Ninlaro 2.3 Mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

VBu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 “Şüpheli advers reaksiyonlarınraporlanması”.

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

NINLARO® 2.3 mg kapsül Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Her kapsül 2,3 mg iksazomibe eşdeğer 3,3 mg iksazomib sitrat içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddelerin tam listesi için Bölüm 6.1'e bakınız

3. FARMASÖTİK FORM

Kapsül.

Siyah mürekkeple kapak kısmında "Takeda" ve gövde kısmında "2.3 mg" ifadeleri basılı, açık pembe jelatin kapsül.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

NINLARO, lenalidomid ve deksametazon ile kombinasyon halinde, daha önce en az bir tedavi görmüş yetişkin multipl miyelom hastalarının tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji /uygulama sıklığı ve süresi:

Multipl miyelom tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından tedaviye başlanmalı ve takibi yapılmalıdır. NINLARO'nun önerilen başlangıç dozu, 28 günlük bir tedavi siklusunun 1.,8. ve 15. günlerinde haftada bir kez, oral yolla uygulanan 4 mg'lık bir kapsüldür.

Lenalidomidin önerilen başlangıç dozu, 28 günlük bir tedavi siklusunun 1. günü ile 21. günü arasında günde bir kez 25 mg uygulanacak şekildedir.

Deksametazonun önerilen başlangıç dozu, 28 günlük bir tedavi siklusunun 1., 8., 15. ve 22. günlerinde, 40 mg uygulanacak şekildedir.

Lenalidomid ve Deksametazon ile Birlikte Alınan NINLARO İçin Dozaj Planı

28 Günlük Siklus (4 haftalık siklus) 1. Hafta 2. Hafi a 3. Hafta 4. Hafta 1. 2.-7. 8. 9.-14. 15. 16.-21. 22. 23.- 28. Gün Günler Gün Günler Gün Günler Gün Günler NINLARO ? ? ? Lenalidomid ? ? ? ? Günlük ? ? Günlük Günlük Deksametazon ? ? ? ?

?Ilaç alımı Lenalidomid ve deksametazon hakkında daha fazla bilgi için bu ilaçların kısa ürün bilgilerine bakınız.

Yeni tedavi siklusu başlatılmadan önce:

3

• Mutlak nötrofil sayımı > 1.000/mm olmalıdır.

₃

• Trombosit sayımı > 75.000/mm olmalıdır.

• Hematolojik olmayan toksisiteler, hekimin takdirine göre, genel olarak hastanınbaşlangıçtaki durumuna ya da Grad 1 veya daha düşük bir düzeye gerilemelidir.

Hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisite gelişene kadar tedavi sürdürülmelidir. Mevcut tolerabilite ve toksisite verileri 24 siklus tedavi ile sınırlı olduğundan, NINLARO'nunlenalidomid ve deksametazon ile birlikte kullanıldığı 24 siklusdan uzun süren tedaviler bireyselrisk/fayda değerlendirmesine göre planlanmalıdır (Bkz. Bölüm 5.1.).

Geciken veya Unutulan Dozlar

Bir iksazomib dozunun gecikmesi veya unutulması durumunda, söz konusu doz yalnızca planlanan bir sonraki doz >72 saat sonra olduğunda alınmalıdır. Unutulan doz bir sonrakiplanlanan doz alımının 72 saat içinde olduğu durumda alınmamalıdır. Unutulan dozları telafietmek için çift doz uygulanmamalıdır. Hasta dozu kullandıktan sonra kusma gerçekleşirse,doz tekrar alınmamalıdır. Hasta doz uygulamasına planlanan bir sonraki doz zamanında devametmelidir.

Doz modifikasyonları

NINLARO'nun doz azaltım adımları Tablo 1'de sunulmuştur ve doz değişiklikleri Tablo 2'de verilmektedir.

Tablo 1: NINLARO Doz Azaltım Adımları

Önerilen başlangıç dozu* İlk doz azaltımı İkinci doz azaltımı İlacın kesilmesi 4 mg 3 mg 2,3 mg

* Orta derece veya şiddetli karaciğer yetmezliği, şiddetli böbrek yetmezliği veya diyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı olan hastalarda önerilen daha düşük başlangıç dozu, 3mg'lık bir kapsüldür.

NINLARO ve lenalidomidin birlikte kullanımına bağlı gelişen toksisitelerinden, trombositopeni, nötropeni ve döküntü için alternatif bir doz değişikliği yaklaşımıönerilmektedir. Bu toksisiteler için, ilk doz değişikliği adımı lenalidomidazaltılması/kesilmesidir. Bu toksisiteler ve nötropeniye yönelik doz azaltılması adımları içinlenalidomid kısa ürün bilgisine bakınız.

Tablo 2: Lenalidomid ve Deksametazon ile Kombinasyon Halinde NINLARO İçin Doz Değişikliği Kılavuzları

Hematolojik Toksisiteler	Önerilen Tedbirler
Trombositopeni (Trombosit Sayımı)
3 Trombosit sayımı < 30.000/mm	• Trombosit sayımı en az 30.000/mm3 olana kadarNINLARO ve lenalidomidi kesin. • İyileşme sağlandıktan sonra, lenalidomide KÜB'egöre bir sonraki düşük dozda ve NINLARO'ya enson dozunda tekrar başlayın. • Trombosit sayımı tekrar 30.000/mm3'ün altınadüşerse, trombosit sayımı en az 30.000/mm3 olanakadar NINLARO ve lenalidomidi kesin. • İyileşme sağlandıktan sonra, NINLARO'ya birsonraki düşük dozda ve lenalidomide en sondozunda tekrar başlayın.*
Nötropeni (mutlak nötrofil sayımı)
Mutlak nötrofil sayımı < 500/mm3	• Mutlak nötrofil sayımı >500/mm3 olana kadarNINLARO ve lenalidomidi kesin. Klinikkılavuzlara göre G-CSF ilavesini değerlendirin. • İyileşme sağlandıktan sonra, lenalidomideKÜB'e göre bir sonraki düşük dozda tekrarbaşlayın ve NINLARO'ya en son dozunda tekrarbaşlayın. • Mutlak nötrofil sayımı yeniden 500/mm3'ünaltına düşerse mutlak nötrofil sayımı >500/mm3olana kadar NINLARO ve lenalidomidi kesin. • İyileşme sağlandıktan sonra, NINLARO'ya birsonraki düşük dozda ve lenalidomide en sondozunda tekrar başlayın.*
Hematolojik Olmayan Toksisiteler	Önerilen Tedbirler
Döküntü
4 4 Grad^ 2 veya 3 4 4	Döküntü, <Grad 1 düzeye gerileyene kadar lenalidomidi kesin. İyileşme sağlandıktan sonra, lenalidomide KÜB'e göre bir sonraki düşük dozda tekrar başlayın. Grad 2 veya 3 döküntü tekrar gelişirse, döküntü < Grad 1 düzeye gerileyene kadar NINLARO velenalidomidi kesin. İyileşme sağlandıktan sonra, NINLARO'ya bir sonraki düşük dozda ve lenalidomide en son dozunda tekrarbaşlayın.*
Grad 4	Tedavi rejimini sonlandırın.

Periferik Nöropati Ağrı ile Birlikte Grad 1 Periferik Nöropati veya Grad 2 Periferik Nöropati • Periferik nöropati, ağrı olmadan < Grad 1 düzeye veyahastanın başlangıçtaki durumuna gerileyene kadarNINLARO'yu kesin. • İyileşme sağlandıktan sonra, NINLARO'ya en sondozunda tekrar başlayın. Ağrı ile Birlikte Grad 2 Periferik Nöropati veya Grad 3 Periferik Nöropati • NINLARO'yu kesin. NINLARO'ya tekrarbaşlamadan önce, toksisiteler, hekimin takdirine göre,genel olarak hastanın başlangıçtaki durumuna ya da <Grad 1 düzeye gerilemelidir. • İyileşme sağlandıktan sonra, NINLARO'ya bir sonrakidüşük dozda tekrar başlayın. Grad 4 Periferik Nöropati Tedavi rejimini sonlandırın. Diğer Hematolojik Olmayan Toksisiteler Diğer Grad 3 veya 4 Hematolojik Olmayan Toksisiteler • NINLARO'yu kesin. NINLARO'ya tekrar başlamadanönce, toksisiteler, hekimin takdirine göre, genel olarakhastanın başlangıçtaki durumuna ya da < Grad 1 düzeyegerilemelidir. • İksazomibden kaynaklanıyorsa, NINLARO'ya birsonraki düşük dozda tekrar başlayın.

* Tekrar geliştiği takdirde, lenalidomid ve iksazomib için alternatif doz modifikasyonu t Ulusal Kanser Enstitüsü Ortak Terminoloji Kriterleri (CTCAE) Versiyon 4.03'e dayalı derecelendirme

Eşzamanlı kullanılan tıbbi ürünler

Herpes zoster reaktivasyonu riskini azaltmak üzere iksazomib tedavisi uygulanan hastalarda antiviral profilaksi düşünülmelidir. Antiviral profilaksi uygulanmış, iksazomib çalışmalarınaalınan hastalarda profilaksi uygulanmamış hastalara kıyasla herpes zoster enfeksiyonuinsidansının daha düşük olduğu görülmüştür.

NINLARO'yu lenalidomid ve deksametazon ile birlikte kullanan hastalar için hastanın klinik durumu ve altta yatan riskler değerlendirilerek tromboprofilaksi tavsiye edilir.

Diğer eşzamanlı kullanılan tıbbi ürünler için lenalidomid ve deksmetazon güncel KÜB'üne bakınız.

Uygulama şekli:

NINLARO oral yoldan kullanılır.

NINLARO her bir tedavi siklusunun 1., 8. ve 15. günlerinde yaklaşık aynı vakitlerde, yemekten en az bir saat önce ya da en az iki saat sonra alınmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2). Kapsül bütünolarak su ile yutulmalıdır. Kapsül ezilmemeli, çiğnenmemeli veya açılmamalıdır (Bkz. Bölüm6.6).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi > 30 ml/dk)iksazomib dozu ayarlanması gerekli değildir. Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatininklerensi <30 ml / dak) veya diyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı olan hastalardaönerilen başlangıç dozu 3 mg'lık bir kapsüldür. Iksazomib diyalize edilemediği için diyalizzamanına bakılmaksızın uygulanabilir (Bkz. Bölüm 5.2).

Böbrek yetmezliği hastalarında lenalidomid kullanımı dozu önerileri için lenalidomid kısa ürün bilgisine bakınız.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (toplam bilirubin < normalin üst sının (NÜS) ve aspartat aminotransferaz (AST) > NÜS veya total bilirubin > 1-1,5 x NÜS ve herherhangi bir AST değeri) FK çalışmalarına göre NINLARO dozu ayarlanması gerekli değildir.Orta (toplam bilirubin > 1,5-3 x NÜS) veya şiddetli (toplam bilirubin > 3 x NÜS) karaciğeryetmezliği olan hastalarda FK çalışmalarına göre önerilen başlangıç dozu 3 mg'lık tek birkapsüldür (Bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki çocuklarda iksazomibin güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üstü hastalar için NINLARO dozunda ayarlama gerekmemektedir.

75 yaşın üzerindeki hastalar arasında; NINLARO rejimindeki 13 hasta (%28) ve plasebo rejimindeki 10 hasta (%16) tedaviye devam edememiştir / tedaviyi yarıda kesmiştir. Aynı yaşgrubundaki hasta grubunda, kardiyak aritmiler değerlendirildiğinde ise; NINLARO rejiminde 10hastada (%21) ve plasebo rejiminde ise 9 hastada (%15) bu bulgu saptanmıştır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birine karşı hipersensitivite.

NINLARO'nun lenalidomid ve deksametazon ile birlikte uygulanmasından dolayı ilave kontrendikasyonlar için bu tıbbi ürünlerin Kısa Ürün Bilgilerine (KÜB) bakınız.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

NINLARO'nun lenalidomid ve deksametazon ile birlikte uygulanmasından dolayı ilave özel kullanım uyarıları ve önlemleri için bu tıbbi ürünlerin KÜB'üne bakınız.

Trombositopeni

NINLARO kullanımı ile trombositopeni bildirilmiş, en düşük trombosit sayımı tipik olarak her 28 günlük siklusun 14.-21. günleri arasında ve başlangıç düzeyine iyileşme bir sonrakisiklusun başlangıcında gerçekleşmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

NINLARO ile tedavi sırasında trombosit sayımı en az aylık olarak izlenmelidir. Lenalidomidin kısa ürün bilgisine göre ilk üç siklus sırasında daha sık izleme uygulanması düşünülmelidir.Trombositopeni, standart tıbbi kılavuzlar uyarınca doz modifikasyonları (Bkz. Bölüm 4.2) ve

trombosit transfüzyonları ile tedavi edilmelidir.

Gastrointestinal Toksisiteler

NINLARO kullanımı sonucunda, zaman zaman antidiyareik ve antiemetik ilaç kullanımı ve destekleyici bakım gerektiren diyare, kabızlık, mide bulantısı ve kusma bildirilmiştir (Bkz.Bölüm 4.8). Şiddetli semptomlar (Grad 3-4) için doz ayarlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2). Eğerşiddetli gastrointestinal olaylar olursa serum potasyum seviyesinin izlenmesi önerilmektedir.

Periferik nöropati

NINLARO kullanımı ile periferik nöropati bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Hasta, periferik nöropati belirtileri için izlenmelidir. Yeni veya kötüye giden periferik nöropati yaşayanhastaların dozlarının ayarlanması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Periferik ödem

NINLARO kullanımı ile periferik ödem bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Hasta, altta yatan sebepler açısından değerlendirilmeli ve gerekli görüldüğü şekilde hastaya destekleyici bakımsağlanmalıdır. Deksametazon dozu, kısa ürün bilgisine ya da Grad 3 veya 4 içinNINLARO'ya göre ayarlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Kutanöz reaksiyonlar

NINLARO kullanımı ile döküntü bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Grad 2 veya üzeri durumunda döküntü, destekleyici bakım veya dozun ayarlanması ile tedavi edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2).NINLARO kullanımı ile Stevens-Johnson sendromu da bildirilmiştir. (bkz bölüm 4.8) Stevens-Johnson sendromu meydana gelirse NINLARO kullanımı kesilmelidir.

Trombotik mikroanjiyopati

NINLARO alan hastalarda, trombotik trombositopenik purpura (TTP)'yı da içeren trombotik mikroanjiyopati (TMA) vakaları bildirilmiştir. Bu olaylardan bazıları ölümle sonuçlanmıştır.TMA'nın belirtileri ve semptomları izlenmelidir. Eğer teşhis şüphesi varsa NINLARO tedavisidurdurulmalı ve hastalar olası TMA için değerlendirilmelidir. Eğer TMA teşhis edilmezseNINLARO tedavisi tekrar başlatılabilir. Daha önce TMA geçirmiş olan hastalarda yenidenbaşlatılan NINLARO tedavisinin güvenliliği bilinmemektedir.

Hepatotoksisite

NINLARO kullanımı ile ilaç ile indüklenmiş karaciğer hasarı, hepatoselüler hasar, hepatik steatoz, kolestatik hepatit ve hepatotoksisite yaygın olmayan biçimde bildirilmiştir (Bkz.

Bölüm 4.8). Grad 3 veya 4 belirtiler için hepatik enzimler düzenli şekilde izlenmeli ve doz ayarlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Gebelik

Doğurganlık potansiyeline sahip kadınlara iksazomib tedavisi esnasında gebe kalmamaları gerektiği belirtilmelidir. İksazomib gebelik esnasında kullanılır veya hasta iksazomibkullanırken gebe kalırsa, hasta fötusa yönelik potansiyel zarar konusunda uyarılmalıdır.Doğurganlık çağındaki kadınlara NINLARO tedavisi esnasında ve en son dozdan sonraki 90gün boyunca etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanması gerektiğini söyleyiniz (Bkz. Bölüm4.5 ve 4.6). Hormonal kontraseptif kullanan kadınların buna ek olarak bir bariyer doğum kontrolyöntemi kullanması gerekmektedir.

Posterior reversibl ensefalopati sendromu

NINLARO alan hastalarda posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES) meydana gelmiştir. PRES nöbet, hipertansiyon, baş ağrısı, bilinç değişkenliği ve görsel bozukluklar gibibelirtiler gösteren nadir, geri dönüşümlü, nörolojik bir bozukluktur. Tercihen ManyetikRezonans Görüntüleme olmak üzere tanının doğrulanması için beyin görüntülemekullanılmaktadır. PRES'in geliştiği hastalarda NINLARO kullanımı sonlandırılmalıdır.

Güçlü CYP3A indükleyiciler

Güçlü indükleyiciler NINLARO'nun etkisini azaltabileceğinden karbamazepin, fenitoin, rifampisin ve St. John's Wort

(Hypericum perforatum)

gibi güçlü CYP3A indükleyicilerinkullanımından kaçınılmalıdır (bkz bölüm 4.5 ve 5.2). Güçlü bir CYP3A indükleyici kullanımınınkaçınılmaz olduğu durumlarda hastalık yakından takip edilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleriFarmakokinetik etkileşimlerCYP inhibitörleri

İksazomib ile güçlü bir CYP3A inhibitörü olan klaritromisinin birlikte uygulanması, iksazomibin sistemik maruziyetinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik ile sonuçlanmamıştır. İksazomibCmaks %4 oranında azalmış ve EAA %11 oranında artmıştır. Bu nedenle güçlü CYP3Ainhibitörlerinin birlikte uygulanması ile iksazomib için herhangi bir doz modifikasyonugerekmemektedir.

Bir popülasyona ait farmakokinetik analizinin sonuçlarına dayanarak, iksazomib ile güçlü CYP1A2 inhibitörlerinin birlikte uygulanması, iksazomibin sistemik maruziyetinde klinikolarak anlamlı bir değişiklik ile sonuçlanmamıştır. Bu nedenle güçlü CYP1A2 inhibitörlerininbirlikte uygulanması ile iksazomib için herhangi bir doz modifikasyonu gerekmemektedir.

CYP indükleyicileri

İksazomibin rifampisin ile birlikte uygulanması, iksazomib Cmaks değerini %54 ve EAA'yı %74 oranında azaltmıştır. Bu nedenle güçlü CYP3A indükleyicilerinin iksazomib ile birlikteuygulanması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

iksazomibin diğer tıbbi ürünler üzerinde etkisi

İksazomib geri dönüşümlü değildir ve 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 veya 3A4/5 CYP'lerinin zamana bağlı inhibitörleri değildir. İksazomib CYP1A2, CYP2B6 ve CYP3A4/5aktivitesini veya ilgili immünoreaktif protein seviyelerini indüklememiştir. İksazomibin, CYPinhibisyonu veya indüksiyonu ile ilaç-ilaç etkileşimine neden olması beklenmemektedir.

Taşıyıcı bazlı etkileşimler

İksazomib, P-gp'nin düşük afiniteli substratıdır. İksazomib BCRP, MRP2 veya hepatik OATP'lerin substratı değildir. İksazomib P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2,OAT1, OAT3, MATE1 veya MATE2-K'nin inhibitörü değildir. İksazomibin, taşıyıcı aracılıilaç-ilaç etkileşimlerine neden olması beklenmemektedir.

Oral kontraseptifler

NINLARO; diğer enzimlerin ve taşıyıcıların yanı sıra CYP3A4'ün zayıf ila orta derecede bir indükleyicisi olduğu bilinen deksametazon ile birlikte uygulandığında oral kontraseptiflerinazalmış etkililik riskinin göz önünde bulundurulması gerekmektedir. Hormonal doğum kontrolyöntemi kullanan kadınlar, ayrıca bariyer doğum kontrol yöntemi de kullanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Spesifik bir veri bulunmamaktadır.

Pediatrik popülasyon

Spesifik bir veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

NINLARO'nun lenalidomid ve deksametazon ile birlikte uygulanmasından dolayı fertilite, gebelik ve laktasyon hakkında ilave bilgi için bu tıbbi ürünlerin KÜB'lerine bakınız.

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D (Bkz. Bölüm 4.4)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kadın hastalar, fetüse yönelik potansiyel risk ve NINLARO tedavisi sırasında gebe kalmaktan kaçınmaları konusunda bilgilendirilmelidir. Üreme potansiyeli olan erkek ve kadın hastalar,tedavi sırasında ve tedaviden sonra 90 gün boyunca etkili doğum kontrol önlemleri almalıdır.Çocuk doğurma potansiyeli bulunan ancak doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulamayankadınlarda NINLARO kullanımı önerilmez.

NINLARO, zayıf ila orta dereceli bir CYP3A4 indükleyici ve başka enzim ve taşıyıcıların indükleyicisi olarak bilinen deksametazonla birlikte uygulandığı zaman, oral kontraseptiflerinetkililiğinde azalma riski göz önünde bulundurulmalıdır. Oral hormonal kontraseptif kullanankadınlar buna ek olarak bir bariyer doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebelik döneminde NINLARO kullanımı fetüs üzerinde zararlı farmakolojik etkilere yol açabileceği için gebelik döneminde kullanılmaması önerilir. Bu nedenle, NINLARO tedavisi alan kadın hastalartedavi süresince gebe kalmaktan kaçınmalıdır.

NINLARO'nun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin çalışma verileri yoktur. Hayvanlardaki çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3.).

NINLARO lenalidomid ile kombinasyon halinde verilmektedir. Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid, insanlarda teratojenik etkisi olduğu bilinen ve yaşamı tehditedici ciddi doğumsal kusurlara neden olan bir etkin maddedir. Eğer gebelik sırasında lenalidomidalınırsa, insanlarda teratojenik bir etki göstermesi beklenir. Çocuk doğurma potansiyeliolmadığını gösteren güvenilir kanıtlara sahip hastaların dışındaki tüm hastalarda, lenalidomidiçin gebelik önleme programı koşullarına mutlaka tam olarak uyulmalıdır. Mevcut lenalidomidKÜB'üne bakınız.

Laktasyon

NINLARO veya metabolitlerinin anne sütünde bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen veri yoktur. Ancak birçok ilaç anne sütünde bulunduğu için emzirilen

bebeklerde advers olay potansiyeli söz konusu olabilir. Emzirmenin kesilmesi gerekmektedir. NINLARO lenalidomid ile kombinasyon halinde verilecektir ve lenalidomid kullanımdan dolayıemzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

NINLARO ile fertilite çalışması yapılmamıştır (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

NINLARO'nun araç veya makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisi minördür. Klinik çalışmalarda yorgunluk ve baş dönmesi bildirilmiştir. Hastalara, bu semptomlardan herhangibiri ortaya çıkarsa araç veya makine kullanmamaları gerektiği söylenmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

NINLARO lenalidomid ve deksametazon ile birlikte kullanıldığından, istenmeyen diğer etkiler için söz konusu ilaçların kısa ürün bilgilerine bakılmalıdır.

Güvenlik profilinin özeti:

NINLARO'nun güvenlilik profili, günümüze kadar elde edilmiş klinik deneme ve pazarlama sonrası deneyimine dayanmaktadır. Aşağıda ve Tablo 3'te tanımlanan advers reaksiyon sıklıklarıklinik çalışmalardan elde edilen verilere dayanılarak belirlenmiştir.

Aksi belirtilmedikçe, aşağıda sunulan veriler pivotal Faz 3, global C16010 çalışması (n=720) ve çift kör, plasebo kontrollü C16010 Çin Devam Çalışmasındandır (n=115). NINLARO rejimindeki418 hastada ve plasebo rejimindeki 417 hastada en sık bildirilen (>%20) advers reaksiyonlar diyare(%47'ye karşılık %38), trombositopeni (%41'e karşılık %24), nötropeni (%37'ye karşılık %36),konstipasyon (%31'e karşılık %24), üst solunum yolu enfeksiyonu (%28'e karşılık %24) periferalnöropati (%28'e karşılık %22), bulantı (%28'e karşılık %20), sırt ağrısı (%25'e karşılık %21),döküntü (%25'e karşılık %15) periferal ödem (%24'e karşılık %19), kusma (%23'e karşılık %12)ve bronşittir (%20'ye karşılık %15). Hastaların %2 veya daha fazlasında bildirilen ciddi adversreaksiyonlar trombositopeni (%2) ve diyaredir (%2).

Advers reaksiyonlar tablosu:

Advers reaksiyonların sıklık grupları aşağıdaki şekilde tanımlanmaktadır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Tablo 3: Lenalidomid ve Deksametazonla Kombinasyon Halinde NINLARO TedavisiUygulanan Hastalarda Advers Reaksiyonlar (Tüm Gradlar, Grad 3 ve Grad 4)_

Sistem Organ Sınıfı / Advers reaksiyonlar Advers reaksiyonlar (Tüm Gradlar) Grad 3 - Advers reaksiyonlar Grad 4 - Advers reaksiyonlar Enfeksiyon ve enfestasyonlar Üst solunum yolu enfeksiyonu Çok yaygın Yaygın Bronşit Çok yaygın Yaygın Herpes zoster Yaygın Yaygın Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Trombositopeni*	Çok yaygın	Çok yaygın	Yaygın
Nötropeni*	Çok yaygın	Çok yaygın	Yaygın
Trombotik mikroanjiyopati	Seyrek		Seyrek
Trombotik trombositopenik purpurat	Seyrek	Seyrek	Seyrek
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Tümör lizis sendromu+	Seyrek	Seyrek	Seyrek
Sinir sistemi hastalıkları
Periferik nöropatiler*	Çok yaygın	Yaygın
Posterior reversiblensefalopati	Seyrek	Seyrek	Seyrek
Transvers miyelit+	Seyrek	Seyrek
Gastrointestinal hastalıklar
Diyare	Çok yaygın	Yaygın
Kabızlık	Çok yaygın	Yaygın olmayan
Bulantı	Çok yaygın	Yaygın
Kusma	Çok yaygın	Yaygın olmayan
Deri ve derialtı doku hast	talıkları
Ürtiker*	Çok Yaygın	Yaygın
Stevens-Johnson sendromu+	Seyrek	Seyrek
Akut febril nötrofilik dermatoz	Seyrek	Seyrek
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Sırt ağrısı	Çok Yaygın	Yaygın olmayan
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Periferik ödem	Çok Yaygın	Yaygın

Not: Tercih edilen terimler olarak dahil edilen advers reaksiyonlarda MedDRA versiyon 23.0 temel alınmıştır.

* Tercih edilen terimlerden oluşan bir havuzu ifade eder. t Faz 3 çalışmalarının dışında rapor edilmiştir.

Seçili advers reaksiyonların tanımı

İlacın Kesilmesi

NINLARO rejimindeki hastalann < %3'ünde her advers reaksiyon için tıbbi ürünlerin bir veya daha fazlası kesilmiştir.

Trombositopeni

Gerek NINLARO rejimindeki, gerekse plasebo rejimindeki hastaların %2'si tedavi sırasında platelet sayımı < 10.000/mm3 olmuştur. Her iki rejimdeki hastaların %1'inden azında tedavisırasında platelet sayımı < 5.000/mm3 olmuştur. Trombositopeni, NINLARO rejimindekihastaların %2'sinde ve plasebo rejimindeki hastaların %3'ünde tıbbi ürünlerin bir veya daha

fazlasının kesilmesi ile sonuçlanmıştır. Trombositopeni, hemorajik olaylarda veya platelet transfüzyonlarında artış ile sonuçlanmamıştır.

Gastrointestinal toksisiteler

Diyare, NINLARO rejimindeki hastaların %2'sinde ve plasebo rejimindeki hastaların < %1'inde tıbbi ürünlerin bir veya daha fazlasının kesilmesi ile sonuçlanmıştır.

Ürtiker

Ürtiker, iki rejim karşılaştırıldığında, iksazomib rejimindeki hastalarda %25, plasebo rejimindeki hastalarda ise %15 oranında meydana gelmiştir. Her iki rejimde de en yaygın raporedilen ürtiker tipi makülopapüler ve maküler döküntüler olmuştur. Grad 3 ürtiker, iksazomibrejimindeki hastalarda %3, plasebo hastalarında ise %2 olarak rapor edilmiştirDöküntü her iki rejimde de hastaların <%1'inde üç ilaçtan bir veya birden fazlasınınbırakılmasına yol açmıştır.

Periferik nöropati

Periferik nöropati advers reaksiyonları NINLARO rejimindeki hastaların %28'inde, plasebo rejimindekilerin ise %22'sinde meydana gelmiştir. Grad 3 periferik nöropati adversreaksiyonları iksazomib rejiminde %2, plasebo rejiminde ise %1 oranında bildirilmiştir. Enyaygın olarak bildirilen reaksiyon periferik duyusal nöropatidir (NINLARO ve plaseborejimlerinde sırasıyla %21 ve %15'dir). Periferik motor nöropati her iki rejimde de yaygın olarakbildirilmemiştir (%<1). Periferik nöropati, plasebo rejimindeki hastaların % <1'ine kıyaslaNINLARO rejimindeki hastaların %3'ünde üç ilaçtan bir veya birden fazlasının bırakılmasına yolaçmıştır.

Göz hastalıkları

Göz hastalıkları birçok tercih edilen terimle bildirilmiştir; ancak toplamda sıklığı NINLARO rejimindeki hastalarda %34 ve plasebo rejimindeki hastalarda %28 olmuştur. En yaygın adversreaksiyonlar bulanık görme (NINLARO rejiminde %6 ve plasebo rejiminde %5), göz kuruluğu(NINLARO rejiminde %6 ve plasebo rejiminde %1), konjonktivit (NINLARO rejiminde %8ve plasebo rejiminde %2) ve katarakt (NINLARO rejiminde %13 ve plasebo rejiminde %17)olmuştur. İksazomib rejimindeki hastaların %6'sında ve plasebo rejimindeki hastaların %8'indeGrade 3 advers reaksiyonlar bildirilmiştir.

Diğer advers reaksiyonlar

Pivot Faz 3 global C16010 çalışmasından (n=720) ve çift kör, plasebo kontrollü, C16010 Çin Devam Çalışması'ndan (n=115) elde edilen havuzlanmış veri setinde NINLARO ve plaseborejimlerinin arasında benzer bir oranda bitkinlik (%28 vs. %26), iştahsızlık (%13 vs. %11),hipotansiyon (%5 vs %4), kalp yetmezliği^ (her birinde %5), aritmi^ (%17 vs %16) ve enzimdeğişikliklerini içeren karaciğer yetmezliği^ (%11 vs %9) advers reaksiyonları meydana gelmiştir.

Şiddetli (Grad 3-4) hipokalemi olaylarının sıklığı, plasebo rejimine (%2) göre NINLARO rejiminde daha yüksek (%7) olmuştur.

NINLARO, lenalidomid ve deksametazon kombinasyonu verilen hastalarda ölümle sonuçlanan fungal ve viral pnömoni nadiren raporlanmıştır.

^ Standardize MedDRA Sorgulamaları

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

NINLARO kullanan hastalarda doz aşımı rapor edilmiştir. Doz aşımının semptomları genellikle NINLARO'nun bilinen riskleri ile örtüşmektedir (bkz. bölüm 4.8). Bir kerede alınan 12 mg dozciddi bulantı, aspirasyon pnömonisi, çoklu organ yetmezliği ve ölüm gibi ciddi advers olaylara yolaçmıştır.

NINLARO doz aşımı için bilinen belirli bir antidot yoktur. Doz aşımı durumunda, hasta advers reaksiyonlar (Bkz. Bölüm 4.8) açısından yakın takip edilmeli ve uygun destekleyici bakımsunulmalıdır. İksazomib diyaliz edilemez (bkz. Bölüm 5.2).

Doz aşımları en çok NINLARO tedavisine başlayan hastalarda yaygınlık göstermiştir. Tedaviye başlayan hastalara tüm dozaj talimatlarına uyulmasının önemi anlatılmalıdır. Doz aşımı ölüme nedenolabileceğinden hastaların tavsiye edilen dozu talimata uygun olarak almaları sağlanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve immünomodülatör ajanlar, antineoplastik ajanlar, diğer antineoplastik ajanlar, proteazom inhibitörleriATC kodu: L01XG03

Etki mekanizması

Bir ön ilaç olan iksazomib sitrat, fizyolojik koşullarda hızlı bir şekilde hidrolize olarak biyolojik açıdan aktif olan formu iksazomib'e dönüşür.

İksazomib, oral, yüksek seçicilikte, tersinir bir proteazom inhibitörüdür. İksazomib, selektif bir şekilde 20S proteazomun beta 5 alt ünitesine bağlanarak kimotripsin benzeri aktivitesini inhibeeder.

İksazomib,

in vitroin vitroİn vivo,İn vitro,

iksazomib,vasküler endotelyel hücreler, osteoklastlar ve osteoblastlar dahil kemik iliği mikro-ortamındabulunan tüm hücre tiplerini etkilemiştir.

Kardiyak Elektrofizyoloji

245 hastadan elde edilen verilerin farmakokinetik-farmakodinamik analizine göre, NINLARO klinik açıdan önemli maruziyetlerde QTc aralığını uzatmamıştır. 4 mg dozunda, model bazlıanalize göre; başlangıçtan itibaren QTcF'deki ortalama değişim 0,07 msn (%90 GA; -0,22, 0,36)

olarak tahmin edilmiştir.

İksazomib konsantrasyonu ve RR aralığının arasında iksazomibin kalp hızı üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisinin olduğunu düşündüren fark edilebilir hiçbir ilişki saptanmamıştır.

Klinik Etkililik ve Güvenlilik

Lenalidomid ve deksametazon ile kombinasyon olarak NINLARO'nun etkililiği ve güvenliliği, daha önce en az bir tedavi uygulanmış, relaps yapan ve/veya refrakter multiplmiyelom hastaları üzerinde gerçekleştirilen randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çokmerkezli bir Faz 3 çalışmada (C16010) değerlendirilmiştir. Toplam 722 hasta (tedavi amaçlıpopülasyon), hastalık progresyon gösterene kadar veya kabul edilemez toksisite gelişenekadar NINLARO, lenalidomid ve deksametazon kombinasyonu (N=360; NINLARO rejimi)veya plasebo, lenalidomid ve deksametazon kombinasyonu (N=362; plasebo rejimi) alacakşekilde 1:1 oranında randomize edilmiştir. Çalışmada yer alan hastalar serum ya da idrardaparaprotein veya serbest hafif zincir ölçümleriyle ölçülebilir ve hastalığı primer refrakterdahil (yani önceki tedaviye hiçbir şekilde cevap vermeyen) refrakter ve önceki tedaviden sonranüks etmiş veya nüks etmiş ve önceki tüm tedavilere refrakter olan multipl miyelomhastalarıdır. Ayrıca kontrol altına alınmış kardiyovasküler hastalıkları olanlar ve hastalıkprogresyonu öncesinde tedavisini değiştiren hastalar çalışmaya kaydedilmek için uygunhastalar olarak değerlendirilmiştir. Lenalidomide veya proteazom inhibitörlerine dirençli hastalarve daha önce üçten fazla tedavi almış hastalar faz 3 çalışmaya dahil edilmemiştir. Bu çalışma içinrefrakter hastalık, tedavi sırasında progresyon veya lenalidomid veya proteasom inhibitörünün sondozundan 60 gün içerisinde progresyon olarak tanımlanmıştır. Bu hastalardaki veriler sınırlıolduğundan NINLARO rejiminin başlatılmasından önce dikkatli bir risk fayda analizi tavsiyeedilmektedir.

Lenalidomid kısa ürün bilgisine göre her iki tedavi grubundaki tüm hastalar için tromboprofilaksi önerilmiştir. Hastalara, hekimin takdirine göre profilaksi ve/veya semptom yönetimi amacıylaantiemetik, antiviral ve antihistaminik ilaçlar verilmiştir.

Hastalar, 28 günlük bir siklusun 1., 8. ve 15. gününde iksazomib 4 mg veya plaseboya ek olarak 1. gün ile 21. gün arasında lenalidomid (25 mg) ve 1., 8., 15., ve 22. günlerdedeksametazon (40 mg) almıştır.

Böbrek yetmezliği olan hastalara uygulanan lenalidomid başlangıç dozu, lenalidomidin KÜB'e göre belirlenmiştir. Tedavi, hastalık progresyon gösterene kadar veya kabul edilemez toksisitegelişene kadar devam etmiştir.

Başlangıç demografikleri ve hastalık özellikleri, çalışma rejimleri arasında dengeli ve karşılaştırılabilir olmuştur. Medyan yaş 66 ve yaş aralığı 38-91 olup, hastaların %58'sı 65 yaşınüzerindedir. Hastaların %57'si erkekti. Popülasyonun %85'i Beyaz, %9'u Asyalı ve %2'si Siyahiidi. Hastaların %93'ünün ECOG performans durumu 0-1 arasında olup, hastaların %12'sindebaşlangıçta ISS evre III hastalığı olmuştur (N=90). Hastaların %25'inde < 60 mL/dkkreatinin klirensi vardı. Hastaların %23'ünde hafif zincir hastalığı ve hastaların %12'sindesadece serbest hafif zincir analizi ile ölçülebilir hastalık vardı.

Hastaların %19'unda yüksek riskli sitogenetik anormallikler (del[17], t[4; 14], t[14;16]) (N=137), %10'unda del(17) (N=69) ve %34'ünde 1q amplifikasyonu (1q21) (N=247) vardı.Hastalara daha önceden bortezomib (%69), karfilzomib (<%1), talidomid (%45), lenalidomid(%12), melfalan (%81) ile tedavi dahil olmak üzere bir ila üç (medyan: 1) tedaviuygulanmıştır. Hastaların %57'sine daha önceden kök hücre nakli yapılmıştır. Hastaların %77'sidaha önce uygulanan tedavilerden sonra relaps geçirmiş ve %11'i daha önce uygulanantedavilere dirençli olmuştur. Daha önce uygulanan tedavilerin tamamında hastalığın stabilkaldığına veya hastalığın ilerlediğine ilişkin en iyi yanıt olarak tanımlanan primer direnç

hastaların %6'sında belgelenmiştir.

Birincil sonlanım noktası, merkezi laboratuvar sonuçları doğrultusunda körlenmiş bir bağımsız inceleme kurulu (IRC) tarafından yapılan değerlendirmeye göre, 2011 Uluslararası MiyelomÇalışma Grubu (IMWG) Konsensüs Üniform Yanıt Kriterleri uyarınca belirlenen progresyonsuzsağkalımdır (PFS). Yanıt, hastalık progresyonuna kadar dört haftada bir değerlendirilmiştir.Birincil analizde (medyan takip süresi 14.7 ay ve medyan siklus sayısı 13) PFS, tedavi kollarıarasında istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı idi. İksazomib rejiminde görülen PFSiyileşmesi, genel yanıt oranındaki iyileşmelerle desteklenmiştir. PFS ve yanıt bulguları Tablo 4ve Şekil 1'de özetlenmiştir.

Tablo 4: Lenalidomid ve Deksametazonla Kombinasyon halinde İksazomib veya Plasebo Tedavisi Uygulanan Multipl Miyelom Hastalarında Progresyonsuz Sağkalım ve Yanıt

	NINLARO + Lenalidomid ve	Plasebo + Lenalidomid ve
	Deksametazon	Deksametazon
	(N = 360)	(N = 362)
Progresyonsuz sağkalım
Olaylar, n (%)	129 (36)	157(43)
Medyan (ay)	20,6	14,7
p-değeri1 2 3	0,012
Tehlike OranJ	0,74
(%95 GA)	(0,59,0,94)
Genel Yanıt Oranı1, n (%)	282 (78,3)	259 (71,5)
Yanıt Kategorisi, n (%)
Tam Yanıt	42(11,7)	24 (6,6)
Çok İyi Kısmi Yanıt	131 (36,4)	117(32,3)
Kısmi Yanıt	109 (30,3)	118(32,6)
Yanıt zamanı (ay)
Medyan	1,1	1,9
Yanıt Süresi4, ay
Medyan	20,5	15,0

Şekil 1: Tedavi Amaçlı Popülasyonda Progresyonsuz Sağkalıma ait Kaplan-Meier Grafiği

(birincil analiz)

ftantiomızasyon Sonrası Sure (ay

Ra-rartıruJ-akı r-sitc «ys

PÜCIB RCJ NR

NINLARO Rejimi

Medyan takip süresi 23 ay olan ikinci, çıkarımsal olmayan bir PFS analizi gerçekleştirilmiştir. Bu analizde, tedavi niyeti popülasyonunda ortalama medyan PFS analizi iksazomib rejiminde 20 ay veplasebo rejiminde 15,9 ay olmuştur (Tehlike oranı=0,82 [%95% GA (0,67, 1,0)]). Önceden birtedavi almış hastalar için, ortalama PFS iksazomib rejiminde 18.7 ay ve plasebo rejiminde 17,6 ayolmuştur (Tehlike oranı = 0,99). Önceden 2 veya 3 tedavi almış hastalar için PFS iksazomibrejiminde 22,0 ay ve plasebo rejiminde 13,0 ay olmuştur (Tehlike oranı = 0,62).

Medyan takip süresi yaklaşık 85 ay olan genel sağkalım final analizinde, tedavi niyeti popülasyonundaki medyan sağkalım iksazomib rejimindeki hastalar için 53,6 ay ve plaseborejimindeki hastalar için 51,6 ay olmuştur. (Tehlike oranı = 0,94 [%95 güven aralığı: 0,78, 1,13;p=0,495]). Önceden bir tedavi almış hastalar için medyan genel sağkalım iksazomib rejiminde 54,3ay ve plasebo rejiminde 58,3 aydır (Tehlike oranı = 1,02 [%95 güven aralığı: 0,80, 1,29]). Önceden2 veya 3 tedavi almış hastalar için medyan genel sağkalım iksazomib rejiminde 53,0 ay, plaseborejiminde ise 43,0 ay olmuştur. (Tehlike oranı = 0,85 [%95 güven aralığı: 0,64, 1,11]).

Çin'de benzer bir dizayn ve seçilebilirlik kriteri kullanılarak randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir Faz 3 çalışma gerçekleştirilmiştir (N=115). Çalışmaya kaydolan hastaların çoğunun ilkteşhiste Durie-Salmon Aşama III şeklinde ilerlemiş hastalığı vardı (%69), önceden en az 2 tedavialmışlardı (%60) ve talidomid'e dirençiydiler (%63). Primer analizde (medyan takip 8 ay vemedyan 6 kür) progresyonsuz sağkalım NINLARO rejiminde 6,7 ay iken plasebo rejiminde 4 ayolmuştur (p değeri = 0,035, tehlike oranı=0,60). Medyan 19,8 ay takipteki final analizde genelsağkalım plaseboya kıyasla ikzazomib'le tedavi edilen hastalarda iyileşme göstermiştir [p değeri =0,0014, tehlike oranı = 0,42; %95 güven aralığı: 0,242, 0,726].

Multipl miyolom heterojen bir hastalık olduğundan Faz III çalışmadaki (C16010) alt gruplar arasındaki fayda oranı değişkenlik gösterebilir (Bkz: Şekil 2).

Şekil 2: Alt gruplarda progresyonsuz sağkalımın meta analiz diyagramı

Değişken	Alt Grup	Olaylar^ n{%| / Medyan Sağkalım {ay| Plasebo Rej imi NIN LA.RO Rej i m i			Tehlike «95 Oranı 0üye n Aralığı
Tüm	TÜMÜ |n=722'¦	IST;W2/I4 7	129,3*0/20.6		0742	;t COiâı
Denekler
Vaj Kategorisi	«56 <r»3*4j	75,176/MI	60,194/20.0		0663	:040ı 0071.
	>75(^100)	3i;6,ı n&ı			0566	.C 452 1 6321
Sitejenik Risk	Yüfcsdc IRİA ^n=137'J	S4;62/97	26;JS/İ1.4 '		0943	C 321 C9I9.
	A/npırriPaiyonın-LU-irj f»; 124/11.3		44; 125 /1 T.Û		0411	tJ'Jt C09*jı
	SJMIII RISK (N=4L5]	91216/15.4	63.199/2D.fi		06*0	:C402 C İi0ı
Taramada	1 VEYA ¦\N=6321	134.310715.7	106.314/21 4		0 740	X wCO60I
155 Aşaması Önceki	¦ JlfeSG}	23.44 J 10 1	33:46 /13 4	m	0717	X333 ¦ 307ı
	1 fn=425]	6l;2l3/1&.6	40:212/236		0512	|06M ' 137.1
Tedaviler	2 veya 3 (n=Z97)	69,149/12.9	49; 146/NE		0610	:C -4.Dı Û61İI
	NL<S [R=55S|		102.276 / 1 0 7			.C 69E 1 COS ı
Direnç	Dirençli |n=S2)	18.40 M 36	15;4J/HE		0 764	¦:0309 -f02!
	ItüfcsItDir ı|ırY=&3]					,C 2*0 r C-E-9 l
Proteazom	Tedavi almış ( n=5Ü3]	masafiijs	93;250 / lfi.4		0.730	;C66ı Cviiı
İ n h i h it d rü	-«fern almamış |r=319| *1,108^5.7		36.110 /HE		0740	-;C-ı79. ı ı7h
Önceden	edam almış\rv=3971		69:1 »3 /NE			X&37 1031.
IMIDTedavisi	Tedavi almamış ^ rv=32 5 j Ti; ı$0j13t-		60:167/306		0 700	,C4f.i C 639 ı
ECOG Perf	0veya i /n=57üj	146:334/ 14.3	I2d;336/3ÛS		0746	C 693 C-S32.
Durumu	2[ r =4-21	mtna.*	8,10/11.5		-> 0915	:C 327 2 5601
Başlangıç	¦:5ü m L/dak ¦[ r-eZ |					¦.O 4 Jt' i 076'
Crtl Grubu	>M mL/<Uı(n=G29]	132.305 f 15.6	114:324/21 4		0720	XE-3- CS29I

4.2» «3M1400:o»

HİNLARO Rejimi Lehine<- -> Plaiebo Rejimi Lehine

Faz 3 çalışmada (C16010) 10 hastada (her bir tedavi rejimindeki 5 hastada) başlangıçta ciddi renal bozukluk vardı. NINLARO rejimindeki 5 hastadan 1 hastada teyit edilmiş bir kısmi yanıt ve 3 teyitedilmiş stabil hastalık vardı (ancak 2'si teyit edilmemiş kısmi yanıt ve 1'i teyit edilmemiş çok iyikısmi yanıt idi). Plasebo rejimindeki 5 hastadan 2'sinde ise teyit edilmiş çok iyi kısmi yanıtoluşmuştur.

Global sağlık skorlarıyla (EORTC QLQ-C30 ve MY-20) değerlendirilen yaşam kalitesi, tedavi boyunca korunmuştur ve Faz 3 çalışmanının (C16010) her iki tedavi rejiminde benzerolduğu görülmüştür.

Pediatrik popülasyon:

Avrupa İlaç Ajansı, multipl myelomda pediatrik popülasyonun tüm alt gruplarında NINLARO ile yapılan çalışmaların sonuçlarının gönderilme zorunluluğunu muaf tutmuştur. (Pediayatrikkullanım için Bkz. Bölüm 4.2)

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

Emilim:

Oral uygulamadan sonra, pik iksazomib plazma konsantrasyonlarına dozlamadan yaklaşık bir saat sonra ulaşılmıştır. Ortalama mutlak oral biyoyararlanım %58'dir. İksazomib EAA'sı 0,2-10,6mg'lık bir doz aralığında dozla orantılı bir şekilde artar. Yüksek yağ içerikli bir öğünle birlikteuygulanması, iksazomibin EAA'sı bir gecelik açlık sonrası uygulamaya kıyasla %28 oranındadüşürmüştür (Bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

İksazomib, plazma proteinlerine %99 oranında bağlanır ve 10 kan-plazma EAA oranıyla eritrositlere dağılır. Kararlı durum dağılım hacmi 543 litredir.

Biyotransformasyon:

Radyoişaretli dozun oral yoldan uygulanmasından sonra, plazmadaki ilaçla ilgili materyalin %70'inin iksazomibten oluştuğu görülmüştür. İksazomibin temel klirens mekanizmasının birdenfazla CYP enzimi ve CYP dışı proteinler tarafından metabolizma olması beklenmektedir. Klinikolarak anlamlı iksazomib konsantrasyonlarında, insan cDNA tarafından eksprese edilen sitokromP450 izoenzimler kullanılarak yapılan in vitro çalışmalar, iksazomib metabolizmasına baskınolarak katkıda bulunan spesifik bir CYP izoenzimi olmadığını ve CYP dışı proteinlerin genelmetabolizmaya katkıda bulunduğunu göstermiştir. Klinik olarak gözlemlenen konsantrasyonlarınüzerindeki konsantrasyonlarda, iksazomib birden fazla CYP izoformu tarafından metabolizeedilmiş olup, bunların tahmini rölatif katkıları şöyledir: 3A4 (%42,3), 1A2 (%26,1), 1A2 (%26,1),2B6 (%16,0), 2C8 (%6,0), 2D6 (%4,8), 2C19 (%4,8) ve 2C9 (<%1).

Eliminasyon:

İksazomib çoklu üstel bir atılım profili sergiler. Bir popülasyon FK analizine göre, sistemik klirens (SK) yaklaşık 1,86 L/saat, bireyler arası değişkenlikse %44 olarak belirlenmiştir.İksazomibin terminal yarılanma ömrü (t1/2) 9,5 gündür. 15. günde, haftalık oral dozlama ileakümülasyon oranının yaklaşık 2 kat fazla olduğu gözlenmiştir.

¹⁴C-iksazomibin tek oral dozu ilerlemiş kanseri olan 5 hastaya uygulandıktan sonra, uygulanan radyoaktivitenin %62'si idrar ve %22'si dışkı ile atılmıştır. Değişmemiş iksazomib, idrarda gerikazanılan uygulanan dozun < %3,5'ini oluşturmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Karaciğer Yetmezliği:

Popülasyon FK analizine göre, karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarda ve hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (toplam bilirubin < ULN ve AST > ULN veya toplam bilirubin > 11,5 x ULN ve herhangi bir AST) iksazomibin farmakokinetiği benzer bulunmuştur.

İksazomibin farmakokinetiği, karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarda 4 mg (N=12), orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda 2,3 mg (toplam bilirubin > 1,5-3 x ULN, N=13)veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda 1,5 mg dozunda (toplam bilirubin > 3 x ULN,N=18) karakterize edilmiştir. Serbest doza göre normalize edilen ortalama EAA, orta dereceveya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, karaciğer fonksiyonu normal olan hastalaragöre %27 daha yüksek bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek Yetmezliği:

Popülasyon FK analizinde, böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda ve hafif veya orta derece böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi >30 ml/dk.) iksazomibinfarmakokinetiği benzer bulunmuştur.

İksazomibin FK'sı, böbrek fonksiyonu normal olan (kreatinin klirensi > 90 ml/dk., N=18), şiddetli böbrek yetmezliği olan (kreatinin klirensi < 30 ml/dk., N=14) veya diyaliz gerektirenESRD'si (N=6) olan hastalarda 3 mg dozunda karakterize edilmiştir. Serbest EAA, şiddetliböbrek yetmezliği veya diyaliz gerektiren ESRD'si olan hastalarda, böbrek fonksiyonu normalolan hastalara göre %38 daha yüksek bulunmuştur. Hemodiyaliz seansı sırasında ölçülendiyaliz cihazı öncesi ve sonrası iksazomib konsantrasyonları benzer bulunması, iksazomibindiyaliz edilemediğine işaret etmektedir (Bkz. Bölüm 4.2)

Yaş, Cinsiyet, Irk:

Popülasyon FK analizine göre, yaş (aralık: 23-91 yaş), cinsiyet, vücut yüzey alanı (aralık: 1,22,7 m² ) veya ırkın iksazomibin klirensi üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur. Ortalama EAA, Asya ırkındaki hastalarda % 35 daha yüksektir, ancak Beyaz ırk ve Asya ırkı hastalarıkarşılaştırıldığında iksazomib'in EAA değeri örtüşmektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Mutajenisite

İksazomib, ne bakteriyel ters mutasyon testinde (Ames testi) mutajenik, ne de farelerde kemik iliği mikronükleus tayininde klastojenik bulunmamıştır. İksazomib, insan periferik kanlenfositlerindeki

in vitroin vivo

komet tayininde negatif sonuç vermiştir. Bu nedenle, kanıtlar NINLARO'nun bir genotoksik riskteşkil etmediğini desteklemektedir.

Üreme ve embriyo-fötal gelişimi:

İksazomib, gebe sıçanlar ve tavşanlarda yalnızca maternal olarak toksik dozlarda ve önerilen dozu alan hastalarda gözlenenlerden biraz daha yüksek maruziyetlerde embriyo-fötaltoksisiteye neden olmuştur. İksazomib ile fertilite, erken embriyonik gelişim ve pre- ve post-natal toksikoloji çalışmaları yürütülmemiştir. Sıçanlarda 6 aya kadar ve köpeklerde 9 ayakadar süren çalışmalarda, erkek veya kadın üreme organlarında iksazomib tedavisine bağlıherhangi bir etki görülmemiştir.

Hayvan Toksikolojisi ve / veya Farmakolojisi

Sıçan ve köpeklerde yapılan çok kürlü tekrarlı doz toksisite çalışmalarında başlıca hedef organlar mide-bağırsak yolu, lenfoid dokuları ve sinir sistemini içermekteydi. Klinik rejimin (28 günlük kür)taklit edildiği dozlama programı ile köpeklere oral yoldan ilaç verilen aylık çalışmada (10 kür)mikroskobik nöronal etkiler genellikle yapısı itibariyle minimal olup yalnızca 0,2 mg/kg (4mg/m²)'de gözlenmiştir. Lumbar dorsal kök gangliyon ve dorsal kolon haricinde hedef organbulgularının çoğunluğunda tedavinin durdurulmasının ardından kısmi ya da tam iyileşmegörülmüştür.

Sıçanlarda oral uygulamadan sonra doku dağılım çalışmasında, beyin ve omuriliğin en düşük düzeyin olduğu organlar arasında olduğu görülmüştür. Bu durum, iksazomib'in kan-beyinbariyerinden penetrasyonunun sınırlı olduğunu göstermektedir. Ancak bu durumun insanlarda dageçerli olup olmadığı bilinmemektedir.

Gerek

in vitroin vivo6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kapsül içeriği:

Mikrokristalin selüloz Magnezyum stearatTalk

Kapsül Kabuğu:

Sığır jelatini

Titanyum dioksit (E171)

Kırmızı demir oksit (E172)

Baskı Mürekkebi:

Şellak

Propilen glikol Potasyum hidroksitSiyah demir oksit (E172)

6.2. Geçimsizlikleri

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

36 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altında saklayınız. Dondurmayınız.

Kapsülleri orijinal ambalajında saklayınız. Kapsüller doz uygulamasının hemen öncesine kadar çıkarılmamalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kapsüller, PVC-Aluminyum/Aluminyum blisterde ayrı ayrı ambalajlanmaktadır. Bir kutuda üç ayrı blister paketi bulunmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

İksazomib sitotoksiktir. Kapsüller açılmamalı ve ezilmemelidir. Kapsül içeriği ile doğrudan temastan kaçınılmalıdır. Kapsül kırılması durumunda kapsül içeriğinin deri ya da gözlerletemasından kaçınınız. Ciltle temas gerçekleşirse, cilt sabun ve su ile iyice yıkanmalıdır. Göz iletemas ederse su ile iyice yıkanmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Takeda İlaç Sağlık Sanayi Ticaret Limited Şirketi Şişli/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2017/676

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 14.09.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ:

¹

P-değeri sınıflandırılmış log-sıra testine dayanmaktadır.
²

t Tehlike oranı, sınıflandırılmış Cox orantılı tehlike regresyon modeline dayalıdır. 1'in altındaki tehlike oranı NINLARO rejimine dönük avantaja işaret etmektedir..
³

i Genel yanıt oranı = tam yanıt + çok iyi kısmi yanıt + kısmi yanıt
⁴

Değerlendirilebilir-yanıt popülasyonundaki yanıt verenlere dayalıdır