Simkelma 5 G Oral Süspansiyon Hazırlamak İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

'V'Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SIMKELMA® 5 g oral süspansiyon hazırlamak için toz

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir saşe 5 g sodyum zirkonyum siklosilikat içerir.

Yardımcı maddeler:

SIMKELMA®, yardımcı madde içermemektedir.

3. FARMASÖTİK FORM

Oral süspansiyon hazırlamak için toz.

Beyaz ila gri arası toz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

SIMKELMA®, erişkin hastalarda hiperkalemi tedavisinde endikedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

ErişkinlerDüzeltme fazı

SIMKELMA®'nın önerilen başlangıç dozu, su içinde süspansiyon halinde oral yolla günde üç kez uygulanan 10 g'dır. Normokalemiye ulaşıldığında idame rejimine geçilmesi gerekmektedir(aşağıdaki açıklamaya bakınız).

Normokalemiye genel olarak 24 ila 48 saat içinde ulaşılır. Hastalar, 48 saatlik tedaviden sonra halen hiperkalemik ise, aynı rejime 24 saat daha devam edilebilir. Eğer 72 saatlik tedavidensonra normokalemiye ulaşılamıyorsa başka tedavi yaklaşımlarının göz önünde bulundurulmasıgerekmektedir.

İdame fazı

Sürekli idame tedavisinde, hiperkalemi nüksünü önlemek için minimum etkili doz oluşturulmalıdır. Normal bir potasyum seviyesini korumak için, günde bir kez 5 g'lık doz^ı-mı; g^erekirse g^{ünde bir} ke^z 1° g'^{a kadar doz arttırı}l a.bilir ^vey^a g^{ün a}şm

⁵

g'^{a kadar d}°^zBelge DcazaitdaMliflzid&metedavisiiçtncgündebiı kez 10 gidafflfezlaküliamılmamaltdmvtr/sagiik-titck-ebys

1/15

Tedavi sırasında serum potasyum düzeylerinin düzenli olarak izlenmesi gerekmektedir. İzlem sıklığı; diğer ilaçlar, kronik böbrek hastalığının progresyonu ve diyetle alınan potasyum miktarıgibi çeşitli faktörlere bağlı olacaktır.

Eğer şiddetli hipokalemi meydana gelirse, SIMKELMA® kesilmeli ve hasta yeniden değerlendirilmelidir.

Kronik hemodiyaliz uygulanan hastalar

Diyaliz görmekte olan hastalara SIMKELMA® yalnızca diyaliz uygulanmayan günlerde verilmelidir. Önerilen başlangıç dozu günde bir defa 5 g'dir. Normokalemi (4,0-5,0 mmol/L)sağlamak amacıyla doz, uzun diyaliz arasından (LIDI) sonra ölçülen diyaliz öncesi serumpotasyum değerine bağlı olarak haftalık olarak yukarı veya aşağı titre edilebilir. Doz, birhaftalık aralıklarla ve 5 g'lik basamaklarla diyaliz uygulanmayan günlerde günde bir defa 15g'ye kadar ayarlanabilir. Doz ayarlandığı sırada serum potasyum seviyelerinin her hafta kontroledilmesi önerilir; normokalemi sağlandığında potasyum düzenli şekilde (örneğin her ay veyadiyetsel potasyum veya serum potasyum düzeyini etkileyen ilaçları içeren klinikdeğerlendirmeye bağlı olarak daha sık) takip edilmelidir.

Unutulan doz

Hasta bir dozu almayı unutursa, kendisine bir sonraki dozu normal zamanında alması söylenmelidir.

Uygulama şekli:

SIMKELMA^® oral kullanım içindir.

Süspansiyon aç veya tok karnına alınabilir.

Süspansiyonun hazırlanmasına ilişkin talimatlar için bkz. bölüm 6.6.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalar için normal dozlarda herhangi bir değişiklik gerekmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalar için normal dozlarda herhangi bir değişiklik gerekmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

SIMKELMA®'nın güvenliliği ve etkililiği 18 yaşın altındaki ergenlerde ve çocuklarda belirlenmemiştir. Veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik hastalar için doz ayarlaması gerekmez.

4.3. Kontrendikasyonlar

SIMKELMA®, sodyum zirkonyum siklosilikata karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

* Hu belge, güvemi elektronik imza ile imzalanmıştır.

2/15

Serum potasyum düzeyleri

Serum potasyum konsantrasyonunu etkileyen tıbbi ürünlerde (örn. renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi (RAAS) inhibitörleri veya diüretikler) değişiklik yapıldıktan sonra ve SIMKELMA® dozunun titre edilmesinden sonra klinik olarak gerektiğinde serum potasyumdüzeyi izlenmelidir.

Hipokalemi

Hipokalemi gözlenebilir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu gibi durumlarda orta ila şiddetli hipokalemiyi önlemek için idame pozolojisi başlığı altında verilen doz titrasyonu gerekli olabilir. Şiddetlihipokalemisi olan hastalarda SIMKELMA® kesilmeli ve hasta yeniden değerlendirilmelidir.

QT Uzaması

Hiperkalemi düzeltildiği sırada, serum potasyum konsantrasyonundaki düşüşün fizyolojik sonucu olarak QT aralığında bir uzama gözlenebilir.

X-ışınları ile etkileşim riski

Sodyum zirkonyum siklosilikat, X-ışınlarını geçirmeyebilir. Eğer hasta batın röntgeni çektiriyorsa, radyologların bu durumu göz önünde bulundurması gerekmektedir.

İntestinal perforasyon

SIMKELMA® kullanımı ile intestinal perforasyon riski halihazırda bilinmemektedir. SIMKELMA® ile herhangi bir intestinal perforasyon olayı bildirilmemiştir. Gastrointestinalsistemde etki gösteren polimerler ile intestinal perforasyon bildirilmiş olduğundan, intestinalperforasyonun bulgu ve belirtilerine karşı özel dikkat gösterilmesi gerekmektedir.

Sodyum içeriği

Bu tıbbi ürün her 5g'lık dozunda 400 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Klinik verilerin kısıtlamaları

Şiddetli hiperkalemi

Serum potasyum konsantrasyonları 6,5 mmol/L'nin üzerinde olan hastalarda sınırlı deneyim mevcuttur.

Uzun süreli maruziyet

SIMKELMA® ile klinik çalışmalar bir yıldan daha uzun süreli maruziyeti içermemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlerin sodyum zirkonyum siklosilikat üzerindeki etkisi

Sodyum zirkonyum siklosilikat vücut tarafından emilmediğinden veya metabolize edilmediğinden, diğer tıbbi ürünlerin sodyum zirkonyum siklosilikatın farmakolojik aktivitesiüzerinde beklenen bir etkisi bulunmamaktadır.

Sodyum zirkonyum siklosilikatın diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkisi

Sodyum zirkonyum siklosilikat vücut tarafından emilmediğinden veya metabolize edilmediğinden ve diğer tıbbi ürünlere anlamlı düzeyde bağlanmadığından, diğer tıbbi ürünlerinüzerinde sınırlı etkileri bulunmaktadır. Sodyum zirkonyum siklosilikat, hidrojen iyonlarını

Bu oelge, güvenli eleRtronric imza ile imzalanmıştır. ^{7J J}

Belge Dosv/&w\bkki>â]pd&/sayygu^an, 3/15

biyoyararlanımı pH değerine bağlı tıbbi ürünlerin çözünürlüğünde ve emilim kinetiklerinde değişikliklere yol açabilmektedir. Sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir klinik ilaç-ilaç etkileşimiçalışmasında sodyum zirkonyum siklosilikat ile amlodipin, klopidogrel, atorvastatin,furosemid, glipizid, varfarin, losartan veya levotiroksin ile birlikte uygulanması, klinik olarakönemli ilaç-ilaç etkileşimleri ile sonuçlanmamış. Diğer gastrik asit modifiye ediciler iledabigatranın eşzamanlı uygulaması ile uyumlu şekilde, sodyum zirkonyum siklosilikat ilebirlikte uygulandığında dabigatranın C

maks

ve EAA değerleri yaklaşık %40 daha düşükbulunmuştur. Bu tıbbi ürünlerin hiçbiri için herhangi bir doz ayarlaması veya doz uygulamazamanlarının birbirinden ayrılması gerekmemektedir. Fakat sodyum zirkonyum siklosilikat,mide pH'ına bağımlı biyoyararlanımı klinik açıdan anlamlı olan oral ilaçlardan en az 2 saatönce veya 2 saat sonra uygulanmalıdır.

Artmış mide pH'ı ile ilaçlar arasındaki olası etkileşimden kaçınmak adına sodyum zirkonyum siklosilikattan 2 saat önce veya 2 saat sonra uygulanması gereken tıbbi ürünlere verilebilecekörnekler arasında azol antifungaller (ketokonazol, itrakonazol ve posakonazol), anti-HIV ilaçlar(atazanavir, nelfinavir, indinavir, ritonavir, sakuinavir, raltegravir, ledipasvir ve rilpivirin) vetirozin kinaz inhibitörleri (erlotinib, dasatinib ve nilotinib) yer almaktadır.

Sodyum zirkonyum siklosilikat, pH'a bağımlı biyoyararlanım sergilemeyen oral ilaçlarla doz uygulama zamanları arasında aralık bırakılmadan eşzamanlı şekilde uygulanabilir.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan başka bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında, 15g SIMKELMA®'nın 5mg takrolimus ile birlikte uygulanması takrolimus EAA ve C

maksÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerPediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda SIMKELMA®'nın kullanımı hakkında veri yoktur. Kontrasepsiyona gerek duyulup duyulmadığı bilinmemektedir.

Gebelik dönemi

SIMKELMA®'nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesine bağlı olarak doğrudan veya dolaylı zararlı etkilerigöstermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3). Tedbir amaçlı olarak gebelik sırasında SIMKELMA®kullanılmamalıdır.

^{Laktasyon dönemi} Bu b_eig_ej güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

4/15

Emzirmekte olan kadının sodyum zirkonyum siklosilikata sistemik maruz kalması, ihmal edilebilir düzeyde olduğu için, emzirilen çocuk üzerinde herhangi bir etki öngörülmemektedir.SIMKELMA® emzirme döneminde kullanılabilir.

Sıçanlardaki bir postnatal çalışmada, sodyum zirkonyum siklosilikata maternal maruziyetin postnatal gelişim üzerinde bir etkisi olmamıştır. Fizikokimyasal özelliklerine bağlı olaraksodyum zirkonyum siklosilikatın sistemik emilimi bulunmadığından anne sütüne atılmasıbeklenmez.

Üreme yeteneği/Fertilite

İlacın uygulandığı sıçanlarda ya da tavşanlarda embriyo-fetal gelişim üzerinde advers etki olmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

SIMKELMA®'nın araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi bulunmamakta ya da etkisi ihmal edilebilecek kadar azdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

En yaygın sıklıkla bildirilen advers reaksiyonlar hipokalemi (%4,1) ve ödem ile ilişkili olaylar (%5,7)'dır.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış özeti

SIMKELMA®'nın güvenlilik profili, 507'si bir yıl boyunca maruz kalan 1760 hastayı içeren klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir.

Kontrollü çalışmalarda tanımlanan advers reaksiyonlar Tablo 1'de gösterilmektedir. Advers reaksiyonların sıklığı için aşağıdaki standart kullanılmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek(<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1. Klinik çalışmalardaki advers reaksiyonların listesi

Sistem Organ sınıfı Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın: Hipokalemi Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın: Ödem ile ilişkili olaylar

Seçili advers reaksiyonların tanımıHipokalemi

Klinik çalışmalarda SIMKELMA® hastalarının %4,1'i 3,5 mmol/L'nin altında serum potasyum değerleriyle seyreden ve SIMKELMA® dozunda ayarlama veya SIMKELMA®'nınkesilmesiyle düzelen hipokalemi geliştirmiştir.

Ödem İle İlişkili olaylar

^{Bu bel}g^e> g^üvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

5/15

Aşırı sıvı yükü, sıvı tutulumu, jeneralize ödem, hipervolemi, lokalize ödem, ödem, periferik ödem ve periferik şişmeyi içeren ödem ile ilişkili olaylar, SIMKELMA® kullanan hastaların%5,7'si tarafından bildirilmiştir. Bu olaylar sadece idame fazında gözlenmiş ve 15 g ile tedaviedilen hastalarda daha yaygın olarak görülmüştür. Olayların %53 kadarı diüretik tedavisinebaşlanarak veya diüretik dozunda ayarlama yapılarak kontrol edilmiş, kalanı ise tedavigerektirmemiştir.

Uzun süreli maruziyet

874 gönüllüde 1 yıla varan süreyle SIMKELMA®'ya açık etiketli maruziyetin söz konusu olduğu 2 klinik çalışmada araştırmacılar tarafından şu olaylar ilgili olarak bildirilmiştir:gastrointestinal olaylar [konstipasyon (%2,9), diyare (%0,9), abdominal ağrı/distansiyon(%0,5), bulantı (%1,6) ve kusma (%0,5)]; aşırı duyarlılık reaksiyonları [döküntü (%0,3) veprürit (%0,1)]. Bu olaylar hafif ila orta şiddetli bir yapı sergilemiştir, hiçbiri ciddi şeklindebildirilmemiştir ve genel olarak hasta tedaviye devam ederken çözümlenmiştir. Açık etiketliçalışma tasarımı nedeniyle bu olaylar ile SIMKELMA® arasında bir nedensel ilişki kesin olarakortaya konamamaktadır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Sodyum zirkonyum siklosilikat ile doz aşımı hipokalemiye neden olabilir. Hastaların serum potasyum düzeyleri kontrol edilmeli ve gerekirse potasyum takviyesi yapılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Hiperkalemi ve hiperfosfatemi tedavisinde kullanılan ilaçlar ATC kodu: V03AE10

Etki mekanizması:

Sodyum zirkonyum siklosilikat, hidrojen ve sodyum katyonlarının değiş-tokuş değişiminde potasyumu tercihli bir şekilde yakalayan tekdüze mikrogözenekli yapıya sahip absorbeolmayan, polimer olmayan bir inorganik tozdur. Sodyum zirkonyum siklosilikat,

in vitro

ortamda kalsiyum ve magnezyum gibi diğer katyonların varlığında dahi potasyum iyonları içinyüksek düzeyde seçicidir. Sodyum zirkonyum siklosilikat, gastrointestinal (Gİ) sistemintamamında potasyumu yakalar ve Gİ lümende serbest potasyum konsantrasyonunu düşürür,böylece hiperkalemiyi düzeltmek için serum potasyum düzeylerini azaltır ve feçes ile potasyumatılımını artırır.

Farmakodinamik etkiler

Sodyum zirkonyum siklosilikat, alımından sonraki 1 saat kadar kısa bir süre içinde serum potasyum konsantrasyonlarını düşürmeye başlar ve normokalemiye genel olarak 24 ila 48 saatiçinde ulaşılabilir. Sodyum zirkonyum siklosilikat, serum kalsiyum veya magnezyum

6/15

konsantrasyonlarını ya da idrarla sodyum atılımını etkilemez. Başlangıç serum potasyum düzeyleri ile etkinin büyüklüğü arasında yakın bir korelasyon vardır; başlangıç serum potasyumdüzeyleri daha yüksek hastalarda serum potasyum düzeylerindeki azalmalar daha fazlaolmaktadır. Serum potasyum konsantrasyonunda azalmanın bir sonucu olarak idrarla potasyumatılımında bir düşüş meydana gelir. Dört gün süreyle günde bir kez SIMKELMA® 5 g veya 10g verilen sağlıklı gönüllülerle gerçekleştirilen bir çalışmada, serum potasyum konsantrasyonuve idrarla toplam potasyum atılımındaki doza bağımlı azalmaya, feçes ile potasyum atılımındaortalama artışlar eşlik etmiştir. İdrarla sodyum atılımında istatistiksel olarak anlamlıdeğişiklikler gözlenmemiştir.

Sodyum zirkonyum siklosilikatın aç veya tok karnına uygulandığı durumlarda farmakokinetiğini inceleme amaçlı çalışmalar gerçekleştirilmemiştir.

Sodyum zirkonyum siklosilikatın ayrıca

in vitroin vivo

koşullarda amonyumu bağladığı, böylelikle amonyumu uzaklaştırıp serum bikarbonat düzeylerini artırdığı gösterilmiştir.SIMKELMA® ile tedavi edilen hastalar bikarbonat düzeyinde günde bir kez 5 g dozunda 1,1mmol/L, günde bir kez 10 g dozunda 2,3 mmol/L ve günde bir kez 15 g dozunda 2,6 mmol/Lartış yaşamış, plasebo uygulanan hastalarda ise ortalama artış 0,6 mmol/L olmuştur. Renin vealdosteronu etkileyen diğer faktörlerin kontrol edilmediği bir ortamda SIMKELMA®, plasebogrubu (+%14) ile karşılaştırıldığında, ortalama serum aldosteron düzeylerinde dozdan bağımsızbir değişim sağlamıştır (aralık: -%30 ila -%31). Ancak bununla ilişkili olarak sistolik vediyastolik kan basıncında herhangi bir etki gözlenmemiştir.

Ek olarak, plasebo (0,8 mg/dL) ve düşük doz sodyum zirkonyum siklosilikat (0,3 mg/dL) gruplarındaki küçük ortalama artışlar ile karşılaştırıldığında günde üç kez 5 g (1 ,1 mg/dL) ve10 g (2,0 mg/dL) gruplarında serum üre nitrojen (BÜN) değerlerinde ortalama düşüşlergözlenmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

SIMKELMA®'nın potasyum düşürücü etkisi, hiperkalemisi olan hastalarda yürütülen randomize, çift kör, plasebo kontrollü üç çalışmada gösterilmiştir. Üç çalışma 48 saatlik birperiyot boyunca SIMKELMA®'nın hiperkalemiyi düzeltmedeki ilk etkisini test etmiş ve ikiçalışma ayrıca elde edilen normokalemi etkisinin idamesini test etmiştir. İdame çalışmalarına,kronik böbrek hastalığı (% 58), kalp yetmezliği (% 10), diabetes mellitus (% 62) ve RAASinhibitör tedavisi (% 68) olan hastalar dahil edilmiştir. Ek olarak iki açık etiketli idameçalışmasında SIMKELMA®'nın uzun süreli güvenliliği test edilmiştir. Bu beş çalışmadaSIMKELMA® dozları verilen 1760 hasta yer almıştır; bu hastaların 507'si ilaca en az 360 günmaruz kalmıştır. Ek olarak, SIMKELMA®'nın etkililiği ve güvenliliği, 8 hafta boyuncaSIMKELMA® dozları alan hiperkalemili 196 kronik hemodiyaliz hastası ile yürütülen çift kör,plasebo kontrollü bir çalışmada incelenmiştir. Bu çalışmalarda SIMKELMA®, altta yatanhiperkalemi sebebi, yaş, cinsiyet, ırk, komorbid hastalık ve eşzamanlı RAAS inhibitörlerikullanımından bağımsız olarak serum potasyumu düzeyini düşürmüş ve normal serumpotasyum düzeylerini korumuştur. Herhangi bir diyet kısıtlaması getirilmemiş olup, hastalaraözel bir değişiklik olmaksızın her zamanki diyetlerine devam etmeleri söylenmiştir.

^Belg^e

yçmmaı

!ZW56aklUQ3NRZlAxZlAxQ3NRRG83aklU Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

7/15

İki fazlı, plasebo kontrollü düzeltme ve idame kullanımı çalışması

Hiperkalemisi (5 ila <6,5 mmol/L, başlangıçtaki potasyum ortalaması 5,3 mmol/L) olan ve kronik böbrek hastalığı, kalp yetmezliği ve diyabeti olan ve RAAS inhibitör tedavisinde olanhastaların dahil olduğu 753 hastada (ortalama yaş 66 yıl, aralık 22 ila 93) yürütülen 2 kısımlı,çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmadır.

Düzeltme fazı sırasında hastalar, ilk 48 saat süreyle günde üç kez uygulanan SIMKELMA® (1,25 g, 2,5 g, 5 g veya 10 g) ya da plasebo almak üzere randomize edilmiştir (Tablo 2).

Tablo 2. Düzeltme fazı (Çalışma 1): 48 saat SIMKELMA® sonrasında normokalemik olguların yüzdesi

SIMKELMA dozu (günde üç kez)

Plasebo 1,25 g 2,5 g 5 g 10 g N 158 154 141 157 143 Başlangıç serum potasyum, mmol/L 5,3 5,4 5,4 5,3 5,3 48 saatte normokalemik, % 48 51 68 78 86 Plaseboya karşı p değeri AD <0,001 <0,001 <0,001

AD: anlamlı değil

Günde üç kez uygulanan SIMKELMA® 10 g, 48 saatte serum potasyum düzeyini 0,7 mmol/L düşürmüştür (plaseboya karşı p<0,001); ilk dozdan 1 saat sonra istatistiksel olarak anlamlı %14potasyum düşüşü gözlenmiştir. Başlangıçta potasyum düzeyleri daha yüksek olan hastalarınSIMKELMA®'ya yanıtı daha fazla olmuştur. Tedavi öncesi potasyum düzeyleri 5,5mmol/L'nin üzerinde olan hastalar (ortalama başlangıç değeri 5,8 mmol/L) 48 saatte 1,1mmol/L'lik ortalama bir düşüş elde ederken başlangıçtaki potasyum düzeyleri 5,3 mmol/L veyabu değerin altında olanlarda ortalama düşüş, en yüksek dozda 0,6 mmol/L olmuştur.

Düzeltme fazı sırasında SIMKELMA® aldıktan sonra normokalemik duruma geçen hastalar, günde bir kez plasebo veya düzeltme fazı sırasında günde üç kez aldıkları ile aynı doz düzeyindegünde bir kez SIMKELMA® almak üzere tekrar randomize edilmiştir (Tablo 3).

Tablo 3. İdame fazı (12 gün, Çalışma 1): Ortalama normokalemik gün sayısı

İdame fazı tedavisi (günde bir kez)_ Plasebo SIMKELMA®Plaseboya _p değeri

Düzeltme fazı SIMKELMA® dozu n Gün n Gün 1,25 g günde üç kez 41 7,6 49 7,2 AD 2,5 g günde üç kez 46 6,2 54 8,6 0,008 5 g günde üç kez 68 6,0 64 9,0 0,001 10 g günde üç kez 61 8,2 63 10,2 0,005

AD: anlamlı değil

SIMKELMA®'nın artık uygulanmadığı idame periyodunun sonunda, ortalama potasyum düzeyleri, başlangıç düzeylerine yakın bir seviyeye yükselmiştir.

Belge

T><çalwma2'

8/15

Ek bir açık etiket fazlı, çok merkezli, plasebo kontrollü idame çalışması

Çalışmanın düzeltme fazında, hiperkalemisi olan 258 hasta (başlangıç ortalaması 5,6, aralık 4,1-7,2 mmol/L), 48 saat süreyle günde üç kez 10 g SIMKELMA® almıştır. SrMKELMA®'nm

10 g'lık ilk dozundan 1 saat sonra potasyum düzeylerinde düşüşler gözlenmiştir. Normokalemiye kadar geçen medyan süre 2,2 saat olmuş, hastaların %66'sı 24 saatte ve %88'i48 saatte normokalemiye ulaşmıştır. Hiperkalemisi daha şiddetli olan hastalarda yanıtlar dahabüyük olmuştur; başlangıç serum potasyum düzeyleri <5,5, 5,5-5,9 ve >6 mmol/L olanhastalarda serum potasyum düzeyi sırasıyla 0,8, 1,2 ve 1,5 mmol/L düşmüştür.

Normokalemiye ulaşan hastalar (potasyum düzeyleri 3,5 ile 5 mmol/L arasında) çift kör olarak 28 gün süreyle (çift kör randomize doz azaltma fazı) günde bir kez uygulanan (çift körrandomize doz azaltma fazı) SIMKELMA®'nın üç dozundan birine [5 g (n=45), 10 g (n=51)veya 15 g (n=56)] ya da plaseboya (n=85) randomize edilmiştir.

Çalışmada Gün 8'den Gün 29'a (üç haftalık periyot) ortalama serum potasyum düzeyi <5,1 mmol/L olan olguların oranı, plasebo (%46) ile karşılaştırıldığında, SIMKELMA®'nıngünde bir kez 5 g, 10 g ve 15 g dozlarında (sırasıyla %80, %90 ve %94) daha yüksekbulunmuştur. Serum potasyum değerinde sırasıyla 0,44 mmol/L, 0,77 mmol/L, 1,10 mmol/L ve1,19 mmol/L ortalama düşüş olmuştur ve normokalemik kalan olguların oranı, günde bir dozSIMKELMA® 5 g, 10 g, 15 g ve plasebo gruplarında sırasıyla %71, %76, %85 ve %48olmuştur.

SIMKELMA® titrasyonu (açık etiketli) ile idame fazı sonuçları: 123 hasta 11 aylık açık etiketli faza girmiştir. Serum potasyum değerini etkileyebilen diğer faktörlere bakılmaksızın ortalamaserum potasyum düzeyi <5,1 mmol/L olan olguların oranı %88 ve ortalama serum potasyumdüzeyi 4,66 mmol/L idi. Serum potasyum düzeyi 3,5 mmol/L'nin altında olan olguların oranı%1'in altında; serum potasyum düzeyi 3,5 ile 5,1 mmol/L arasında olan olguların oranı %77veya serum potasyum seviyesi 3,5 ile 5,5 mmol/L arası olan olguların oranı %93 olmuştur.Çalışma tamamlandığında (Gün 365) tedavi kesilmiştir.

İdame fazında relapsa kadar geçen zamana ilişkin Kaplan-Meier tahminleri, relapsa kadar geçen zamanda doza bağımlılık olduğunu göstermiş, 5 g dozu için medyan süre başlangıçtaki serumpotasyum düzeylerine bağlı olarak 4 ila 21 gün arasında değişmiştir. Serum potasyum düzeyininperiyodik olarak izlenmesi ve SIMKELMA® dozunun Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şeklibaşlığı altında belirtildiği şekilde titre edilmesi gerekmektedir.

Şekil 1 çalışmanın düzeltme ve idame fazlarındaki ortalama serum potasyumu göstermektedir.

9/15

Şekil 1. Düzeltme ve idame fazları (Çalışma 2): zaman içinde gözlenen ortalama serum potasyum düzeyleri ve %95 CI değerleri

2302242232192162121931211078470656051

Çıkış=Son Dozun uygulanmasını takip eden 1 gün içindeki Son Ziyaret, EOS=Çalışma Sonu (Son Dozdan sonra 7 gün +/- 1 gün)

*Günde üç defa

Çalışma 3

Hiperkalemili kronik böbrek hastalığı olan hastalarda bir çalışma

Bu çalışma, başlangıç eGFR'si 30 ila 60 ml/dk/1,73 m² ve hiperkalemisi (başlangıç serum potasyum değeri 5,2 mmol/L, aralık: 4,6 - 6 mmol/L) olan 90 hastada (60 SIMKELMA® hastası;30 kontrol) yürütülen çift kör, plasebo kontrollü bir doz yükseltme çalışmasıdır. Hastalar, ikiila dört gün süreyle günde üç kez yemek ile birlikte uygulanan SIMKELMA®'nın yükselendozlarına (0,3 g, 3 g ve 10 g) veya plasebo kollarına randomize edilmiştir. Birincil sonlanımnoktası tedavinin ilk 2 günü boyunca serum potasyum düzeyinde başlangıca göre değişim oranıolmuştur. Çalışma, plasebo ile karşılaştırıldığında SIMKELMA®'nın 3 g ve 10 g dozlarındabirincil etkililik sonlanım noktasına ulaşmıştır. SIMKELMA® 10 g dozunda ve 3 g dozundasırasıyla 0,92 mmol/L ve 0,43 mmol/L'lik ortalama maksimum düşüşler ile sonuçlanmıştır.Yirmi dört saatlik idrar örnekleri SIMKELMA®'nın idrarla potasyum atılımını başlangıcakıyasla düşürdüğünü göstermiştir; plasebo 8,9 mmol/24 saat ile karşılaştırıldığında 15,8mmol/24 saat, (p <0,001). Sodyum atılımı plaseboya göre değişmemiştir (plasebo 36,9mmol/24 saat (AD) ile karşılaştırıldığında 10 g için 25,4 mmol/24 saat).

10/15

Çalışma 4

İki fazlı, çok merkezli, çok dozlu, açık etiketli bir güvenlik ve etkinlik çalışması

SIMKELMA®'nın uzun süreli (12 aya kadar) etkileri bu çalışmada hiperkalemili 751 gönüllüüzerinde araştırılmıştır (başlangıç ortalaması 5,59 mmol/L; aralık 4,3 - 7,6 mmol/L). Komorbiddurumlar kronik böbrek hastalığı (%65), diabetes mellitus (%64), kalp yetmezliği (%15) vehipertansiyonu içermiştir (%83). Gönüllülerin sırasıyla %51 ve 70'inde diüretik ve RAASinhibitörü kullanımı bildirilmiştir. Düzeltme fazı sırasında en az 24 saat süresince ve 72 saatevaran süreyle günde üç defa 10 g SIMKELMA® uygulanmıştır. Normokaleminin (3,5 - 5,0mmol/L, sınır değerleri dahil) 72 saat içinde sağlandığı gönüllüler çalışmanın idame fazınagirmiştir. İdame fazındaki tüm gönüllüler günde bir defa 5 g şeklinde bir başlangıç dozuylaSIMKELMA® almıştır ve bu doz günde bir defa 5 g'lik artışlarla yükseltilebilmiştir (günde birdefa maksimum 15 g'ye kadar) veya titrasyon rejimine göre azaltılabilmiştir (iki günde biruygulanan minimum 5 g'ye kadar).

Düzeltme fazı dozunun uygulamasından 24, 48 ve 72 saat sonra gönüllülerin 494/748 (%66), 563/748 (%75) ve 583/748'inde (%78) normokalemi sağlanmıştır ve serum potasyumdakiortalama azalma 24 (n=748), 48 (n=104) ve 72 (n=28) saatte sırasıyla 0,81 mmol/L, 1,02mmol/L ve 1,10 mmol/L olmuştur. Normokaleminin başlangıçtaki potasyum konsantrasyonunabağlı olduğu görülmüştür ve başlangıçta en yüksek serum potasyum konsantrasyonlarına sahipolan gönüllülerin çalışma ilacına başladıktan sonra en belirgin azalmayı yaşadığı fakatnormokalemi sağlanan gönüllülerin oranının bu grupta en düşük olduğu gözlenmiştir. Yüzyirmi altı hastanın başlangıç serum potasyum değerinin > 6,0 mmol/L olduğu belirlenmiştir(başlangıçtaki ortalama potasyum 6,28 mmol/L). Bu gönüllülerde ortalama azalmanın düzeltmefazının sonunda 1,37 mmol/L olduğu tespit edilmiştir.

Tablo 4. Düzeltme fazı (Çalışma 4): düzeltme fazındaki çalışma gününe göre serum potasyum konsantrasyonları 3,5 ile 5,0 mmol/L arasında (sınır değerleri dahil) veya 3,5

Düzeltme Fazı (DF) Günde üç defa 10 g SIMKELMA® (N=749) Serum p mmol/L otasyum 3,5 ila 5,0 (sınır değerleri dahil) Serum ] mmol/L lotasyum 3,5 ila 5,5 sınır değerleri dahil) n/N Oran %95 CI n/N Oran %95 CI DF 24 saat 494/748 0,660 0,625, 0,694 692/748 0,925 0,904, 0,943 DF 48 saat 563/748 0,753 0,720, 0,783 732/748 0,979 0,965, 0,988 DF 72 saat / DF Son 583/748 0,779 0,748, 0,809 738/748 0,987 0,976, 0,994

Not: Bir gönüllünün doz sonrası değeri son dozu takip eden 1 günden daha sonrasına aitti. Dolayısıyla bu gönüllü Düzeltme Fazının ITT Popülasyonu için uygundu; fakat ilgili zaman noktası analize dahil edilmedi.

Hastalar ilacı almaya devam ederken normokalemi korunmuştur ve ortalama serum potasyum değeri ilacın bırakılmasını takiben artmıştır. Başlangıçta RAAS inhibitörleri kullanan hastaların%89'u RAAS inhibitörü tedavisini bırakmamıştır, %74'ü idame fazı sırasında aynı dozdakalabilmiştir, başlangıçta RAAS inhibitörleri kullanmayanların ise %14'ü bu tedaviyebaşlayabilmiştir. İdame fazı sırasında gönüllülerin %75,6'sı RAAS inhibitörü kullanımınarağmen normokalemiyi korumuştur.

11/15

Şekil 2'de çalışmanın düzeltme ve idame fazlarındaki ortalama serum potasyum gösterilmektedir.

Şekil 2: 12 aylık açık etiketli çalışmanın (Çalışma 4) düzeltme ve idame fazları - %95 CI ile zaman içindeki ortalama serum potasyum

CPBL=Düzeltme Fazı Başlangıcı, MPBL=İdame Fazı Başlangıcı

Çıkış=Son Dozu Takip Eden 1 Gün İçindeki Son Ziyaret, EOS=Çalışma Sonu (Son Dozun Ardından 7 gün +/- 1 gün)

Çalışma 5

Kronik hemodiyaliz uygulanan hastalar üzerinde gerçekleştirilen randomize, çift kör, _plasebo kontrollü çalışma

Bu çalışmada son dönem böbrek hastalığı görülen, en az 3 aydır stabil diyaliz gören ve persistan diyaliz öncesi hiperkalemi sergileyen 196 hasta (ortalama yaş 58, aralık 20 ila 86 yaş), diyalizuygulanmayan günlerde günde bir defa 5 g SIMKELMA® veya plasebo almak üzere randomizeedilmiştir. Randomizasyon sırasındaki ortalama serum potasyum seviyelerinin SIMKELMA®grubunda 5,8 mmol/L (aralık 4,2-7,3 mmol/L), plasebo grubunda ise 5,9 mmol/L (aralık 4,27,3 mmol/L) olduğu belirlenmiştir. Doz ayarlama periyodu sırasında (ilk 4 hafta)4,0-5,0 mmol/L arası bir diyaliz öncesi serum potasyum seviyesine ulaşmak amacıyla doz, LIDIsonrası serum potasyum ölçümüne göre, haftalık olarak 5 g'lık artışlarla ayarlanabilmiştir. Dozayarlama periyodunun sonunda ulaşılan doz takip eden 4 haftalık değerlendirme periyodusüresince devam ettirilmiştir. Doz ayarlama periyodunun sonunda hastaların %37, %43 ve%19'unun 5 g, 10 g ve 15 g SIMKELMA® almakta olduğu belirlenmiştir. Değerlendirmeperiyodu sırasında kurtarma tedavisi görmeyenler ve LIDI sonrası 4 diyaliz tedavisinin en az3'ünde diyaliz öncesi serum potasyum düzeyinin 4,0 ile 5,0 mmol/L arasında korunduğugönüllüler şeklinde tanımlanan yanıt verenlerin oranı SIMKELMA^® grubunda %41, plasebogrubunda ise %1 olmuştur (p < 0,001) (Bkz. Şekil 3).

12/15

LIDI sonrası post-hoc analizlerde değerlendirme periyodu sırasında hastaların serum potasyum seviyesinin 4,0 ile 5,0 mmol/L arasında olduğu durumların sayısı SIMKELMA® grubunda dahayüksek olmuştur. SIMKELMA® grubunda 4 ziyaretin tümünde değerleri bu aralıkta olanhastaların oranının %24 olduğu belirlenmiştir, plasebo grubunda ise bu oran %0 olmuştur. Post-hoc analiz, değerlendirme periyodu sırasında LIDI sonrası 4 diyaliz tedavisinin en az 3'ündeserum potasyum düzeyinin 3,5 ile 5,5 mmol/L arasında korunduğu hastaların oranınınSIMKELMA® grubunda %70, plasebo grubunda ise %21 olduğunu göstermiştir.

Tedavinin sonunda, ortalama diyaliz sonrası serum potasyum seviyesi SIMKELMA® grubunda 3,6 mmol/L (aralık 2,6-5,7 mmol/L), plasebo grubunda ise 3,9 mmol/L (aralık 2,2-7,3 mmol/L)olmuştur. Diyaliz arası kilo artışı (IDWG) açısından SIMKELMA® ve plasebo grupları arasındafark gözlenmemiştir. IDWG, diyaliz öncesi kilo eksi önceki diyaliz seansındaki diyaliz sonrasıkilo şeklinde tanımlanmıştır ve LIDI sonrasında ölçülmüştür.

Şekil 3: Kronik diyaliz uygulanmakta olan hastalarda ortalama diyaliz öncesi serum potasyum seviyelerinin zaman içindeki seyri

Gösterilen hata çubuktan %95 güven aralıklarına karşılık gelmektedir. n = Belirli bir ziyarette potasyum ölçümleri eksik olmayan hastaların sayısı.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Klinik çalışmalar, sistemik emilimi olmadığını göstermiştir. Sıçanlardaki bir

in vivoin vivoin vitro

çalışma gerçekleştirilmemiştir.

Dağılım:

Sistemik dağılımı bulunmamaktadır.

13/15

Biyotransformasyon:

Sodyum zirkonyum siklosilikat, enzimatik olarak metabolize olmayan inorganik, çözünmeyen bir bileşiktir.

Eliminasyon:

Sodyum zirkonyum siklosilikat feçes yoluyla elimine edilir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Uygulanabilir değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler; güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme ve gelişim toksisitesi standart çalışmalarına dayalı olarak insanlar içinherhangi bir özel tehlike ortaya koymamaktadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Bulunmamaktadır.

6.2. Geçimsizlikler6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

3-katmanlı alüminyum folyo laminattan (PET/alüminyum/LLDPE) yapılmış saşeler içinde 5 g toz.

Ambalaj büyüklüklüğü: 11 veya 28 saşe

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Tek dozluk saşenin tüm içeriği, yaklaşık 45 mL su içeren bir su bardağına boşaltılmalı ve iyice karıştırılmalıdır. Toz çözülmeyecektir. Tadı olmayan sıvı, henüz bulanıkken içilmelidir. Eğertoz çökerse su yeniden karıştırılmalıdır. Tüm içeriğin içildiğinden emin olunmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7 RUHSAT SAHİBݧ^^venli elektronik imza ile imzalanmıştır.li elektronik imza ile imzalanmıştır.

14/15

AstraZeneca İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.

Büyükdere Cad. Yapı Kredi Plaza,

B Blok, Kat: 3-4 Levent/ İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2020/159

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 16.07.2020 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ