Jardiance 25 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIJARDIANCE 25 mg film kaplı tablet 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:Her bir film kaplı tablet, 25 mg empagliflozin içerir. Yardımcı maddeler:Her bir film kaplı tablette, 107,4 mg laktoz anhidre eşdeğer laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilir) bulunur. Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1.'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMFilm kaplı tablet.Oval, açık sarı renkte, bikonveks, eğimli kenarlı film tablettir. Bir yüzünde “S25” ve diğer yüzünde Boehringer Ingelheim logosu basılıdır (tablet uzunluğu: 11,1 mm, tablet genişliği: 5,6mm). 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlarJARDIANCE, erişkinlerde, yeterli kontrol sağlanamayan Tip-2 diyabetes mellitus tedavisinde, diyet ve egzersizle birlikte; - İntolerans nedeniyle metformin kullanımının uygun bulunmadığı durumlarda monoterapiolarak - Diyabet tedavisi için kullanılan ilaçlara ek olarakKullanılmak üzere endikedir. Kombinasyonlarla ilgili çalışma sonuçları, glisemik kontrol ve kardiyovasküler olaylar üzerindeki etkileri ve çalışılan popülasyonlar için Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.1'e bakınız. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:Diyabet tedavisinde, monoterapi şeklinde veya diğer ilaçlarla kombinasyonu şeklinde ekleme tedavisi olarak önerilen başlangıç dozu, günde bir kez 10 mg empagliflozindir. Gündebir kez empagliflozin 10 mg dozu tolere eden eGFR değerleri >60 mL/dk/1,73 m2 olan vedaha sıkı bir glisemik kontrole ihtiyaç duyan hastalarda, doz, günde bir kez 25 mg'ayükseltilebilir. Maksimum günlük doz 25 mg'dır (Bkz. Aşağıdaki bilgiler ve Bölüm 4.4). Empagliflozin, bir sülfonilüre veya insülinle kombine şekilde kullanıldığında, hipoglisemi riskini azaltmak için sülfonilüre veya insülin dozunun düşürülmesi düşünülebilir (Bkz. Bölüm 14.5 ve Bölüm 4.8). Uygulama şekli:Tabletler yiyeceklerle birlikte veya yiyeceklerden ayrı olarak alınabilir. Bütün olarak su ile yutulmalıdır. Eğer bir doz atlanırsa hatırlar hatırlamaz alınmalıdır. Aynı gün içinde iki dozalınmamalıdır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:Tip-2 diyabetes mellitus hastalarında, empagliflozinin glisemik etkililiği renal fonksiyonlara bağlıdır. Standart tedaviye ek olarak kardiyovasküler riskin azaltılması için, eGFR 60ml/dk/1,73 m2'nin altında olan hastalarda günde bir kez 10 mg empagliflozin dozukullanılmalıdır (Bkz. Tablo 1). Empagliflozinin glisemik düşürücü etkililiği, orta derecedeböbrek yetmezliği olan hastalarda azaldığı ve ciddi böbrek yetmezliği olan hastalardamuhtemelen bulunmadığı için, daha fazla glisemik kontrol gerekiyorsa, diğer anti-hiperglisemik ajanların eklenmesi düşünülmelidir. eGFR veya CrCl değerlerine göre dozayarlama önerileri için Tablo 1'e bakınız.
Empagliflozin, son dönem böbrek hastalarında (ESRD) veya diyalizdeki hastalarda kullanılmamalıdır. Bu hastalarda kullanımı destekleyecek yeterli veri bulunmamaktadır (Bkz.Bölüm 4.4, 5.1 ve 5.2). Karaciğer yetmezliği:Hepatik yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli hepatik yetmezliği olan hastalarda empagliflozin maruziyeti artar. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaterapötik deneyim sınırlıdır, bu nedenle bu hastalarda kullanımı önerilmez (Bkz. Bölüm 5.2). Pediyatrik popülasyon:Empagliflozinin çocuklarda ve ergenlerde etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Veri bulunmamaktadır. Geriyatrik popülasyon:Yaş nedeniyle herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. 75 yaş ve üzerindeki hastalarda hacim azalması riskinin arttığı dikkate alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). 4.3. KontrendikasyonlarEtkin maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık (hipersensitivite) durumlarında kontrendikedir. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriKetoasidozEmpagliflozin dahil, SGLT-2 inhibitörleri ile tedavi edilen diabetes mellitus hastalarında, hayati tehlike oluşturan ve fatal vakaları da içeren ketoasidoz vakaları seyrek olarakbildirilmiştir. Bazı hastalarda ketoasidoz, kan glikoz değerlerinde sadece orta düzeyde (14mmol/L'nin (250 mg/dL) altında) bir yükselme şeklinde ortaya çıkan atipik bir tablo şeklindegörülmüştür. Ketoasidoz vakalarının ortaya çıkma olasılığının, daha yüksek empagliflozinindozlarıyla artıp artmadığı bilinmemektedir. Bulantı, kusma, anoreksi, abdominal ağrı, aşırı susama, nefes almakta güçlük, konfüzyon, olağandışı yorgunluk veya uyku hali gibi spesifik olmayan semptomların görülmesi halinde,ketoasidoz riski düşünülmelidir. Bu semptomlar ortaya çıkarsa, hasta, kan şekeri düzeyi neolursa olsun, derhal ketoasidoz açısından değerlendirilmelidir. Ketoasidoz şüphesi bulunan veya ketoasidoz tanısı konan hastalarda, empagliflozin tedavisi derhal sonlandırılmalıdır. Majör cerrahi işlemler veya akut ciddi hastalıklar nedeniyle hastaneye yatırılmış hastalarda tedaviye ara verilmelidir. Bu hastalarda ketonların izlenmesi önerilmektedir. Kan ketondüzeylerinin ölçülmesi idrar ölçümlerine tercih edilmelidir. Keton düzeyleri normaledöndükten ve hastanın durumu stabilize edildikten sonra empagliflozin tedavisi yenidenbaşlatılabilir. Empagliflozin tedavisine başlamadan önce, hastanın geçmişindeki ketoasidoza yatkınlık yaratan faktörler dikkate alınmalıdır. Ketoasidoz riski daha yüksek olan hastalar arasında, beta hücre fonksiyonu rezervi düşük olan hastalar (Örneğin, C-peptid düzeyi düşük tip-2 diyabet hastaları veya erişkinlerde latentotoimmün diyabeti olanlar veya pankreatit öyküsü olan hastalar), besin alımının kısıtlanmasınaveya şiddetli dehidratasyona neden olan durumlara sahip hastalar, insülin dozları azaltılmışhastalar ve akut hastalık, cerrahi veya alkol bağımlılığına bağlı olarak insülin gereksinimleriartmış hastalar bulunur. Bu hastalarda, SGLT-2 inhibitörleri dikkatli bir şekildekullanılmalıdır. Daha önce SGLT-2 inhibitör tedavisi uygulanırken ketoasidoz görülen hastalarda, başka bir tetikleyici faktör net olarak tanımlanıp çözümlenmedikçe, SGLT-2 inhibitör tedavisineyeniden başlanması önerilmez. 3 JARDIANCE, Tip 1 diyabet hastalarının tedavisi için kullanılmamalıdır. Klinik çalışmalardan elde edilen veriler, insülin tedavisine ek olarak 10 mg ve 25 mg empagliflozin ile tedavi edilenTip I diyabet hastalarında, plaseboya göre DKA'nın ortaya çıkma sıklığının arttığınıgöstermiştir. Renal yetmezlikTip 2 diabetes mellitus endikasyonu için, eGFR<60 mL/dk/1,73 m2 veya CrCl<60 mL/dk olan hastalarda günlük empagliflozin dozu 10 mg ile sınırlıdır (Bkz. Bölüm 4.2). eGFR<30mL/dk/1,73 m2 veya CrCl<30 mL/dk olduğunda empagliflozin önerilmemektedir. Empagliflozin, son dönem böbrek yetmezliği hastalarında veya diyalizdeki hastalarda kullanılmamalıdır. Bu hastalarda kullanımı destekleyecek yeterli veri bulunmamaktadır (Bkz.Bölüm 4.2, 5.1 ve 5.2). Renal fonksiyonların izlenmesiRenal fonksiyonların aşağıdaki şekilde değerlendirilmesi önerilir: • Empagliflozin tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasında periyodik olarak, yani en azyılda bir kez (Bkz. Bölüm 4.2, 5.1 ve 5.2). • Renal fonksiyonlar üzerinde negatif etkisi olabilecek ilaçlarla eş zamanlı herhangi birtedaviye başlamadan önce. Hacim azalması riskiSGLT-2 inhibitörlerinin etki mekanizmasına dayanarak, glikozüriye eşlik eden osmotik diürez, kan basıncında orta dereceli bir düşüşe yol açabilir (Bkz. Bölüm 5.1). Bu nedenle,bilinen kardiyovasküler hastalığı olan, geçmişinde hipotansiyon öyküsü olup antihipertansiftedavi gören hastalar veya 75 yaş ve üzerindeki hastalar gibi, empagliflozine bağlı kan basıncıdüşmesinin risk oluşturabileceği hastalarda dikkatli olunmalıdır. Empagliflozin tedavisi gören hastalarda, sıvı kaybına yol açan durumlar varsa (örneğin, gastrointestinal hastalıklar), hacim durumunun (örneğin, fiziksel muayene, kan basıncıölçümleri, hematokrit dahil laboratuvar testleri) ve elektrolitlerin dikkatle izlenmesi gerekir.Sıvı kaybı düzeltilinceye kadar, empagliflozin tedavisinin geçici olarak durdurulmasıdüşünülmelidir. Yaşlı hastalarEmpagliflozinin idrarda glikoz atılımı üzerindeki etkileri osmotik diürez ile ilişkilidir, bu durum hidrasyon durumunu etkileyebilir. 75 yaş ve üzerindeki hastalar, hacim azalmasıaçısından daha büyük risk altında olabilirler. Hacim azalması ile ilgili advers etkiler, plaseboile karşılaştırıldığında, empagliflozin ile tedavi edilen bu grup hastalarda daha fazlabildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu nedenle, sıvı azalmasına yol açabilecek ilaçlarla (örneğin,diüretikler, ACE inhibitörleri) birlikte kullanılması halinde, bu hastaların sıvı alımlarına özelbir dikkat gösterilmelidir. Komplike idrar yolu enfeksiyonlarıEmpagliflozin ile tedavi edilen hastalarda, piyelonefrit ve ürosepsis içeren komplike idrar yolu enfeksiyonu vakaları raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.8). Komplike idrar yolu enfeksiyonlarıolan hastalarda empagliflozin tedavisinin geçici olarak durdurulması düşünülmelidir. Perineumda nekrotizan fasiit (Fournier gangreni)SGLT2 inhibitörü kullanan diyabeti olan kadın ve erkek hastalarda, perineumda nekrotizan 4 fasiit (Fournier gangreni olarak da bilinir) vakaları bildirilmiştir. Bu durum, seyrek ama ciddi ve potansiyel olarak hayatı tehdit eden bir olaydır ve acil cerrahi girişim ve antibiyotiktedavisini gerektirir. Hastalar, genital veya perineal bölgelerde ağrı, hassasiyet, eritem veya şişlik ile birlikte ateş veya kırıklık semptomlarından bazılarını birlikte hissetmeleri halinde doktora başvurmalarıkonusunda uyarılmalıdır. Ürogenital enfeksiyon veya perineal absenin, nekrotizan fasiittenönce ortaya çıkabileceği akılda tutulmalıdır. Eğer Fournier gangreninden şüphe edilirse,JARDIANCE tedavisi kesilmeli ve derhal tedavi (antibiyotikler ve cerrahi debridman dahil)başlanmalıdır. Alt ekstremite amputasyonlarıBaşka bir SGLT2 inhibitörü ile devam eden uzun dönemli klinik çalışmalarda alt ekstremite amputasyon (başlıca, ayak parmağı) vakalarında artış gözlenmiştir. Bu durumun sınıf etkisiolup olmadığı bilinmemektedir. Tüm diyabet hastalarında olduğu gibi, hastalar rutin olarakkoruyucu ayak bakımı üzerine konsülte edilmelidir. Hepatik hasarKlinik çalışmalarda empagliflozin ile hepatik hasar vakaları bildirilmiştir. Empagliflozin ile hepatik hasar arasında bir nedensellik ilişkisi tespit edilmemiştir. Hematokrit yükselmesiEmpagliflozin tedavisi ile hematokritte yükselme gözlemlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Kronik böbrek hastalığıAlbüminürinin eşlik ettiği veya etmediği kronik böbrek hastalığı (eGFR >30 mL/dk/1,73 m2) olan diyabet hastalarında diyabet tedavisi için empagliflozin ile deneyim mevcuttur.Albüminürisi olan hastalar empagliflozin tedavisinden daha fazla yarar görebilir. İnfiltratif hastalık veya Takotsubo kardiyomiyopatisiİnfiltratif hastalığı veya Takotsubo kardiyomiyopatisi olan hastalar özel olarak çalışılmamıştır. Bu nedenle, bu hastalarda etkinlik belirlenmemiştir. İdrar laboratuvar değerlendirmeleriEtki mekanizmasına bağlı olarak, JARDIANCE alan hastalarda idrarda glikoz testi pozitif çıkacaktır. 1,5-anhidroglusitol (1,5-AG) testi ile etkileşimSGLT2 inhibitörleri alan hastalarda glisemik kontrolün değerlendirilmesinde, 1,5-AG ölçümlerinin güvenilir olmaması nedeniyle, glisemik kontrolün 1,5-AG testi ile izlenmesiönerilmez. Glisemik kontrolü izlemek için alternatif yöntemlerin kullanılması önerilir. LaktozTabletler laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz- galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. SodyumJARDIANCE her “doz”unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum içerir; yani aslında “sodyum içermez”. 5 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriFarmakodinamik etkileşimler:Diüretikler:Empagliflozin, tiyazid ve loop diüretiklerin diüretik etkisine ek etki yapabilir, böylece dehidratasyon ve hipotansiyon riskini arttırabilir (Bkz. Bölüm 4.4). İnsülin ve insülin salgılatıcılar:İnsülin ve sülfonilüreler gibi insülin salgılatıcılar hipoglisemi riskini arttırabilir. Bu nedenle, hipoglisemi riskini azaltmak için, empagliflozin ile kombine olarak kullanıldığında insülinveya insülin salgılatıcıların daha düşük dozda kullanılması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.2,Bölüm 4.8). Farmakokinetik etkileşimler:Diğer ilaçların empagliflozin üzerindeki etkileri:In vitroveriler, insanlarda empagliflozinin primer metabolizma yolunun, üridin 5'-difosfoglukuronoziltransferazlar olan UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ve UGT2B7 aracılığı ile glukuronidasyon olduğunu düşündürmektedir. Empagliflozin bir insan uptake taşıyıcısı olanOAT3, OATP1B1 ve OATP1B3 substratıdır, ancak OAT1 ve OCT2'nin substratı değildir.Empagliflozin, P-glikoprotein (P-gp) ve meme kanseri direnç proteininin (BCRP) birsubstratıdır.Empagliflozinin, UGT enzimleri ve OAT3'ün bir inhibitörü olan probenesid ile eş zamanlı uygulanması, empagliflozinin pik plazma konsantrasyonlarında (Cmaks) % 26 oranında artışlave konsantrasyon zaman eğrisi altında kalan alanda (EAA) % 53 oranında yükselmeylesonuçlanmıştır. Bu değişiklikler, klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir. UGT indüksiyonunun (örneğin rifampisin veya fenitoin ile indüksiyon) empagliflozin üzerindeki etkisi çalışılmamıştır. Etkililikte muhtemel bir azalma riski nedeniyle, UGTenzimlerinin bilinen indükleyicileriyle eş zamanlı uygulanması önerilmez. Bu UGTenzimlerinin bir indükleyicisinin birlikte uygulanması gerekiyorsa, JARDIANCE'a yanıtıdeğerlendirmek için glisemik kontrolün izlenmesi uygundur. Gemfibrozil (OAT3 ve OATP1B1/B3 taşıyıcılarının bir in vitroinhibitörü) ile yapılan bir etkileşim çalışması, eş zamanlı kullanımı takiben, empagliflozin Cmaks değerinin % 15 ve EAAdeğerinin % 59 oranında arttığını göstermiştir. Bu değişiklikler klinik olarak anlamlı kabuledilmemiştir.Eş zamanlı rifampisin uygulanması ile OATP1B1/1B3 taşıyıcılarının inhibe edilmesi, empagliflozinin Cmaks değerinde % 75 ve EAA değerinde % 35 oranında artışla sonuçlanmıştır.Bu değişiklikler klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir. Bir P-gp inhibitörü olan verapamil ile birlikte veya verapamil olmaksızın uygulanması halinde, empagliflozin maruziyeti benzerdir. Bu durum, P-gp inhibisyonunun empagliflozin üzerindeklinik olarak anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermiştir. Etkileşim çalışmaları, metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, varfarin, verapamil, ramipril, simvastatin, torasemid ve hidroklorotiyazid ile eş zamanlıkullanımlarının, empagliflozinin farmakokinetiği üzerinde bir etkisinin olmadığını 6 düşündürmektedir. Empagliflozinin diğer ilaçlar üzerindeki etkileri:Empagliflozin renal lityum atılımını artırabilir ve kan lityum seviyesi düşebilir. Empagliflozin başlatıldıktan ve doz değişikliklerinden sonra serum lityum konsantrasyonu daha sıkizlenmelidir. Lityum serum konsantrasyonunu izlemek için, hasta lityum reçete eden doktorasevk edilmelidir. In-vitroçalışmalara dayanarak, empagliflozin, CYP450 izoformlarını inhibe etmez, inaktive etmez veya indüklemez. Empagliflozin UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 veyaUGT2B7'yi inhibe etmez. Bu nedenle, majör CYP450 veya UGT izoformlarının empagliflozinile ve bu enzimlerin substratları ile eş zamanlı uygulanması sonucunda ilaç—ilaç etkileşmesibeklenmez.Empagliflozin terapötik dozlarda P-gp'yi inhibe etmez. In-vitroçalışmalara dayanarak, empagliflozinin P-gp substratları ile etkileşmesi beklenmez. Bir P-gp substratı olan digoksininempagliflozin ile eş zamanlı kullanılması, digoksinin Cmaks değerinde % 14 ve EAA değerinde% 6 oranında artışa yol açmıştır. Bu değişikliklerin klinik olarak anlamlı olmadığıdüşünülmüştür.Empagliflozin, in vitrokoşullarda, klinik olarak anlamlı plazma konsantrasyonlarında, OAT3, OATP1B1 ve OATP1B3 gibi insan uptake taşıyıcılarını inhibe etmez ve bu uptaketaşıyıcılarının substratları ile ilaç-ilaç etkileşmesi beklenmez.Sağlıklı gönüllülerde yürütülen etkileşim çalışmaları, empagliflozinin, metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, simvastatin, varfarin, ramipril, digoksin, diüretikler ve oralkontraseptiflerin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığınıdüşündürmektedir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerÖzel popülasyona ilişkin bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Pediyatrik popülasyon:Veri mevcut değildir. 4.6. Gebelik ve laktasyonGebelik kategorisi:Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)JARDIANCE tedavisi sırasında uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanılabilir. Bölüm 4.5'te açıklandığı gibi empagliflozinin, oral kontraseptiflerin farmakokinetiği üzerinde anlamlı birklinik etkisi olmadığı düşünülmektedir. Gebelik dönemiJARDIANCE'ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / ve-veya / embriyonal / fetal gelişim / ve-veya / doğum / ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. Hayvan çalışmaları empagliflozinin geç gestasyon döneminde çok sınırlı bir oranda plasentaya 7 geçtiğini göstermektedir. Ancak bu çalışmalar, erken embriyonik gelişim dönemi açısından direkt veya indirekt zararlı bir etkiyi işaret etmemektedir. Bununla birlikte, hayvan çalışmaları,postnatal gelişim üzerinde advers etkiler göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Bir önlem olarak,gebelik döneminde JARDIANCE kullanımından kaçınılmalıdır. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. JARDIANCE gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Laktasyon dönemiİnsanlarda empagliflozinin süte geçişi ile ilgili bir veri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmalarından elde edilen mevcut toksikolojik veriler, empagliflozinin süte geçtiğinigöstermiştir. Yenidoğan/infant açısından bir risk göz ardı edilemez. JARDIANCE emzirmedöneminde kullanılmamalıdır. Üreme yeteneği/ FertiliteJARDIANCE için insan fertilitesi ile ilgili bir çalışma yürütülmemiştir. Hayvan çalışmaları, fertilite ile ilgili direkt veya indirekt zararlı bir etki göstermemiştir (Bkz. Bölüm 5.3). 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerJARDIANCE'ın araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisi düşüktür. Hastalar, araç ve makine kullanımı sırasında, özellikle JARDIANCE'ı bir sülfonilüre ve/veya insülin ile birliktealıyorlarsa, ortaya çıkabilecek hipoglisemiden kaçınmak için gerekli önlemleri almalarıkonusunda uyarılmalıdırlar. 4.8. İstenmeyen etkilerGüvenlilik profili özetiTip 2 diabetes mellitusEmpagliflozinin güvenliliğini değerlendirmek üzere tip-2 diyabeti olan toplam 15.582 hasta klinik çalışmalara dahil edilmiştir. Bu hastalardan 10.004 kişi monoterapi olarak veyametformin, bir sülfonilüre, pioglitazon, DPP-4 inhibitörleri veya insülin ile birlikteempagliflozin almıştır. 18-24 hafta süreli, 3.534 hastanın dahil edildiği 6 plasebo kontrollü çalışmada, 1.183 hasta plasebo ile, 2.351 hasta ise empagliflozin ile tedavi edilmiştir. Empagliflozin ile tedavi edilenhastalardaki genel advers olay insidansı plasebo ile benzer bulunmuştur. En sık bildirilenadvers reaksiyon, sülfonilüre veya insülin ile birlikte kullanıldığında, hipoglisemidir(“seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması” bölümüne bakınız). Advers reaksiyonların çizelgeli listesiPlasebo kontrollü çalışmalarda empagliflozin alan hastalarda bildirilen ve sistem-organ sınıfına ve MedDRA tercih edilen terimlerine göre sınıflandırılan advers reaksiyonlaraşağıdaki tabloda sunulmuştur (Tablo-2). Advers reaksiyonlar mutlak sıklık dikkate alınarak listelenmiştir. Sıklık dereceleri şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1 -000 ila<1/100); seyrek (>1/10.,000 ila <1/1.,000); çok seyrek (<1/10-000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor). 8 Tablo 2: Plasebo kontrollü çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde bildirilen advers reaksiyonların çizelgeli listesi (MedDRA)
9 Seçilmiş advers etkilerin açıklamasıHipoglisemiHipoglisemi sıklığı, ilgili çalışmalardaki geçmiş tedaviye bağlıdır ve empagliflozin ve plasebo için, monoterapi, metformine ekleme tedavisi, metformin ile birlikte veya birlikte olmayanpioglitazona ekleme tedavisi, linagliptin ve metformine ekleme tedavisi ve standart bakımtedavisine ekleme tedavisinde benzer bulunmuştur. Hipoglisemi sıklığı, daha önce ilaçla tedaviedilmemiş hastalarda, empagliflozinin metforminle kombinasyonu ile empagliflozin vemetformin bileşenlerinden her birinin ayrı ayrı uygulanması karşılaştırıldığında da benzerbulunmuştur. Metformin ve bir sülfonilüre tedavisine ekleme tedavisi (empagliflozin 10 mg: % 16,1, empagliflozin 25 mg: % 11,5, plasebo: % 8,4), metformin ile birlikte veya birlikte olmayan vebir sülfonilüre ile birlikte veya birlikte olmayan bazal insülin tedavisine ekleme tedavisi(insülinin ayarlanamadığı ilk 18 haftalık tedavi döneminde empagliflozin 10 mg: % 19,5,empagliflozin 25 mg: % 28,4, plasebo: % 20,6; 78 hafta süreli çalışma boyunca, empagliflozin10 mg ve empagliflozin 25 mg: % 36,1, plasebo: % 35,3) ve metforminle birlikte veya birlikteolmayan MDI (çoklu doz enjeksiyon) insülin tedavisine ekleme tedavisi olarak kullanıldığında(insülinin ayarlanamadığı ilk 18 haftalık tedavi döneminde empagliflozin 10 mg: % 39,8,empagliflozin 25 mg: % 41,3, plasebo: % 37,2; 52 hafta süreli çalışma boyunca, empagliflozin10 mg: % 51,1, empagliflozin 25 mg: % 57,7, plasebo: % 58) sıklıklarda artış kaydedilmiştir. Majör hipoglisemi (yardım gerektiren hipoglisemi)Plasebo ile karşılaştırıldığında, monoterapi, metformin tedavisine ekleme tedavisi, metformin ve bir sülfonilüre tedavisine ekleme tedavisi ve metformin ile birlikte veya birlikte olmayanpioglitazon tedavisine ekleme tedavisi, linagliptin ve metfomin tedavisine ekleme tedavisi,standart bakım tedavisine ilave olarak ve daha önce ilaçla tedavi edilmemiş hastalarda,metformin ile empagliflozin kombinasyonu tedavisi, empagliflozin ve metforminbileşenlerinden her birinin ayrı ayrı uygulanmasıyla yapılan tedavi ile karşılaştırıldığında,majör hipoglisemide bir artış gözlenmemiştir. Metforminle birlikte olan veya birlikte olmayanve bir sülfonilüre ile birlikte olan veya birlikte olmayan bazal insülin tedavisine eklemetedavisi olarak kullanıldığında (insülinin ayarlanamadığı ilk 18 haftalık tedavi döneminde,empagliflozin 10 mg: % 0, empagliflozin 25 mg: % 1,3, plasebo: % 0; 78 hafta süreli çalışmaboyunca, empagliflozin 10 mg: % 0, empagliflozin 25 mg: % 1,3, plasebo: % 0) vemetforminle birlikte veya birlikte olmayan MDI insüline ekleme tedavisi olarakkullanıldığında (insülinin ayarlanamadığı ilk 18 haftalık tedavi döneminde empagliflozin 10mg: %0,5, empagliflozin 25 mg: %0,5, plasebo: %0,5 ve 52 hafta süreli çalışma boyuncaempagliflozin 10 mg: % 1,6, empagliflozin 25 mg: % 0,5, plasebo: % 1,6) sıklıkta artışkaydedilmiştir. Vajinal moniliazis, vulvovajinit, balanit ve diğer genital enfeksiyonlarVajinal moniliazis, vulvovajinit, balanit ve diğer genital enfeksiyonlar, empagliflozin (empagliflozin 10 mg: % 4, empagliflozin 25 mg: % 3,9) ile tedavi edilen hastalarda plaseboya(% 1) göre daha sık bildirilmiştir. Bu enfeksiyonlar, plasebo ile karşılaştırıldığında,empagliflozin ile tedavi edilen kadınlarda daha sık bildirilmiştir. Sıklıktaki farklılıklarerkeklerde daha az belirgindir. Genital sistem enfeksiyonları hafif veya orta şiddettedir. Ürinasyonda artışÜrinasyonda artış (önceden tanımlanmış terimler olan pollaküri, poliüri ve noktüri dahil), plaseboya (% 1,4) göre, empagliflozin (empagliflozin 10 mg: % 3,5, empagliflozin 25 mg: % 10 3.3) ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir. Artmış ürinasyon genelliklehafif veya orta şiddettedir. Bildirilen noktüri sıklığı, empagliflozin ve plasebo için benzerdir(<% 1). İdrar yolu enfeksiyonuAdvers olay olarak bildirilen idrar yolu enfeksiyonunun genel sıklığı, empagliflozin 25 mg ve plasebo grubunda benzer (% 7 ve % 7,2) ve empagliflozin 10 mg grubunda daha yüksekbulunmuştur (% 8,8). Plaseboya benzer şekilde, empagliflozin grubunda da idrar yoluenfeksiyonları, kronik veya tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonu öyküsü bulunan hastalarda dahasık bildirilmiştir. İdrar yolu enfeksiyonlarının şiddeti (hafif, orta, şiddetli), empagliflozin veplasebo grubundaki hastalarda benzer olmuştur. İdrar yolu enfeksiyonları kadınlarda,empagliflozin ile tedavi edilen grupta plaseboya göre daha sık bildirilirken, erkeklerde birfarklılık gözlenmemiştir. Hacim azalmasıHacim azalmasının (önceden tanımlanmış terimler olan kan basıncında (ambulatuvar) düşme, sistolik kan basıncında düşme, dehidratasyon, hipotansiyon, hipovolemi, ortostatikhipotansiyon ve senkop dahil) genel sıklığı, empagliflozin (empagliflozin 10 mg: % 0,6,empagliflozin 25 mg: % 0,4) ve plasebo (% 0,3) ile tedavi edilen hastalar arasında benzerbulunmuştur. Hacim azalması olaylarının sıklığı, empagliflozin 10 mg (% 2,3) veya 25 mg (% 4.3) ile tedavi edilen 75 yaş ve üzerindeki hastalarda, plasebo (% 2,1) ile tedavi edilenlere göreartmıştır. Kan kreatinin düzeyinde yükselme/glomerüler fıltrasvon hızında azalmaKan kreatinin düzeyinde yükselme ve glomerüler filtrasyon hızında azalma olan hastalarıngenel sıklığı, empagliflozin ve plasebo ile tedavi edilen hastalar arasında benzer bulunmuştur(kan kreatininde yükselme: Empagliflozin 10 mg % 0,6, empagliflozin 25 mg % 0,1, plasebo% 0,5; glomerüler filtrasyon hızında azalma: Empagliflozin 10 mg % 0,1, empagliflozin 25mg % 0, plasebo % 0,3).Empagliflozin ile tedavi edilen hastalarda, kreatinin düzeyinde başlangıçtaki yükselmeler ve tahmin edilen glomerüler filtrasyon hızında başlangıçtaki azalmalar, tedavinin devamısırasında genellikle geçici özellikte veya ilaç tedavisinin kesilmesinden sonra geri dönüşlüolmuştur. Bunlarla tutarlı olarak, EMPA-REG OUTCOME çalışmasında, empagliflozin ile tedavi edilen hastalarda başlangıçta eGFR düzeyinde bir düşüş (ortalama 3 mL/dk/1,73 m2 ) görülmüştür.Daha sonra, devam eden tedavi sırasında eGFR korunmuştur. Tedavinin kesilmesinden sonraortalama eGFR başlangıç düzeylerine dönmüştür, bu durum, akut hemodinamik değişikliklerinbu böbrek fonksiyon değişikliklerinde rol oynayabileceğini düşündürür. Serum lipidlerinde artışPlasebo karşısında empagliflozin 10 mg ve 25 mg için başlangıca göre ortalama yüzde artışlar sırasıyla şu şekildedir: Total kolesterol, % 3,5'e karşı % 4,9 ve % 5,7; HDL-kolesterol, % 0,4'ekarşı % 3,3 ve % 3,6; LDL-kolesterol, % 7,5'e karşı % 9,5 ve % 10,0; trigliseritler, % 10,5'ekarşı % 9,2 ve % 9,9. Hematokrit artışıHematokritte başlangıca göre ortalama değişimler, plasebo için % 0,1 karşısında empagliflozin 10 mg ve 25 mg için sırasıyla % 3,4 ve % 3,6 olmuştur. EMPA-REG OUTCOME 11 çalışmasında, tedavi kesildikten sonra 30 günlük bir izleme dönemini takiben hematokrit değerleri başlangıç değerlerine dönmüştür. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99). 4.9. Doz aşımı ve tedavisiSemptomlarKontrollü klinik çalışmalarda, sağlıklı gönüllülerde empagliflozinin 800 mg'a kadar tek doz uygulaması ve tip-2 diyabeti olan hastalarda günde 100 mg'a kadar çoklu doz uygulaması,herhangi bir toksisiteye neden olmamıştır. Empagliflozin, idrarla glikoz atılımını arttırarakidrar hacminde artışa yol açmıştır. İdrar hacminde gözlenen artış, doza bağımlı değildir veklinik olarak anlamlı bulunmamıştır. İnsanlarda 800 mg'ın üstündeki dozlarda bir deneyimyoktur. TedaviDoz aşımı halinde, hastanın klinik durumuna uygun bir tedavi başlanmalıdır. Empagliflozinin hemodiyaliz ile uzaklaştırılması çalışılmamıştır. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Sodyum-Glikoz Ko-Transporter 2 (SGLT2) İnhibitörleri ATC kodu: A10BK03 Etki mekanizması:Empagliflozin, geri dönüşlü, oldukça potent (ICR50 1,3 nmol) ve seçici yarışmalı bir sodyum-glikoz ko-transporter 2 (SGLT-2) inhibitörüdür. Empagliflozin, glikozun periferik dokulara taşınması için önemli olan diğer glikoz taşıyıcılarını inhibe etmez ve bağırsakta glikozabsorpsiyonundan sorumlu majör taşıyıcı olan SGLT-2 için SGLT-1'e göre 5000 kat dahaseçicidir. SGLT-2 böbrekte oldukça fazla eksprese edilir, diğer dokulardaki ekspresyonu iseya yoktur ya da çok düşüktür. Asıl taşıyıcı olarak glikozun glomerüler filtrattan, dolaşımareabsorbsiyonundan sorumludur. Tip-2 diyabeti ve hiperglisemisi olan hastalarda daha yüksekmiktarda glikoz filtre edilir ve geri emilir. Empagliflozin, tip 2 diyabet hastalarında renal glikoz geri emilimini azaltarak glisemik kontrolü iyileştirir. Böbreklerden bu gliküretik mekanizma aracılığı ile uzaklaştırılan glikozmiktarı, kan glikoz konsantrasyonuna ve GFR'ye bağımlıdır. Tip-2 diyabeti ve hiperglisemisiolan hastalarda SGLT-2 inhibisyonu, idrarda aşırı glikoz atılımına yol açar. Ayrıca,empagliflozin kullanımına başlanması, sodyum atılımını arttırır ve bu durum da osmotik diürezve intravasküler hacmin azalması ile sonuçlanır. Tip-2 diyabeti olan hastalarda, empagliflozinin ilk dozundan hemen sonra idrarda glikoz atılımı artar ve 24 saat süreli doz aralığı boyunca devam eder. 4 haftalık tedavi döneminin 12 sonunda, idrarda glikoz atılımda artış sağlanmıştır ve bu miktar, ortalama yaklaşık 78 g/gün olmuştur. Tip-2 diyabetli hastalarda idrarda glikoz atılımının artması, plazma glikozdüzeylerinin ani düşmesi ile sonuçlanmıştır. Empagliflozin hem açlık hem de tokluk plazma glikoz düzeylerini iyileştirir. Empagliflozinin etki mekanizması beta hücrelerinin fonksiyonundan ve insülin yolağından bağımsızdır ve budurum hipoglisemi riskinin düşük olmasına katkıda bulunur. Homeostaz ModelDeğerlendirmesi-P (HOMA-P) dahil, beta hücre fonksiyonunun yerini tutan göstergelerde deiyileşme kaydedilmiştir. Ayrıca, idrar glikoz atılımı, vücut yağ kaybı ve vücut ağırlığınınazalması ile bağlantılı olarak kalori kaybını tetikler. Empagliflozin ile gözlenen glikozüri,diürez ile seyreder, bu da kan basıncının sürekli bir şekilde orta derecede düşmesine katkıdabulunabilir. Empagliflozin ayrıca sodyum geri emilimini azaltır ve distal tübüle ulaşan sodyum miktarını artırır. Bu durum: tübüloglomerüler geri beslemesinin artırılması ve intraglomerüler basıncınazaltılması, kalbin hem ön hem de ard yükünün düşürülmesi, sempatik aktivitenin azaltılmasıve düşük NT-proBNP değerleri ve kardiyak yeniden modelleme , dolum basınçları vediyastolik fonksiyon üzerindeki faydalı etkilerle kanıtlandığı üzere sol ventrikül duvarstresinin azaltılması dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere birkaç fizyolojik işlevietkileyebilir. Klinik etkililik ve güvenlilik Tip-2 diyabetes mellitusGlisemik kontrolün iyileşmesi ve kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin azalması, Tip 2 diyabet tedavisinin ayrılmaz bir parçasıdır. 12 çift kör, plasebo ve aktif kontrollü klinik çalışmada, Tip 2 diyabeti olan toplam 14.663 hastada glisemik etkililik ve kardiyovasküler sonuçlar değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda9.295 hasta empagliflozin kullanmıştır (empagliflozin 10 mg: 4.165 hasta, empagliflozin 25mg: 5.130 hasta). 5 çalışmanın süresi 24 haftadır. Bu çalışmaların uzatmalarında ve diğerçalışmalarda hastalar, 102 haftaya kadar sürelerle empagliflozin kullanmıştır. Empagliflozinin monoterapi ve metformin, pioglitazon, bir sülfonilüre, DPP-4 inhibitörleri ve insülin ile kombine olarak kullanılması, HbA1c, açlık plazma glikozu (APG), vücut ağırlığı,sistolik ve diyastolik kan basıncında klinik olarak anlamlı iyileşmelere yol açmıştır.Empagliflozin 25 mg grubunda, empagliflozin 10 mg ve plasebo gruplarına göre, % 7'dendaha düşük HbA1c düzeyi hedefine ulaşan hasta oranı daha yüksektir ve daha az sayıda hastaglisemik kurtarma tedavisine ihtiyaç duymuştur. Başlangıç HbA1c düzeyinin daha yüksekolması HbA1c düzeyinde daha fazla düşme ile ilişkili bulunmuştur. Ayrıca, standart bakımtedavisine ilave olarak uygulanan empagliflozin, Tip 2 diyabeti ve tanımlanmışkardiyovasküler hastalığı olanlarda kardiyovasküler mortaliteyi azaltmıştır. MonoterapiEmpagliflozinin monoterapi olarak etkililiği ve güvenliliği, daha önce tedavi edilmemiş hastalarda, çift kör, plasebo kontrollü ve aktif kontrollü 24 hafta süreli bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. Empagliflozin ile tedavi, plasebo ile karşılaştırıldığında, HbA1c düzeyindeistatistiksel olarak anlamlı (p<0,0001) bir düşüşe (Tablo 3) ve APG değerlerinde klinik olarakönemli bir azalmaya yol açmıştır. Başlangıç HbA1c değeri >% 8,5 olan hastaların (N=201) önceden tanımlanmış bir analizinde, HbA1c düzeyinde başlangıca göre azalma oranı, empagliflozin 10 mg için % -1,44, 25 mg için 13 % -1,43, sitagliptin için % -1,04'tür ve plasebo grubunda % 0,01 oranında artış olmuştur. Bu çalışmanın çift kör, plasebo kontrollü uzatmasında, HbA1c değerinde azalma, kilo kaybı ve kan basıncında düşme 76 haftaya kadar devam etmiştir.
GA: Güven Aralığı SBP: Sistolik Kan Basıncı a Tam analiz seti (FAS), glisemik kurtarma tedavisi öncesinde ileri taşınan son gözlem (LOCF) kullanılmıştır 1 Başlangıç değeri için uyarlanmış ortalama 2 Ardışık doğrulama test prosedürünün bir sonucu olarak, istatistiksel anlamlılık için testedilmemiştir 3 % 95 GA 4 LOCF, antihipertansif kurtarma sansürlendikten sonraki değerler*p-değeri<0,0001 Kombinasyon tedavisiMetformin, sülfonilüre, pioglitazon tedavisine ekleme tedavisi olarak empagliflozinMetformin, metformin ve bir sülfonilüre veya metformin ile birlikte olan veya birlikte olmayanpioglitazon tedavisine ekleme tedavisi olarak empagliflozin kullanılması, HbAlc düzeylerindeve vücut ağırlığında, plaseboya göre, istatistiksel olarak anlamlı (p<0,0001) azalmalarlasonuçlanmıştır (Tablo 4). Ayrıca, APG değerlerinde, sistolik ve diyastolik kan basıncında da,plaseboya göre, klinik olarak anlamlı azalmalar görülmüştür.Bu çalışmaların çift kör, plasebo kontrollü uzatmalarında, HbAlc, vücut ağırlığı ve kan 14 basıncındaki azalmalar 76. haftaya kadar devam etmiştir. Tablo 4: 24 hafta süreli plasebo kontrollü çalışmaların etkililik sonuçlarıa
15
GA: Güven Aralığı a Glisemik kurtarma tedavisi öncesinde ileri taşınan son gözlemi (LOCF) kullanan Tam Analiz Seti (FAS) 1 Başlangıç değeri için uyarlanmış ortalama 2 Ardışık doğrulama test prosedürünün bir sonucu olarak istatistiksel anlamlılık içindeğerlendirilmemiştir. 3 LOCF, antihipertansif kurtarma sansürlendikten sonraki değerler* p-değeri <0,0001 Daha önce ilaç tedavisi almamış hastalarda metformin ile kombinasyonDaha önce ilaç tedavisi almamış hastalarda empagliflozinin etkililiğini ve güvenliliğinideğerlendirmek için 24 hafta süreli faktöriyel tasarımlı bir çalışma yürütülmüştür.Metformin ile kombine empagliflozin tedavisi (günde iki kez verilen 5 mg ve 500 mg; 5 mgve 1000 mg; 12,5 mg ve 500 mg, 12,5 mg ve 1000 mg), HbA1c değerlerinde istatistiksel olarakanlamlı iyileşmeler sağlamış (Tablo 54) ve APG değerleri (bileşenlerin her biri ile tek tekkarşılaştırıldığında) ve vücut ağırlığında (metforminle karşılaştırıldığında) daha fazlaazalmaya neden olmuştur.16 Tablo 5: Metformin ve empagliflozin kombinasyonunu her bir bileşen ile karşılaştıran 24. haftadaki etkililik sonuçlarıa
Met = Metformin; empa = Empagliflozin 1 Başlangıç değeri için uyarlanmış ortalama a Analizler, gözlenen vakalar (OC) yaklaşımı kullanılarak tam analiz setinde (FAS) gerçekleştirilmiştir. b Metformin ile birlikte verildiğinde, günde iki eşit doza bölünmüş olarak uygulanmıştırc Günde iki eşit doza bölünmüş olarak verilmiştir* HbAlc için p <0,0062 Metformin ve linagliptin tedavisi ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda empagliflozinMetformin ve 5 mg linagliptin tedavisi ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda, gerekempagliflozin 10 mg, gerekse empagliflozin 25 mg ile uygulanan tedavi, plaseboylakarşılaştırıldığında, HbAlc düzeylerinde ve vücut ağırlığında istatistiksel olarak anlamlı(p<0,0001) azalmayla sonuçlanmıştır (Tablo 6). Ek olarak, APG, sistolik ve diyastolik kanbasıncında da, plaseboya göre klinik olarak anlamlı düşüş sağlamıştır.Tablo 6: Metformin ve linagliptin 5 mg tedavisi ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda 24 hafta süreli plasebo kontrollü bir çalışmanın etkililik sonuçları
17 prosedürünün bir parçası değildir
3 FAS (OC) üzerinde MMRM modeli, başlangıç HbA1c değerini, başlangıç eGFR (MDRD), coğrafibölge, vizit, tedavi ve tedavi ile vizit etkileşimini kapsamıştır. Vücut ağırlığı için, başlangıç ağırlığıdahil edilmiştir. 4 MMRM modeli, lineer kovaryatlar olarak başlangıç SBP ve başlangıç HbA1c değerini ve sabitetkiler olarak, başlangıç eGFR, coğrafi bölge, tedavi, vizit ve tedavi ile vizit etkileşimini içinealmıştır 5 Plasebo grubuna randomize edilen hastalar, plasebo + linagliptin 5 mg ile birlikte arka plandametformin almıştır 6 Empagliflozin 10 mg ve empagliflozin 25 mg gruplarına randomize edilen hastalar, empagliflozin10 mg veya empagliflozin 25 mg ve arka plandaki metformin ile birlikte linagliptin 5 mg almıştır*p değeri <0,0001 Başlangıç HbA1c değeri % 8,5 veya daha yüksek olan önceden belirlenmiş bir hasta alt grubunda, HbA1c değerinde 24. haftada başlangıca göre düşme oranı, plaseboya göre,empagliflozin 10 mg ve empagliflozin 25 mg ile -% 1,3 olmuştur (p<0,0001). Metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin için 24 aylık veri - Glimepirid ile karşılaştırmaTek başına metformin ile yeterli glisemik kontrolün sağlanamadığı hastalarda, empagliflozin 25 mg'ın etkililik ve güvenliliğini glimepirid (günde 4 mg'a kadar) ile karşılaştıran birçalışmada, günlük empagliflozin tedavisi, glimeprid ile karşılaştırıldığında, HbA1c değerindeortalamanın üzerinde bir azalma (Tablo 7) ve APG değerinde klinik olarak anlamlı bir azalmaile sonuçlanmıştır. Günlük empagliflozin tedavisi, glimepirid ile karşılaştırıldığında, vücutağırlığında, sistolik ve diyastolik kan basıncında istatistiksel olarak anlamlı bir azalmasağlamış ve istatistiksel olarak anlamlı oranda daha az hastada hipoglisemik olaylar ortayaçıkmıştır (empagliflozin için % 2,5, glimepirid için % 24,2, p<0,0001). 18 Tablo 7: Metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin ile glimepiridi karşılaştıran bir aktif kontrollü çalışmanın 104. haftada etkililik sonuçlarıa
İnsüline ekleme tedavisiÇoklu günlük dozda insülin tedavisine ekleme tedavisi olarak empagliflozinMetformin tedavisi ile birlikte olan veya olmayan çoklu günlük dozdaki insülin tedavisineekleme tedavisi olarak kullanılan empagliflozinin etkililiği ve güvenliliği, çift kör, plasebokontrollü, 52 hafta süreli bir çalışmada değerlendirilmiştir. İlk 18 hafta ve son 12 haftaboyunca, insülin dozu sabit tutulmuş ancak 19-40. haftalar arasında açlık glikoz düzeyleri<100 mg/dL'ye [5,5 mmol/L] ve tokluk glikoz düzeyleri <140 mg/dL'ye [7,8 mmol/L]ulaşmak üzere ayarlanmıştır.18. haftada empagliflozin, plaseboya göre, HbA1c düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı iyileşme sağlamıştır (Tablo 8). 52. haftada empagliflozin tedavisi, plaseboya göre, HbA1c düzeylerinde ve insülin kullanımında anlamlı bir azalma sağlamış ve APG değerinde düşme ve kilo kaybı ilesonuçlanmıştır. 19 Tablo 8: Metformin ile birlikte veya birlikte olmayan çoklu günlük dozlardaki insüline ekleme tedavisi olarak kullanılan empagliflozin için yürütülen plasebo kontrollü bir çalışmada 18. ve52. haftadaki etkililik sonuçları
GA: Güven Aralığı 1 Başlangıç değeri için uyarlanmış ortalama 2 19.-40. hafta: önceden tanımlanmış glikoz hedef düzeyleri (açlık <100 mg/dl (5,5 mmol/l), tokluk<140 mg/dl (7,8 mmol/l)) hedefine ulaşmak için insülin dozu ayarlamasına yönelik hedefe yöneliktedavi rejimi * p-değeri <0,0001** p-değeri= 0,0003*** p-değeri= 0,0005 # p-değeri= 0,004 Bazal insülin tedavisine ekleme tedavisi olarak empagliflozinMetformin ve/veya bir sülfonilüre ile birlikte veya birlikte olmayan bazal insülin tedavisine ekleme tedavisi olarak empagliflozinin etkililiği ve güvenliliği, 78 hafta süreli bir çift kör,plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir. İlk 18 haftada insülin dozu sabit tutulmuş,ancak sonraki 60 hafta süresince APG <110 mg/dL düzeylerini sağlamak üzere ayarlanmıştır. 20 18. haftada empagliflozin, HbAlc düzeylerini istatistiksel olarak anlamlı oranda iyileştirmiştir (Tablo 9). 78. haftada empagliflozin, plasebo ile karşılaştırıldığında, HbA1c değerinde ve insülin kullanımında istatistiksel olarak anlamlı bir azalma oluşturmuştur. Ayrıca empagliflozin,APG, vücut ağırlığı ve kan basıncında da düşüş sağlamıştır. Tablo 9: Metformin veya bir sülfonilüre ile birlikte veya birlikte olmayan bazal insülin tedavisine ekleme tedavisi olarak kullanılan empagliflozin için yürütülen bir plasebo kontrollüçalışmanın 18. ve 78. haftalardaki etkililik sonuçlarıa
Renalyetmezliği olan hastalar, 52 hafta süreli plasebo kontrollü verilerRenal yetmezliği olan hastalarda antidiyabetik tedaviye ekleme tedavisi olarakempagliflozinin etkililiği ve güvenliliği, 52 hafta süreli, çift kör plasebo kontrollü birçalışmada değerlendirilmiştir. Empagliflozin tedavisi, plasebo ile karşılaştırıldığında, 24.haftada, HbA1c düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı bir azalma (Tablo 10) ve APGdeğerlerinde klinik olarak anlamlı bir iyileşme ile sonuçlanmıştır. HbA1c, vücut ağırlığı vekan basıncındaki iyileşmeler 52. haftaya kadar devam etmiştir.21 Tablo 10: Renal bozukluğu olan tip-2 diyabet hastalarında plasebo kontrollü bir empagliflozin çalışmasında 24. hafta sonuçlarıa
GA: Güven Aralığı a Tam analiz seti (FAS) - glisemik kurtarma tedavisi öncesinde yapılan ileri taşınan son gözlem (LOCF) kullanılmıştır. 1 Başlangıç değeri için uyarlanmış ortalama 2 Ardışık doğrulayıcı test prosedürünün bir sonucu olarak istatistiksel anlamlılık için testedilmemiştir * p <0,0001 Kardiyovasküler sonuçlarÇift kör, plasebo kontrollü EMPA-REG OUTCOME çalışması, tip 2 diyabeti ve tanımlanmış kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda, standart bakım tedavisine ek olarak uygulananempagliflozin 10 mg ve empagliflozin 25 mg'ın havuzda toplanmış dozlarını plasebo ilekarşılaştırmıştır. Toplam 7.020 hasta tedavi edilmiş (empagliflozin 10 mg: 2.345,empagliflozin 25 mg: 2.342, plasebo: 2.333) ve medyan 3,1 yıl süreyle takip edilmiştir.Ortalama yaş 63, ortalama HbA1c % 8,1'dir ve hastaların % 71,5'i erkektir. Başlangıçtahastaların % 74'ü metformin, % 48'i insülin ve % 43'ü bir sülfonilüre ile tedavi edilmiştir. 22 Hastaların yaklaşık yarısının (% 52,2) eGFR değeri 60-90 mL/dk/1,73 m2, % 17,8'nin 45-60 mL/dk/1,73 m2 ve % 7,7'sinin 30-45 mL/dk/1,73 m2 olarak belirlenmiştir. 12. haftada HbA1c'de uyarlanmış ortalamadaki (SE) iyileşme, plasebo grubu için başlangıçtaki % 0,11 (0,02) değeri ile karşılaştırıldığında, empagliflozin 10 mg grubunda %0,65 (0,02) ve empagliflozin 25 mg grubunda % 0,71 (0,02) olarak gözlenmiştir. İlk 12haftadan sonra glisemik kontrol, araştırmacı tedaviden bağımsız olarak optimize edilmiştir. Bunedenle etki 94. haftada azaltılmış, HbA1c değerindeki uyarlanmış ortalama iyileşme, plasebogrubunda % 0,08 (0,02), empagliflozin 10 mg grubunda % 0,5 (0,02) ve empagliflozin 25 mggrubunda % 0,55 (0,02) bulunmuştur. Empagliflozin, birincil kombine sonlanım noktası olan kardiyovasküler ölüm, fatal olmayan miyokard enfarktüsü veya fatal olmayan inmenin önlenmesinde , plaseboya göre üstünbulunmuştur. Tedavi etkisi, kardiyovasküler ölümde anlamlı bir azalma ile sağlanmış, fatalolmayan miyokard enfarktüsü veya fatal olmayan inmede anlamlı bir değişiklik olmamıştır.Kardiyovasküler ölümdeki azalma, empagliflozin 10 mg ve empagliflozin 25 mg içinkarşılaştırılabilir bulunmuştur (Şekil 1) ve genel yaşam süresindeki iyileşme ile dedoğrulanmıştır (Tablo 11). EMPA-REG OUTCOME çalışmasında empagliflozininkardiyovasküler ölüm, fatal olmayan miyokard enfarktüsü veya fatal olmayan inmede birincilbirleşik sonlanım noktası üzerindeki etkisi, glisemik kontrolden veya renal fonksiyonundan(eGFR) büyük ölçüde bağımsız olmuştur ve genel olarak 30 ml/dakika/1,73m2 eGFR değerinekadar inen eGFR kategorileri arasında tutarlı olmuştur. Kardiyovasküler mortaliteyi önlemedeki etkililiği, empagliflozin ile birlikte DPP-4 inhibitörü kullanan hastalarda veya siyah ırktan olanlarda tam olarak belirlenmemiştir, çünkü bugrupların EMPA-REG OUTCOME çalışmasındaki temsil edilme düzeyleri sınırlıdır. Tablo 11: Birincil bileşik sonlanım noktası için tedavi etkisi, bileşenleri ve mortalitea
23 a Tedavi edilmiş set, yani çalışma ilacından en az 1 doz almış olan hastalar b Empagliflozin 10 mg ve 25 mg'ın havuzda toplanmış dozları * Çalışmadan elde edilen veriler bir ara analize dahil edildiği için, anlamlılık için 0,0498'den düşük bir p değerine karşılık gelen bir iki yanlı % 95,02 güven aralığı uygulanmıştır. Şekil 1 - EMPA-REG OUTCOME çalışmasında kardiyovasküler ölüme kadar geçen zamanHer bir empagliflozin dozuna karşılık plasebo
Plasebo 
EMPAGLIFLOZIN 10 mg EMPAGLİFLOZİN 25 mg p=0,0016 p=0,0001 EMPAGLİFLOZİN "* 10 mg•1r¦ 25 mg,J,' «»,' «»*>*-
Hastaneye yatış gerektiren kalp yetmezliğiEMPA-REG OUTCOME çalışmasında, empagliflozin plasebo ile karşılaştırıldığında, hastaneye yatış gerektiren kalp yetersizliği riskini düşürmüştür (empagliflozin % 2,7, plasebo% 4,1; TO (Tehlike Oranı) 0,65, % 95 GA = 0,5, 0,85). NefropatiEMPA-REG OUTCOME çalışmasında, ilk nefropati olayına kadar olan süre boyunca, empagliflozine (% 12,7) kıyasla plasebo (18,8) için TO 0,61 (% 95 GA 0,53, 0,7) olmuştur. Ayrıca, empagliflozin (% 49,7) plaseboya kıyasla (% 28,8), başlangıçta makroalbuminürisi olan hastalarda, daha yüksek (TO 1,82, % 95 GA 1,40, 2,37) sürekli normo- veya mikro-albüminüri oluşumu göstermiştir. Açlık plazma glikozu4 adet plasebo kontrollü çalışmada, empagliflozin monoterapisi veya metformin, pioglitazon veya metformin + bir sülfonilüre tedavisine ekleme tedavisi, APG değerinde başlangıca göre,plasebo (7,4 mg/dL [0,41 mmol/L]) ile karşılaştırıldığında, empagliflozin 10 mg için -20,5mg/dL [-1,14 mmol/L], empagliflozin 25 mg için -23,2 mg/dL [-1,29 mmol/L] ortalamadeğişiklikle sonuçlanmıştır. Bu etki 24 haftadan sonra gözlenmiştir ve 76 hafta süresince 24 devam etmiştir. 2 saatlik tokluk glikozuMetformin veya metformin + bir sülfonilüre tedavisine ekleme olarak empagliflozin tedavisi, 24. haftada, 2 saatlik tokluk glikoz düzeylerinde (yemek tolerans testi) klinik olarak anlamlıbir düşme sağlamıştır (metformine ekleme: Plasebo +5,9 mg/dL, empagliflozin 10 mg: -46mg/dL, empagliflozin 25 mg: -44,6 mg/dL, metformin + bir sülfonilüre tedavisine ekleme:Plasebo -2,3 mg/dL, empagliflozin 10 mg: -35,7 mg/dL, empagliflozin 25 mg: -36,6 mg/dL). Başlangıç HbA1c>% 10 (yüksek) olan hastalar3 Faz III çalışmasının önceden tanımlanan havuzda toplanmış analizinde, şiddetlihiperglisemisi olan (N=184, ortalama başlangıç HbA1c % 11,15) hastalarda, açık etiketliempagliflozin 25 mg tedavisi, 24. haftada, HbA1c değerinde, başlangıca göre % 3,27oranındaki klinik olarak anlamlı bir azalma ile sonuçlanmıştır. Bu çalışmalara plasebo veyaempagliflozin 10 mg kolları dahil edilmemiştir. Vücut ağırlığıPlasebo-kontrollu dört çalışmanın önceden tanımlanmış, havuzda toplanmış analizinde, empagliflozin tedavisi, 24. haftada vücut ağırlığında azalma ile sonuçlanmış (plasebo için -0,24 kg, empagliflozin 10 mg için -2,04 kg ve empagliflozin 25 mg için -2,26 kg) ve 52. haftayakadar (plasebo için -0,16 kg, empagliflozin 10 mg için -1,96 kg ve empagliflozin 25 mg için -2,25 kg) devam etmiştir. Kan basıncıEmpagliflozinin etkililiği ve güvenliliği, çeşitli antidiyabetik tedavi alan ve en fazla 2 antihipertansif ilacı kullanan kan basıncı yüksek tip-2 diyabetli hastalarda 12 hafta süreyleyürütülen çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Empagliflozinin gündebir kez uygulanması ile yapılan tedavi, HbA1c değerinde ve ambulatuvar kan basıncı izlenmesiile tespit edilen 24 saatlik ortalama sistolik ve diyastolik kan basıncında istatistiksel olarakanlamlı bir iyileşme ile sonuçlanmıştır (Tablo 12). Empagliflozin tedavisi, otururken ölçülenSBP (Sistolik Kan Basıncı) ve DBP (Diyastolik Kan Basıncı)'de azalmalar sağlamıştır. Tablo 12: Kan basıncı kontrol altında olmayan tip-2 diyabetli hastalarda, empagliflozinin plasebo kontrollü bir çalışmasında 12. haftadaki etkililik sonuçlarıa
25
Plasebo kontrollü 4 çalışmanın önceden tanımlanmış havuzda toplanmış analizinde, empagliflozin tedavisi, 24. haftada, plasebo (-0,5 mmHg) ile karşılaştırıldığında, sistolik kanbasıncında (empagliflozin 10 mg: -3,9 mmHg; empagliflozin 25 mg: -4,3 mmHg) ve diyastolikkan basıncında (plasebo: -0,5 mmHg; empagliflozin 10 mg: -1,8 mmHg; empagliflozin 25 mg:-2 mmHg) azalma ile sonuçlanmış ve bu etki 52. haftaya kadar devam ettirilmiştir. Pediyatrik popülasyonAvrupa İlaç Ajansı (European Medicine Agency-EMA), JARDIANCE ile tip-2 diyabeti olan pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda yapılan çalışmaların sonuçlarınısunma zorunluluğunu ertelemiştir (pediyatrik kullanım ile ilgili bilgiler için bkz. Bölüm 4.2). Avrupa İlaç Ajansı (European Medicine Agency-EMA), JARDIANCE ile kalp yetmezliği olan pediyatrik popülasyonun alt gruplarında yapılan çalışmaların sonuçlarını sunmazorunluluğunu ertelemiştir (pediyatrik kullanım ile ilgili bilgiler için bkz. Bölüm 4.2). 5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerEmilim:Empagliflozinin farmakokinetiği, sağlıklı gönüllülerde ve tip-2 diyabetli hastalarda ayrıntılı olarak tanımlanmıştır. Oral uygulamadan sonra, empagliflozin, ortalama tmaks 1,5 saattemeydana gelen pik plazma konsantrasyonları ile hızlı bir şekilde emilir. Sonrasında, plazmakonsantrasyonları hızlı bir dağılım fazı ile bifazik tarzda azalır ve terminal fazı göreceli olarakyavaştır. Kararlı durum ortalama plazma EAA ve Cmaks değerleri, günde bir kez empagliflozin10 mg için 1870 nmol.saat/L ve 259 nmol/L ve empagliflozin 25 mg için 4740 nmol.saat/L ve687 nmol/L'dir. Empagliflozinin sistemik maruziyeti dozla orantılı şekilde artar.Empagliflozinin tek doz ve kararlı durum farmakokinetik parametreleri benzerdir, bu durumzamana göre lineer farmakokinetiği düşündürür. Sağlıklı gönüllülerle tip-2 diyabetli hastalararasında empagliflozin farmakokinetiği açısından klinik olarak anlamlı bir farklılık yoktur. Yüksek oranda yağlı ve yüksek kalorili bir yemekten sonra empagliflozin 25 mg alınması, hafif oranda daha düşük bir maruziyetle sonuçlanmıştır. Açlık koşulları ile karşılaştırıldığında,EAA yaklaşık % 16 oranında ve Cmaks yaklaşık % 37 oranında azalmıştır. Yiyeceklerinempagliflozin farmakokinetiği üzerinde gözlenen etkileri, klinik olarak anlamlı kabul edilmez, 26 empagliflozin yiyeceklerle birlikte veya ayrı olarak kullanılabilir. Dağılım:Görünür kararlı durum dağılım hacmi, popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak, 73,8 L olarak tahmin edilmiştir. Sağlıklı gönüllülere oral [14C]-empagliflozin çözeltisiuygulanmasını takiben kırmızı kan hücre parçalanması yaklaşık % 37 ve plazma proteinbağlanması % 86 bulunmuştur. B i yotransformas yon:Empagliflozinin insan plazmasında majör bir metaboliti belirlenmemiştir ve en belirgin metabolitleri 3 glukuronid konjugatıdır (2-,3- ve 6-O glukuronid). Her metabolitin sistemikmaruziyeti, ilaca bağlı toplam materyalin % 10'undan daha azdır. In vitroçalışmalar,empagliflozinin insanlardaki birincil metabolizma yolunun, üridin 5'-difosfo-glukuronosiltransferazlar UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 ve UGT1A9 aracılığı ile glukuronidasyonolduğunu düşündürmektedir.Eliminasyon:Popülasyon farmakokinetik analizlere dayanarak, empagliflozinin görünür terminal yarılanma ömrü 12,4 saat olarak tahmin edilmiştir, görünür oral klerensi 10,6 L/saattir. Empagliflozinoral klerensi açısından kişiler arası ve rezidüel değişkenlikler sırası ile % 39,1 ve % 35,8'dir.Günde bir kez verilen dozla, empagliflozinin kararlı durum plazma konsantrasyonlarına 5.dozla ulaşılmıştır. Yarı ömrü ile uyumlu olarak, kararlı durumda, plazma EAA açısından %22'ye kadar birikim gözlenmiştir. Oral [14C]-empagliflozin çözeltisinin sağlıklı gönüllülereuygulanmasından sonra, ilaçla ilişkili radyoaktivitenin yaklaşık % 96'sı, feçes (% 41) veyaidrarla (% 54) atılmıştır. Feçeste geri kazanılan ilaçla ilişkili radyoaktivitenin büyük bir kısmıdeğişmemiş ana ilaç olmuştur ve idrarla atılan ilaçla ilişkili radyoaktivitenin yaklaşık yarısıdeğişmemiş ana ilaç olmuştur. Hastalardaki karakteristik özelliklerRenal yetmezlikHafif, orta ve şiddetli renal bozukluğu olan hastalarda (eGFR<30 - <90 mL/dk/1,.73 m2) ve böbrek yetmezliği /son dönem böbrek yetmezliği (ESRD) olan hastalarda, renal fonksiyonlarınormal olan hastalarla karşılaştırıldığında, empagliflozinin EAA değerleri sırasıyla, yaklaşıkolarak, % 18, % 20, % 66 ve % 48 oranında artmıştır. Empagliflozinin pik plazma düzeyleri,orta dereceli renal bozukluğu ve böbrek yetmezliği/ESRD hastaları ile renal fonksiyonlarınormal olan hastalar arasında benzerdir. Empagliflozinin pik plazma düzeyleri, hafif veşiddetli renal bozukluğu olan hastalarda, renal fonksiyonları normal olan hastalara göre,kabaca % 20 oranında daha yüksektir. Popülasyon farmakokinetik analizi, empaglifloziningörünür oral klerensinin, eGFR değerindeki azalma ile azaldığını, bunun da ilaç maruziyetindeyükselmeye neden olduğunu göstermiştir. Hepatik yetmezlikChild-Pugh sınıflandırmasına göre hafif, orta ve şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalarda empagliflozinin EAA değeri, hepatik fonksiyonları normal olan hastalara göre, sırasıylayaklaşık % 23, % 47 ve % 75, Cmaks değeri ise yaklaşık % 4, % 23 ve % 48 artmıştır. Vücut kitle indeksiPopülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak, vücut kitle indeksinin empagliflozin farmakokinetiği üzerine klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. Bu analizde EAA 27 değerinin, BMI 25 kg/m2 olanlara göre, BMI 30, 35, ve 45 kg/m2 olan kişilerde sırası ile % 5,82, % 10,4 ve % 17,3 daha düşük olduğu tahmin edilmiştir. CinsiyetPopülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak, cinsiyetin empagliflozin farmakokinetiği üzerine klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur. IrkPopülasyon farmakokinetik analizlerinde, EAA değerinin, BMI 25 kg/m2 olan Asyalılarda, aynı BMI değerine sahip Asyalı olmayanlarla karşılaştığında, % 13,5 oranında daha yüksekolduğu tahmin edilmiştir. Geriyatrik popülasyonPopülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak, yaşın empagliflozinin farmakokinetiği üzerine klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. Pediyatrik popülasyonBir pediyatrik Faz 1 çalışması, empagliflozinin (5 mg, 10 mg ve 25 mg) farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini, Tip 2 diabetes mellitus hastası çocuklar ve >10 - <18 yaşlarındakiadolesanlarda araştırmıştır. Gözlenen farmakokinetik ve farmakodinamik yanıtlar, erişkingönüllülerden elde edilen bilgilerle tutarlı bulunmuştur. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriGüvenlilik farmakolojisi, genotoksisite, fertilite ve erken embriyonik gelişimle ilgili klasik çalışmalardaki klinik dışı veriler insanlar için özel bir tehlike göstermemiştir. Köpeklerde ve kemirgenlerde yapılan uzun dönem toksisite çalışmalarında, empagliflozinin klinik dozunun 10 katına eşit veya daha yüksek maruziyetlerinde toksisite belirtilerigözlenmiştir. Toksisitenin çoğu, vücut ağırlığı ve vücut yağ düzeyinde azalma, yiyecektüketiminde artış, diyare, dehidratasyon, serum glikoz düzeyinde azalmayı da kapsayan idrardaglikoz kaybı ve elektrolit dengesizlikleri, protein metabolizmasındaki ve glikoneogenezdekiartışla görülen diğer serum proteinlerinde yükselme, poliüri ve glikozüri gibi idrardeğişiklikleri ve böbreklerle bazı yumuşak ve vasküler dokuların mineralizasyonunu da içerenmikroskobik değişiklikler ile ilişkili ikincil farmakoloji ile uyumludur. Bazı türlerde,empagliflozinin 25 mg ile ilişkili olarak, empagliflozinin klinik EAA maruziyetinin yaklaşık4 katında, böbrekler üzerindeki, abartılı farmakolojik etkilerin mikroskobik kanıtlarıgözlenmiştir. Bu kanıtlar arasında, tübüler dilatasyon ve tübüler ve pelvik mineralizasyonbulunur. Empagliflozin genotoksik değildir. 2 yıl süreli bir karsinojenite çalışmasında empagliflozin, dişi sıçanlarda, maksimum klinik empagliflozin EAA maruziyetinin 72 kat fazlasına karşılık gelen, 700 mg/kg/gün düzeyindekien yüksek doza kadar, tümör insidansını arttırmamıştır. Erkek sıçanlarda, en yüksek dozda,mezenterik lenf nodlarında, tedaviye bağlı benign vasküler proliferatif lezyonları(hemanjiyomlar) gözlenmiştir. Ancak empagliflozinin maksimum klinik maruziyetininyaklaşık 26 katına karşılık gelen 300 mg/kg/gün dozda bu etki gözlenmemiştir. Sıçanlarda,300 mg/kg/gün ve üzerindeki dozlarda, testislerde interstisyel hücre tümörleri daha yüksekinsidansta gözlenmiş, empagliflozinin maksimum klinik maruziyetinin yaklaşık 18 katına 28 karşılık gelen 100 mg/kg/gün dozda ise gözlenmemiştir. Her iki tümör de sıçanlarda yaygındır ve insanlarla ilişkili olması beklenmez. Empagliflozin, dişi farelerde, maksimum klinik maruziyetinin yaklaşık 62 katına karşılık gelen 1000 mg/kg/gün doza kadar tümör insidansını arttırmamıştır. Erkek farelerde 1000 mg/kg/gündozda renal tümörleri indüklemiştir, ancak empagliflozinin maksimum klinik maruziyetininyaklaşık 11 katına karşılık gelen 300 mg/kg/gün dozda bu indükleme görülmemiştir. Butümörlerin etki mekanizması, erkek farelerin renal patolojiye doğal predispozisyonuna ve birmetabolik yolağa bağlı olup, insanlarda karşılığı yoktur. Erkek farelerdeki renal tümörlerinsanlarla ilişkili bulunmamıştır. İnsanlarda, terapötik dozlardan sonraki maruziyetin yeterli derecedeki maruziyet miktarlarında, empagliflozinin fertilite veya erken embriyolojik gelişme üzerinde herhangi biradvers etkisi olmamıştır. Organogenez dönemi sırasında verilen empagliflozinin teratojenetkisi saptanmamıştır. Sadece maternal olarak toksik dozlarda verildiğinde empagliflozin,sıçanlarda kaburga kemiklerinde eğriliğe ve tavşanlarda embriyofetal kayıplarda artışa nedenolmuştur. Sıçanlarda yapılan pre- ve postnatal toksisite çalışmalarında, empagliflozine maksimum klinik maruziyetin yaklaşık 4 katındaki maternal maruziyetlerde, yavruların kilo alımında azalmagözlenmiştir. Empagliflozine maksimum klinik maruziyete eşdeğer bir sistemik maruziyetteböyle bir etki gözlenmemiştir. Bu bulguların insanlarla ilişkisi belirsizdir. Sıçanlarda yapılan bir juvenil toksisite çalışmasında, postnatal 21. günden postnatal 90. güne kadar empagliflozin uygulanması halinde, juvenil sıçanlarda sadece maksimum klinik doz olan25 mg'ın yaklaşık 11 katına karşılık gelen 100 mg/kg/gün dozlarda advers olmayan, minimal-hafif dereceli renal tübüler ve pelvik dilatasyon görülmüştür. İlaçsız 13 haftalık bir dönemsonrasında bu bulgular ortadan kalkmıştır. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiTablet çekirdeğiLaktoz monohidrat (inek sütünden elde edilmiştir) Mikrokristalin selüloz Hidroksipropil selülozKroskarmelloz sodyumKolloidal anhidr silikaMagnezyum stearat Film kaplamaHipromelloz Titanyum dioksid (E171) Talk Makrogol (400) Demir oksit, sarı (E 172) 29 6.2 GeçimsizliklerUygulanabilir değildir. 6.3 Raf ömrü36 ay 6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler25°C'nin altında oda sıcaklığında saklanır. 6.5 Ambalajın niteliği ve içeriğiPVC/aluminyum perfore birim doz blisterler.Piyasaya 30 film tabletlik ambalaj büyüklükleri ile sunulur. 6.6 Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve dier özel önlemlerKullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİBoehringer Ingelheim İlaç Ticaret A.Ş. Esentepe Mah. Harman 1 Sok. Nidakule Levent No: 7/9 Kat: 15 34394 Şişli / İstanbul Tel: (0 212) 329 1100 Faks: (0 212) 329 1101 8. RUHSAT NUMARASI2017/242 9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 10.04.2017 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ:30
|
İlaç BilgileriJardiance 25 Mg Film Kaplı TabletEtken Maddesi: Empagliflozin Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.