İbuprest 5 Mg/ml Enjeksiyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

İBUPREST 5 mg/ml Enjeksiyonluk Çözelti Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her 1 ml'de

İbuprofen sodyum dihidrat.................6.4 mg (5 mg ibuprofene eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Her bir ml'sinde 6.1 mg sodyum içerir.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk steril çözelti.

Berrak, renksiz - hafif sarı renkli çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Gestasyon yaşı 34 haftanın altında olan preterm yenidoğan bebeklerde hemodinamik olarak anlamlı patent duktus arteriyozus tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

İBUPREST ile tedavi yalnızca yenidoğan yoğun bakım ünitesinde, deneyimli bir neonatoloji uzmanının gözetimi altında yürütülmelidir.

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Bir tedavi kürü, İBUPREST'in 24 saat aralıklarla verilen üç intravenöz enjeksiyonu olarak tanımlanmaktadır. İlk enjeksiyon yaşamın ilk 6 saati sonrasında verilmelidir.

İbuprofen dozu, aşağıdaki gibi vücut ağırlığına göre ayarlanmaktadır:

- 1. enjeksiyon: 10 mg/kg

- 2. ve 3. enjeksiyonlar: 5 mg/kg.

Birinci veya ikinci doz sonrasında anüri veya bariz oligüri ortaya çıkarsa, bir sonraki doz idrar çıkışı normal seviyelere dönene kadar bekletilmelidir.

Duktus arteriyozus son enjeksiyondan 48 saat sonra kapanmıyorsa veya yeniden açılıyorsa, yukarıdaki gibi 3 dozluk ikinci bir kür verilebilir.

Belge Dggzfeoftuteu¹ güfuM/MneS/fötapi/kürü/ sonrasında değişmezse,^dr'patent^/dektus5arteri^ıy0zus^itcterrahisi gerekebilir.

1

/Uygulama şekli:

Yalnızca intravenöz kullanıma yöneliktir.

İBUPREST 15 dakika boyunca kısa infüzyon halinde, tercihen seyreltilmeden uygulanmalıdır. Gerekirse, enjeksiyon hacmi 9 mg/ml (%0,9) sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi veya 50mg/ml (%5) glukoz enjeksiyonluk çözeltisi ile ayarlanmalıdır. Çözeltinin kullanılmayan kısmıatılmalıdır.

Enjekte edilen toplam çözelti hacmi hesaplanırken uygulanan toplam günlük sıvı hacmi hesaba katılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek fonksiyon bozukluğunda kontrendikedir.

Karaciğer yetmezliği:

Yeni doğanda gözlerde ve ciltte yeni doğan sarılığı belirtileri dahil, karaciğer hastalığını gösteren durumlarda dikkatle kullanılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Preterm yenidoğan bebeklerde kullanım içindir.

Geriyatrik popülasyon:

Yenidoğan bebeklerde kullanılması nedeniyle geçerli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

- Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık;

- Yaşamı tehdit edici enfeksiyon;

- Aktif kanama, özellikle intrakraniyal veya gastrointestinal hemoraj;

- Trombositopeni veya koagülasyon defektleri;

- Ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu;

- Duktus arteriyozus açıklığının yeterli pulmoner veya sistemik kan akışı için gerekli olduğukonjenital kalp hastalığı (örn. pulmoner atrezi, şiddetli Fallot tetralojisi, şiddetli aortkoarktasyonu);

- Bilinen veya şüpheli nekrotizan enterokolit

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İBUPREST uygulaması öncesinde, hemodinamik olarak anlamlı patent duktus arteriyozus'un saptanması ve pulmoner hipertansiyon ve duktusa bağımlı konjenital kalp yetmezliğinin kapsamdışı bırakılması amacıyla uygun ekokardiyografik muayenenin yapılması gerekmektedir.

Gestasyon yaşı 28 haftanın altında olan preterm yenidoğan bebeklerde yaşamın ilk 3 gününde (doğumdan sonra 6 saat içerisinde başlayarak) profilaktik kullanımının pulmoner ve renal adversolaylarla ilişkili bulunmuş olması nedeniyle, İBUPREST gebelik yaşı ne olursa olsun profilaktikolarak kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Özellikle, ilk infüzyondan sonra bir saatiçerisinde 3 bebekte pulmoner hipertansiyonun eşlik ettiği şiddetli hipoksemi rapor edilmiş veBelge mhalasyofliaiOTtak nokrat oterap^kcbaşJ^^drktan somraeiOidkikayjşerisin.dıeyiersinagidafflımüştür.

2

/

9

İBUPREST infüzyonu sırasında veya uygulamayı takiben hipoksemi oluşursa, pulmoner basınca yakın dikkat gösterilmesi gerekir.

İbuprofenin bilirubini albumine bağlanma bölgesinden ayırdığı

in vitro

olarak gösterilmiş olduğundan, prematüre yenidoğan bebeklerde bilirubin ensefalopatisine yönelik risk artabilir (bkz.Bölüm 5.2). Bu nedenle, İbuprofen bilirubin konsantrasyonunun belirgin düzeyde yükselmişolduğu bebeklerde kullanılmamalıdır .

İbuprofen, steroid olmayan anti-inflamatuvar (NSAİİ) bir ilaç olarak olağan enfeksiyon işaretlerini ve semptomlarını maskeleyebilir. Bu nedenle İBUPREST enfeksiyon varlığında dikkatlekullanılmalıdır (ayrıca bkz. bölüm 4.3).

İBUPREST ekstravazasyondan ve sonuçta dokularda potansiyel olarak oluşabilecek irritasyondan kaçınılması için dikkatle uygulanması gerekir.

İbuprofen trombosit agregasyonunu inhibe edebileceğinden, prematüre yenidoğanların kanama işaretleri açısından izlenmesi gerekmektedir.

İbuprofenin aminoglikozitlerin klerensini azaltabilmesi nedeniyle, İbuprofen ile eş zamanlı uygulama sırasında serum seviyelerinin sıkı şekilde araştırmasının yapılması önerilmektedir.

Hem renal hem de gastrointestinal fonksiyonların dikkatli olarak izlenmesi önerilir.

Gestasyon yaşı 27 haftanın altında olan preterm yenidoğan bebeklerde, duktus arteriyozus'un kapanma oranının (%33 ila %50) önerilen doz küründe düşük olduğu gösterilmiştir (bkz. bölüm5.1).

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum ihtiva eder, yani esasında sodyum içermediği kabul edilebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İBUPREST'in aşağıdaki tıbbi ürünlerle eş zamanlı kullanımı önerilmemektedir:

- Diüretikler: İbuprofen diüretiklerin etkisini azaltabilir; diüretikler NSAİİ'lerin dehidre olmuşhastalara nefrotoksisite riskini arttırabilmektedir.

- Antikoagülanlar: İbuprofen antikoagülanların etkisini arttırabilir ve kanama riskiniyükseltebilir.

- Kortikosteroidler: İbuprofen gastrointestinal kanama riskini arttırabilir.

- Nitrik oksit: Her iki tıbbi ürünün de trombosit fonksiyonunu inhibe etmesi nedeniyle, builaçların kombinasyonu teoride kanama riskini arttırabilmektedir.

- Diğer NSAİİ'ler: Advers reaksiyonlara yönelik riskin artması nedeniyle birden fazlaNSAİİ'nin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

- Aminoglikozitler: İbuprofenin aminoglikozitlerin klerensini azaltabilmesi nedeniyle, eşzamanlı uygulama nefrotoksisite ve ototoksisite riskini arttırabilir (bkz. bölüm 4.4).

3

/4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C (3. Trimesterde D'dir.)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebe kalmayı düşünen kadınlarda veya gebeliğin birinci veya ikinci trimesterinde olan kadınlarda ibuprofen kullanılması durumunda, uygulanacak dozun mümkün olduğunca düşük ve tedavisüresinin mümkün olduğunca kısa tutulması gerekmektedir.

Gebelik dönemi

Prostaglandin sentezinin inhibisyonu, gebeliği ve/veya embriyo/fetal gelişimi olumsuz etkileyebilir. Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen veriler, gebeliğin erken dönemindeprostaglandin sentez inhibitörü kullanımından sonra düşük ve kardiyak malformasyon gastroşizisriskinde bir artış göstermektedir. Kardiyovasküler malformasyonun mutlak riski %1'den dahadüşük düzeylerden yaklaşık olarak %1,5'e yükselmiştir. Riskin tedavi dozu ve süresi ileyükseldiğine inanılmaktadır. Hayvanlarda, prostaglandin sentez inhibitörü uygulamasının pre vepost-implantasyon kayıplarında artış ve embriyo/fetal ölümlerle sonuçlandığını gösterilmiştir.Ayrıca, organogenez döneminde prostaglandin sentez inhibitörü verilen hayvanlardakardıyovasküler malformasyonlar da dahil olmak üzere çeşitli malformasyonların sıklığındaartışlar bildirilmiştir. Gebeliğin birinci ve ikinci trimesterinde, kesin olarak gerekli olmadıkçaibuprofen verilmemelidir. Gebe kalmaya çalışan veya gebeliğin birinci ve ikinci trimesterindebulunan bir kadına verilirse, doz mümkün olduğu kadar düşük ve tedavi süresi mümkün olduğukadar kısa tutulmalıdır.

Üçüncü trimester esnasında bütün prostaglandin sentez inhibitörleri fetüsü aşağıdakilere maruz bırakabilir:

- Kardiyopulmoner toksisite (duktus arteriozusun erken kapanması ve pulmoner hipertansiyon),

- Oligohidramniyoz ile birlikte böbrek yetmezliğine ilerleyebilecek böbrek disfonksiyonu

Anne ve yenidoğanda gebeliğin sonunda aşağıdakilere neden olabilir:

- Kanama zamanında azalma

- Doğum gecikmesine ve uzun sürmesine neden olan uterus kontraksiyonlarının inhibisyonuSonuç olarak ibuprofen gebeliğin üçüncü trimesteri boyunca kontrendikedir.

Laktasyon dönemi

Mevcut kısıtlı çalışmalarda, ibuprofen süte çok düşük konsantrasyonlarda geçmiştir ve süt emen bebeği olumsuz etkilemesi olasılığı uzaktır. Yine de, ibuprofenin emziren annelerde kullanılmasıönerilmemektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

İbuprofen kullanımı fertiliteyi olumsuz yönde etkileyebilir, bu nedenle gebe kalmayı düşünen kadınların kullanması önerilmez. Gebe kalma zorluğu yaşayan veya kısırlık incelemesinden geçenkadınlarda ibuprofen alımının durdurulması düşünülmelidir.

Bu ürün yeni doğan bebeklerde kullanıldığından geçerli değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bu ürün yeni doğan bebeklerde kullanıldığından geçerli değildir.

4

/4.8. İstenmeyen etkiler

Şu an hem İbuprofen ile ilgili literatürlerden hem de orijinatör ürün ile yapılan klinik çalışmalardan elde edilen yaklaşık 1000 preterm yenidoğana ait veriler mevcuttur. Preterm yenidoğanlardaraporlanan advers etkilerin nedenselliğinin değerlendirilmesi zordur. Bunun nedeni adversolayların patent duktus arteriyozus'un hemodinamik sonuçları ve bunun yanı sıra ibuprofenindoğrudan etkileri ile ilgili olabilmesidir.

Raporlanan advers reaksiyonlar aşağıda sistem organ sınıfına ve sıklığa göre listelenmektedir. Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek(>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Her bir sıklık raporlaması dahilinde, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıyla sunulmaktadır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Trombositopeni, Nötropeni

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: İntraventriküler hemoraji, periventriküler lökomalazi

Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Bronkopulmoner displazi*

Yaygın: Pulmoner hemoraji Yaygın olmayan: Hipoksemi*

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Nekrotizan enterokolit, intestinal perforasyon Yaygın olmayan: Gastrointestinal hemorajiBilinmiyor: Gastrik perforasyon

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Oligüri, Sıvı retansiyon, Hematüri Yaygın olmayan: Akut böbrek yetmezliği

Araştırmalar

Çok yaygın: Kan kreatinin artışı, kan sodyum seviyelerinde azalma

* Gestasyon yaşı 35 haftanın altında olan 175 preterm yenidoğan bebeği kapsayan klinik küratif bir çalışmada, 36 hafta konsepsiyon sonrası yaşta bronkopulmoner displazi insidansı indometaziniçin 13/81 (%16), buna karşılık ibuprofen için 23/94 (%24) olarak bulunmuştur.

İbuprofen 5 mg/ml enjeksiyonluk çözeltisinin yaşamın ilk 6 saati sırasında profilaktik olarak uygulandığı klinik bir çalışmada, gestasyon yaşı 28 haftanın altında olan 3 yenidoğan bebektepulmoner hipertansiyonun eşlik ettiği şiddetli hipoksemi rapor edilmiştir. Bu durum ilkinfüzyondan sonra bir saat içerisinde ortaya çıkmış ve nitrik oksit inhalasyonundan sonra 30dakika içerisinde tersine dönmüştür. Ayrıca İbuprofen 5 mg/ml enjeksiyonluk çözeltinin terapötikortamda prematüre yeni doğanlara uygulandığı yerlerde pazarlama sonrası pulmonerhipertansiyon raporlarına rastlanmıştır.

5

/

9

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; eposta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Preterm yenidoğan bebeklerde intravenöz ibuprofen ile rapor edilen herhangi bir doz aşımı vakası bulunmamaktadır.

Bununla birlikte oral ibuprofen uygulanan bebeklerde ve çocuklarda doz aşımı tarif edilmiştir: MSS depresyonu, nöbet, gastrointestinal rahatsızlıklar, bradikardi, hipotansiyon, apne, anormalböbrek fonksiyonu, hematüri gözlenmiştir.

Aşırı doz aşımının (1000 mg/kg üzeri dozlara kadar) komayı, metabolik asidozu ve geçici böbrek yetmezliğini uyardığı rapor edilmiştir. Tüm hastalar geleneksel tedavi ile iyileşmiştir. Yalnızca birkayıtlı ölüm vakası yayımlanmıştır: 469 mg/kg doz aşımı sonrasında 16 aylık bir çocuk nöbetlerineşlik ettiği apne epizodu ve ölümcül aspirasyon pnömonisi geliştirmiştir.

İbuprofen doz aşımı, başlıca destekleyici tedavi ile kontrol edilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1.Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer kardiyak preparatlar ATC kodu: C01 EB16

İbuprofen anti-inflamatuvar, analjezik ve antipiretik aktivitesi olan NSAİİ grubundan bir ilaçtır. İbuprofen S(+) ve R(-) enantiyomerlerinin rasemik bir karışımıdır.

İn vivoin vitro

çalışmalarS(+) izomerinin klinik aktiviteden sorumlu olduğuna işaret etmektedir. İbuprofenprostaglandinlerin sentezinde azalmaya yol açan siklo-oksijenazın seçici olmayan inhibitörüdür.

Prostaglandinlerin doğum sonrasında duktus arteriyozus'un sürmesinde rol alması nedeniyle, bu etkinin ibuprofenin ilgili endikasyondaki ana etki mekanizması olduğuna inanılmaktadır.

İbuprofen 5 mg/ml enjeksiyonluk çözeltinin 40 preterm yenidoğan bebekte yapılan bir doz yanıt çalışmasında, 10-5-5 mg/kg doz kürü ile ilişkilendirilen duktus arteriyozus kapanma oranıgestasyon yaşı 27-29 hafta olan yenidoğanlarda %75 (6/8) ve gestasyon yaşı 24-26 hafta olanyenidoğanlarda %33 (2/6) olmuştur.

İbuprofen 5 mg/ml enjeksiyonluk çözeltinin gestasyon yaşı 28 haftanın altında olan preterm yenidoğan bebeklerde yaşamın ilk 3 gününde (doğumdan sonra 6. saat içerisinde başlayarak)profilaktik kullanımı, küratif kullanım ile karşılaştırıldığında böbrek yetmezliğinin ve hipoksiyi,pulmoner hipertansiyonu, pulmoner hemorajı içeren pulmoner advers yan etkilerin insidansındaartış ile ilişkili bulunmuştur. Bunun tersine, III-IV neonatal evre intraventriküler kanamanın vecerrahi ligasyon insidansının daha düşük olması İbuprofen 5 mg/ml enjeksiyonluk çözeltininprofilakside kullanımı ile ilişkili bulunmuştur.

6

/5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Prematüre popülasyonlarda büyük farklılıklar görülmesine rağmen, 10 mg/kg başlangıç yükleme dozunun yanı sıra son idame dozundan sonra da pik plazma konsantrasyonları gestasyon vepostnatal yaştan bağımsız olarak, 35-40 mg/l olarak ölçülmüştür. Son 5 mg/kg dozununuygulanmasından 24 saat sonra rezidüel konsantrasyonlar 10-15 mg/l düzeyindedir.

S-enantiyomerinin plazma konsantrasyonları R-enantiyomerininkinden daha yüksektir. R-enantiyomeri yetişkinlerde benzer bir oranda (yaklaşık %60) S-formunda hızlı kiral inversiyon gösterir.

Dağılım:

Prematüre popülasyonda büyük değişkenlik gözlense de, doruk plazma konsantrasyonları ilk yükleme dozu olan 10 mg/kg ve gestasyon ve postnatal yaşı ne olursa olsun, son idame dozuverildikten sonra yaklaşık 35-40 mg/l olarak ölçülmektedir. Kalıntı konsantrasyonlar son 5 mg/kgdozundan 24 saat sonra 10 ila 15 mg/l civarındadır.

S-enantiyomerinin plazma konsantrasyonları R-enantiyomerinden çok daha yüksektir, bu da R formunun S formuna hızlı kiral inversiyonunun yetişkinlerde görülene benzer oranda (yaklaşık%60) olduğunu yansıtmaktadır.

Görünür dağılım hacmi ortalama 200 ml/kg'dır (çeşitli çalışmalara göre 62 ila 350). Merkezi dağılım hacmi duktusun durumuna bağlı olabilir ve duktus kapandıkça azalma gösterebilir.

İn vitro

çalışmalar ibuprofenin diğer NSAİİ'lere benzer şekilde plazma albuminine bağlanma oranının yüksek olduğunu, bununla birlikte yetişkin plazması (%99) ile karşılaştırıldığında buoranın anlamlı olarak daha düşük (%95) gibi göründüğünü öne sürmektedir. İbuprofen yenidoğanbebek serumunda albumine bağlanma yönünden bilirubin ile yarışmaktadır ve bunun sonucunda,yüksek ibuprofen konsantrasyonlarında serbest bilirubin fraksiyonu artış gösterebilmektedir.

Biyotansformasyon:

İbuprofen karaciğerde metabolize olur.

Eliminasyon:

Atılım oranı daha büyük çocuklarda ve yetişkinlerde belirgin ölçüde daha düşüktür ve eliminasyon yarılanma ömrünün yaklaşık 30 saat (16-43) olduğu tahmin edilmektedir. Her iki enantiyomerinklerensi de en az 24 ila 28 hafta aralığında gebelik yaşı ile artış göstermektedir.

FK-FD ilişkisi:

Preterm yenidoğanlarda İbuprofen prostaglandinlerin ve özellikle PGE2 ve 6-keto-PGF-1- alfa olmak üzere metabolitlerinin plazma konsantrasyonlarını anlamlı düzeyde azaltmıştır. Düşükseviyeler ibuprofenin 3 dozunu alan yenidoğanlarda 72 saate kadar sürmüş, öte yandan ibuprofeninyalnızca 1 dozu sonrasında 72. saatte takip eden artış tekrarları gözlenmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri