Dailiport 5 Mg Uzaltılmış Salımlı Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DAİLİPORT 5 mg uzatılmış salımlı sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Takrolimus 5 mg

(monohidrat halinde)

Yardımcı madde(ler):

Laktoz monohidrat 537 mg

Soya lesitin Eser miktarda (kullanılan baskı mürekkebinin

%

0,99'u)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Uzatılmış salımlı sert kapsül

Gövdesi açık kahverengi, kapağı pembe, üzerinde siyah renkte “5 mg” baskısı olan, beyaz- sarımsı toz veya komprimat (21,4-22,0 mm uzunluğunda) içeren sert jelatin kapsüller.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Böbrek veya karaciğer nakli uygulanan erişkin hastalarda organ reddinin profilaksisinde endikedir.

Diğer immünosüpresif ilaçlarla yapılan tedavilere dirençli erişkin hastalarda allograft reddinin tedavisinde kullanılır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

DAİLİPORT takrolimusun günde bir kez uygulanan oral formülasyonudur. DAİLİPORT tedavisi, yeterli deneyime ve ekipmana sahip hekimler tarafından yapılan dikkatli izlemeyi gerektirmektedir.Bu tıbbi ürün sadece immünosüpresif tedavide ve transplant hastalarının tedavisinde deneyimlihekimler tarafından reçete edilmeli ve yalnızca bu hekimler tarafından immünosüpresif tedavidekideğişiklikler uygulanmalıdır. ¹

Pozoloji

Aşağıda önerilen başlangıç dozları yalnızca bir kılavuz olarak görülmelidir. DAİLİPORT rutin olarak ameliyat sonrası dönemin başında diğer immünosüpresif ajanlarla birlikte kullanılabilir. Doz,seçilen immünosüpresan rejime bağlı olarak değişebilir. DAİLİPORT dozları primer olarak, kanseviyelerinin izlenmesi yardımıyla her bir hastadaki reddin ve tolere edilebilirliğin, klinikdeğerlendirmelerine dayanmalıdır

(Bkz. Terapötik ilaç izlemi).

Eğer reddin klinik işaretleri belirginise, immünosüpresif rejimin değiştirilmesi düşünülmelidir.

De novo0-24%%

50 daha düşük olmuştur. Çukur seviyeleri ile ölçülen sistemik maruziyet 4.günden itibaren hem böbrek hem karaciğer nakli yapılan hastalarda her iki formülasyon için debenzerdir. DAİLİPORT kullanan hastalarda, transplantasyon sonrası erken dönemde uygun ilaçmaruziyetinden emin olmak amacıyla ilk iki hafta süresince takrolimus çukur seviyelerinin dikkatlive sık takibi önerilmektedir. Takrolimus düşük klerensli bir madde olduğu için, kararlı durumaulaşmadan önce DAİLİPORT dozunun ayarlanması bir kaç gün sürebilir.

Organ reddini baskılamak için, bağışıklık sisteminin baskılanması sürdürülmelidir. Bu nedenle, oral tedavi süresine bir limit verilememektedir.

Böbrek transplantasyonunda reddin profilaksisi:

DAİLİPORT tedavisi, 0,2-0,3 mg/kg/gün dozu günde bir kez sabahları uygulayarak başlamalıdır. Uygulama, cerrahi müdahaleden sonraki 24 saat içinde başlamalıdır.

DAİLİPORT dozları, transplantasyon sonrası dönemde genellikle azaltılır. Bazı vakalarda, birlikte uygulanan immünosüpresif tedavinin sonlandırılması ile DAİLİPORT monoterapisine geçilebilir.Hastanın durumunda transplantasyon sonrasında meydana gelen değişiklikler takrolimusunfarmakokinetik özelliklerini değiştirebilir ve takrolimus dozunun ayarlanmasını gerektirebilir.

Karaciğer transplantasyonunda reddin _profilaksisi:

DAİLİPORT tedavisi, 0,1-0,2 mg/kg/gün dozu günde bir kez sabahları uygulayarak başlamalıdır. Uygulama, cerrahi müdahaleden sonra yaklaşık 12-18 saat içerisinde başlamalıdır.

DAİLİPORT dozları, transplantasyon sonrası dönemde genellikle azaltılır. Bazı vakalarda, birlikte uygulanan immünosüpresif tedavinin sonlandırılması ile DAİLİPORT monoterapisine geçilebilir.Hastanın durumunda transplantasyon sonrasında meydana gelen değişiklikler takrolimusunfarmakokinetik özelliklerini değiştirebilir ve takrolimus dozunun ayarlanmasını gerektirebilir.

Takrolimus hızlı salımlı kapsül ile tedavi edilen hastalarda DAILIPORT'a geçiş:

Günde iki kez takrolimus hızlı salımlı kapsül uygulanan organ nakli yapılmış hastalarda günde tek doz DAİLİPORT tedavisine geçiş, toplam günlük doza göre 1:1 (mg:mg) şeklinde olmalıdır.DAİLİPORT sabah uygulanmalıdır.

maruziyeti (EAA0-24) takrolimus hızlı salımlı kapsüle göre yaklaşık %10 daha düşük olmuştur. Takrolimus çukur seviyeleri (C24) ile DAİLİPORT'un sistemik maruziyeti (EAA0-24) arasındakiilişki takrolimus hızlı salımlı kapsülünküne benzemektedir. Takrolimus hızlı salımlı kapsüldenDAİLİPORT'a geçilirken takrolimus çukur seviyeleri geçişten önce ve geçtikten sonraki iki haftaiçerisinde ölçülmelidir. DAİLİPORT'a geçtikten sonra takrolimus çukur seviyeleri izlenmeli vebenzer sistemik maruziyeti sağlamak üzere gerekli doz değişiklikleri yapılmalıdır. Benzer sistemikmaruziyet sağlanana kadar doz ayarlaması yapılmalıdır.

Siklosporin tedavisinden takrolimus tedavisine seçilmesi:

Hastalar siklosporin bazlı tedaviden, takrolimus bazlı tedaviye geçirilirken dikkatli olunmalıdır

(Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Siklosporin ile takrolimusun birlikte uygulanması önerilmemektedir.Hastanın klinik durumu ve siklosporin kan konsantrasyonu dikkate alınarak DAİLİPORT tedavisibaşlanmalıdır. Siklosporin kan konsantrasyonları yüksek olan hastalarda takrolimus tedavisiertelenmelidir. Pratikte, siklosporin tedavisi sonlandırıldıktan 12-24 saat sonra takrolimustedavisine başlanmaktadır. Siklosporin klerensi etkilenmiş olabileceğinden, siklosporin tedavisisonlandırıldıktan sonra da kan konsantrasyonunun izlenmesi sürdürülmelidir.

Allograft reddinin tedavisi:

Red ataklarının kontrolü için takrolimus dozunun artırılması, tedaviye kortikosteroid eklenmesi ve mono/poliklonal antikorların kısa süreli kullanımı söz konusu olabilmektedir. Şiddetli adversreaksiyonlar gibi toksisite belirtileri gözlenirse DAİLİPORT dozunun düşürülmesi gerekebilir

(Bkz.Bölüm 4.8).

Böbrek ve karaciğer transplantasyonundan sonra allograft reddinin tedavisi:

Diğer immünosüpresanlardan günlük DAİLİPORT'a geçmek için, tedaviye organ reddinin profilaksisi için sırasıyla böbrek ve karaciğer transplantasyonunda önerilen başlangıç oral dozlarıile başlanmalıdır.

Kalp transplantasyonundan sonra allograft reddinin tedavisi:

DAİLİPORT'a geçilen erişkin hastalarda, 0,15 mg/kg/gün'lük başlangıç oral dozu sabah günde bir kez uygulanmalıdır.

Diğer allograft transplantasyonlarından sonra allograft reddinin tedavisi:

Akciğer, pankreas ve bağırsak transplantasyonu yapılan hastalarda DAİLİPORT ile ilgili herhangi bir klinik deneyim olmamasına rağmen, takrolimus hızlı salımlı kapsül akciğer transplantasyonuyapılan hastalarda 0,1 - 0,15 mg/kg/gün'lük, pankreas transplantasyonu yapılan hastalarda 0,2mg/kg/gün'lük ve bağırsak transplantasyonu yapılan hastalarda 0,3 mg/kg/gün'lük başlangıçoral dozlarında kullanılmaktadır.

Terapötik ilaç izlemi

Dozlama primer olarak, tam kan takrolimus çukur seviyesinin izlenmesi ile birlikte her bir hastadaki red ve tolerabilitenin klinik olarak değerlendirmesine dayanmalıdır.

3

Optimum dozlamaya yardım etmek amacıyla, tam kanda takrolimus konsantrasyonlarını belirlemede birkaç immünoassay bulunmaktadır. Yayınlanan literatürden alınan konsantrasyondeğerleri ile klinik pratikteki bireysel değerler dikkatle karşılaştırılmalı ve uygulanan tetkikyöntemine ilişkin bilgiler dikkate alınmalıdır. Mevcut klinik pratikte, immünoassay yöntemlerkullanılarak tam kan düzeyleri izlenmektedir.

Takrolimus çukur seviyeleri (C24) ile sistemik maruziyet (EAA0-24) arasındaki ilişki DAİLİPORT ve takrolimus hızlı salımlı kapsül formülasyonları arasında benzerdir.

Transplantasyon sonrası dönemde tam kan takrolimus çukur seviyeleri izlenmelidir. Takrolimus kan çukur seviyelerini belirlemek amacıyla alınacak kan örneği DAİLİPORT dozlaması sonrasındakiyaklaşık 24 saat içerisinde, bir sonraki DAİLİPORT dozundan hemen (çukur konsantrasyon) öncealınmalıdır. Transplantasyondan sonraki iki hafta süresince çukur seviyesinin sık aralıklarla takipedilmesi ve idame tedavisi sırasındaki periyodik takip ile devam edilmesi önerilmektedir.Takrolimus hızlı salımlı kapsülden DAİLİPORT'a geçtikten sonra, doz ayarlaması veimmünosüpresif tedavide değişiklikler yapıldığında veya takrolimusla birlikte takrolimus tam kankonsantrasyonunu değiştirebilecek ilaçların kullanımı durumunda, takrolimusun kan çukurseviyeleri yakından izlenmelidir

(Bkz. Bölüm 4.5).

Kan seviyelerinin ölçüm sıklığı hastanın klinikgereksinimlerine göre düzenlenmelidir. Takrolimus düşük klerensli bir etkin madde olduğundan,hedeflenen kararlı durum elde edilemeden önce DAİLİPORT doz rejiminin ayarlanması birkaç günalabilir.

Klinik çalışma verileri, 20 ng/ml'nin altındaki takrolimus kan çukur seviyeleri ile hastaların büyük bir çoğunluğunun başarıyla tedavi edilebileceğini göstermektedir. Tam kan seviyelerideğerlendirilirken hastanın klinik durumu da göz önüne alınmalıdır. Klinik pratikte, transplantasyonsonrası erken dönemde, tam kan çukur seviyeleri karaciğer transplantasyonu uygulanmış hastalarda5-20 ng/ml, böbrek ve kalp transplantasyonu uygulanmış hastalarda 10-20 ng/ml arasındadeğişmektedir. Bunu izleyen idame tedavisi boyunca, karaciğer, böbrek ve kalp transplantalıcılarında kan konsantrasyonları genellikle 5-15 ng/ml aralığında olmuştur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Önerilen hedef aralığındaki kan çukur seviyelerini elde edebilmek için, ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması gerekebilir.

Böbrek yetmezliği:

Takrolimusun farmakokinetik özellikleri renal fonksiyonlar tarafından etkilenmediğinden

(Bkz. Bölüm 5.2),

doz ayarlaması gerekmemektedir. Ancak, takrolimusun nefrotoksik potansiyelinedeniyle, renal fonksiyonların (serum kreatinin konsantrasyonunun ölçülmesi, kreatin klerensininhesaplanması ve idrar çıkışı izlenmesi dahil) dikkatle izlenmesi önerilmektedir.

Irk:

Beyaz ırka kıyasla, siyah ırktan hastalarda benzer çukur seviyelerini yakalamak için yüksek takrolimus dozlarına gereksinim duyabilmektedir.

4

Cinsiyet:

Erkek ve kadın hastaların benzer çukur seviyelerini yakalamak için farklı doz gereksinimleri olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda doz ayarlamasının gerekli olduğunu gösteren bir veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

DAİLİPORT'un 18 yaş altındaki çocuklardaki güvenlilik ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Bu konuda sınırlı bilgi bulunmaktadır fakat bir pozoloji önerisi yapılamaz.

Uygulama şekli:

DAİLİPORT takrolimusun günde bir kez kullanılan oral formülasyonudur. DAİLİPORT'un günlük oral dozunun günde bir kez sabahları alınması önerilmektedir. DAİLİPORT uzatılmış salımlı sertkapsüller blisterden çıkarıldıktan hemen sonra alınmalıdır. Hastalar nem çekiciyi yutmamalarıyönünde uyarılmalıdır. Kapsüller bütün halde sıvı (tercihen su) ile birlikte yutulmalıdır. Maksimumemilim sağlanabilmesi için, DAİLİPORT aç karnına veya yemeklerden en az bir saat önce veya 23 saat sonra alınmalıdır

(Bkz. Bölüm 5.2).

Atlanan bir sabah dozu, aynı gün içerisinde mümkün olanen kısa sürede alınmalıdır. Ertesi gün çift doz alınmamalıdır.

Transplantasyon sonrası erken dönemde oral ilaçları kullanamayan hastalarda, takrolimus tedavisi, uygun olan endikasyon için tavsiye edilen oral dozun yaklaşık olarak 1/5'i oranında bir dozdaintravenöz olarak başlatılabilir.

4.3 Kontrendikasyonlar

DAİLİPORT, takrolimus veya diğer makrolitler veya bileşiminde bulunan diğer maddelere

(Bkz. Bölüm 6.1)

karşı aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Sınırlı güvenlilik ve etkililik verisi bulunması sebebiyle, DAİLİPORT'un 18 yaş altındaki çocuklardaki kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Erişkin hastaların diğer immünosüpresiflere dirençli allograft reddinin tedavisinde, DAİLİPORT ile ilgili henüz klinik veri bulunmamaktadır.

Takrolimus hızlı veya uzatılmış salımlı formülasyonlarının dikkatsiz, kasıtlı olmadan veya denetimsiz olarak birbiriyle değiştirilmesi emniyetli değildir. Bu durum, organ reddine yolaçabilir veya takrolimusa sistemik maruziyette klinik farklılıklara bağlı olarak, bağışıklıksisteminin aşırı baskılanmasını da kapsayan yan etki sıklığını artırabilir. Hastalar, günlükdoza karşılık gelen tek bir takrolimus formülasyonu ile tedavilerine devam etmelidirler;formülasyondaki veya uygulanan dozdaki değişiklikler yalnızca organ nakli uzmanının yakındenetimi altında gerçekleştirilmelidir(Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şeklive4.8 İstenmeyenetkiler).

5

Erişkin kalp nakli alıcılarında transplant reddinin profilaksisinde DAİLİPORT ile ilgili henüz klinik veri bulunmamaktadır.

Transplantasyon sonrasındaki ilk aylarda şu parametrelerin düzenli takibi gerekmektedir: Kan basıncı, EKG, hastanın nörolojik ve görme durumu, açlık kan şekeri, elektrolitler (özelliklepotasyum), karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, hematolojik parametreler, pıhtılaşmaparametreleri ve plazma protein değerleri. Bu ölçümlerde klinik olarak anlamlı değişikliklergözlenirse, immünosüpresif tedavi dozu gözden geçirilmelidir.

Etkileşim potansiyeli olan maddeler

CYP3A4 inhibitörleri veya indükleyicileri, rejeksiyon veya toksisite de dahil olmak üzere ciddi advers reaksiyonlara yol açan ilaç etkileşimleri potansiyeli nedeniyle, yalnızca bir organ nakliuzmanına danışıldıktan sonra takrolimus ile birlikte uygulanmalıdır

(Bkz. Bölüm 4.5).

CYP3A4 inhibitörleri

CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanım, takrolimus kan düzeylerini artırabilir ve bu da nefrotoksisite, nörotoksisite ve QT uzaması dahil olmak üzere ciddi advers reaksiyonlara yolaçabilir. Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (ritonavir, kobisistat, ketokonazol, itrakonazol,posakonazol, vorikonazol, telitromisin, klaritromisin veya josamisin gibi) takrolimus ile birliktekullanılmasından kaçınılması önerilir. Eğer kaçınılması mümkün değilse, uygun şekilde benzertakrolimus maruziyetini sürdürmek amacıyla takrolimus dozunu ayarlamak için bir organ nakliuzmanının gözetimi altında birlikte uygulamanın ilk birkaç gününden başlayarak takrolimus kanseviyeleri sık sık izlenmelidir. Böbrek fonksiyonu, QT aralığı dahil EKG ve hastanın klinik durumuda yakından izlenmelidir.

Doz ayarlaması, her hastanın bireysel durumuna göre yapılmalıdır. Tedavi başlangıcında dozun hemen azaltılması gerekebilir

(Bkz. Bölüm 4.5).

Benzer şekilde CYP3A4 inhibitörlerinin kesilmesi, takrolimusun metabolizma hızını etkileyerek takrolimusun kan seviyelerinin tedavi edici düzeyin altında kalmasına yol açabilir ve bu nedenle birorgan nakli uzmanının hastayı yakından izlemesi ve gözetim altında tutması gerekir.

CYP3A4 indükleyicileri

CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanım, takrolimus kan düzeylerini düşürebilir ve potansiyel olarak nakil reddi riskini artırabilir. Güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin (rifampisin, fenitoin,karbamazepin gibi) takrolimus ile birlikte kullanılmasından kaçınılması önerilir. Eğer kaçınılmasımümkün değilse, uygun şekilde benzer takrolimus maruziyetini sürdürmek amacıyla takrolimusdozunu ayarlamak için bir organ nakli uzmanının gözetimi altında birlikte uygulamanın ilk birkaçgününden başlayarak takrolimus kan seviyeleri sık sık izlenmelidir. Graft fonksiyonu da yakından

MeftmeMHif

u(Bk$⁵BöWm^Y4^Z5k^{XS3k0S3k0ZW56akW}

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

6

Benzer şekilde CYP3A4 indükleyicilerinin kesilmesi, takrolimusun metabolizma hızını etkileyebilir ve bu nedenle takrolimusun terapötik kan seviyelerinin yükselmesine yol açabilir ve bu nedenle birtransplant uzmanının yakından hastayı izlemesi ve gözetim altında tutması gerekir.

Bitkisel preparatlar

Takrolimusun kan konsantrasyonlarında ve klinik etkililiğinde azalma riski veya takrolimusun kan konsantrasyonlarında artma ve takrolimusun toksisite riski nedeniyle, DAİLİPORT alırken St.John's Wort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel preparatların veya diğer bitkisel preparatlarınkullanımından kaçınılmalıdır

(Bkz. Bölüm 4.5).

Diğer etkileşimler

Siklosporin ve takrolimusun kombine kullanımından kaçınılmalı ve daha önceden siklosporin almış hastalara takrolimus verilirken dikkatli olunmalıdır

(Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Fazla miktarda potasyum alımından veya potasyum tutucu diüretiklerin kullanımından kaçınılmalıdır

(Bkz. Bölüm 4.5).

Nörotoksik etkileri olduğu bilinen ilaçlar ile takrolimusun kombinasyonları, bu etkilerin riskini artırabilir

(Bkz. Bölüm 4.5).

Aşılama

İmmünosupresanlar aşıya cevabı etkileyebilir ve takrolimus ile tedavi sırasındaki aşı daha az etkili olabilir. Canlı zayıflatılmış aşı uygulamasından kaçınılmalıdır.

Nefrotoksisite

Takrolimus, nakil sonrası hastalarda böbrek fonksiyon bozukluğuna neden olabilir. Aktif müdahale olmaksızın akut böbrek yetmezliği, kronik böbrek yetmezliğine ilerleyebilir. Böbrek fonksiyonbozukluğu olan hastalar, takrolimus dozunun azaltılması gerekebileceğinden yakından izlenmelidir.Nefrotoksisite riski, takrolimus nefrotoksisite ile ilişkili ilaçlarla birlikte uygulandığında artabilir(Bkz. Bölüm 4.5). Takrolimusun nefrotoksik etkileri olduğu bilinen ilaçlarla eş zamanlıkullanımından kaçınılmalıdır. Birlikte uygulamadan kaçınılamadığı durumlarda, takrolimusunçukur kan düzeyi ve böbrek fonksiyonu yakından izlenmeli ve nefrotoksisite meydana gelirsedozajın azaltılması düşünülmelidir.

Gastrointestinal bozukluklar

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal perforasyon bildirilmiştir. Gastrointestinal perforasyon yaşamı tehdit edici veya ciddi bir duruma yol açabilecek tıbbi açıdan önemli bir olayolduğundan şüpheli semptomlar veya belirtilerin ortaya çıkmasından hemen sonra yeterli tedaviuygulanmalıdır.

Diyare vakaları sırasında takrolimus kan seviyeleri belirgin şekilde değişebileceğinden, diyare vakaları sırasında takrolimus konsantrasyonlarının daha sık görüntülenmesi önerilmektedir.

Kardiyak bozukluklar

Takrolimus hızlı salımlı kapsül ile tedavi edilen hastalarda seyrek olarak, kardiyomiyopati olarak bildirilen ventriküler hipertrofi veya septum hipertrofisi gözlenmiştir; bu olaylar DAİLİPORT

^A Bu belge

Bei^eod©ıoiuşaMlir\ÇoğuJvafeffigsi dönüşlüıolmuş ve özdlikeiakrcofimus:/kanyçukurgb

0

ffi'&afltrasıy®nları

7

önerilenden daha yüksek olarak gözlenmiştir. Önceden mevcut kalp hastalığı, kortikosteroid kullanımı, hipertansiyon, karaciğer veya böbrek yetmezliği, enfeksiyonlar, sıvı yüklenmesi ve ödemgibi diğer faktörlerin bu klinik durumların risklerini artırdığı gözlenmiştir. Buna bağlı olarak, önemlimiktarlarda immünosüpresif tedavi alan yüksek riskli hastaların kardiyovasküler işlevlerinintransplantasyon öncesi ve sonrasında (başlangıçta 3 ayda sonra 9-12 ayda) ekokardiyografi veyaEKG ile izlenmesi önerilmektedir. Bir bozukluk geliştiğinde, uygulanan DAİLİPORT dozununazaltılması veya ilacın kesilmesi ve alternatif immünosüpresif tedavilere geçilmesi düşünülmelidir.Takrolimus uzun QT sendromu/

Torsades de Pointes'e

neden olabilir.

Bu nedenle tanı konmuş veya şüphelenilen konjenital uzun QT sendromu veya

Torsades de Pointes(Bkz. Bölüm 4.5).

Lenfoproliferatif bozukluklar ve tümörler

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda Epstein-Barr Virüsü (EBV) ile ilişkili lenfoproliferatif bozukluklar gelişebildiği bildirilmiştir

(Bkz. Bölüm 4.8).

Antilenfosit antikorları gibi birlikteuygulanan immünosüpresif kombinasyonlar (örneğin basiliksimab, daklizumab), EBV ile ilişkililenfoproliferatif bozukluk riskini artırmaktadır. EBV-viral kapsid antijeni (VCA) negatif hastalardalenfoproliferatif bozukluk gelişme riskinin daha yüksek olduğu bildirilmektedir. Bu nedenle buhasta grubunda (EBV-viral kapsid antijeni (VCA) negatif hastalarda) DAİLİPORT tedavisiöncesinde EBV-VCA serolojisi tetkik edilmelidir. Tedavi sırasında, EBV-PCR yöntemi iledikkatlice takip edilmesi önerilmektedir. Kanda pozitif EBV-PCR varlığı aylarca devam edebilir vebu durum lenfoproliferatif bozukluk veya lenfomayı işaret etmez.

Diğer güçlü immünosüpresif bileşiklerle olduğu gibi, sekonder kanser riski bilinmemektedir

(Bkz. Bölüm 4.8).

Diğer immünosüpresif bileşiklerle olduğu gibi, potansiyel malign deri değişiklikleri gelişme riski nedeniyle, güneşe ve UV ışığına maruziyet koruyucu bir giysi ve yüksek koruma faktörlü güneşkremi kullanarak engellenmelidir.

Fırsatçı enfeksiyonlar dahil enfeksiyonlar

DAİLİPORT da dahil olmak üzere immünosupresanlar ile tedavi edilen hastalarda fırsatçı enfeksiyonlara (bakteriyel, fungal, viral ve protozoal) yakalanma riski artmıştır. BK virüsünün eşlikettiği nefropati,CMV enfeksiyonu ve JC virüsünün (John Cunningham virüs) eşlik ettiği progresifmultifokal lökoensefalopati (PML) bu enfeksiyonlar arasında yer alır. Ayrıca hastaların viral hepatitenfeksiyonlarına (örneğin, hepatit B ve C reaktivasyonu ve de novo enfeksiyonu yanı sıra kronikolabilen hepatit E) yakalanma riski artmıştır. Bu enfeksiyonlar sıklıkla yüksek bir immünosüpresifyük ile ilişkilidir ve kötüleşen hepatik veya renal fonksiyonları veya nörolojik semptomları olanimmün sistemi baskılanmış hastalarda hekimlerin ayırt edici tanılarda göz önünde bulundurmasıgereken graft reddi dahil olmak üzere ciddi veya ölümcül durumlara yol açabilir. Önlem vemüdahale uygun klinik kılavuzlar doğrultusunda yapılmalıdır.

8

Posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES)

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES) gelişimi bildirilmiştir. Eğer takrolimus alan hastalarda baş ağrısı, nöbetler, değişen mental durum ve görmeile ilgili rahatsızlıklar gibi PRES'i belirleyen semptomlar varsa, radyolojik bir tetkik (örn. MRI)uygulanmalıdır. Eğer PRES tanısı koyulmuş ise, yeterli kan basıncı ve nöbet kontrolü ile sistemiktakrolimus uygulamasına derhal son verilmesi önerilir. Gereken önlemlerin alınmasını takiben,hastaların çoğu tamamen iyileşmiştir.

Göz hastalıkları

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda bazen görme kaybına kadar ilerleyen göz hastalıkları bildirilmiştir. Bazı vakalar alternatif immünosupresana geçmeye karar verdiklerini bildirmiştir.Hastalara görme keskinliğindeki değişiklikleri, görme rengindeki değişiklikleri, bulanık görme veyagörme alanı bozukluğundaki değişiklikleri bildirmeleri tavsiye edilmelidir ve bu durumlarda, biroftalmolog yönlendirmesiyle uygun şekilde derhal değerlendirme yapılması önerilmektedir.

Saf kırmızı hücre aplazisi

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda saf kırmızı hücre aplazisi [PRCA (Pure Red Cell Aplasia)] vakaları raporlanmıştır. Tüm hastalarda parvovirüs B19 enfeksiyonu, altta yatan hastalıkya da PRCA ile ilişkili eşlik eden ilaçlar gibi PRCA risk faktörleri bildirilmiştir.

Özel popülasyonlar

Beyaz ırktan olmayan ve yüksek immünolojik riskte olan hastalarda (örneğin retransplantasyon, panel reaktif antikorların-PRA-varlığı) sınırlı deneyim vardır.

Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz azaltılması gerekebilir

(Bkz. Bölüm 4.2).

Yardımcı maddeler

DAİLİPORT kapsüller laktoz içerir. Kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.

DAİLİPORT kapsüllerin üzerindeki baskı boyası soya lesitin içermektedir. Yer fıstığı ve soyaya karşı aşırı duyarlı olan hastalarda, aşırı duyarlılık riski ve ciddiyeti, DAİLİPORT kullanımının yararıile karşılaştırılarak değerlendirilmelidir.

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”. Dozu nedeniyle sodyuma bağlı herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Metabolik etkileşimler

Sistemik olarak mevcut takrolimus karaciğerde CYP3A4 izoenzimi tarafından metabolize olmaktadır. Ayrıca bağırsak duvarında bulunan CYP3A4 tarafından gerçekleştirilen gastrointestinalmetabolizmasına dair kanıtlar da bulunmaktadır. CYP3A4 izoenzimini inhibe ettiği veyaindüklediği bilinen tıbbi ürünler veya bitkisel ilaçlarla birlikte kullanımı takrolimusun

9

metabolizmasını etkileyebilir ve dolayısıyla takrolimus kan seviyelerini artırabilir veya azaltabilirler. Benzer şekilde, bu tür ürünlerin veya bitkisel ilaçların kesilmesi, takrolimusunmetabolizma hızını ve dolayısıyla takrolimusun kan seviyelerini etkileyebilir.

Farmakokinetik çalışmalar, CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulandığında takrolimus kan seviyelerindeki artışın, esas olarak gastrointestinal metabolizmanın inhibisyonu nedeniyletakrolimusun oral biyoyararlanımındaki artışın bir sonucu olduğunu göstermiştir. Karaciğer klirensiüzerindeki etkisi daha az belirgindir.

CYP3A4 metabolizmasını değiştirme ya da takrolimus kan seviyelerini etkileme potansiyeli bulunan maddeler ile birlikte alındığında graft fonksiyonu, QT uzaması (EKG ile) nörotoksisitedahil renal fonksiyon ve diğer yan etkilerle birlikte bir organ nakli uzmanının gözetimi altındatakrolimus kan seviyelerinin de yakından izlenmesi ve benzer takrolimus maruziyeti sağlamak içintakrolimus dozunun uygun bir şekilde ayarlanması ya da kesilmesi önemle tavsiye edilmektedir

(Bkz. Bölüm 4.24.4).

Benzer şekilde hastalar, takrolimus maruziyeti üzerindeki etkilerartabileceğinden veya önlenebileceğinden, takrolimusun CYP3A4'ü etkileyen birden fazlamaddeyle birlikte kullanılması durumunda yakından izlenmelidir.

Takrolimus üzerine etkisi olan tıbbi ürünler aşağıdaki tabloda listelenmektedir. İlaç-ilaç etkileşim örneklerinin kapsayıcı veya kapsamlı olması amaçlanmamıştır ve bu nedenle metabolizma yolu,etkileşim yolları, potansiyel riskler ve birlikte uygulanmasına ilişkin alınacak spesifik aksiyonlarile ilgili bilgiler için takrolimus ile birlikte uygulanan her ilacın kısa ürün bilgisi/kullanmatalimatına başvurulmalıdır.

Takrolimus üzerinde etkisi olan tıbbi ürünler

amfoterisin B, ibuprofen, sidofovir, foskarnet takrolimus dozu ayarlanmalıdır. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri: antifungal ajanlar (örn. ketokonazol, itrakonazol,posakonazol, vorikonazol),makrolid antibiyotikler (örn.telitromisin, troleandomisin,klaritromisin, josamisin),HIV proteaz inhibitörleri(örn., ritonavir, nelfinavir,sakinavir, HCV proteazinhibitörleri (örn., dasabuvirile birlikte veya dasabuvirolmadan kullanıldığındatelaprevir, boseprevir veombitasvir ve paritaprevirinritonavir ile kombinasyonu),nefazodon, farmakokinetikarttırıcı kobisistat ve kinazinhibitörleri idelalisib,seritinib. Makrolid antibiyotik eritromisin ile de güçlüetkileşimlergözlemlenmiştir. Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarınıartırabilir ve yakın izlemgerektiren ciddi adversreaksiyon (örn.,nefrotoksisite, nörotoksisite,QT uzaması) riskiniartırabilir [Bkz. Bölüm 4.4]. Takrolimus dozunun hemen azaltılmasına rağmen,birlikte uygulamadan sonraki1-3 gün içinde takrolimusseviyelerinde hızlı ve keskinartışlar meydana gelebilir. Genel takrolimus maruziyeti >5 kat artabilir. Ritonavirkombinasyonları birlikteuygulandığında takrolimusmaruziyeti >50 kat artabilir. Neredeyse tüm hastalarda takrolimus dozununazaltılması gerekebilir vetakrolimusun geçici olarakkesilmesi de gerekli olabilir. Takrolimus kan konsantrasyonlarıüzerindeki etki, birlikteuygulama tamamlandıktansonra birkaç gün devamedebilir. Birlikte kullanımından kaçınılması önerilir. Güçlübir CYP3A4 inhibitörününbirlikte uygulanmasıkaçınılmazsa, güçlüCYP3A4 inhibitörününbaşlatıldığı gün takrolimusdozunun atlanmasıdüşünülmelidir. Takrolimuskan konsantrasyonlarınadayanarak, ertesi güntakrolimusa azaltılmış birdozda yeniden başlanmalıdır.Hem takrolimus dozundakihem/veya dozlamasıklığındaki değişikliklerinkişiye özgü olması gerekirve başlangıçta değerlendirilmesi, (ilk birkaç gün içinde başlayarak) sıksık izlenmesi ve CYP3A4inhibitörleri verilirken vetamamlandıktan sonrayeniden değerlendirilmesigereken takrolimus çukurkonsantrasyonlarına göregerektiği şekildeayarlanmalıdır. Tamamlandıktan sonra, takrolimusun uygun dozu vedozlama sıklığı, takrolimuskan konsantrasyonlarınagöre yönlendirilmelidir.Renal fonksiyon, QTuzaması için EKG ve diğeryan etkiler yakındanizlenmelidir. Orta veya zayıf CYP3A4 inhibitörleri: antifungal ajanlar (örn., flukonazol, isavukonazol,klotrimazol, mikonazol),makrolid antibiyotikler(örn., azitromisin), kalsiyumkanal blokerleri (örn., Bı nfMipi^fekardpn1' Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarınıartırabilir ve ciddi adversreaksiyon (örn.,nörotoksisite, QT uzaması)riskini artırabilir [Bkz. Bölüm4.4]. Takrolimus seviyesindehızlı bir artış meydana IgetebÜti elektronik imza ile imzalanmışı 3k0S3k0ZW56aklU Belge Takip Ac Birlikte uygulamanın ilk birkaç gününden başlayaraktakrolimus tam kan çukurkonsantrasyonları sık sıkizlenmelidir. Gerekirsetakrolimus dozuazaltılmalıdır [Bkz. Bölüm4.2]. Renal fonksiyon, QTuzaması için EKG ve diğer resi:https://www Aurkiye.gov.tr/saglik-titck-eb} s

11

diltiazem, verapamil), amiodaron, danazol,etinilestradiol, lansoprazol,omeprazole, HCVantiviraller elbasvir/grazoprevir ve glecaprevir/pibrentasvir,CMV antiviral letermovir vetirozin kinaz inhibitörlerinilotinib, krizotinib,imatinib ve Schisandrasphenanthera ekstraktıiçeren (Çin) bitkisel ilaçları		yan etkiler yakından izlenmelidir.
İn vitro olarak aşağıdaki maddelerin takrolimusmetabolizmasının potansiyelinhibitörleri olduğugösterilmiştir: bromokriptin,kortizon, dapson, ergotamin,gestoden, lidokain,mefenitoin, midazolam,nilvadipin, noretisteron,kinidin, tamoksifen	Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarınıartırabilir ve ciddi adversreaksiyon (örn.,nörotoksisite, QT uzaması)riskini artırabilir [Bkz. Bölüm4.4].	Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarıizlenmelidir ve gerekirsetakrolimus dozuazaltılmalıdır [Bkz. Bölüm4.2]. Renal fonksiyon, QT uzaması için EKG ve diğeryan etkiler yakındanizlenmelidir.
Güçlü CYP3A4 indükleyicileri: rifampisin, fenitoin, karbamazepin, apalutamid,enzalutamid, mitotan veyaSt. John's Wort (Hypericumperforatum-Sarı kantaron)	Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarınıazaltabilir ve organ reddiriskini artırabilir [Bkz. Bölüm4.4]. Takrolimus kan konsantrasyonlarınamaksimum etki, birlikteuygulamadan 1-2 haftasonra elde edilebilir. Etki,tedavinin tamamlanmasından 1-2 hafta sonra sürebilir.	Birlikte kullanımından kaçınılması önerilir.Kaçınılması mümkündeğilse, hastaların takrolimusdozunun artırılmasıgerekebilir. Takrolimusdozundaki değişikliklerinkişiye özgü olması gerekirve başlangıçta değerlendirilmesi, (ilk birkaç gün içinde başlayarak) sıksık izlenmesi ve CYP3A4indükleyicisi verilirken vetamamlandıktan sonrayeniden değerlendirilmesigereken takrolimus çukurkonsantrasyonlarına göregerektiği şekildeayarlanmalıdır. CYP3A4indükleyicisinin kullanımısona erdikten sonratakrolimus dozununkademeli olarak ayarlanmasıgerekebilir. Graft fonksiyonuyakından izlenmelidir.
Orta CYP3A4 indükleyicileri: Bı e Doğrulama Kodu: !ZW56aklUSHY3ZmxXS	Takrolimus tam kan çukur kons antrasyonl arı nı mmme organ r»	Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonları izlenmeTidirve ¦ gerekirse11

12

metamizol, fenobarbital, izoniazid, rifabutin,efavirenz, etravirin,nevirapin; zayıf CYP3A4indükleyicileri: flukloksasilin	riskini artırabilir [Bkz. Bölüm 4.4].	takrolimus dozu arttırılmalıdır [Bkz. Bölüm4.2]. Graft fonksiyonu yakından izlenmelidir.
Plazma proteinleri için yüksek afiniteye sahipolduğu bilinen ürünler,örneğin: NSAİİ'ler, oralantikoagülanlar, oralantidiyabetikler	Takrolimus geniş ölçüde plazma proteinlerinebağlanır. Plazmaproteinlerine yüksekafiniteye sahip olduğubilinen diğer aktifmaddelerle olası etkileşimlergöz önündebulundurulmalıdır.	Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarıizlenmelidir ve gerekirsetakrolimus dozuayarlanmalıdır [Bkz. Bölüm4.2].
Prokinetik ajanlar: metoklopramid, simetidin vemagnezyum-alüminyum-hidroksit	Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarınıartırabilir ve ciddi adversreaksiyon (örn.,nörotoksisite, QT uzaması)riskini artırabilir.	Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarıizlenmelidir ve gerekirsetakrolimus dozuazaltılmalıdır [Bkz. Bölüm4.2]. Renal fonksiyon, EKG ile QT uzaması ve diğer yanetkiler için yakındanizlenmelidir.
Kortikosteroidlerin idame dozları	Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarınıazaltabilir ve organ reddiriskini artırabilir [Bkz. Bölüm4.4].	Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarıizlenmelidir ve gerekirsetakrolimus dozuartırılmalıdır [Bkz. Bölüm4.2]. Graft fonksiyonu yakından izlenmelidir.
Yüksek doz prednizolon veya metilprednizolon	Akut rejeksiyon tedavisi için uygulandığında takrolimuskan seviyelerine etkisi (artışveya azalma) olabilir.	Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarıizlenmelidir ve gerekirsetakrolimus dozuayarlanmalıdır.
Direkt etkili antiviral (DEA) tedavisi Bı e Doğrulama Kodu: J.ZAV 36aki IJISfi Y 3Z,mxX!S	DEA tedavisi sırasında hepatit virüsününtemizlenmesiyle ilgili olarakkaraciğer fonksiyonundakideğişikliklerle takrolimusunfarmakokinetiği üzerindeetkisi olabilir. Takrolimuskan seviyelerinde bir azalmameydana gelebilir. Bununlabirlikte, bazı DEA'larınCYP3A4 inhibe etme JkU^JkUZA\06aki LJ Belge Takıp Acı	Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarıizlenmelidir ve süreklietkililik ve güvenliliğisağlamak için gerekirsetakrolimus dozuayarlanmalıdır. ır. iresi :https :/'/www. turkiy e. gov.tr/saglık-tıtck-e bys

13

Takrolimus tedavisi hiperkalemi ile ilişkili olabileceğinden veya daha önceden var olan hiperkalemiyi şiddetlendirebileceğinden, fazla miktarda potasyum alımı veya potasyum tutucudiüretiklerden (örn. amilorid, triamteren veya spironolakton) kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).Takrolimus, trimetoprim ve kotrimoksazol (trimetoprim/sülfametoksazol) gibi serum potasyumunuartıran diğer ajanlarla birlikte uygulandığında, trimetoprimin amilorid gibi potasyum tutucu birdiüretik olarak etki gösterdiği bilindiğinden dikkatli olunmalıdır. Serum potasyumunun yakındanizlenmesi önerilir.

Takrolimusun diğer tıbbi ürünlerin metabolizması üzerindeki etkisi:

Takrolimus bilinen bir CYP3A4 inhibitörüdür; bu nedenle CYP3A4 tarafından metabolize olduğu bilinen tıbbi ürünler ile takrolimusun birlikte kullanımı bu gibi ürünlerin metabolizmasınıetkileyebilmektedir.

Siklosporinin yarılanma ömrü, beraberinde takrolimus verildiğinde uzamaktadır. İlave olarak, sinerjistik/aditif nefrotoksik etkiler oluşabilir. Bu nedenle siklosporin ve takrolimusun kombineuygulanması önerilmez ve daha önceden siklosporin kullanmış hastalara takrolimus verilirkendikkatli olunmalıdır

(Bkz. Bölüm 4.2 ve

4.4).

Takrolimusun fenitoinin kan seviyelerini artırdığı gösterilmiştir.

Takrolimus, artan hormon maruziyetine bağlı olarak steroid yapıdaki kontraseptiflerin klerensini azaltabileceğinden, kontraseptif önlemler üzerinde karar verirken özel dikkat gösterilmelidir.

Statinler ile takrolimus arasındaki etkileşimlere dair sınırlı deneyim bulunmaktadır. Klinik veriler, takrolimus ile birlikte kullanıldığında statinlerin farmakokinetiklerinin etkilenmediğinigöstermektedir.

Hayvan verileri, takrolimusun potansiyel olarak pentobarbital ve antipirinin klerensini azalttığı ve yarılanma süresini artırdığını göstermektedir.

Mikofenolik asit

Mikofenolik asidin enterohepatik resirkülasyonunu engelleyen siklosporinden, bu etkinin olmadığı takrolimus kombinasyon tedavisine geçiş yapılırken, mikofenolik asit maruziyetideğişebileceğinden dikkatli olunmalıdır. Mikofenolik asidin enterohepatik siklusuna müdahale edenilaçlar mikofenolik asidin plazma seviyesini ve etkililiğini azaltma potansiyeline sahiptir.Mikofenolik asidin terapötik ilaç izlemesi, siklosporinden takrolimusa ya da tam tersi durumageçerken uygun olabilir.

İmmünosupresanlar aşılanma cevabını etkileyebilir ve takrolimus tedavisi sırasında yapılan aşılama daha az etkili olabilir. Canlı zayıflatılmış aşıların kullanımından sakınılmalıdır

(Bkz. Bölüm 4.4).

14

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Takrolimus, artan hormon maruziyetine bağlı olarak steroid yapıdaki kontraseptiflerin klerensini azaltabileceğinden, kontraseptif önlemler üzerinde karar verirken özel dikkat gösterilmelidir. Etkilive hormonal olmayan doğum kontrol yöntemleri tercih edilmelidir

Gebelik dönemi

Takrolimusun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir

(Bkz. Bölüm 5.3).

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

İnsan verileri takrolimusun plasentadan geçebildiğini göstermektedir. Organ transplantı yapılan hastalardan elde edilen sınırlı veriler, diğer immünosüpresanlara kıyasla takrolimus tedavisindehamilelik süresince ve sonrasında artan yan etki riski olduğunu göstermemektedir. Fakat bazenkendiliğinden oluşan düşük vakaları bildirilmiştir. Bugüne kadar, herhangi bir başka epidemiyolojikveri bulunmamaktadır. Daha güvenli bir alternatif olmadığında ve elde edilecek yarar fetusa olanpotansiyel riski karşıladığında takrolimus tedavisi gebe kadınlarda düşünülebilir.

In utero

maruziyetdurumunda, takrolimusun olası yan etkilerine (özellikle böbrekler üzerindeki etkileri) karşıyenidoğanın izlenmesi tavsiye edilmektedir. Prematüre doğum (<37 hafta) (sıklığı 123 doğumda66'sı; örneğin: %53,7; ancak veriler yenidoğanların büyük kısmının gebelik yaşı için normal doğumağırlığına sahip olduğunu göstermiştir.) ve aynı zamanda yenidoğanda genellikle kendi kendinenormale dönen hiperkalemi riski (sıklığı 111 yeni doğandan 8'i; örneğin: %7,2) bulunmaktadır.

Fare ve tavşanlarda, takrolimus maternal toksisite gözlenen dozlarda embriyofetal toksisiteye sebep olmuştur

(Bkz. Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

İnsan verileri, takrolimusun anne sütüne geçtiğini göstermektedir. Yeni doğandaki zararlı etkileri göz ardı edilemeyeceğinden, DAİLİPORT kullanırken kadın hastalar emzirmemelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Takrolimusun erkek fertilitesi üzerindeki olumsuz etkisi, farelerde sperm sayısı ve motilitede azalma şeklinde gözlenmiştir

(Bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Takrolimus, görsel ve nörolojik bozukluklara neden olabilir. Takrolimus ile birlikte alkol alındığında bu etkiler güçlenebilir. Bu nedenle hastalar araç ve makine kullanırken dikkatli olmalarıkonusunda uyarılmalıdır.

Takrolimusun (DAİLİPORT) araç ve makine kullanma üzerindeki etkileri üzerinde herhangi bir

çalışma yapılmamıştır. Bu belge

15

4.8 İstenmeyen etkiler

Altta yatan ciddi bir hastalığın varlığı ve başka ilaçların da kullanımı nedeniyle, immünosüpresif ilaç kullanımı ile ilişkili yan etkilerin saptanması güçtür.

En yaygın olarak bildirilen yan etkiler (hastaların %10'undan fazlasında görülen) tremor, renal bozukluklar, hiperglisemik durumlar, diabetes mellitus, hiperkalemi, enfeksiyonlar, hipertansiyonve insomniadır.

Her bir sıklık grubu içinde, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur Advers reaksiyonların sıklığı aşağıdaki gibi tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek(<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Diğer immünosüpresif ilaçlarla olduğu gibi, takrolimus kullanan hastalarda enfeksiyon riski artmaktadır (viral, bakteriyel, fungal ve protozoal). Daha önceden mevcut olan enfeksiyonlar daalevlenebilir. Hem yaygın, hem de lokalize enfeksiyonlar oluşabilir.

DAİLİPORT'u da içine alan immünosupresanlar ile tedavi gören hastalarda, BK virüsünün eşlik

ettiği nefropati vakaları, CMV enfeksiyonu ve aynı zamanda JC virüsünün (John

Cunningham virüs) eşlik ettiği progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir.

İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanamayan neoplazmalar

İmmünosupresif tedavi kullanmakta olan hastalarda malignite riski artmaktadır. Takrolimus tedavisine bağlı olarak, EBV ile ilişkili lenfoproliferatif bozuklukların da bulunduğu kötü huylu veiyi huylu neoplazmların ve cilt malignitelerinin gözlendiği bildirilmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi, trombositopeni, lökopeni, kırmızı kan hücre analizlerinde anormallik,

lökositoz

Yaygın olmayan: Koagülopati, pansitopeni, nötropeni, koagülasyon ve kanama analizlerinde anormallik

Seyrek: Trombotik trombositopenik purpura, hipoprotrombinemi, trombotik

mikroanjiyopati

Bilinmiyor: Saf kırmızı hücre aplazisi, agranülositoz, hemolitik anemi, febril nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Takrolimus kullanan hastalarda, alerjik ve anafilaktoid reaksiyonlar gözlenmiştir

(Bkz. Bölüm 4.4).

Endokrin hastalıklar

Seyrek: Hirsutizm

^{Metabolizma ve beslenme hastal}l^klarl

imza ile imzalanmıştır.

^Belgçoryaygn^{du: lzw5}Dtabeies^eifü^,ö§,³¹hipergtisemik du?öml^T#r;^phiperki3^se^/mr^{turkıyegovtr/saglık}-^tıtck-^ebys

16

Yaygın: Metabolik asidozlar, diğer elektrolit anormallikleri, hiponatremi, fazla sıvı

yüklenmesi, hiperürisemi, hipomagnezemi, hipokalemi, hipokalsemi, iştah azalması, hiperkolestrolemi, hiperlipidemi, hipertrigliseridemi, hipofosfatemi

Yaygın olmayan: Dehidratasyon, hipoglisemi, hipoproteinemi, hiperfosfatemi

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın: Uykusuzluk

Yaygın: Konfüzyon ve dezoryantasyon, depresyon, anksiyete belirtileri, halüsinasyon,

mental bozukluklar, sıkıntılı ruh hali, ruh hali bozuklukları ve düzensizlikleri, kabuslar

Yaygın olmayan: Psikotik bozukluk

Sinir sistemi hastalıkları

Baş ağrısı, tremor

Sinir sistemi bozukluğu nöbetleri, bilinç bozukluğu, parestezi ve disestezi, periferik nöropati, sersemlik, yazma bozukluğu

Ensefalopati, santral sinir sistemi hemorajisi ve serebrovasküler olaylar, koma,

paralizi ve parezi, konuşma ve dil bozuklukları, amnezi

Hipertoni

Miyasteni

Posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES)

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz bozuklukları, bulanık görme, fotofobi

Y aygın olmayan: Katarakt Seyrek:Körlük

Bilinmiyor: Optik nöropati

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Tinnitus

Yaygın olmayan: Hipoakuzi Seyrek:Sinir-duyusal sağırlık

Çok seyrek: Duyma bozukluğu

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: İskemik koroner arter bozuklukları, taşikardi

Yaygın olmayan: Kalp yetmezlikleri, ventriküler aritmi ve kardiyak arrest, supraventriküler aritmi, kardiyomiyopatiler, ventriküler hipertrofi, palpitasyonlarSeyrek:Perikardiyal efüzyon

Çok seyrek:

Torsades de Pointes

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipertansiyon

Yaygın: Tromboembolik ve iskemik olaylar, vasküler hipotansif bozukluklar, hemoraji,

periferik vasküler bozukluklar Yaygın olmayan: Derin venöz tromboz, şok, infarktüs

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Parankimal akciğer bozuklukları, dispne, plevral efüzyon, öksürük, farenjit,

burun tıKanıklığı ve enflamasyon

17

Yaygın olmayan: Solunum yetmezliği, solunum yolu bozuklukları, astım Seyrek:Akut respiratuar distres sendromu

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: İshal, bulantı

Yaygın: Gastrointestinal bulgu ve belirtiler, kusma, gastrointestinal ve abdominal

ağrılar, gastrointestinal inflamatuvar durumlar, gastrointestinal hemoraji, gastrointestinal ülserasyon ve perforasyon, assit, stomatit ve ülserasyon,konstipasyon, dispeptik bulgu ve belirtiler, aşırı gaz oluşumu, şişkinlik vedistansiyon, sulu dışkılama

Yaygın olmayan: Akut ve kronik pankreatit, peritonit, paralitik ileus, gastroözofajeal reflü, gastrik boşaltım bozukluğu

Seyrek: Pankreatik psödokist, subileus

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın: Safra kanalı bozuklukları, hepatoselüler hasar ve hepatit, kolestaz ve sarılık

Seyrek: Venooklüzif karaciğer hastalığı hepatik arter trombozu

Çok seyrek: Karaciğer yetmezliği

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, prurit, alopesi, akne,fazla terleme

Yaygın olmayan: Dermatit, ışığa duyarlılık

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz (Lyell's sendromu)

Çok seyrek: Stevens- Johnson sendromu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji, sırt ağrısı, kas spazmları, uzuvlarda ağrı

Yaygın olmayan: Eklem bozuklukları

Seyrek: Hareketlilikte azalma

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Böbrek bozukluğu

Yaygın: Böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği, toksik nefropati, renal tübüler

nekroz, üriner anormallikler, oligüri, mesane ve üretral belirtiler Yaygın olmayan: Hemolitik üremik sendrom, anüriÇok seyrek:Nefropati, kanamalı sistit

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Dismenore ve uterus kanaması

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Febril bozukluklar, ağrı ve huzursuzluk, astenik durumlar, ödem, vücut sıcaklığı algısında bozulma

Grip benzeri hastalık, gergin hissetme, anormal hissetme, çoklu organ yetmezliği, göğüste baskı hissi, sıcaklık intoleransıDüşme, ülser, göğüste sıkışma hissi, susuzlukYağ dokusunda artış

Yaygın: Kan alkalin fosfataz artışı, kilo artışı

Yaygın olmayan: Amilaz artışı, EKG anormalliği, kalp atımı ve nabızda anormallik, vücut ağırlığında azalma, kanda laktat dehidrogenaz artışıÇok seyrek:Ekokardiyogram anormalliği, elektrokardiyogramda QT uzaması

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar:

Y aygın: Primer greft di sfonksiyonu

Hızlı veya uzatılmış etkili takrolimus formülasyonlarının, dikkatsiz, kasıtlı olmadan veya denetimsiz olarak yapılan ilaç değişimini kapsayan tedavi hataları incelenmiştir. Organ reddinin eşlik ettiğivakalar bildirilmiştir (mevcut verilerden vaka sıklığı tayin edilememiştir).

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Uzuvlarda ağrı, Kalsinörin İnhibitörü İle İndüklenen Ağrı Sendromu'nun (CIPS) bir parçası olarak, yayınlanmış bir dizi vaka raporunda tanımlanmıştır. Tipik olarak, alt uzuvlarda bilateral ve simetrik,şiddetli, artan bir ağrı olarak ortaya çıkar ve supra-terapötik takrolimus seviyeleri ile ilişkili olabilir.Bu sendrom, takrolimus dozunun azaltılmasına yanıt verebilir. Bazı vakalarda, alternatif birimmunsupresana geçiş gerekli olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; eposta: [email protected]; tel: 0 800314 00 08; faks: 0. 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı ile ilgili deneyim sınırlıdır. Takrolimus ile bildirilen birkaç kazayla doz aşımı vakasında tremor, baş ağrısı, bulantı ve kusma, enfeksiyonlar, ürtiker, letarji, kan üre azotunda, serum kreatininkonsantrasyonunda ve alanin aminotransferaz düzeylerinde artış gözlenmiştir.

Takrolimus tedavisinin spesifik antidotu bulunmamaktadır. Doz aşımı durumunda genel destekleyici ve semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Takrolimusun yüksek molekül ağırlığına bağlı olarak suda çözünürlüğünün az olması ve plazma proteinleri ile eritrositlere yüksek oranda bağlanması nedeniyle, takrolimusun diyalizleuzaklaştırılamayacağı söylenebilir. Yüksek plazma seviyesi bulunan izole hastalarda,hemofiltrasyon veya diyafiltrasyon, toksik konsantrasyonları azaltmada etkili olmuştur. Oralzehirlenme durumlarında, eğer ilaç alındıktan hemen sonra uygulanırsa, mide lavajı ve/veyaabsorbanların (aktif kömür gibi) kullanımı yararlı olabilir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: İmmünosupresanlar, kalsinörin inhibitörleri ATC kodu: L04AD02

19

Etki mekanizması

Moleküler düzeyde, takrolimusun etkilerinin, intraselüler birikiminden sorumlu bir bileşik olan, sitozolik proteine (FKBP-12) bağlandığı düşünülmektedir. Takrolimus-FKBP-12 kompleksinin,spesifik ve kompetitif olarak kalsinörine bağlanması ve inhibe etmesi, T- lenfosit sinyaltransdüksiyon yollarında kalsiyuma bağlı bir inhibisyon oluşturur. Böylece sitokin gen setiningenlerinin transkripsiyonu engellenir

Takrolimus,

in vitroin vivo

deneylerde etkililiği kanıtlanmış çok kuvvetli bir immünosüpresif maddedir.

Takrolimus özellikle organ reddinden sorumlu olan sitotoksik lenfositlerin oluşumunu inhibe eder. T lenfosit aktivasyonunu ve T-yardımcı hücrelerine bağımlı B hücrelerinin proliferasyonunu inhibeeder. Bunların yanı sıra, interlökin-2, 3 ve y-interferon gibi lenfokinlerin oluşumunu ve interlökin-2 reseptörünün ekspresyonunu da baskılar.

Günde bir kez kullanılan takrolimus olan takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül ile yapılan klinik çalışmaların sonuçları

Karaciğer nakli

Takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül ve takrolimus hızlı salımlı kapsülün, kortikosteroidler ile kombinasyonunun etkililik ve güvenliliği 471 de novo karaciğer nakli yapılmış hastadakarşılaştırılmıştır. Biyopsi ile kanıtlanmış akut rejeksiyon oranı, takrolimus uzatılmış salımlı sertkapsül grubunda (N=237) nakli takip eden ilk 24 hafta içinde akut organ reddi %32,6, takrolimushızlı salımlı kapsül grubunda (N=234) ise %29,3 olarak doğrulanmıştır. Tedavi farkı (takrolimusuzatılmış salımlı sert kapsül - takrolimus hızlı salımlı kapsül) %3,3'tür (% 95 güven aralığı [-%,7,%12,3]). 12 ay süresince hasta sağ kalım oranları takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül için %89,2ve takrolimus hızlı salımlı kapsül için %90,8 olup; takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül grubunda25 hasta (14 kadın, 11 erkek) ve takrolimus hızlı salımlı kapsül grubunda 24 hasta (5 kadın, 19erkek) ölmüştür. 12 ay süresince organ sağ kalımı takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül için %85,3ve takrolimus hızlı salımlı kapsül için %85,6'dır.

Böbrek nakli

Takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül ve takrolimus hızlı salımlı kapsülün, mikofenolat mofetil (MMF) ve kortikosteroidler ile kombinasyonunun etkililik ve güvenliliği 667 de novo böbrek nakliyapılmış hastada karşılaştırılmıştır. Biyopsiyle kanıtlanmış akut rejeksiyon oranı, takrolimusuzatılmış salımlı sert kapsül grubunda (N=331) nakli takip eden ilk 24 hafta içinde akut organ reddi%18,6, takrolimus hızlı salımlı kapsül grubunda (N=336) ise %14,9 olarak doğrulanmıştır. Tedavifarkı (takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül- takrolimus hızlı salımlı kapsül) % 3,8'dir (%95güven aralığı [-%2,1, %9,6]). 12 ay süresince hasta hayatta kalma oranları takrolimus uzatılmışsalımlı sert kapsül için %96,9 ve takrolimus hızlı salımlı kapsül için %97,5 olup; takrolimusuzatılmış salımlı sert kapsül grubunda 10 hasta (3 kadın, 7 erkek) ve takrolimus hızlı salımlı kapsülgrubunda 8 hasta (3 kadın, 5 erkek) ölmüştür. 12 ay süresince organ sağkalım takrolimus uzatılmışsalımlı sert kapsül için %91,5 ve takrolimus hızlı salımlı kapsül için %92,8'dir.

20

Takrolimus hızlı salımlı kapsül, siklosporin ve takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsülün basiliksimab antikor indüksiyonu, MMF ve kortikosteroidler ile kombinasyonlarmın etkililik vegüvenliliği 638 de novo böbrek nakli yapılmış hastada karşılaştırmıştır. 12 ayda etkililikbaşarısızlığı oranı (ölüm, organ kaybı, biyopsiyle kanıtlanmış akut rejeksiyon oranı veya izlemedekaybedilen) takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül grubunda (N=214) %14, takrolimus hızlı salımlıkapsül grubunda (N=212) %15,1 ve siklosporin grubunda (N=212) %17'dir. Tedavi farkısiklosporine karşı takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül için (takrolimus uzatılmış salımlı sertkapsül- siklosporin) -%3 (% 95,2 güven aralığı [-% 9,9, % 4]), siklosporine karşı takrolimus hızlısalımlı kapsül için (takrolimus hızlı salımlı kapsül- siklosporin) -%1,9 (% 95,2 güven aralığı [- %8,9,%5,2]). 12 ay süresince hasta sağkalım oranları takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül için %98,6,takrolimus hızlı salımlı kapsül için %95,7 ve siklosporin için %97,6 olup; takrolimus uzatılmışsalımlı sert kapsül grubunda 3 hasta (hepsi erkek), takrolimus hızlı salımlı kapsül grubunda 10hasta ( 3 kadın, 7 erkek) ve siklosporin grubunda 6 hasta (3 kadın, 3 erkek) ölmüştür. 12 ay süresinceorgan sağkalımı takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül için %96,7, takrolimus hızlı salımlı kapsüliçin %92,9 ve siklosporin için %95,7'dir.

Primer organ nakillerinde günde iki kez kullanılan başka bir takrolimus olan takrolimus hızlı salımlı kapsül tedavisinin klinik etkililiği ve güvenliliği:

Takrolimus hızlı salımlı kapsül, pankreas, akciğer ve bağırsak naklini takiben kullanılan primer immünosupresif bir tıbbi ürün olarak kabul görmüş bir tedavi olmak üzere geliştirilmiştir.Yayımlanmış prospektif çalışmalarda oral takrolimus hızlı salımlı kapsül primer immünosupresanolarak akciğer naklini takiben yaklaşık 175 hastada, pankreas naklini takiben 475 hastada vebağırsak naklini takiben 630 hastada araştırılmıştır. Toplamda oral takrolimus hızlı salımlı kapsülünbu yayımlanmış çalışmalardaki güvenlilik profili, takrolimus hızlı salımlı kapsülün karaciğer,böbrek ve kalp naklinde primer tedavi olarak kullanılmış olduğu büyük çalışmalarda bildirilengüvenlilik profili ile benzer bulunmuştur. Her bir endikasyonda en büyük çalışmaların etkililiksonuçları aşağıda özetlenmiştir:

Akciğer nakli

Oral takrolimus hızlı salımlı kapsül kullanılarak yakın zamanda gerçekleştirilen çok merkezli bir çalışmanın ara analizinde takrolimus veya siklosporin için 1:1 oranında randomize edilen 110hastanın verileri ele alındı. Takrolimus 0,01 ila 0,03 mg/kg/gün dozunda devam eden intravenözinfüzyon olarak başlanmıştır ve oral takrolimus 0,05 ila 0,3 mg/kg/gün dozda uygulanmıştır. Organnaklini takip eden ilk yıl içinde siklosporin ile tedavi edilen hastalara karşı akut red epizodlarındadaha düşük bir sıklık (%22,6'ya karşı % 11,5) ve daha düşük kronik red sıklığı, bronşiyolitisobliterans sendromu (%8,57'ye karşı %2,86) bildirilmiştir. Bir yıllık hasta sağkalım oranıtakrolimus grubu için %80,8 ve siklosporin grubu için ise %83'tür.

Diğer bir randomize çalışma, siklosporin verilen 67 hastaya karşı takrolimus verilen 66 hasta ile yapılmıştır.10 ila 20 ng/ml hedef kan düzeylerini sağlamak amacıyla takrolimus 0,025 mg/kg/gündozda sürekli intravenöz infüzyon şeklinde başlanmıştır ve bunu izleyen doz ayarlamaları ile 0,15mg/kg/gün dozda oral takrolimus uygulanmıştır. 1 yıl hasta sağkalımı takrolimus grubunda %83 vesiklosporin grubunda %71 olup; 2 yıl sağkalım, sırasıyla %76 ve % 66 olarak saptanmıştır. Her 100hasta başına akut organ reddi epizotları takrolimus için numerik olarak siklosporin grubundan (1 ,09

21

karşılaştırıldığında, takrolimus grubundaki hastaların %21,7'sinde bronşiyolitis obliterans gelişmiştir (p=0,025). Takrolimus ile tedavi edilen hastaların siklosporin tedavisine (n=2)geçmesine oranla, siklosporin ile tedavi edilen hastaların daha önemli bir kısmının (n=13)takrolimus tedavisine geçmesi gerekmiştir (p=0,02) (Keenan ve arkadaşları, Ann Thoracic Surg1995;60-580).

İlave yapılan bir iki-merkez çalışmasında, 24 hastanın yer aldığı siklosporin grubuna karşı 26 hastanın yer aldığı takrolimus grubu randomize edilmiştir. 12 ila 15 ng/ml hedef kan düzeylerinisağlamak amacıyla takrolimus 0,05 mg/kg/gün dozda sürekli intravenöz infüzyon şeklindebaşlanmıştır ve bunu izleyen doz ayarlamaları ile 0,1 ila 0,3 mg/kg/gün dozda oral takrolimusuygulanmıştır. 1 yıl hasta sağkalım oranları takrolimus grubunda %73,1 ve siklosporin grubunda%79,2 olarak saptanmıştır. Akut organ rejeksiyonu ile karşılaşılmama oranı 6 ayda (%45,8'e karşı%57,7) ve akciğer naklini takip eden 1 yıl içinde takrolimus grubunda daha yüksek (%33,3'e karşı%50) olmuştur.

Üç çalışma benzer sağkalım oranlarını göstermiştir. Akut organ reddi sıklığı her üç çalışmada da takrolimus grubunda sayısal olarak daha az ve bir çalışmada takrolimus grubunda bronşiyolitobliterans sendromu önemli oranda daha düşük sıklıkta bildirilmiştir.

Pankreas nakli

Takrolimus hızlı salımlı kapsülün kullanıldığı, eş zamanlı olarak pankreas ve böbrek nakli yapılan randomize olarak takrolimus (n=103) veya siklosporin (n=102) verilen 205 hastanın yer aldığı çokmerkezli bir çalışma yapılmıştır. 5. günden itibaren 8 ila 15 ng/ml ve 6. aydan sonra, 5 ila 10 ng/mlhedef kan düzeylerini sağlamak amacıyla, protokol başına 0,2 mg/kg/gün başlangıç oral doz, bunuizleyen doz ayarlamaları ile birlikte uygulanmıştır. Bir yılda her iki grupta da renal organsağkalımı benzer oranlarda olduğu halde, pankreas sağkalımı takrolimusta %91,3 oranı ile, %74,5olan siklosporine karşı anlamlı bir şekilde yüksektir (p < 0,0005). Toplam 34 hasta siklosporindentakrolimusa geçmiş olup; yalnızca 6 takrolimus hastasının alternatif tedaviye ihtiyacı olmuştur.

Bağırsak nakli

Bağırsak naklini takiben primer tedavi için oral takrolimus hızlı salımlı kapsülün kullanıldığı, yayımlanmış tek merkezli bir klinik çalışma, takrolimus ve prednizolon alan 155 hastanın (65bağırsak nakli, 75 karaciğer ve bağırsak nakli ve 25 multiviseral) aktüaryel sağkalım oranı 1 yılda%75,5 yılda %54 ve 10 yılda %42 olarak göstermiştir. Daha önceki yıllarda takrolimusun başlangıçdozu 0,3 mg/kg/gün olarak belirtilmiştir. 11 yıllık süre boyunca artan deneyimler doğrultusundasonuçlar sürekli olarak gelişmiştir.

Epstein-Barr (EBV) ve sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonlarının erken tayini, kemik iliği takviyesi, interlökin-2 antagonisti daklizumabın ilave kullanımı, takrolimusun 10 ila 15 ng/ml hedefkonsantrasyonları ile düşük başlangıç dozlarında kullanılması ve son olarak allograft irradyasyonugibi farklı yeniliklerin bu endikasyonda ileri sonuçların alınmasına katkıda bulunduğudüşünülmektedir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

22

Emilim:

İnsanlarda, takrolimusun gastrointestinal yolla emiliminin olabileceği gösterilmiştir. Hızlı salımlı takrolimus genel olarak hemen emilir. DAİLİPORT, Cmaks'a yaklaşık 2 saatte ulaşan uzatılmış biroral emilim profili gösteren, takrolimusun uzatılmış salımlı formülüdür. Emilim değişkendir vetakrolimusun ortalama oral biyoyararlanımı (takrolimus hızlı salımlı kapsül formülüne görearaştırılan) %20-25 aralığındadır (erişkin hastalarda bireysel olarak %6-43 aralığındadır).DAİLİPORT'un oral biyoyararlanımı yemeklerden sonra alındığında azalmıştır. DAİLİPORT'unemilim hızı ve derecesi yemekle birlikte alındığında azalmıştır.

Safra akışı takrolimusun emilimini etkilememektedir ve bu nedenle DAİLİPORT tedavisi oral olarak başlatılabilir.

Kararlı durumda eğri altı alan ve tam kan çukur seviyeleri arasında güçlü bir ilişki bulunmaktadır. Tam kan çukur seviyelerinin izlenmesi bu nedenle sistemik maruziyet konusunda iyi bir tahminsağlar.

Dağılım

:

İntravenöz infüzyondan sonra insanlarda takrolimus dağılımı bifazik olarak tanımlanabilmektedir.

Sistemik dolaşımda takrolimusun eritrositlere güçlü olarak bağlanması, tam kan konsantrasyonu/plazma konsantrasyonu oranının 20:1 olması ile sonuçlanır. Plazmada takrolimus,plazma proteinlerine, özellikle serum albumin ve alfa-1-asit glikoproteine, yüksek oranda (>% 98,8)bağlanır.

Takrolimus, vücuda yaygın olarak dağılır. Plazma konsantrasyonlarına bağlı kararlı durum dağılım hacmi sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 1300 L'dir. Buna karşılık gelen tam kan değeri ise yaklaşık47,6 L'dir.

Biyotransformasyon:

Takrolimus, primer olarak sitokrom P450 (CYP3A4) tarafından geniş çapta karaciğerde metabolize edilir. Ayrıca takrolimus bağırsak duvarında önemli oranda metabolize olmaktadır. Tanımlananbirkaç metabolit bulunmaktadır. Bu metabolitlerden sadece bir tanesinin takrolimusunkine benzerbir immünosüpresif aktivitesinin olduğu

in vitro

olarak gösterilmiştir. Diğer metabolitlerin zayıfimmünosüpresif aktivitesi bulunmaktadır veya hiç bulunmamaktadır. Sistemik dolaşımda inaktifmetabolitlerden sadece bir tanesi düşük konsantrasyonlarda bulunmaktadır. Bu nedenle,metabolitler takrolimusun farmakolojik aktivitesine katkıda bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Takrolimus düşük klerensli bir maddedir. Sağlıklı gönüllülerde tam kan konsantrasyonlarından tahminle hesaplanan ortalama toplam vücut klerensi saatte 2,25 L'dir. Erişkin karaciğer, böbrek vekalp transplantasyonlu hastalarda toplam vücut klerensi sırasıyla 4,1 L/saat, 6,7 L/saat ve 3,9 L/saatolarak gözlenmiştir. Transplantasyon sonrasında gözlenen yüksek klerens oranlarından,takrolimusun serbest kısmının artışıyla sonuçlanan düşük hematokrit veya protein düzeyi veyakortikosteroidlerin takrolimus metabolizmasını artırması gibi etkenlerin sorumlu olduğudüşünülmektedir.

23

Takrolimusun yarılanma süresi uzun ve değişkendir. Sağlıklı gönüllülerde tam kandaki ortalama yarılanma süresi yaklaşık 43 saattir.

14C-işaretli takrolimusun intravenöz ve oral uygulaması sonrasında, radyoaktivitenin çoğu feçes ile elimine olmuştur. Radyoaktivitenin yaklaşık %2'si idrarda elimine olmuştur. Takrolimusun%1'inden daha düşük bir oranı idrarla ve feçesle değişmeden atılır, bu da takrolimusun eliminasyonöncesinde neredeyse tamamen metabolize olduğuna işaret etmektedir. Safra başlıca eliminasyonyoludur.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda ve babunlarda gerçekleştirilen toksisite çalışmalarında etkilenen başlıca organlar böbrekler ve pankreas olmuştur. Sıçanlarda, takrolimus sinir sisteminde ve gözlerde toksik etkilereneden olmuştur. Takrolimusun intravenöz uygulamasından sonra tavşanlarda tersinebilirkardiyotoksik etkiler gözlenmiştir.

0,1-1 mg/kg takrolimus ani infüzyon/bolus enjeksiyonu intravenöz uygulandığında, bazı hayvan türlerinde QTc'nin (düzeltilmiş QT) devam ettiği gözlemlenmiştir. Bu dozlarla elde edilen tepe kankonsantrasyonları, takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül ile klinik transplantasyonda gözlenenortalama tepe konsantrasyonların 6 katı kadar olan, 150 ng/mL'dir.

Sıçan ve tavşanlarda, takrolimus ciddi maternal toksisite gözlenen dozlarda embriyofetal toksisiteye sebep olmuştur. Sıçanlarda, doğum dahil dişi üreme fonksiyonları toksik dozlarda bozulmuştur veyavrularda düşük ağırlık, düşük yaşama becerisi ve düşük büyüme gözlenmiştir.

Sıçanlarda takrolimusun, azalmış sperm sayısı ve motilite gibi erkek üremesindeki negatif etkileri gözlenmiştir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Kapsül içeriği:

Etilselüloz

Hipromelloz

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) Magnezyum stearat

Kapsül kabuğu:

Parlak mavi FCF (E133)

Allura kırmızı AC (E129)

Titanyum dioksit (E171)

Gün batımı sarısı (E110)

Jelatin (sığır kaynaklı)

Eritrosin (E127)

24

Baskı mürekkebi:

Şellak vernik

Allura kırmızı AC alüminyum lake (E129)

Parlak mavi FCF alüminyum lake (E133)

Gün batımı sarısı FCF alüminyum lake (E110)

Propilen glikol (E1520)

Lesitin (soya)

Simetikon

6.2 Geçimsizlikler

Takrolimus PVC (polivinilklorid) ile geçimsizdir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

Alüminyum poşeti açıldıktan sonra, 20±5^oC'de 12 ay saklanabilir.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25oC'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. Nemden korumak amacıyla orijinal ambalajında ve kuru bir yerde saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Bir desikant (silika jel) ile birlikte alüminyum torbaya (kese) sarılan PVC/PVDC alüminyum blisterde ambalajlanır.

Her bir blisterde 10 kapsül bulunur.

Ambalaj büyüklükleri: 30, 50 ve 100 uzatılmış salımlı sert kapsüller Tüm ambalaj boyutları pazarlanmayabilir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Takrolimusun immünosupresif etkilerine dayanarak, hazırlama sırasında takrolimus ürünlerinde bulunan enjeksiyon veya toz formülasyonlarının solunmasından veya deri veya mukoza zarlarıyladoğrudan temasından kaçınılmalıdır. Böyle bir temas meydana gelirse, cildi yıkayınız ve etkilenengöz veya gözleri yıkayınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sandoz İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Suryapı & Akel İş Merkezi

Rüzgarlıbahçe Mah. Şehit Sinan Eroğlu Cad. No: 6 34805 Kavacık/Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2022/633 Bu t*⁶!?⁶» güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

25

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 04.11.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

¹