotekan ile bildirilen advers reaksiyonlar (Her 3 haftalık programda 350 mg/m²))

MedDRA sistem organ sınıfı Sıklık kategorisi Tercih edilen terim Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın Enfeksiyon Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın Nötropeni Çok yaygın Anemi Yaygın Trombositopeni Yaygın Febril nötropeni Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın İştah azalması Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın Kolinerjik sendrom Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın Diyare Çok yaygın Kusma Çok yaygın Bulantı Çok yaygın Karın ağrısı Yaygın Kabızlık Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın Alopesi (geri dönüşümlü) Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın Mukozal inflamasyon Çok yaygın Yüksek ateş Çok yaygın Asteni Araştırmalar Yaygın Kan kreatinin artışı Yaygın Transaminaz (SGPT ve SGOT) artışı

10

	Yaygın	Bilirubin artışı
	Yaygın	Kan alkalin fosfataz artışı

Seçilen advers reaksiyonların tanımı (monoterapi)

Ağır diyare: Diyare kontrolü için verilen tavsiyelere uyan hastaların %20'sinde ağır diyare gözlenmiştir. Değerlendirilebilir kürlerin %14'ünde ağır diyare meydana gelir. İrinotekaninfüzyonu sonrası ilk sıvı dışkının görülmeye başlamasına kadar geçen medyan süre 5 gündür.

Bulantı ve kusma: Antiemetiklerle tedavi edilen hastaların yaklaşık %10'unda bulantı ve kusma ciddi düzeydedir.

Kabızlık: Hastaların %10'undan azında gözlemlenir.

Nötropeni: Hastaların %78,7'sinde nötropeni gözlenmiş olup %22,6'sında ağır (nötrofil sayısı <500 hücre/mm³) olarak saptanmıştır. Değerlendirilebilir kürlerde, hastaların %18'inin nötrofilsayısı 1.000 hücre/mm3'ün altında, bunların %7,6'sının ise < 500 hücre/mm3 dür. Tamiyileşmeye genellikle 22 günde ulaşılmıştır.

Ağır nötropeni ve ateş: Hastaların % 6,2'si ve kürlerin %1,7'sinde ağır nötropeni ile birlikte ateş gözlenmiştir.

Hastaların yaklaşık %10,3'ünde enfeksiyöz ataklar meydana gelmiştir (kürlerin %2,5'i). Bunların %5,3'ünde (kürlerin %1,1'i) ağır nötropeni de bulunmakta olup 2 vaka da ölümlesonuçlanmıştır.

Anemi: Monoterapi hastalarının %58,7'sinde anemi bildirilmiştir (%8'inde hemoglobin <8 g/dl ve %0,9'unda hemoglobin <6,5 g/dl).

Trombositopeni: Hastaların %7,4'ü ve kürlerin %1,8'inde trombositopeni (<100.000 hücre/mm3) gözlenmiştir. Hastaların %0,9'unda ve kürlerin % 0,2'sinde trombosit sayısı <50.000 hücre/mm3olarak bulunmuştur. Hastaların hemen hemen hepsi 22. güne kadar iyileşme göstermişlerdir.

Akut kolinerjik sendrom: Monoterapide tedavi edilen hastaların % 9'unda ciddi geçici akut kolinerjik sendrom gözlenmiştir.

Asteni: Monoterapide tedavi edilen hastaların %10'undan azında asteni ciddi düzeydedir. İrinotekan ile nedensel ilişki açık bir şekilde tespit edilmemiştir. Ateş, enfeksiyon yokluğunda veciddi nötropeni olmaksızın % 12'sinde meydana gelmiştir.

Laboratuvar testleri:

İlerleyici karaciğer metastazı olmayan hastaların monoterapisinde; transaminazların, alkalen fosfatazın ya da bilirubininin geçici ve hafif-orta şiddette artışı sırasıyla %9,2, %8,1 ve %1,8hastada gözlenmiştir. Hastaların %7,3'ünün serum kreatinin düzeyinde geçici ve hafif-ortaşiddette artış gözlenmiştir.

KOMBİNASYON TEDAVİSİ

İrinotekan ile ilişkilendirilen istenmeyen etkiler bu bölümde ayrıntılı olarak anlatılmıştır. İrinotekanın güvenilirlik profilinin setuksimabdan etkilendiğine veya tersinin olduğuna dair birkanıt bulunmamaktadır. Setuksimab ile kombinasyon halinde kullanımda, ek olarak bildirilenistenmeyen etkiler setuksimab ile olması beklenen etkilerdir (örn. akne formunda döküntü %88).

11

Setuksimab ile kombinasyon halinde irinotekanın advers etkileri hakkında bilgi için ürünlerin kendi kısa ürün bilgilerine bakınız.

İrinotekan/bolus 5-FU/FA'ya bevasizumab eklenmesiyle ilişkili başlıca önemli risk 3.derece hipertansiyondur. Ayrıca, sadece irinotekan/bolus 5-FU/FA'yı alan hastalara nazaran, bu rejimdeishal ve lökopeni gibi 3./4.derece kemoterapi advers olayları sıklığında küçük bir artışgörülmüştür. Bevasizumab kombinasyonu ile ilgili diğer bilgiler ve advers reaksiyonlar için,bevasizumabın ürün bilgilerine başvurulmalıdır.

İrinotekan ile kapesitabinin kombine kullanımında, kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenlere ek olarak veya kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenden daha yükseksıklıkta görülen advers etkiler şunlardır:

Çok yaygın, tüm derecelerdeki advers etkiler:

Tromboz/emboli;

Yaygın, tüm derecelerdeki advers etkiler:Yaygın, derece 3 ve derece 4 advers etkiler:

Febril nötropeni.

(Kapesitabinin advers etkilerinin tam listesi için, kapesitabin ürün bilgisi dokümanına bakınız.)

İrinotekan ve bevasizumab ile kapesitabin kombine kullanımında, kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenlere ek olarak veya kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenden dahayüksek sıklıkta görülen 3. ve 4. derece advers etkiler şunlardır:

Yaygın, derece 3 ve derece 4 advers etkiler:

Nötropeni, tromboz/emboli, hipertansiyon ve kardiyak iskemi/enfarktüs.

(Kapesitabinin ve bevasizumab advers etkilerinin tam listesi için, kapesitabin ve bevasizumab ürün bilgileri dokümanlarına bakınız.)

İrinotekan metastatik kolorektal kanser için 5-FU ve FA ile kombinasyon halinde çalışılmıştır. Derece 3 hipertansiyon, bolus irinotekan/5-FU/FA'ya bevasizumab eklenmesiyle ilgili başlıcaönemli risk oluşturmuştur. Buna ek olarak, bu rejimle diyarenin ve lökopeninin derece %kemoterapi yan etkilerinde yalnız bolus irinotekan/5-FU/FA alan hastalara kıyasla küçük bir artışolmuştur. Bevasizumab ile kombinasyon halinde advers reaksiyonlar hakkında diğer bilgiler içinbevasizumab kısa ürün bilgisine bakınız.

Klinik araştırmalardaki advers etkilerin güvenlik verileri, MedDRA Sistem Organ Sınıflarında kan ve lenfatik sistem bozuklukları, gastrointestinal bozukluklar ve deri ve subkütanöz dokubozukluklarındaki NCl derece 3 ya da 4 ya da sık görülen muhtemel advers olaylarıaçıklamaktadır.

145 hastaya 2-haftalık dozaj rejimi ile 180 mg/m

2Kombinasyon tedavisinde irinotekan ile bildirilen advers reaksiyonlar (Her 2 haftalık programda 180 mg/m²))

MedDRA sistem organ sınıfı Sıklık kategorisi Tercih edilen terim Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın Enfeksiyon Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın Trombositopeni Çok yaygın Nötropeni Çok yaygın Anemi

12

	Yaygın	Febril nötropeni
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın	İştah azalması
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın	Kolinerjik sendrom
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın	Diyare
	Çok yaygın	Kusma
	Çok yaygın	Bulantı
	Yaygın	Karın ağrısı
	Yaygın	Kabızlık
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Çok yaygın	Alopesi (geri dönüşümlü)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Çok yaygın	Mukozal inflamasyon
	Çok yaygın	Asteni
	Yaygın	Yüksek ateş
Araştırmalar	Çok yaygın	Transaminaz (SGPT ve SGOT) artışı
	Çok yaygın	Bilirubin artışı
	Çok yaygın	Kan alkalin fosfataz artışı

Seçilen advers reaksiyonların tanımı (kombinasyon terapisi)

Ağır diyare: Diyare kontrolü için verilen tavsiyelere uyan hastaların %13,1'inde ağır diyare gözlenmiştir. Değerlendirilebilir kürlerin %3,9'unda ağır diyare meydana gelir.

Bulantı ve kusma: Daha düşük ciddi bulantı ve kusma insidansı ile karşılaşılmıştır (hastalarda görülme sıklığı: sırasıyla %2,1 ve %2,8).

Kabızlık: İrinotekan'a ve/veya loperamid'e göre kabızlık hastaların %3,4'ünde görülmüştür.

Nötropeni: Hastaların %82,5'inde nötropeni gözlenmiş olup %9,8'inde ağır (nötrofil sayısı <500 hücre/mm³) olarak saptanmıştır. Değerlendirilebilir kürlerde, hastaların %67,3'ünün nötrofilsayısı 1.000 hücre/mm3'ün altında, %2,7'sinin de nötrofil sayısı <500 hücre/mm3'idi. Tamiyileşmeye genellikle 7-8 günde ulaşılmıştır.

Ateş: Hastaların % 3,4'ü ve kürlerin %0,9'unda ağır nötropeni ile birlikte ateş gözlenmiştir. Hastaların yaklaşık %2'sinde enfeksiyöz ataklar meydana gelmiştir (kürlerin %0,5'i).

Bunların %2,1'inde (kürlerin %0,5'i) beraberinde ağır nötropeni de bulunmakta olup 1 vakada ölümle sonuçlanmıştır.

Anemi: Hastaların %97,2'sinde anemi bildirilmiştir (%2,1'inde hemoglobin <8 g/dl).

Trombositopeni: Hastaların %32,6'sında ve kürlerin %21,8'inde trombositopeni (<100.000 hücre/mm3) gözlenmiştir. Hiçbir ciddi trombositopeni (<50.000 hücre/mm3) vakası ilekarşılaşılmamıştır.

13

Akut kolinerjik sendrom: Kombinasyon tedavisinde hastaların

%

1,4'ünde ciddi geçici akut kolinerjik sendrom gözlenmiştir.

Asteni: Kombinasyon tedavisindeki hastaların %6,2'sinde asteni ciddi düzeydedir. İrinotekan ile nedensel ilişki açık bir şekilde tespit edilmemiştir. Ateş, enfeksiyon yokluğunda ve ciddinötropeni olmaksızın % 6,2'sinde meydana gelmiştir.

Laboratuvar testleri:

İlerleyici karaciğer metastazı olmayan hastaların kombinasyon tedavisinde, SGPT, SGOT, alkalen fosfataz veya bilirubin serum düzeylerinden herhangi birinde geçici artış (1. ve 2. derece)sırasıyla hastaların %15, %11, %11 ve %10'unda gözlenmiştir. Hastaların sırasıyla %0, %0, %0ve %1'inde geçici 3.derece artışlar gözlenmiştir. 4. derece artış hiç gözlenmemiştir.

Çok nadiren amilaz ve/veya lipaz düzeyinde artış bildirilmiştir.

Nadir vakada hiponatremi ve hipokalemi bildirilmiş olup çoğunlukla kusma ve diyareye bağlıdır.

HAFTALIK İRİNOTEKAN DOZAJI İLE KLİNİK ÇALIŞMALARDA RAPORLANAN DİĞER ADVERS ETKİNLİKLER

İrinotekanla yapılan klinik çalışmalarda bildirilen ilaçla ilgili ilave vakalar: Ağrı, sepsis, rektal bozukluk, GI monilisi, hipomagnezemi, döküntü, cilt belirtileri, anormal yürüme, konfüzyon, başağrısı, senkop, cilt kızarması, bradikardi, idrar yolu enfeksiyonu, göğüs ağrısı, artmış GGTP,ekstravazasyon ve tümör lizis sendromu, kardiyovasküler bozukluklar (anjina pektoris, kalpdurması, miyokard enfarktüsü, miyokardiyal iskemi, periferik vasküler bozukluk, vaskülerbozukluk) ve tromboembolik olaylar (arteryel tromboz, serebral enfarktüs, serebrovasküler olay,derin tromboflebit, alt ekstremitede emboli, pulmoner embol, tromboflebit, tromboz ve ani ölüm)(Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Pazarlama Sonrası Gözetim

Pazarlama sonrası gözetimden kaynaklanan sıklıklar bilinmemektedir (mevcut verilerden tahmin edilemez).

MedDRA sistem organ sınıfı	Tercih edilen terim
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	• Bakteriyolojik olarak belgelenmiş birPsödomembranöz kolit (Clostridium difficile) • Sepsis
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	• Antiplatelet antikorlarla periferik trombositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları	• Aşırı duyarlılık reaksiyonu • Anafilaktik reaksiyon
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	• Dehidrasyon (diyare ve kusmaya bağlı olarak) • Hipovolemi

14

Sinir sistemi hastalıkları	• Konuşma bozuklukları genelde geçici olup,bazı vakalarda olay, irinotekanın infüzyonusırasında veya kısa süre sonra görülenkolinerjik sendroma atfedilir. • Parestezi
Kardiyak hastalıklar	• Hipertansiyon (infüzyon sırasında veyasonrasında) • Kardiyo dolaşım yetmezliği*
Vasküler hastalıklar	• Hipotansiyon*
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	• İrinotekan tedavisi sırasında pulmonerinfiltrat olarak bulunan interstisyel pulmonerhastalık nadirdir; Dispne gibi erken belirtilerbildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4). • Dispne (Bkz. Bölüm 4.4) • Hıçkırık
Gastrointestinal hastalıklar	• Bağırsak tıkanıklığı • İleus: Önceden kolit olmaksızın ileus vakalarıda bildirilmiştir. • Megakolon • Gastrointestinal hemoraji • Kolit: Bazı vakalarda kolit, ülserasyon,kanama, ileus veya enfeksiyon nedeniylekomplike olur. • Tiflit • İskemik kolit • Ülseratif kolit • Gastrointestinal kanama • Semptomatik veya asemptomatik pankreasenzim yüksekliği • Bağırsak delinmesi
Deri ve deri altı doku hastalıkları	• Cilt reaksiyonları
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	• Kas kasılması veya krampları

15

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	• Böbrek yetmezliği ve akut böbrek yetmezliğigenelde enfekte hale gelen hastalarda ve/veyaciddi gastrointestinal toksisiteden arındırılmışhacim.* • Böbrek yetmezliği*
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	• İnfüzyon yeri reaksiyonları
Araştırmalar	• Kan amilazı artışı • Lipaz artışı • Hipokalemi • Çoğunlukla diyare ve kusma ile ilişkilihiponatremi • Progresif karaciğer metastazı yokluğundaserum transaminaz düzeylerinde çok nadirenartışlar (örn. AST ve ALT) bildirilmiştir.
*Diyare ve/veya kusma ile ilişkili dehidrasyon atakları veya sepsis yaşayan hastalarda nadiren böbrek yetmezliği, hipotansiyon veya kardiyo dolaşım yetmezliğivakaları gözlemlenmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

. Önerilen terapötik dozun yaklaşık iki katı dozlarda ölümcül olabilecek doz aşımı bildirilmiştir. Bildirilen en belirgin advers reaksiyonlar, ağır nötropeni ve ağır diyaredir. Diyare nedeniyleoluşan dehidrasyonu önlemek ve herhangi bir enfeksiyöz komplikasyonu tedavi etmek içinazami destek bakım verilmelidir. TEKAMEN'in doz aşımı için bilinen bir antidotu yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Topoizomeraz inhibitörleri ATC Kodu: L01CE02

Deneysel veri

İrinotekan, kamptotesinin yarı-sentetik bir türevidir. DNA topoizomeraz I'in spesifik inhibitörü olarak etki eden bir antineoplastik ajandır. Çoğu dokuda karboksilesteraz tarafından SN-38'emetabolize olur. SN-38 (aktif metabolit) pürifiye edilmiş topoizomeraz I üzerinde irinotekandandaha etkili ve çeşitli mürin ve insan tümör hücre serileri üzerinde daha sitotoksiktir. DNAtopoizomeraz I'in irinotekan veya SN-38 ile inhibisyonu ile tek zincirli DNA lezyonları

16

meydana gelir ve DNA replikasyon sarmalı bloke olur. Bu da sitotoksisiteye neden olur. Bu sitotoksik aktivite zamana bağımlı ve S fazına spesifiktir.

Bu sayede irinotekan ile SN-38'in

in vitro

olarak P glikoprotein MDR tarafından anlamlı düzeyde tanınmadığı görülmüştür, bu nedenle doksorubisin ve vinblastine dirençli hücredizilerine karşı sitotoksik aktivite göstermektedir.

Ayrıca irinotekan, mürin tümör modellerinde (P03 pankreatik duktal adenokarsinom, MA16/C meme adenokarsinomu, C38 ve C51 kolon adenokarsinomları) ve insan ksenogreflerinde (Co-4kolon adenokarsinomu, Mx-1 meme adenokarsinomu, ST-15 ve SC-16 gastrikadenokarsinomlar)

in vivo

olarak geniş bir antitümör etkinliğe sahiptir. İrinotekan, PglikoproteinMDR (vinkristin ve doksorubisine dirençli P388 lösemilerin) eksprese eden tümörlere karşı daaktiftir.

İrinotekanın antitümör aktivitesinin yanı sıra en belirgin farmakolojik etkisi asetilkolinesteraz inhibisyonudur.

Klinik veri

Monoterapide:

Önceki 5-FU tedavisi başarısızlıkla sonuçlanmış metastatik kolorektal kanserli 980'den fazla hastada, üç haftada bir dozaj takviminde Faz II/III klinik çalışmaları gerçekleştirildi. Çalışmanınbaşlangıcında 5-FU ile belgelenmiş progresyon gösteren 765 hastada irinotekanın etkinliğideğerlendirildi.

Faz III Destek tedaviye karşılık irinotekan 5FU'ya karşılık irinotekan İrinotekan Destek tedavi İrinotekan 5FU N=183 n=90 P değeri N=127 n=129 P değeri 6. aydaki progresyonsuzsağkalım (%) NA NA 33.5* 26.7 p=0.03 12. aydaki sağkalım (%) 36.2* 13.8 p=0.0001 44.8* 32.4 p=0.0351 Medyan sağkalım (ay) 9.2* 6.5 p=0.0001 10.8* 8.5 p=0.0351

NA: Uygulanamaz. *: İstatistiksel olarak anlamlı düzeyde farklı

Her 3 haftada bir dozaj takvimi ile 455 hasta üzerinde yürütülen Faz II çalışmalarında, 6.aydaki progresyonsuz sağkalım %30 iken medyan sağkalım 9 aydı. Progresyona kadar geçen süremedyan olarak 18 haftaydı.

İlaveten, ardışık 4 hafta boyunca haftada bir 90 dakikalık intravenöz infüzyon olarak 125 mg/m²'lik doz ile tedavi edilen, ardından da 2 haftalık dinlenme arası verilen 304 hastadakarşılaştırmalı olmayan faz II çalışmaları gerçekleştirildi. Bu çalışmalarda progresyona kadargeçen süre (medyan) 17 hafta, medyan sağkalım ise 10 aydı. 3 haftada bir dozaj planı, haftalıkdozaj planı ile kıyaslandığında, 125 mg/m²'lik başlangıç dozunda 193 hastada benzer birgüvenlik profili gözlendi. İlk sıvı dışkının başlamasına kadar geçen medyan süre 11 gündü.

Kombinasyon tedavisi

5-FU ve Folinik asit ile kombinasyon:

Daha önce tedavi almamış metastatik kolorektal kanserli 385 hastanın her 2 haftada bir ya da haftalık olarak tedavi aldıkları bir Faz III çalışması yürütüldü. İki haftada bir dozaj rejiminin 1.

17

günü 180 mg/m² irinotekan uygulamasını folinik asit (2 saat boyunca 200 mg/m² intravenöz infüzyon) ve 5-fluorourasil (400 mg/m² intravenöz bolusu takiben, 22 saat boyunca 600 mg/m²intravenöz infüzyon) infüzyonu takip etmiştir. 2. gün folinik asit ve 5-fluorourasil aynı doz vezaman planında uygulanmıştır. Haftalık programda 6 hafta süresince 80 mg/m² irinotekanuygulamasını önce folinik asit (2 saat boyunca 500 mg/m² intravenöz infüzyon) daha sonra 5FU(24 saat boyunca 2.300 mg/m² intravenöz infüzyon) infüzyonu takip etmiştir.

Yukarıda anlatılan iki tedavi rejimini içeren kombinasyon tedavisi çalışmasında irinotekanın etkinliği tedavi edilmiş 198 hastada değerlendirilmiştir:

	Kombinasyon tedavileri (n=198)		Haftalık program (n=50)		2 haftada bir program (n=148)
	İrinotekan +5FU/FA	5FU/FA	İrinotekan +5FU/FA	5FU/FA	İrinotekan +5FU/FA	5FU/FA
Yanıt oranı (%)	40.8 *	23.1 *	51.2 *	28.6 *	37.5 *	21.6 *
p değeri	p<0.001		p=0.045		p=0.005
Progresyona kadar geçenmedyan süre(ay)	6.7	4.4	7.2	6.5	6.5	3.7
p değeri	p<0.001		AD		p=0.001
Medyan Yanıt süresi(ay)	9.3	8.8	8.9	6.7	9.3	9.5
p değeri	AD		p=0.043		AD
Medyan yanıt süresi vestabilizasyon(ay)	8.6	6.2	8.3	6.7	8.5	5.6
p değeri	p<0.001		AD		p=0.003
Tedavi başarısızlığına kadar geçenmedyan süre(ay)	5.3	3.8	5.4	5.0	5.1	3.0
p değeri	p=0.0014		AD		p<0.001
Medyan sağkalım (ay)	16.8	14.0	19.2	14.1	15.6	13.0
p değeri	p=0.028		AD		p=0.041

5 FU: 5-fluorourasil FA: folinik asitAD: anlamlı değil

*: her bir protokol popülasyon analizi için

Şiddetli diyare insidansı, haftalık program ile 5FU/FA irinotekan kombinasyonu uygulanmış hastalarda %44,4, yalnızca 5FU/FA uygulanmış hastalarda %25,6 idi. Şiddetli nötropeni (nötrofilsayısı <500 hücre/mm³) insidansı 5FU/FA ile kombine olarak irinotekan uygulanmış hastalarda%5,8, yalnızca 5FU/FA uygulanmış hastalarda %2,4 idi.

Ek olarak hastanın genel sağlık durumunun bozulmasına kadar geçen medyan süre, irinotekan kombinasyonu uygulanan grupta, yalnızca 5FU/FA uygulanan gruptakinden anlamlı düzeydedaha uzundu.

18

Bu faz III çalışmada EORTC QLQ-C30 anket formu kullanılarak yaşam kalitesi değerlendirildi. Genel durumda kesin olarak bozulmaya kadar geçen zaman irinotekan gruplarında daima dahageç oldu. Genel Sağlık Durumu/Yaşam kalitesi değerlendirmesi irinotekan kombinasyonlugrupta anlamlı düzeyde olmasa da kısmen daha iyiydi. Bu durum irinotekan kombinasyonununyaşam kalitesini etkilemeden etkinliğine ulaşabildiğini göstermektedir.

Setuksimab ile kombinasyon:

EMR 62 202-013: Önceden metastatik kanser için tedavi görmemiş metastatik kolorektal kanserli hastalarda yürütülen bu randomize çalışmada irinotekan ile birlikte infüzyon olarak 5-florourasil/folinik asit (5-FU/FA) tedavisiyle (599 hasta) aynı tedaviye setuksimab katılmasınıkarşılaştırmıştır. KRAS durumu değerlendirilebilen hasta popülasyonunda KRAS doğal tiptümörlü hastaların oranı %64 olmuştur.

Bu çalışmadan elde edilen etkililik verileri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

	Genel popülasyon		KRAS doğal tip popülasyon
Değişken/değer	Setuksimab+ FOLFIRI (N=599)	FOLFIRI (N=599)	Setuksimab+ FOLFIRI (N=172)	FOLFIRI (N=172)
ORR
% (%95 GA)	46.9 (42.9, 51.0)	38.7 (34.8, 42.8)	59.3 (51.6, 66.7)	43.2 (35.8, 50.9)
p-değeri	0.0038		0.0025
PFS
Risk oranı (%95 GA)	0.85 (0.726, 0.998)		0.68 (0.501, 0.934)
p-değeri	0.0479		0.0167

GA: Güven aralığı

FOLFIRI: İrinotekan ile beraber infüzyon olarak 5-FU/FA ORR: Objektif yanıt oranı (tam veya kısmi yanıt veren hastalar)

PFS: “Hastalıkta ilerleme olmadan sağkalım süresi”

İrinotekan içeren sitotoksik tedavinin başarısızlığı sonrasında setuksimab ile birlikte kullanım:

İrinotekan ile setuksimab kombinasyonunun etkinliği iki klinik çalışmada incelendi. İrinotekaniçeren sitotoksik tedavisi başarısızlıkla sonuçlanmış ve Karnofsky performans durumu en az 60olan -ki çoğunda Karnofsky performans durumu >80 idi- EGFR-eksprese eden metastatikkolorektal kanserli toplam 356 hasta kombinasyon tedavisi almıştır

EMR 62 202-007: Bu randomize çalışma setuksimab ve irinotekan kombinasyonu (218 hasta) ile setuksimab monoterapisini (111 hasta) karşılaştırmıştır

IMCL CP02-9923: Bu tek-kollu açık-etiketli çalışma 138 hastada kombinasyon tedavisini incelemiştir.Bu çalışmalardan elde edilen etkinlik verileri aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

19

Çalışma	N	ORR		DCR		PFS (ay)		OS (ay)
		n (%)	%95 GA	n (%)	%95 GA	Medyan	%95 GA	Medyan	%95 GA
Setuksimab + İrinotekan
EMR 62 202007	218	50 (22.9)	17.5, 29.1	121 (55.5)	48.6, 62.2	4.1	2.8, 4.3	8.6	7.6, 9.6
IMCLCP02- 9923	138	21 (15.2)	9.7, 22.3	84 (60.9)	52.2, 69.1	2.9	2.6, 4.1	8.4	7.2, 10.3
Setuksimab
EMR 62 202007	111	12 (10.8)	5.7, 18.1	36 (32.4)	23.9, 42.0	1.5	14, 2.0	6.9	5.6, 9.1

GA = Güven aralığı, DCR = Hastalık kontrol oranı (en azından 6 hafta boyunca tam, kısmi yanıt veren veya stabil kalan hastalar), ORR = Objektif yanıt oranı (tam veya kısmi yanıt verenhastalar), OS = toplam sağkalım zamanı, PFS = Progresyonsuz sağkalım

Setuksimabın irinotekan ile kombinasyonunun etkinliği, setuksimab monoterapisinden, objektif yanıt oranı (ORR), hastalık kontrolü oranı (DCR) ve progresyonsuz sağkalım (PFS) yönündendaha fazlaydı. Randomize edilmiş çalışmada, genel sağkalım üzerinde bir etki görülmemiştir(risk oranı 0,91; p = 0,48).

Bevasizumab ile kombinasyon:

Randomize, çift-kör, aktif kontrollü bir faz III klinik çalışma, metastatik kolon veya rektum kanserinde 1. basamak irinotekan/5FU/FA ile bevasizumab kombinasyonunu değerlendirdi(AVF2107g Çalışması). İrinotekan/5FU/FA kombinasyonuna bevasizumabın eklenmesi toplamsağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bir artışla sonuçlandı. Toplam sağkalım ile ölçülen klinikfayda daha önceden belirlenen yaş, cinsiyet, performans skoru, primer tümörün lokalizasyonu,tutulan organların sayısı ve metastatik hastalığın süresine göre tanımlanmış tüm hasta altgruplarında gözlendi (Bkz. Ayrıca bevasizumabın ürün bilgileri). AVF2107g Çalışması'nınetkinlik sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmektedir.

AVF2107g 1. kol İrinotekan/5FU/FA + Plasebo 2. kol İrinotekan /5FU/FA + Bevasizumaba Hasta sayısı 411 402 Toplam sağkalım Medyan zaman (ay) 15.6 20.3 %95 Güven aralığı 14.29 -16.99 18.46 - 24.18 Risk oranıb 0.660 p-değeri 0.00004 Progresyonsuz sağkalım Medyan zaman (ay) 6.2 10.6 Risk oranı 0.54 p-değeri <0.0001 Toplam yanıt oranı (%) Oran 34.8 44.8 %95 Güven aralığı 30.2-39.6 39.9 -49.8 p-değeri 0.0036 Yanıtın devam süresi

7.1 4.7 11.8 10.4 6.7 - 15.0 Medyan zaman (ay) 25-75 yüzde (ay) 2 haftada bir 5 mg/kg

20

^b Kontrol koluna göre, nisbi

Kapesitabin ile kombinasyon:

Randomize, kontrollü bir faz III çalışmasından (CAIRO) elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanser hastalarının birinci basamak tedavisinde irinotekan tedavisiyle kombine olarak3 haftada bir 2 hafta boyunca 1.000 mg/m² başlangıç dozu ile kapesitabin tedavisi verilmesinidesteklemektedir. 820 hasta ardışık tedavi (n=410) veya kombinasyon tedavisi (n=410) alacakşekilde randomize edilmiştir. Ardışık tedavi, birinci basamakta kapesitabin (14 gün boyuncagünde iki kere 1250 mg/m²), ikinci basamakta irinotekan (1. günde 350 mg/m²), üçüncübasamakta kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1.000 mg/m²) ve okzaliplatin (1. günde130 mg/m²) kombinasyon tedavisini içermektedir. Kombinasyon tedavisi, birinci basamaktakapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1.000 mg/m²) ve irinotekan (1. günde 250 mg/m²)kombinasyonu (XELIRI) ile ikinci basamakta kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1.000mg/m²) ve okzaliplatin (1. günde 130 mg/m²) kombinasyonunu içermektedir. Tüm tedavi kürleri3 haftalık aralıklarla uygulanmıştır. Birinci basamak tedavide, tedavi hedeflenen popülasyondaki(Intent-to-treat[ITT]) medyan progresyonsuz sağkalım süresi tek başına kapesitabinkullanımında 5,8 ay (%95 GA; 5,1 -6,2 ay), XELIRI ile 7,8 ay (%95 GA; 7 - 8,3 ay) olmuştur

(p=0,0002).

Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz II çalışmasının (AIO KRK 0604) ara analizinden elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanser hastalarının birinci basamak tedavisinde irinotekan vebevasizumab tedavisiyle kombine olarak 3 haftada bir 2 hafta boyunca 800 mg/m² başlangıçdozu ile kapesitabin tedavisi verilmesini desteklemektedir. 115 hasta kapesitabin ve irinotekankombinasyon tedavisi (XELIRI) ile bevasizumab tedavisi alacak şekilde randomize edilmiştir:Kapesitabin (iki hafta boyunca günde iki kere 800 mg/m² doz uygulamasını takiben 7 günistirahat), irinotekan (3 haftada bir 1. günde 200 mg/m² 30 dakikalık infüzyon olarak) vebevasizumab (3 haftada bir 1. günde 7,5 mg/kg 30-90 dakikalık infüzyon olarak). Toplamda 118hasta kapesitabin ve okzaliplatin kombinasyon tedavisi ile birlikte bevasizumab tedavisi alacakşekilde randomize edilmiştir: Kapesitabin (2 hafta boyunca günde 2 kere 1000 mg/m² dozuygulamasını takiben 7 gün istirahat), okzaliplatin (3 haftada bir 1. günde 130 mg/m² 2 saatlikinfüzyon olarak) ve bevasizumab (3 haftada bir 1. günde 7,5 mg/kg 30-90 dakikalık infüzyonolarak). Tedavi hedeflenen popülasyonda (Intent-to-treat[ITT]) 6. aydaki medyan progresyonsuzsağkalım %80'e (XELIRI ile birlikte bevasizumab) karşılık %74 (XELOX ile birliktebevasizumab) olmuştur. Toplam yanıt oranı (tam cevap ve kısmi cevap) %45'e (XELOX ilebirlikte bevasizumab) karşılık %47 (XELIRI ile birlikte bevasizumab) olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

Emilim:

İnsanlarda intravenöz infüzyonun ardından, irinotekan plazma konsantrasyonları, ortalama terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 6 saat olmak üzere çoklu üstel (multieksponansiyel)şekilde düşer. Aktif metabolit SN-38'in ortalama terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 10saattir. Lakton ve hidroksi asit formları dengede olduğundan, irinotekan ve SN-38'in lakton(aktif) formlarının yarı ömürleri, toplam irinotekan ve SN-38'e benzerdir.

Aktif metabolit SN-38'in maksimum konsantrasyonları, genellikle irinotekanın 90 dakikalık infüzyonunun bitimini takip eden 1 saat içerisinde görülür.

Dağılım:

İrinotekan, plazma proteinlerine orta düzeyde bağlanır (%30 ila %68'i bağlıdır). SN-38, insan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (yaklaşık %95 bağlıdır). İrinotekan ve SN-38'inağırlıklı olarak bağlandığı plazma proteini albümindir.

21

Biyotransformasyon:

İrinotekanın aktif metabolit SN-38'e metabolik olarak dönüştürülmesine karboksilesteraz enzimleri aracılık eder ve esas olarak karaciğerde gerçekleşir. SN-38 daha sonra ağırlıklı olarakUDP-glukuronozil transferaz 1A1 (UGT1A1) enzimi aracılığı ile bir glukuronid metabolitioluşturmak üzere konjugasyona uğrar. UGT1A1*28 polimorfizmi gibi daha düşük enzimaktivitesine neden olan genetik polimorfizme sahip hastalarda UGT1A1 aktivitesi daha düşüktür(Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). SN-38 glukuronid,

in vitro

iki hücredizisinin kullanıldığı sitotoksisite tayinlerinde SN-38'in 1/50 ila 1/100 aktivitesine sahiptir.

Eliminasyon:

Üç haftada bir 100 ila 750 mg/m² dozda 30-dakikalık intravenöz infüzyon uygulanan 60 hastada yapılan bir faz I çalışmada, irinotekan bifazik ya da trifazik eliminasyon profili göstermiştir.

Ortalama plazma klerensi 15 L/saat/m² ve kararlı durumda dağılım hacmi (Vss) 157 L/m² olarak bulunmuştur. Trifazik modelde birinci fazın plazma yarılanma ömrü 12 dakika, ikinci fazınyarılanma ömrü 2.5 saat ve son fazın yarılanma ömrü 14.2 saat olmuştur. SN-38, ortalama soneliminasyon yarılanma ömrü 13.8 saat olmak üzere, bifazik eliminasyon profili göstermiştir.Önerilen 350 mg/m²'lik dozda yapılan infüzyonun sonunda, irinotekanın ve SN-38'in ortalamatepe plazma konsantrasyonları sırasıyla 7.7 |ig/ml ve 56 ng/ml; ortalama eğri altında kalan alan(EAA) değerleri de sırasıyla 34 |ig.saat/ml ve 451 ng.saat/ml olarak tespit edilmiştir. GenellikleSN-38 için farmakokinetik parametreler, bireyler arasında büyük farklılıklar göstermiştir.

İrinotekanın idrardan atılımı %11 ila %20; SN-38'in <%1 ve SN-38 glukuronidin de %3'tür. İki hastada irinotekan uygulamasından sonraki 48 saat boyunca irinotekan ve metabolitlerinin safrave idrardan toplam atılımı yaklaşık olarak %25 (100 mg/m²) ila %50 (300 mg/m²) arasındadeğişmektedir.

¹⁴C-işaretli ilaç ile yapılan kütle dengesi ve metabolizma çalışmaları; irinotekanın intravenöz uygulanan dozunun, %33'ünün safra aracılığıyla dışkı ve %22'sinin idrar yoluyla olmak üzere,% 50'den fazlasının değişmemiş ilaç olarak atıldığını göstermiştir.

İrinotekan klerensi, üst normal limitin 1.5 ila 3 katı bilirubinemisi olan hastalarda yaklaşık % 40 azalır. Bu hastalarda 200 mg/m²'lik bir irinotekan dozu, karaciğer parametreleri normal olankanserli hastalarda 350 mg/m² uygulandığında gözlenene benzer bir plazma ilaç maruziyetineneden olur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

50 ila 350 mg/m² doz aralığında, irinotekanın EAA'sı dozla birlikte doğrusal olarak artar; SN-38'^ EAA'sı ise doz orantısallığından daha az artış gösterir.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Geriyatrik

Haftalık plan kullanılarak uygulanan irinotekanın farmakokinetiği, irinotekan toksisitesinde yaşın etkisini araştırmak için prospektif olarak tasarlanmış, 183 hastadan oluşan bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. Bu çalışmanın sonuçları, <65 yaşındaki hastalarla >65 yaşındaki hastalarkarşılaştırıldığında irinotekan, SN-38 ve SN-38 glukuronidin farmakokinetiği arasında bir farkolmadığını göstermiştir. Tasarım amacı prospektif olarak yaşın etkisini araştırmak olmayan ve162 hastayı kapsayan bir çalışmada, >65 yaşındaki hastalara kıyasla, <65 yaşındaki hastalardadoza göre normalize edilmiş irinotekan farmakokinetik parametrelerinde küçük (%18'den az)fakat istatistiksel açıdan önemli farklar gözlenmiştir. SN-38 için doza göre normalize edilmişEAA0-24, >65 yaşındaki hastalarda <65 yaşındaki hastalardan %11 daha yüksektir, bu farkistatiksel açıdan anlamlı değildir.

22

Pediyatrik

İrinotekan ve ana metabolitlerinin pediyatrik popülasyondaki farmakokinetiği, ABD ve Avrupa'da yapılan klinik çalışmalarda araştırılmıştır. Genel olarak, irinotekan farmakokinetiğiile ilgili sonuçlar ve varılan genel kararlar, ABD ve Avrupa'da yapılan çalışmalar arasındakarşılaştırılabilir niteliktedir.

Bu çalışmalar arasında bulgulardaki tüm farklar muhtemelen araştırılan doz farkları (ABD ve Avrupa çalışmalarında, sırasıyla, 20 ila 200 mg/m² ve 200 ila 720 mg/m²) ile irinotekan ve SN-38'in farmakokinetik parametreleri için belirlenen değerlerdeki belirgin hastalar arasıdeğişkenliğe atfedilebilir.

ABD çalışmaları

İrinotekan ve SN-38'in farmakokinetik parametreleri 50 mg/m² (60 dk. infüzyon, n=48) ve 125 mg/m² (90 dk. infüzyon, n=6) doz düzeylerinde 2 ayrı pediatrik solid tümör çalışmasındabelirlenmiştir. İrinotekan klerensi (ortalama ± S.D.), 50 mg/m² doz için 17,3 ± 6,7 l/saat/m² ve125 mg/m² doz için 16,2 ± 4,6 l/saat/m² olarak yetişkinlerdeki değerlerden daha yüksektir.Çocuklardaki günlük dozaj rejimlerinde irinotekan ve SN-38'in hafif birikimi gözlenmiştir [3hafta bir günlük x 5 veya 3 haftada bir (günlük x 5) x 2 hafta boyunca]. Doza göre normalizeedilmiş SN-38 EAA değerlerinin yetişkinler ve çocuklar arasında karşılaştırabilir olduğubulgusu, pediatrik popülasyonunda irinotekan klerensinde görülen artışla tutarsız olupmuhtemelen belirgin hastalar arası değişkenliği yansıtmıştır (SN-38 EAA'nın %CV değerleri,%84 ila %120 arasındadır). Aslında, veri değişkenliği dikkate alınmayarak karşılaştırmayapıldığında, pediatrik hastalardaki SN-38 maruziyeti yetişkinlere oranla yaklaşık %30 dahadüşüktür.

Avrupa çalışmaları

İrinotekan ve ana metabolitlerinin farmakokinetiği, 200 ila 720 mg/m²'lik doz düzeylerindeki (2 saatlik infüzyon, n=77) bir faz I çalışmasında solid tümörlü pediatrik hastalarda araştırılmıştır.İrinotekan, SN-38, APC ve NPC'ye sistemik maruziyet dozla orantılıdır. İrinotekan vemetabolitlerinin farmakokinetik parametreleri, 18 ± 8 l/saat/ m²'lik irinotekan plazma klerensi ve104 ± 84 l/ m²'lik kararlı durum dağılım hacmi değerleriyle (ortalama ± S.D.) belirgin hastalararası değişkenlik göstermiştir. İrinotekan klerensi, ergenlerde çocuklara göre %26 daha düşüktür.Doza göre normalize edilmiş SN-38 ve SN-38G maruziyetleri, ergenlerde çocuklara göresırasıyla %52 ve %105 daha yüksektir. Pediatrik popülasyonda yetişkinlere nazaran irinotekanklerensi daha yüksek; SN-38, SN-38G ve APC maruziyetinin doza göre normalize edilmişdeğerleri ise daha düşüktür.

Faz II çalışmasının bir parçası olarak 3 haftada bir 1 saatlik infüzyonda 600 mg/m² irinotekan alan, medülloblastom veya nöroblastom da dahil, nükseden veya tedaviye dirençlirabdomiyosarkom primitif nöroektodermal tümör (PNET) hastası 83 çocuk ve ergendeirinotekanın bir toplum farmakokinetiği analizi gerçekleştirilmiştir. İrinotekan klerensi ve EAAortalama değerleri, bireyler arası ve aynı bireylerin farklı ölçümleri arasında büyük değişkenlikgöstermiş olup, bu durum Avrupa faz I pediatrik çalışmasında belirlenene benzerdir.

Cinsiyet

İrinotekanın farmakokinetiği cinsiyetten etkileniyor gibi görülmemektedir.

Irk

İrinotekanın farmakokinetiği üzerinde ırkın etkisi değerlendirilmemiştir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda irinotekan klerensi azalırken, aktif metabolit SN-38'e maruziyet göreceli olarak artmıştır. Bu etkilerin büyüklüğü, serum toplam bilirubin vetransaminaz konsantrasyonlarındaki artışla ölçülen karaciğer yetmezliğinin derecesi ileorantılıdır.

23

Böbrek Yetmezliği

Böbrek yetmezliğinin irinotekanın farmakokinetiği üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir.

UGT1A1 aktivitesinin düşük olduğu hastalar

Üridin difosfat-glukuronozil transferaz 1A1 (UGT1A1), irinotekanın aktif metaboliti olan SN-38'in, inaktif SN-38 glukuronide (SN-38G) metabolik deaktivasyonunda rol oynar. UGT1A1 geni oldukça polimorfiktir ve bu durum bireye bağlı olarak değişken metabolik kapasiteleringörülmesi anlamına gelir. UGT1A1'in en iyi karakterize edilmiş genetik varyantlarıUGT1A1*28 ve UGT1A1*6'dır. UGT1A1 ekspresyonundaki (Gilbert sendromu ve Crigler-Najjar gibi) bu varyantlar ve diğer konjenital eksiklikler, bu enzimin azalmış aktivitesi ileilişkilidir.

UGT1A1'i yavaş metabolize eden hastalarda (örn. UGT1A1*28 veya *6 varyantları için homozigot), SN-38 birikiminin bir sonucu olarak irinotekan uygulamasını takiben nötropeni vediyare gibi ciddi advers reaksiyon riski artar. Birçok meta-analizden elde edilen verilere göre,irinotekan dozları >180 mg/m² alan hastalarda risk daha yüksektir. (bkz. bölüm 4.4).

UGT1A1 genotiplemesi, şiddetli nötropeni ve diyare riski yüksek olan hastaların belirlenmesi amacıyla kullanılabilir. Homozigot UGT1A1*28, Avrupa, Afrika, Yakın Doğu ve Latinpopülasyonunda %8-20 sıklıkta görülür. UGT1A1*6 varyantı bu popülasyonlarda neredeyse hiçgörülmemektedir. Doğu Asya popülasyonunda UGT1A1 varyantlarının sıklığı *28/*28 içinyaklaşık %1-4, *6/*28 için %3-8 ve *6/*6 için %2-6'dır. Orta ve Güney Asya popülasyonundaUGT1A1 varyantlarının sıklığı *28/*28 için %17, *6/*28 için %4 ve *6/*6 için %0,2'dir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenite/Mutajenite

CHO-hücrelerinde yapılan

in vitroin vivo

küçük çekirdek (mikronukleus) testlerinde irinotekan ve SN-38'in mutajenik olduklarıgösterilmiştir.

Ames testinde mutajenik bir potansiyeli bulunmadığı gösterilmiştir.

13 hafta boyunca haftada bir kez en fazla 150 mg/m

2

maksimum dozda (insan için önerilen dozun yarısından az) tedavi edilen sıçanlarda, tedavi sonlandıktan 91 hafta sonra tedavi ileilişkili hiçbir tümör bildirilmemiştir.

İrinotekan ile tekli ve tekrarlayan doz toksisite çalışmaları, farelerde, sıçanlarda ve köpeklerde yürütülmüştür. Ana toksik etkiler hematopoetik ve lenfatik sistemlerde görülmüştür.

Köpeklerde, bağırsak mukozasında atrofi ve fokal nekroza bağlı gecikmeli ishal bildirilmiştir. Ayrıca köpekte de alopesi gözlemlenmiştir.

Bu etkilerin şiddeti doza bağlı ve geri döndürülebilir niteliktedir.

Üreme

İrinotekan sıçanlarda ve tavşanlarda insan terapötik dozunun altındaki dozlarda teratojeniktir. Sıçanlarda, tedavi edilen hayvanlarda dışsal anormalliklerle doğan yavrular doğurganlıktaazalma göstermiştir. Bu, morfolojik olarak normal olan yavrularda görülmemiştir. Gebesıçanlarda plasental ağırlığın azaldığı ve yavrularda fetal canlılığın azaldığı ve davranışsalanormalliklerin arttığı gözlenmiştir.

24

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

D-Sorbitol Laktik asit

Sodyum hidroksit (pH 3,5'e ayarlamak için)

Hidroklorik asit (pH 3,5'e ayarlamak için)

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bilinmemektedir. Diğer ilaçlarla karıştırmayınız.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25^oC'nin altındaki oda sıcaklığında, ışıktan korunarak saklanmalıdır.

Çözelti oda sıcaklığında (yaklaşık 25°C) ve uygun floresan ışığında fiziksel ve kimyasal yönlerden 24 saate kadar stabildir. Enjeksiyonluk %5 dekstroz içinde seyreltilmiş vebuzdolabında (yaklaşık 2-8°C) ışıktan korunarak saklanan çözeltiler 48 saat süreyle fiziksel vekimyasal yönden stabildir. Enjeksiyonluk %0.9 sodyum klorür ile yapılmış karışımlarınbuzdolabında saklanması, düşük ve tek tük görülebilen partikül insidansı nedeniyle,önerilmemektedir. İrinotekan ve irinotekan karışımlarının dondurulması ilacın presipitasyonunaneden olabilir ve bundan kaçınılmalıdır. Karışımların enjeksiyonluk %5 dekstroz veyaenjeksiyonluk sodyum klorür ile hazırlanması durumunda, çözeltiler oda sıcaklığında tutulursa 6saat içinde kullanılmalıdır. Eğer rekonstitüsyon ve seyreltme sıkı aseptik koşullar (örn. LaminarAir Flow bench) altında yapılırsa TEKAMEN çözeltisi ilk kırmadan (açılmadan) sonra 2-8°C'desaklanırsa 24 saat veya oda sıcaklığında saklanırsa 12 saatte kullanılmalıdır.

İnfüzyon çözeltisine başka ilaçlar ilave edilmemelidir. Çözelti ve içinde bulunduğu kap olanak verdiği sürece parenteral ilaç ürünleri uygulanmadan önce partikül madde ve renk değişikliğibakımından gözle kontrol edilmelidir.

Mikrobiyolojik tehlikeleri azaltmak için, infüzyon çözeltilerinin kullanım öncesinde derhal hazırlanması ve hazırlanma sonrasında mümkün olduğunca erken uygulanması önerilir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Gri bromobutil lastik tıpalı, flip-off aluminyum kapaklı, Tip I amber renkli cam flakon.

6.6. Beşeri tıbbi ürünlerden arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Herhangi bir kullanılmamış ürün ya da atık materyal, yerel düzenlemelere uygun olarak atılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Diğer potansiyel olarak toksik antineoplastik ilaçlarda olduğu gibi TEKAMEN dikkatle hazırlanmalıdır. Hazırlanırken gözlük, maske ve eldiven gerekmektedir.

Eğer hazırlama sırasında deri ile temas ederse derhal sabun ve su ile yıkanmalıdır. Eğer mukoz membranlarla temas ederse derhal su ile yıkanmalıdır.

25

Parenteral müstahzarlar, çözelti ve kabı olanak tanıyorsa, uygulamadan önce partikül maddelere ve renk bozulmalarına karşı gözle iyice incelenmelidir. Flakonu partikül maddelere karşıinceleyin ve müstahzarı, flakondan şırıngaya çekildiğinde tekrar inceleyin.

İntravenöz infüzyonun uygulama için hazırlanması

Diğer enjeksiyonla uygulanan ürünlerde olduğu gibi TEKAMEN ASEPTİK olarak hazırlanmalıdır (Bkz. Bölüm 6.3. Raf ömrü).

Rekonstütisyon sonrası flakonlarda herhangi bir çökelti gözlemlenirse, ürün sitotoksik ajanların standart prosedürlerine göre imha edilmelidir.

Aseptik koşullarda flakondan gereken miktarda kalibre edilmiş enjektör ile çekilen TEKAMEN çözeltisi 250 ml'lik infüzyon torbasına veya %0.9 sodyum klorür çözeltisi veya %5 dekstrozçözeltisi içeren şişeye enjekte edilir, 0,12-2,8 mg/ml nihai konsantrasyon aralığınaseyreltilmelidir. İnfüzyon manuel olarak çevrilir ve karıştırılır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Gensenta İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

İş Kuleleri, Levent Mah., Meltem Sok.

No: 10 Kule: 2 Kat: 24 4. Levent, Beşiktaş, İstanbulTel: 0 (212) 337 38 00

8. RUHSAT NUMARASI

217/84

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 31.12.2008 Ruhsat yenileme tarihi: 30.06.2014

10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ

26
¹

²