Ketya Xr 300 Mg Uzaltılmış Salımlı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KETYA XR 300 mg uzatılmış salımlı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Ketiapin 300 mg (345,45 mg ketiapin fumarat, 300 mg ketiapin'e eşdeğerdir.)

Yardımcı madde:

Laktoz monohidrat (sığır sütü) 61,05 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Uzatılmış salımlı tablet

KETYA XR 300 mg açık sarı renkli, yuvarlak, bikonveks, her iki yüzü düz film kaplı tablettir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

• KETYA XR şizofreni tedavisinde endikedir.

• KETYA XR bipolar bozukluk tedavisinde endikedir:

o Bipolar bozuklukta orta-ileri derece mani ataklarının tedavisindeo Bipolar bozukluğa eşlik eden majör depresif atakların tedavisindeo Daha önce ketiapin tedavisine yanıt vermiş olan bipolar bozukluğu olan hastalardamanik veya depresif atakların nükslerinin önlenmesinde.

• KETYA XR Maj ör Depresif Bozukluğu (MDB) olan, antidepresan monoterapisine yetersizcevap veren hastalarda majör depresif nöbet tedavisinde, güçlendirme tedavisindeendikedir (Bkz. Bölüm 5.1).

Hekimler, tedaviye başlamadan önce KETYA XR'ın güvenlilik profiline dikkat etmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Herbir endikasyon için farklı dozlama şemaları mevcuttur. Bu nedenle hastalara hekimleri tarafından kendilerine önerilen dozu aldıklarından emin olmalarını sağlayacak net bilgiverilmelidir.

KETYA XR günde bir kez alınmalı, yemekler ile kullanılmamalıdır. Tabletler bütün halinde yutulmalı ve bölünmemeli, çiğnenmemeli veya ezilmemelidir.

1

Erişkinler:

Şizofreni tedavisinde ve bipolar bozukluğa eşlik eden orta - ileri derece manik atakların tedavisinde:

KETYA XR yemeklerden en az 1 saat önce verilmelidir.

Tedavi başlangıcındaki günlük dozlar; birinci gün 300 mg, ikinci gün 600 mg'dır. Önerilen günlük doz 600 mg olmasına rağmen eğer klinik olarak gerekli ise günlük doz 800 mg'a çıkılabilir.Kullanılan doz, alınan klinik yanıta ve hastanın tolerabilitesine bağlı olarak, günde 400-800 mgarasında değişen etkili doz sınırları arasında kalacak şekilde ayarlanmalıdır. Şizofrenideki idametedavisinde, doz ayarlanmasına ihtiyaç yoktur.

Bipolar bozuklukta majör depresif atakların tedavisinde:

KETYA XR yatarken alınmalıdır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3. gün 200 mg ve 4. gün 300 mg'dır. Önerilen günlük doz 300 mg'dır. Klinikçalışmalarda, 300 mg grubu ile karşılaştırıldığında 600 mg grubunda ilave bir faydagözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1). Bireysel olarak hastalar 600 mg dozdan fayda görebilir. 300mg'dan yüksek dozlar, bipolar bozukluk konusunda deneyimli doktorlar tarafından başlatılmalıdır.Bireysel olarak hastalarda, tolere edilememe ilgili olaylar olması durumunda, klinik çalışmalardaminimum 200 mg'a kadar doz azaltılmasının değerlendirilebileceği belirtilmiştir.

Bipolar bozuklukta nükslerin önlenmesi tedavisinde:

Bipolar bozukluğun akut tedavisinde KETYA XR'ye cevap vermiş hastalarda, bipolar bozukluğun manik, karma veya depresif ataklardaki nükslerin önlenmesi için, yatarken aynı dozda KETYAXR uygulanmasına devam edilmelidir. KETYA XR dozu, her bir hastanın klinik cevabına vetoleransına bağlı olarak günde 300-800 mg'lık doz aralığında değişebilir. İdame tedavisi için endüşük etkin dozun kullanılması önemlidir.

MDB 'de majör depresif atakların ekleme tedavisinde:

KETYA XR yatmadan önce kullanılmalıdır. Başlangıç dozu olarak 1. ve 2. gün 50 mg ile başlanmalı ve 3. ile 4. gün 150 mg'a çıkılmalıdır. Antidepresan etki, kısa süreli ekleme tedavisi(amitriptilin, bupropion, sitalopram, duloksetin, essitalopram, fluoksetin, paroksetin, sertralin vevenlafaksin- bakınız Bölüm 5.1) çalışmalarında günde 150 mg ve 300 mg'da görülmüştür. Dahayüksek dozlarda advers olay riskinde artış vardır. Bundan dolayı hekimler, tedavi için günde 50mg'dan başlayarak en düşük etkin dozun kullanıldığından emin olmalıdırlar. Daha sonra bireyselhasta değerlendirmesine bağlı olarak dozu günde 150 ila 300 mg'a artırmak gereklidir.

KETYA çabuk-salımlı tabletlerden geçiş:

KETYA film tablet (çabuk salımlı KETYA tablet) kullanarak tedavileri devam eden hastalarda kullanım kolaylığı sağlamak için, kullandıkları günlük toplam doz kadar KETYA XR günde birkez verilerek tedavilerine devam edilebilir. Bireysel doz ayarlamalarına ihtiyaç duyulabilir.

Uygulama şekli:

KETYA XR, günde bir defa aç karnına alınmalıdır. Tabletler bütün olarak yutulmalı, bölünmemeli, çiğnenmemeli ya da ezilmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

2

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanmasına ihtiyaç yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Ketiapin, yaygın olarak karaciğerde metabolize edilir. Bu nedenle KETYA XR, karaciğer yetmezliği olduğu bilinen hastalarda, özellikle tedavinin başlangıç döneminde dikkatlikullanılmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda tedaviye, günde 50 mg ile başlanmalıdır.Daha sonra doz, alınan klinik yanıta ve hastanın tolerabilitesine bağlı olarak, günde 50 mg'lıkartışlarla, etkili doza yükseltilebilir.

Pediyatrik popülasyon:

KETYA XR'IN 18 yaşından küçük çocuk ve ergenlerde kullanımı, bu yaş grubunda kullanımını destekleyen yeterli veri olmadığı için önerilmez. Plasebo kontrollü klinik çalışmalardan eldeedilmiş mevcut bilgiler bölüm 4.4, 4.8, 5.1 ve 5.2'de verilmiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Diğer antipsikotikler ve antidepresanlar gibi KETYA XR da yaşlılarda, özellikle tedavinin başlangıç döneminde dikkatle kullanılmalıdır. Yaşlı hastalarda KETYA XR doz titrasyonunun,genç hastalardakinden daha yavaş yapılması ve günlük terapötik dozun daha düşük tutulmasıgerekebilir. Ketiapinin yaşlı hastalardaki ortalama plazma klerensi, gençlerdekine kıyasla %30-50arasında değişebilen oranlarda azalmıştır. Yaşlı hastalarda tedaviye, günde 50 mg ilebaşlanmalıdır. Daha sonra doz, alınan klinik yanıta ve hastanın tolerabilitesine bağlı olarak, günde50 mg'lık artışlarla, etkili doza yükseltilebilir.

Majör depresif bozukluğu olan yaşlı hastalarda, majör depresif atakların tedavisine 1-3. günler 50 mg ile başlanmalı, 4. gün doz 100 mg'a ve 8.gün 150 mg'a yükseltilebilir. Günde 50 mg'danbaşlayarak, en düşük etkin doz kullanılmalıdır. Bireysel hasta değerlendirmesine bağlı olarakdozun günde 300 mg'a yükseltilmesi gerekiyorsa bu tedavinin 22. gününden önce olmamalıdır.

Bipolar bozukluk çerçevesinde 65 yaş üzeri hastalardaki depresif ataklarda etkililik ve güvenlilik değerlendirilmemiştir.

4.3 Kontrendikasyonlar

KETYA XR, formülasyonunda bulunan etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılıkta kontrendikedir.

KETYA XR'ın HlV-proteaz inhibitörleri, azol sınıfı antifungal ilaçlar, eritromisin, klaritromisin ve nefazodon gibi, sitokrom P450 3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanılması kontrendikedir (Bkz.Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

KETYA XR birkaç endikasyona sahip olduğundan, hastaya konan teşhis ve uygulanan doz açısından güvenlilik profili göz önünde bulundurulmalıdır.

3

MDB hastalarında ek tedavi olarak kullanımda uzun dönemli etkililik ve güvenlilik değerlendirilmemiştir; ancak erişkin hastalarda monoterapi olarak kullanımda uzun dönemlietkililik ve güvenlilik değerlendirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1).

Pediyatrik popülasyon

Ketiapinin 18 yaşından küçük çocuklarda ve ergenlerde kullanımı, bu yaş grubunda kullanımını destekleyen veriler olmadığından önerilmez. Ketiapinle yürütülen klinik çalışmalar erişkinlerdetanımlanan (Bkz. Bölüm 4.8), bilinen güvenlilik profiline ilave yan etkiler göstermiştir; bazıadvers olayların (iştah artışı, serum prolaktin yükselmesi, kusma, rinit ve senkop) erişkinlerekıyasla çocuklar ve ergenlerde görülme sıklığı daha fazladır ya da çocuklar ve ergenler için farklısonuçlar (ekstrapiramidal semptomlar ve iritabilite) ortaya çıkabilir. Örneğin daha önceerişkinlerde görülmeyen bir olay (kan basıncı artışı) tanımlanmıştır. Çocuklar ve ergenlerde tiroidfonksiyon testlerinde değişiklikler de gözlenmiştir.

Ayrıca büyüme ve matürasyon üzerine ketiapin tedavisinin uzun süreli güvenlilik sonuçları 26 haftadan daha fazla çalışılmamıştır. İdrak ve davranış gelişimi için uzun süreli sonuçlarbilinmemektedir.

Çocuk ve ergen hastalarla yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ketiapin şizofreni, bipolar mani ve bipolar depresyon için tedavi edilen hastalarda plaseboyla karşılaştırıldığındaekstrapramidal semptomların (EPS) insidansında artış ile ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8)

İntihar / intihar düşüncesi veya klinik kötüleşme:

Depresyon, intihar düşüncesi, kendine zarar verme ve intihar (intihar ile ilgili olaylar) riskinin artması ile ilişkilendirilmektedir. Bu risk anlamlı remisyon oluşana kadar devam eder. Düzelmetedavinin ilk birkaç haftasında veya daha sonrasında olmayabileceğinden, düzelme görülene kadarhastalar yakından takip edilmelidir. İntihar riskinin iyileşmenin erken evrelerinde artabileceğigenel bir klinik deneyimdir.

Ayrıca, hekimler tedavi edilen hastalığın bilinen risk faktörleri nedeni ile ketiapin tedavisinin kesilmesinden sonra intihar ile ilintili olayların potansiyel riskini dikkate almalıdır.

Ketiapin diğer psikiyatrik koşullarda reçete edildiğinde intihar ile ilintili olayların risk artışı ile de ilişkili olabilir. İlaveten, bu koşullar majör depresif ataklara eşlik edebilir. Buna bağlı olarak, diğerpsikiyatrik bozukluklar için tedavi edilen hastalar gözlemlenen majör depresif ataklar için tedaviedildiklerinde aynı önlemlerin alınması gözetilmelidir.

İntihar ile ilintili olay öyküsü olan, tedavi başlangıcından önce kayda değer oranda intihar düşüncesi sergileyen hastaların intihar düşüncesi veya intihar teşebbüsü açısından daha büyük birrisk altında oldukları bilinmektedir ve tedavi boyunca dikkatli izlem altında tutulmalıdır.Psikiyatrik bozukluğu olan erişkin hastalarda yürütülen plasebo kontrollü bir metaanaliz 25

4

yaşından küçük hastalarda plasebo ile kıyaslandığında antidepresanlarla intihar davranışında risk artışı göstermiştir.

Hastalar, özellikle tedavinin erken dönemlerinde ilaç tedavisi ile ilişkili olarak yüksek risk altında olanlar doz değişikliklerini takiben yakın gözetim altında tutulmalıdır. Hastalar (ve hastabakıcılar) herhangi bir klinik kötüleşme, intihar davranışı veya düşüncesi ve beklenmeyendavranış değişikliklerinin izlenmesi gerektiği hususunda uyarılmalıdır ve eğer bu semptomlarmevcutsa derhal doktora başvurmalıdır.

Bipolar bozuklukta major depresif atakları olan hastalarla yapılan kısa süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, ketiapin ile tedavi edilen genç yetişkin hastalarda (25 yaşından daha genç)plasebo ile tedavi edilenlerle kıyaslandığında intihar ile ilgili olaylar riskinde artış gözlenmiştir(sırasıyla %3 ve %0). MDB'li hastalarla yürütülen klinik çalışmalarda gözlenen intihar ile ilintiliolayların insidansı genç erişkin hastalarda (25 yaşından daha genç) ketiapin için %2,1 (3/144) veplasebo için %1,3 (1/75)'di. Majör depresif bozukluğu olan hastaların ketiapin tedavisi içinyapılan popülasyon bazlı geriye dönük bir çalışmada, diğer antidepresanlarla birlikte ketiapinkullanımı sırasında kendine zarar verme öyküsü olmayan 24 ila 64 yaşındaki hastalarda kendinezarar verme ve intihar riskinde artış görülmüştür.

Metabolik risk:

Klinik çalışmalarda gözlenen kilo, kan şekeri (bakınız hiperglisemi) ve lipid değişiklikleri dahil metabolik profillerinde gözlenen kötüleşme riski değerlendirildiğinde, hastaların metabolikparametreleri tedavinin başlangıcında değerlendirilmeli ve tedavinin seyri sırasında buparametrelerdeki değişiklikler düzenli olarak kontrol edilmelidir. Bu parametrelerdekikötüleşmeler klinik açıdan uygun olduğu şekilde yönetilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8)

Ekstrapiramidal semptomlar:

Erişkin hastalarda yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, bipolar bozukluğa ve majör depresif bozukluğa eşlik eden majör depresif atakları tedavi edilen hastalarda, plasebo ilekarşılaştırıldığında ketiapin ekstrapiramidal semptomların (EPS) insidansında artış ileilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Ketiapin kullanımı, sübjektif olarak memnuniyetsiz olma veya tedirgin edici bir huzursuzluk hali ile oturma veya ayakta durma becerisinde yetersizliğe eşlik eden sık sık hareket etme ihtiyacı ilekarakterize olan akatizi gelişimi ile ilişkilendirilmiştir. Bunun tedavinin ilk birkaç haftasındagörülmesi olasıdır. Bu semptomların oluştuğu hastalarda doz artışı zararlı olabilir.

Tardif diskinezi:

Tardif diskinezi belirtileri ve semptomları gelişirse, ketiapin dozunun azaltılması veya kullanımına son verilmesi düşünülmelidir. Tardif diskinezi semptomları kötüleşebilir ya da tedavi kesildiktensonra da artabilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Somnolans ve baş dönmesi:

Ketiapin tedavisi sedasyon gibi somnolans ve ilgili semptomlarla ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bipolar depresyonu ve majör depresif bozukluğu olan hastaların tedavisi için yapılan klinikçalışmalarda, başlangıç genellikle tedavinin ilk 3 gününde oldu ve çoğunlukla hafif ila ortayoğunluktaydı. Şiddetli yoğunlukta somnolans deneyimleyen hastalar, somnolansınbaşlangıcından itibaren minimum 2 hafta veya semptomlar iyileşene kadar daha sık temasa gerekduyabilir ve tedavinin kesilmesinin değerlendirilmesi gerekebilir.

5

Ortostatik hipotansiyon:

Ketiapin tedavisi genellikle başlangıç doz ayarlaması periyodunda başlayan somnolans gibi ortostatik hipotansiyon ve buna bağlı baş dönmesi ile ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bubilhassa yaşlı hasta popülasyonunda kazara incinme (düşme) görülme sıklığını artırabilir. Buyüzden hastalara tedavinin potansiyel etkilerine aşina olana dek egzersiz yaparken dikkat etmeleriönerilmelidir.

Ketiapin; bilinen kardiyovasküler hastalığı, serebrovasküler hastalığı veya hipotansiyona zemin hazırlayan diğer koşulları bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Ortostatik hipotansiyongörülürse dozun azaltılması ya da doz titrasyonunun daha kademeli yapılması, özelliklekardiyovasküler hastalığı olan hastalarda düşünülmelidir.

Uyku apnesi sendromu:

Ketiapin kullanan hastalarda uyku apnesi sendromu rapor edilmiştir. Eş zamanlı olarak santral sinir sistemi depresanı kullanan hastalar ile uyku apnesi öyküsü olan ya da uyku apnesi riskitaşıyan aşırı kilolu/obez veya erkek hastalarda ketiapin kullanırken dikkatli olunmalıdır.

Nöbetler:

Kontrollü klinik çalışmalarda nöbet insidansı bakımından ketiapin veya plasebo verilen hastalar arasında hiçbir fark görülmemiştir. Nöbet bozukluğu öyküsü olan hastalarda nöbet insidansıhakkında veri yoktur. Diğer antipsikotiklerde de olduğu gibi nöbet geçirme hikayesi olanhastaların tedavisinde dikkatli olunması önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.8).

Nöroleptik malign sendrom:

Nöroleptik malign sendromun, ketiapin dahil antipsikotik ilaç tedavisine eşlik edebildiği bilinmektedir (Bkz. Bölüm 4.8). Klinik belirtilere hipertermi, mental durum değişikliği, kasrijiditesi, otonom instabilite ve kreatinin fosfokinaz düzeylerinin yükselmesi dahildir. Bu durumdaketiapin tedavisi durdurulmalı ve gereken tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

Ciddi nötropeni ve agranülositoz:

Ketiapin ile yapılan klinik çalışmalarda ciddi nötropeni (<0,5 x 10⁹/L) rapor edilmiştir. Ciddi nötropeni vakalarının birçoğu ketiapin ile tedaviye başlanmasından sonraki birkaç ay içindegelişmiştir. Doz ile belirgin bir ilişki yoktur. Pazarlama sonrası deneyimde, bazı olgularölümcüldü. Olası nötropeni risk faktörlerine önceden mevcut düşük lökosit sayımı (WBC) veilaçla indüklenen nötropeni öyküsü dahildir. Bununla birlikte, bazı vakalar önceden mevcut riskfaktörleri olmayan hastalarda meydana gelmiştir. Nötrofil sayımı <1 x 10⁹/L olan hastalardaketiapin kesilmelidir. Hastalar enfeksiyon belirti ve semptomları açısından değerlendirilmeli venötrofil sayımı takip edilmelidir (1,5 x 10⁹/L' yi aşana kadar) (Bkz. Bölüm 5.1).

Enfeksiyon ya da ateş ile başvuran hastalarda, özellikle bariz predispozan faktörlerin bulunmadığı durumlarda nötropeni düşünülmelidir ve bu hastaların yönetimi klinik olarak uygun şekildeyapılmalıdır.

Hastalara, KETYA tedavisi sırasında herhangi bir zamanda meydana gelebilecek, agranülositoz ya da enfeksiyon ile uyumlu belirtileri/semptomları (ör. ateş, güçsüzlük, letarji ya da boğaz ağrısı)hemen bildirmeleri söylenmelidir. Bu hastalarda, özellikle de predispozan faktörlerin bulunmadığıdurumlarda, hemen lökosit sayımı ve mutlak nötrofil sayımı (MNS) yapılmalıdır.

6

Antikolinerjik (muskarinik) etkiler:

Ketiapinin aktif bir metaboliti olan Norquetiapin, birkaç muskarinik reseptör alt tipi için orta ila güçlü afiniteye sahiptir. Bu etki, ketiapin, önerilen dozlarda, antikolinerjik etkilere sahip diğerilaçlarla birlikte ve aşırı dozda kullanıldığında, antikolinerjik etkileri yansıtan ADR'lere katkıdabulunur. Ketiapin, antikolinerjik (muskarinik) etkilere sahip ilaçları alan hastalarda dikkatlikullanılmalıdır. Ketiapin, halihazırda tanı almış ya da üriner retansiyon, klinik olarak anlamlıprostatik hipertrofi, bağırsak tıkanıklığı veya ilişkili durumlar, artmış göz içi basıncı veya dar açılıglokom öyküsü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5, 4.8, 5.1 ve 4.9).

Etkileşimler:

Bölüm 4.5'e de bakınız.

Karbamazepin veya fenitoin gibi kuvvetli hepatik enzim indükleyicisi ile ketiapinin birlikte kullanımı ketiapin plasma konsantrasyonlarında önemli oranlarda azalmaya yol açar ki bu ketiapintedavisinin etkililiğini etkileyebilir. Hepatik enzim indükleyici alan hastalarda, ketiapin tedavisinebaşlama sadece hekimin ketiapinin yararlarının hepatik enzim indükleyicinin kesilmesinin yolaçacağı risklerden daha fazla olduğunu düşünmesi halinde olmalıdır. İndükleyicideki herhangi birdeğişimin kademeli olması önemlidir ve gerekirse indükleyici olmayan bir ilaçla değiştirilir (ör:sodyum valproat).

Kilo:

Ketiapin kullanan hastalarda, kilo artışı bildirilmiştir. Bu hastalar, kullanılan antipsikotik kılavuzlarına uygun olarak klinik açıdan uygun şekilde gözlemlenmeli ve yönetilmelidir (Bkz.Bölüm 4.8 ve 5.1).

Hiperglisemi:

Ketoasidoz ya da koma ile ilişkili hiperglisemi gelişmesi ve/veya önceden mevcut diyabetin şiddetlenmesi birkaç fatal olgu dahil koma nadiren bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bazı vakalarda,yatkınlaştırıcı etken olabilen, kilo artışı rapor edilmiştir. Kullanılan antipsikotik kılavuzlara göre,uygun klinik izleme tavsiye edilebilir. Ketiapin dahil herhangi bir antipsikotik ilaç ile tedavi edilenhastalar hiperglisemi belirti ve bulguları açısından (polidipsi, poliüri, polifaji ve güçsüzlük)gözlenmeli ve diyabetes mellitus hastalarının veya diabetes mellitus risk faktörleri bulunanhastaların glukoz kontrollerinin kötüleşmesi düzenli olarak takip edilmelidir. Kilo da düzenliolarak izlenmelidir.

Lipidler:

Trigliseridlerde, LDL ve toplam kolesterol düzeylerinin yükselmesi ile HDL kolesterolde düşme, ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Lipid düzeylerindekideğişiklikler, klinik açıdan uygun şekilde tedavi edilmelidir.

QT aralığının uzaması:

Klinik çalışmalarda ve Kısa Ürün Bilgisi'ne uygun olarak kullanıldığında ketiapin, mutlak QT aralığının devamlı uzun olması ile ilişkili değildir. Pazarlama sonrası deneyimde, ketiapininterapötik dozlarında (Bkz. Bölüm 4.8) ve doz aşımında (Bkz. Bölüm 4.9) QT uzamasıgözlenmiştir. Diğer antipsikotiklerde de olduğu gibi ketiapin de, kardiyovasküler hastalığı olanlarveya ailelerinde QT uzaması hikayesi olan hastalarda dikkatle reçete edilmelidir. Ayrıca, ketiapin

7

QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla reçete edildiğinde veya nöroleptiklerle birlikte kullanıldığında bilhassa konjenital uzun QT sendromu, konjestif kalp yetmezliği, kalp hipertrofisi,hipokalemisi veya hipomagnesemisi olan, özellikle yaşlı hastalara reçete edildiğinde dikkatliolmak gerekir (Bkz. Bölüm 4.5).

Kardiyomiyopati ve miyokardit

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde kardiyomiyopati ve miyokardit bildirilmiştir; ancak, ketiapin ile nedensellik ilişkisi tespit edilmemiştir. Kardiyomiyopatiden ya damiyokarditten şüphelenilen hastalarda ketiapin tedavisi yeniden değerlendirilmelidir.

Şiddetli kütanöz advers reaksiyonlar

Ketiapin tedavisi sırasında çok seyrek olarak Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS) dahilolmak üzere, yaşamı tehdit edici veya ölümcül olabilen şiddetli kütanöz advers reaksiyonlar(SCAR) bildirilmiştir. SCAR genellikle; yaygın kütanöz kızarıklık veya eksfolyatif dermatit, ateş,lenfadenopati ve olası eozinofili semptomlarının kombinasyonu olarak açığa çıkmaktadır. Şiddetlideri reaksiyonlarına işaret eden bu belirtiler ve semptomlar görülürse, ketiapin derhaldurdurulmalı ve alternatif tedavi düşünülmelidir.

Yoksunluk:

Ketiapin kullanılmasına aniden son verilmesinden sonra uykusuzluk, bulantı, baş ağrısı, diyare, kusma, sersemlik ve aşırı duyarlılık gibi akut yoksunluk semptomları tanımlanmıştır. Tedaviye enaz bir ila iki haftalık bir periyotta yavaş yavaş son verilmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Demansla-ilişkili psikozu olan, yaşlı hastalar:

Ketiapinin demansla-ilişkili psikoz tedavisinde kullanılması onaylı değildir.

Demansı olan hasta popülasyonlarında bazı atipik antipsikotiklerle yapılan, randomize, plasebo-kontrollü çalışmalarda serebrovasküler advers olay riskinin yaklaşık 3 kat arttığı görülmüştür. Bu risk artışının mekanizması bilinmemektedir. Risk artış olasılığı, diğer antipsikotiklerde veya diğerhasta popülasyonlarında göz ardı edilemez. Ketiapin, inme risk faktörleri olan hastalarda dikkatlekullanılmalıdır.

Atipik antipsikotik ilaçlara ait bir metaanalizde, atipik antipsikotiklerin, demansla ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda, plaseboya kıyasla ölüm riskinde artışa neden olma olasılığı taşıdığı raporedilmiştir. Bununla birlikte aynı hasta popülasyonunda (n=710; ortalama yaş 83, yaş aralığı 5699) ketiapin kullanılarak yapılan, 10 haftalık, plasebo-kontrollü iki çalışmada mortalite insidansı,ketiapinle tedavi edilen hastalarda %5,5, plasebo verilen hastalarda %3,2 olarak bildirilmiştir. Buçalışmalara katılan hastalar, söz konusu popülasyonda beklenen nedenlerle ölmüştür.

Parkinson hastalığı (PD)/parkinsonizm olan yaşlı hastalar

MDB hastalarının tedavisinde ketiapinin incelendiği popülasyon bazlı geriye dönük bir çalışmada, 65 yaş üzerindeki hastalarda ketiapin kullanımı sırasında ölüm riskinde artış olduğu görülmüştür.PD hastaları analizden çıkarıldığında bu ilişki yoktur. Ketiapinin yaşlı PD hastalarına reçeteedildiği durumlara dikkat edilmesi önerilmektedir.

Disfaji:

Ketiapin ile disfaji (Bkz. Bölüm 4.8) bildirilmiştir. Aspirasyon pnömonisi riski bulunan hastalarda ketiapin dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

8

Kabızlık ve intestinal tıkanma

Kabızlık intestinal tıkanma için bir risk faktörünü temsil edebilir. Kabızlık ve intestinal tıkanma ketiapin ile bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bunlar, intestinal hareketlilik azalmasına yol açançoklu eşzamanlı tedavi alanlar dahil intestinal tıkanma için yüksek risk altında olan hastalardakiölümcül raporları da kapsar ve/veya kabızlık bulguları bildirilmeyebilir. İntestinalobstrüksiyon/ileus olan hastaların yönetimi yakından izlenmeli ve acil bakım uygulanarakyapılmalıdır.

Venöz tromboembolizm (VTE):

Antipsikotik ilaçlarla venöz tromboembolik olaylar (VTE) bildirilmiştir. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastaların çoğu kez VTE için risk faktörleri taşımalarından ötürü, ketiapin ile tedaviöncesinde ve sırasında VTE için olası tüm risk faktörleri belirlenmeli ve gerekli önlemleralınmalıdır.

Pankreatit:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyim süresince pankreatit bildirilmiştir. Pazarlama sonrası raporlarda tüm vakalar risk faktörleri ile ilişkilendirilemezken, çoğu hastada pankreatitleilişkili olabileceği bilinen, trigliserid düzeylerinde yükselme (Bkz. Bölüm 4.4), safra kesesi taşlarıve alkol tüketimi gibi faktörlerin olduğu belirlenmiştir.

İlave bilgi

Akut orta ve şiddetli mani ataklarında ketiapinin divalproeks veya lityum ile birlikte kullanımına ait veriler kısıtlıdır. Bununla beraber bu kombinasyon tedavileri iyi tolere edilmiştir (Bkz. Bölüm4.8 ve 5.1). Elde edilen verilere göre 3. haftada aditif etki ortaya çıkmıştır.

Hatalı ve kötüye kullanım

Hatalı kullanım ve kötüye kullanım vakaları bildirilmiştir. Alkol veya ilaç kötüye kullanımı öyküsü olan hastalara ketiapin reçetelenirken dikkatli olunması gerekebilir.

Laktoz:

KETYA XR her bir tablette 61,05 mg laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalarınbu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Ketiapin öncelikle merkezi sinir sisteminde etkili bir ilaç olduğundan, ketiapin, yine merkezi sinir sistemini etkileyen diğer ilaçlarla ve alkolle birlikte dikkatle kullanılmalıdır.

Anti-kolinerjik (muskarinik) etkilere sahip başka ilaçlar almakta olan hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Sitokrom P450 (CYP) 3A4, ketiapinin sitokrom P450 enzim sistemi aracılığıyla gerçekleşen metabolizmasından sorumlu başlıca enzimdir. Sağlıklı gönüllülerdeki etkileşim çalışmalarında 25mg ketiapinin, bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile birlikte kullanılması, ketiapin EAAdeğerinin 5-8 kat artmasıyla sonuçlanmıştır. Ketiapinin CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte

9

kullanılması, bu nedenle kontrendikedir. Ketiapinin ayrıca, greyfurt suyuyla alınması da önerilmemektedir.

Bilinen bir karaciğer enzim indükleyicisi olan karbamazepin tedavisi öncesinde ve sırasında verilen ketiapin farmakokinetiğinin değerlendirildiği çok dozlu çalışmada, karbamazepinle birliktekullanımın, ketiapin klerensini önemli ölçüde artırdığı görülmüştür. Klerensteki bu artışla, EAAdeğeriyle ölçülen, sistemik ketiapin etkisi, normal ketiapin uygulamasına göre, karbamezin ilebirlikte kullanılan ketiapinde ortalama %13'e düşer ancak bu düşüş, bazı hastalarda çok dahayüksek oranda gerçekleşmiştir. Bu etkileşimin bir sonucu olarak plazmadaki ketiapinkonsantrasyonları azalabilir, bu da ketiapin tedavisinin etkililiğini azaltabilir. Ketiapinin, bir diğermikrozomal enzim indükleyicisi olan fenitoinle birlikte verilmesi, ketiapin klerensinin çok yüksekoranda (%450) artmasına sebep olmuştur. Karaciğer enzim indükleyicisi kullanmakta olanhastalarda ketiapin tedavisine başlanması sadece hekimin, ketiapin tedavisinin faydalarının,karaciğer enzim indüktörü tedavisine son verilmesinden doğacak risklerden fazla olduğunudüşündüğü takdirde başlanmalıdır. İndükleyici ilaçta yapılacak herhangi bir değişiklik, yavaşyavaş gerçekleştirilmeli ve gerekirse bunun yerine, karaciğer enzim indükleyicisi olmayan bir ilaca(örneğin sodyum valproata) geçilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Ketiapin farmakokinetiği, bilinen bir CYP 2D6 inhibitörü olan antidepresan imipramin veya bilinen bir CYP 3A4 ve CYP 2D6 inhibitörü olan fluoksetinle birlikte verildiğinde, önemli ölçüdedeğişmemiştir.

Birer antipsikotik olan risperidon veya haloperidol ile birlikte kullanılması, ketiapinin farmakokinetiğinde önemli değişikliklere neden olmamıştır. Ketiapin ve tiyoridazinin birliktekullanılması, ketiapin klerensini yaklaşık %70 oranında arttırmıştır.

Simetidin ile birlikte kullanımı takiben ketiapinin farmakokinetiğinde değişiklik olmamıştır.

Ketiapinle birlikte kullanıldığında lityumun farmakokinetiği, değişmemiştir.

Akut manisi olan erişkin hastalarda, plasebo ve ketiapin XR'a karşı lityum ve ketiapin XR'ın 6 haftalık, randomize bir çalışmasında lityum eklenen grupta plasebo eklenen gruba kıyaslagözlenen ekstrapiramidal ilintili olayların (bilhassa titreme), somnolans ve kilo alma insidansıdaha yüksekti (Bkz. Bölüm 5.1).

Birlikte kullanıldığında sodyum valproat ve ketiapinin farmakokinetikleri, klinik olarak anlamlı şekilde değişmemiştir. Valproat, ketiapin veya her ikisini birlikte alan çocuklar ve ergenlerdemonoterapi gruplarına karşı kombinasyon gruplarında lökopeni ve nötropeni insidansı dahayüksek bulunmuştur.

Yaygın olarak kullanılan kardiovasküler tıbbi ürünlerle formal etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

Ketiapin, elektrolit dengesizliğine veya QT aralığının uzamasına sebep olduğu bilinen ilaçlarla birlikte dikkatle kullanılmalıdır.

Ketiapin alan hastalarda metadon ve trisiklik antidepresanlar için enzim immünoanalizlerinde yalancı pozitif sonuçlar rapor edilmiştir. Uygun bir kromatografik teknik ile şüpheli immünoanaliztarama sonuçlarının doğrulanması tavsiye edilmektedir.

10

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolüne ilişkin veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Ketiapinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Hayvan bulgularının insanlara yönelik potansiyel ilgisi bilinmemektedir.

Birinci trimester

Bireysel raporlar ve bazı gözlemsel çalışmalarda dahi maruziyetin oluştuğu gebeliklerin (yani 3001000 gebelik sonucu) çok fazla miktarda olmayan yayınlanmış verileri malformasyonlarla ilgili olarak tedaviden kaynaklanan bir risk artışının olduğunu düşündürmemektedir. Bununla birlikte,mevcut verilere dayanılarak kesin bir sonuç çıkarılamamaktadır. Hayvanlarla yapılan çalışmalardaüreme toksisitesi görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3). Bu yüzden ketiapin gebelik esnasında yalnızca;beklenen faydalar, doğabilecek risklerden açıkça daha fazlaysa kullanılmalıdır.

Üçüncü trimester

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara (ketiapin dahil) maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidalişaretler/ekstrapiramidal semptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından riskaltındadırlar. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distresveya beslenme bozukluklarını içermektedir. Dolayısı ile yeni doğanlar dikkatle izlenmelidir.

Laktasyon dönemi

Ketiapinin insanlarda anne sütüne geçmesi hakkında yayınlanmış raporlarda yer alan çok sınırlı verilere istinaden terapötik dozlarda ketiapinin anne sütüne geçmesi tutarlı görünmemektedir.Kuvvetli veriler mevcut olmadığından, emzirmenin çocuk için yararı ve tedavinin kadın için yararıdikkate alınarak emzirme ya da KETYA XR tedavisinden hangisinin kesilmesi gerektiğine kararverilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Ketiapinin insan fertilitesi üzerindeki etkileri incelenmemiştir. Sıçanlarda yükselmiş prolaktin düzeylerine bağlı etkiler görülmüştür; ancak bu etkiler insanlar açısından doğrudan ilgili değildir(Bkz. Bölüm 5.3).

4.7.Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

11

Santral sinir sistemi üzerindeki primer etkilerinden dolayı ketiapin zihinsel dikkatin gerekli olduğu aktivitelerde karışıklığa neden olabilir. Bu nedenle hastalara, bu konudaki bireysel yatkınlıklarıbilininceye kadar, araç ya da makine kullanmamaları önerilmelidir.

4.8.İstenmeyen Etkiler

Ketiapin ile en çok bildirilen Advers İlaç Reaksiyonları (ADR) (>⁰%10) somnolans, baş dönmesi, baş ağrısı, ağız kuruluğu, yoksunluk (ilaç kesilmesi) semptomları, serum trigliserid düzeylerindeyükselme, toplam kolesterolde (ağırlıklı olarak LDL kolesterol) artış, HDL kolesterolde düşme,ağırlık artışı, hemoglobin düşüşü ve ekstrapiramidal semptomlardır.

Ketiapin Ketiapin tedavisiyle ilişkilendirilen ADR insidansları aşağıdaki tabloda, Tıp Bilimleri Uluslararası Organizasyonlar Konseyi'nin önerdiği formata göre (CIOMS III Çalışma Grubu;1995) tablolaştırılmıştır.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila < 1/100); seyrek (>1/10.000 ila < 1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Hemoglobinde azalma²²

Yaygın: Lökopeni^1,28, nötrofil sayısında azalma,eozinofillerde artış²⁷

Yaygın olmayan: Trombositopeni, anemi, platelet sayısında azalma¹,nötropeni¹

Seyrek: Agranülositoz²⁶

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hipersensitivite (alerjik deri reaksiyonları da dahil) Anaflaktik reaksiyon⁵

Hiperprolaktinemi¹⁵, total TVde azalma²⁴, serbest T^de azalma²⁴, total T3'de azalma²⁴, TSH'da artış²⁴Serbest T3'de azalma²⁴, hipotiroidism²¹Uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Serum trigliserid düzeylerinde artış^10,30, total kolesterol (genellikle LDL kolesterol) düzeylerinde artış^11,30, HDL kolesterol düzeyindeazalma^17,30, kilo artışı^8,30

İştah artışı, hiperglisemik düzeylere yükselmiş kan glukozu^6,30 Hiponatremi¹⁹, Diabetes Mellitus^1,5, önceden var olan diyabetinşiddetlenmesiMetabolik sendrom²⁹

Anormal rüyalar ve kabuslar, intihar düşüncesi ve intihara eğilimli davranışlar²⁰

Uyurgezerlik ve uykuda konuşma ile uykuyla ilişkili yeme bozuklukları gibi ilişkili reaksiyonlar

12

Baş dönmesi^4,16, somnolans^2,16, baş ağrısı, ekstrapiramidal

semptomlar^1,21

Disartri

Nöbet¹, huzursuz bacak sendromu, tardif diskenezi^1,5, senkop^4,16

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görme

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Taşikardi⁴, çarpıntı²³

Yaygın olmayan: QT uzaması^1,12,18, bradikardi³²

Vasküler hastalıklar

Yaygın:

Seyrek:

Bilinmiyor:

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Dispne²³

Yaygın olmayan: Rinit

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Ağız kuruluğu

Yaygın: Kabızlık, dispepsi,kusma²⁵

Yaygın olmayan: Disfaji⁷

Seyrek: Pankreatit¹, intestinalobstrüksiyon/ileus

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın: Serum alanin aminotransaminaz (ALT) düzeylerinde yükselme³,

Gamma-GT düzeylerinin yükselmesi³

Yaygın olmayan: Serum aspartat aminotransferaz (AST) düzeylerinde yükselme³

Seyrek: Sarılık⁵, hepatit

Deri ve deri-altı dokusu hastalıkları

Çok seyrek: Anjiyoödem⁵, Stevens-Johnson sendromu⁵

Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme, eozinofili ve

sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç döküntüsü (DRESS)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok seyrek: Rabdomiyoliz

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: İdrar retansiyonu

Gebelik pueperiyum durumları ve perinatal hastalıkları

Bilinmiyor: Yenidoğan ilaç yoksunluk sendromu^{31 1}

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Seksüel aktivitede bozukluk

Seyrek: Priapizm, galaktore, memede şişme, adet düzensizliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yoksunluk (ilaç kesilme) semptomları^1,9

Yaygın: Hafif asteni, periferik ödem, iritabilite, pireksi

Seyrek: Nöroleptik malign sendrom¹, hipotermi

Laboratuvar bulguları

Seyrek: Kan kreatinin fosfokinaz seviyelerinde artış¹⁴

(1) Bkz Bölüm 4.4

(2) Özellikle tedavinin ilk iki haftası somnolans gözlenir ve genellikle ketiapin uygulamasınınkesilmesiyle etkisi geçer.

(3) Ketiapin uygulanan bazı hastalarda serum transaminaz (ALT,AST), veya gama-GTdüzeylerinde asemptomatik yükselmeler (herhangi bir zamanda normalden > 3X ULN'yegeçiş) gözlenmiştir. Bu yükselmeler genellikle devam eden ketiapin tedavisinde düzelmiştir.

(4) Alfa-1 adrenerjik blokör aktivitesine sahip diğer antipsikotikler gibi ketiapin de; özelliklebaşlangıçtaki doz titrasyon döneminde olmak üzere göz kararması, taşikardi ve bazı hastalardasenkop ve ortostatik hipotansiyona neden olabilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

(5) Bu advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı, ketiapin film tablet (çabuk salımlı tablet)formülasyonunun pazara verilme sonrası kullanım verileri temel alınarak hesaplanmıştır.

(6) En az bir kez açlık kan şekerinin > 126 mg/dL (>7 mmol/L) veya tokluk kan şekerinin > 200mg/dL (> 11,1 mmol/L) ölçülmesi.

(7) Plaseboya karşı ketiapin ile disfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için yapılanklinik çalışmalarda görülmüştür.

(8) Başlangıca göre %7'den fazla kilo artışı baz alınır. Özellikle tedavinin ilk haftalarında ortayaçıkar.

(9) Aşağıdaki yoksunluk semptomları sıklıkla tedavi kesilmesi semptomlarının değerlendirildiğiakut plasebo kontrollü, monoterapi klinik çalışmalarda gözlenmiştir, bu semptomlaruykusuzluk, bulantı, baş ağrısı, ishal, kusma, baş dönmesi ve irritabilitedir. Bu reaksiyonlarıngörülme sıklığı, tedavinin kesilmesinden 1 hafta sonra belirgin derecede düşmüştür.

(10) Trigliseridin en az bir defa > 200 mg/dL (> 2,258 mmol/L) (18 yaş ve üzeri hastalar) ya da>150 mg/dL (>1,694 mmol/L) (18 yaş altındaki hastalar) olarak ölçülmesi.

(11) Kolesterolun en az bir defa > 240 mg/dL (> 6,2064 mmol/L) (18 yaş ve üzeri hastalar) ya da>200 mg/dL (>5,172 mmol/L) (18 yaş altındaki hastalar) olarak ölçülmesi. LDL kolestrolünde> 30 mg/dL (> 0,769 mmol/L)'lik artış çok yaygın olarak gözlenmektedir. Hastalarda görülenbu artışın ortalaması >41,7 mg/dL (> 1,07 mmol/L).

(12) Aşağıdaki metine bakınız.

(13) Plateletlerin en az bir defa <100 x 10⁹/L olarak ölçülmesi.

(14) Kan kreatinin fosfokinazın klinik çalışma advers olay raporlarının nöroleptik malign sendromile bağlantılı olmaması baz alınmıştır.

(15) Herhangi bir zamandaki prolaktin düzeyleri (18 yaş üzeri hastalarda): >20 mcg/L (>869,56pmol/L) erkekler; >30 mcg/L (>1304,34 pmol/L) kadınlar.

(16) Düşüşlere neden olabilir.

(17) Herhangi bir zamanda HDL kolesterol: < 40 mg dL (1,025 mmol/L) erkeklerde: < 50 mg/dL(1,282 mmol/L) kadınlarda.

14

(18) QTC değerinde, > 30 milisaniyelik artışla < 450 milisaniyeden > 450 milisaniyeye sapmasıolan hastaların insidansı. Ketiapin ile gerçekleştirilen plasebo kontrollü çalışmalarda, ortalamadeğişiklik ve klinik olarak anlamlı düzeye sapma gösteren hastaların insidansı ketiapin ileplasebo arasında benzerdir.

(19) En az bir defa > 132 mmol/L'den < 132 mmol/L'ye geçiş.

(20) KETYA XR ketiapin tedavisi sırasında ya da tedavi kesildikten sonraki erken dönemdeintihar düşüncesi ve intihar davranışları olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

(21) Bkz Bölüm 5.1

(22) Açık etiketli ekstansiyon da dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastaların

%

11'inde enaz bir kez hemoglobin düzeyinde erkeklerde < 13 g/dL (8,07 mmol/L). kadınlarda < 12 g/dL(7,45 mmol/L)'ye düşüş ortaya çıkmıştır. Bu hastalarda, herhangi bir zamandahemoglobindeki ortalama en yüksek düşüş 1,5 g/dL'dir.

(23) Bu reaksiyonlar sıklıkla taşikardi, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon ve/veya altta yatankalp/solunum hastalığı zemininde meydana gelmiştir.

(24) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerindenolasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş. Total T4, serbest T4, total T3 ve serbest T3'dekideğişiklikler herhangi bir zamanda < 0,8 x LLN (pmol/L) ve TSH'daki değişiklik herhangi birzamanda > 5 mlU/L olarak tanımlanmıştır.

(25) Yaşlı hastalarda (> 65 yaş) kusma sıklığında artış esas alınmıştır.

(26) Tedavi sırasındaki herhangi bir zamanda nötrofil sayısının başlangıç değeri > 1,5 x 10⁹/L'den

< 1.5 x 10⁹/L'ye geçişe ve şiddetli nötropeni hastalarına (<0,5x109/L) ve tüm ketiapin klinikçalışmaları sırasında enfeksiyona dayanır (Bkz. Bölüm 4.4).

(27) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerindenolasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş. Eozinofillerdeki değişiklikler herhangi birzamanda > 1 x I0⁹ hücre/L olarak tanımlanmıştır.

(28) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerindenolasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş. WBC' lerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda

< 3 x 10⁹ hücre/L olarak tanımlanmıştır.

(29) Tüm klinik çalışmalarda ketiapin ile metabolik advers olay raporlarına dayalı.

(30) Klinik çalışmalarda bazı hastalarda ağırlık, kan glukoz ve lipitleri içeren metabolik faktörlerinbirden fazlasında kötüleşme gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

(31) Bkz. Bölüm 4.6

(32) Tedavinin başlangıcında veya sırasında meydana gelir ve hipertansiyon ve/veya baygınlık ileilişkilendirilir. Sıklığı, bradikardi yan etkisine ve ketiapin ile yapılan klinik çalışmalardakiilgili olaylara bağlıdır.

(33) Randomize olmayan, geriye dönük epidemiyolojik bir çalışmaya dayanmaktadır.

QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve torsades de pointes nöroleptiklerin kullanımı ile rapor edilen vakalardır ve sınıf etkileri oldukları düşünülmektedir.

Ketiapin tedavisiyle ilişkili olarak Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS) dahil olmaküzere, şiddetli kütanöz advers reaksiyonlar (SCAR) bildirilmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Yukarıda erişkinlerde tanımlanan advers ilaç etkilerinin aynılarının çocuklar ve ergenlerde de görüleceği dikkate alınmalıdır. Aşağıdaki tabloda çocuklar ve ergenlerde (10-17 yaş aralığında

15

olanlar) erişkinlere nazaran daha sık görülen veya erişkin popülasyonunda tanımlanmamış olan yan etkileri özetlenmiştir.

Çocuklar ve ergenlerde ketiapin tedavisi ile ilişklendirilen, erişkinlere nazaran daha sık görülen veya erişkin popülasyonunda tanımlanmamış Advers İlaç Etkileri

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila < 1/100); seyrek (>1/10.000 ila < 1/1,000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Endokrin hastalıkları

Çok yaygın: Prolaktinde yükselme¹

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Rinit

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Kusma

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: İritabilite³

1. Herhangi bir zamanda prolaktin seviyeleri (hastalar < 18 yaş): >20 mcg/L (>869,56 pmol/L)erkekler; >26 mcg/L (>1130,428 pmol/L) kızlar. Hastaların %1 'inde daha azında prolaktin düzeyi>100 mcg/L olmuştur.

2. Klinik olarak anlamlı olan eşiklerin üzerindeki gruplara göre (Milli Sağlık Enstitüsü (theNational Institutes of Health) kriterlerinden uyarlanmıştır) ya da herhangi bir zamanda > 20 mmHgsistolik veya >10 mmHg diastolik kan basıncı, çocuklar ve ergenlerde yürütülen iki akut (3-6haftalık) plasebo kontrollü çalışmada.

3. Not: Sıklık erişkinlerde gözlenendir, ama farklı klinik çalışmalarla ilişkilendirilebilir, çocuklarve ergenlerde erişkinlerle kıyaslanabildiği çıkarımı yapılabilir.

4. Bkz. Bölüm 5.1

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli advers ilaç reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

16

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar:

Doz aşımında bildirilen belirti ve semptomlar genellikle, ilacın bilinen farmakolojik etkilerinin (uyuşukluk, sedasyon, taşikardi ve hipotansiyon ve antikolinerjik etkiler) aşırıya kaçmasışeklindedir. Doz aşımı QT-uzaması, nöbetler, kesintisiz epilepsi, rabdomiyoliz, solunumdepresyonu, üriner retansiyon, konfüzyon, deliryum ve/veya ajitasyon, koma ve ölüme nedenolabilir. Önceden şiddetli kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda doz aşımı etkilerinde artmışbir riskle karşı karşıya olabilir (Bkz. Bölüm 4.4 Ortostatik Hipotansiyon).

Doz aşımının yönetimi:

Ketiapinin spesifik bir antidotu yoktur. Şiddetli doz aşımı belirtileri karşısında, hastanın aynı anda birkaç farklı ilaç almış olabileceği de düşünülmeli ve açık bir hava yolunun sağlanıp devamettirilmesi, yeterli oksijenasyon ve ventilasyon sağlanması, kardiyovasküler sistemin izlenmesi vedesteklenmesi, gibi yoğun bakım prosedürleri önerilmektedir.

Literatüre göre, hezeyan ve ajitasyonu ve bariz antikolinerjik sendromu olan hastalar 1-2 mg fizostigminle (daimi EKG izlemi altında) tedavi edilebilir. Fizostigminin kardiyak iletim üzerineolası yan etkileri nedeniyle bu standart tedavi olarak önerilmez. Fizostigmin EKG yükselmeleriyoksa kullanılabilir. Disaritmi, herhangi bir seviyede kalp durması veya QRS-genişlemesi olanvakalarda fizostigmin kullanılmaz.

Doz aşımında emilimin önlenmesi incelenmemiştir. Ciddi zehirlenme durumunda mide yıkanmalı ve eğer mümkünse alınımdan sonraki bir saat içinde uygulanmalıdır. Aktif tıbbi kömür verilmesidüşünülmelidir.

Aşırı doz ketiapin olgularında, refrakter hipotansiyon intravenöz sıvılar ve/veya sempatomimetik ajanlar gibi uygun önlemlerle tedavi edilmelidir. Ketiapinin indüklediği alfa blokajında betauyarımı hipotansiyonu ağırlaştırabileceğinden epinefrin ve dopaminden kaçınılmalıdır.

Hasta iyileşinceye kadar, yakın tıbbi gözetim altında tutulmalı ve izlenmelidir.

Uzatılmış salımlı ketiapin ile doz aşımı durumunda, çabuk salımlı ketiapin doz aşımıyla karşılaştırıldığında pik sedasyon ve pik nabızda gecikme ve geri kazanımda uzama olmaktadır.

Uzatılmış salımlı ketiapin doz aşımı durumunda, gastrik bezoar oluşumu bildirilmiştir ve hasta yönetimine yol göstermesi amacıyla uygun tanılayıcı görüntülemeler önerilmektedir.

Bezoar kütlesinin sakız benzeri yapışkan kıvamı nedeniyle, rutin gastrik lavaj bezoarın uzaklaştırılmasında etkili olmayabilir.

Bazı olgularda başarılı endoskopik farmakobezoar uzaklaştırma yapılmıştır.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

17

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler; Diazepinler, oksazepinler, tiazepinler ATC kodu: N05AH04

Etki mekanizması:

Ketiapin atipik bir antipsikotiktir. Ketiapin ve insanlarda aktif metaboliti norketiapin çok sayıda nörotransmiter reseptörü ile etkileşime girer. Ketiapin ve norketiapinin beyin serotonin (5HT2),dopamin Dı ve D2 reseptörlerine afinite gösterir. D2 reseptörlerine nazaran 5HT2 için daha yüksekseçicilikteki reseptör antagonizminin bu kombinasyonunun tipik antipsikotiklerlekarşılaştırıldığında ketiapinin klinik antipsikotik özelliklerine ve düşük ekstrapiramidal yanetkisine (EPS) katkıda bulunduğuna inanılmaktadır. Ketiapin ve norketiapin benzodiazepinreseptörlerinde belirgin bir afiniteye sahip değildir; ancak histaminerjik ve adrenerjik alfa1reseptörlerinde yüksek afiniteye, adrenerjik alfa2 reseptörlerinde orta düzeyde afiniteye sahiptir.Ketiapinin muskarinik reseptörlerinde de düşük afiniteye sahipken veya afinitesi yokken,norketiapin bazı muskarinik reseptörde orta ila yüksek afiniteye sahiptir, bu da antikolinerjik(muskarinik) etkileri açıklayabilir. Norketiapinin 5HT1A bölgelerinde kısmi agonist etkisi ve NETinhibisyonu, antidepresan olarak KETYA XR'ın terapötik etkililiğine katkıda bulunuyor olabilir.

Farmakodinamik etki:

Ketiapin kaçınma davranışı gibi antipsikotik aktivite testlerinde aktiftir. Dopamin agonistlerinin davranışsal ve elektrofizyolojik olarak ölçülen etkilerini bloke eder ve D2-reseptör blokajınınnörokimyasal indeksi olan dopamin metabolit konsantrasyonlarını yükseltir.

Klinik öncesi testlerde EPS'nin tahmin edilmesi ketiapinde tipik antipsikotiklere benzemez ve atipik bir profili vardır. Ketiapin, kronik uygulamadan sonra dopamin D2 reseptör aşırı duyarlılığıoluşturmaz. Ketiapin dopamin D2 reseptörlerini etkili bir şekilde bloke eden dozlarda, yalnızcahafif bir katalepsiye neden olur. Kronik uygulamayı takiben depolarizasyon blokajını sağlayarak,limbik sistem için seçicilik gösterir, ancak nigrostriatal dopamin içeren nöronlarda göstermez.Ketiapin akut ve kronik uygulama sonrasında haloperidole karşı duyarlı hale getirilmiş veya ilaçtedavisi görmemiş Cebus maymunlarında minimal düzeyde distoniye neden olmuştur (Bkz. Bölüm4.8).

Klinik Etkililik:

Şizofreni

Ketiapin XR'ın şizofreni tedavisindeki etkililiği, DSM-IV şizofreni kriterlerini karşılayan hastalarda yürütülen 6 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada ve klinik açıdan stabil olup ayaktatedavi gören hastalarda yürütülen aktif kontrollü ketiapinden ketiapin XR' a geçiş çalışmasındaortaya konmuştur.

Plasebo kontrollü çalışmadaki primer sonuç değişkeni, PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) skorunda başlangıçtan son değerlendirmeye kadar olan değişiklik olmuştur. Plaseboyakıyasla, ketiapin XR 400 mg/gün, 600 mg/gün ve 800 mg/gün istatistiksel açıdan anlamlı iyileşmesağlamıştır. 600 mg ve 800 mg dozlarının etki boyutu, 400 mg dozuyla sağlanandan daha büyükolmuştur.

6 haftalık aktif kontrollü geçiş çalışmasındaki primer sonuç değişkeni etkililik gözlenmeyen hastaların yani, etkililik sağlanmadığından dolayı tedaviyi bırakan veya PANSS total skorlarırandomizasyondan itibaren herhangi bir vizitte %20 artmış olan hastaların oranı olmuştur. 400 mg

18

ila 800 mg ketiapin tedavisiyle stabil hale gelmiş olan hastalarda günde bir kez verilen eşdeğer dozdaki ketiapin XR'a geçiş yapıldığında etkililiğin korunduğu görülmüştür.

16 hafta boyunca ketiapin XR tedavisi sürdürülmüş olan stabil şizofreni hastalarındaki uzun süreli bir çalışmada relapsın önlenmesi bakımından ketiapin XR'ın plasebodan daha etkili olduğuizlenmiştir. 6 aylık tedavi sonrasında hesaplanan relaps riski plaseboyla saptanan %68,2'ye kıyaslaketiapin XR tedavi grubu için %14,3 olmuştur. Ortalama doz 669 mg olmuştur. Ketiapin XRtedavisi ile 9 aya kadar (ortalama 7 ay) herhangi bir ilave güvenlilik bulgusu ilişkilendirilmemiştir.Özellikle, EPS ile ilişkili advers olaylar ve kilo artışı, uzun dönem ketiapin XR tedavisi ileartmamıştır.

Bipolar bozukluk

Orta ila şiddetli manik epizotların tedavisinde, ketiapin, iki monoterapi çalışmasında 3 ve 12. haftalarda manik semptomların azaltılmasında plaseboya kıyasla üstün etkililik göstermiştir.Ketiapin XR'ın etkililiği, ilave 3 haftalık çalışmada da plaseboya kıyasla anlamlı bulunmuştur.Ketiapin XR'ın doz aralığı 400 ila 800 mg/gün olup, ortalama doz yaklaşık 600 mg/gün idi. 3 ve

6. haftalarda akut orta ila şiddetli manik epizotlarda divalproeks ile kombinasyon verileri sınırlıolup, kombine tedavi iyi tolere edildi. Bu veriler, 3. haftada ilave etki gösterdi. İkinci çalışmadaise, 6. haftada ilave bir etki gözlenmedi.

Yapılan bir klinik çalışmada, bipolar I veya bipolar II bozuklukta depresif epizotlarda 300 mg/gün ketiapin XR, plaseboya kıyasla, MADRS total skorun azaltılmasında üstün etkililik gösterdi.

Ketiapin ile yürütülen 4 ilave klinik çalışmada, bipolar I veya bipolar II bozuklukta orta ve şiddetli depresif atakları olan hastalarda, 8 hafta boyunca ketiapin Film Tabletin 300 mg ve 600 mg'lıkdozlarının plasebo ile tedavi edilen hastalara nazaran sonuç ölçümlerinde; MADRS'de ortalamaiyileşme ve MADRS total skorunda başlangıca kıyasla en az %50'lik iyileşme olarak tanımlananyanıtta anlamlı düzeyde üstünlük sağladı. Ketiapin Film Tabletin 600 mg'lık dozunu alanhastalarla 300 mg'lık dozunu alanlar arasında etki şiddeti açısından bir fark gözlenmedi.

Bu çalışmaların ikisinin devam fazında, 300 veya 600 mg ketiapin Film Tablete yanıt veren hastalarda uzun süreli tedavi, plaseboya kıyasla, manik semptomlar değil, fakat depresifsemptomlar açısından etki gösterdi.

Ketiapinin duygudurum stabilize edici ajanlarla birlikte kullanımının değerlendirildiği iki rekürens önleme çalışmasında, ketiapin kombinasyonunun, manik, depresif veya mikst tip duygudurumepizodu olan hastalarda, duygu durum stabilize edici ajan monoterapisine kıyasla, herhangi birduygudurum olayının rekürens süresinin artmasında (manik, mikst tip veya depresif) üstün olduğugösterilmiştir. Ketiapin, lityum veya valproat ile birlikte günde iki kere toplam 400 mg ila 800mg/gün dozda uygulanmıştır.

Altı haftalık, randomize bir çalışmada, akut manisi olan erişkin hastalarda, lityum ve ketiapin XR, plasebo ve ketiapin XR ile karşılaştırılmıştır. Lityum eklenen grup ve plasebo eklenen gruparasında YMRS'de (Young Mania Rating Scale) ortalama iyileşme farkı 2,8 olarak bulunmuşturve tedaviye yanıt veren (başlangıca kıyasla YMRS'de %50'lik iyileşme) hastalar açısından bu fark%11 olarak belirlenmiştir (lityum ilave edilen grupta %79, plasebo ilave edilen grupta %68).

Manik, depresif veya mikst tip duygudurum epizodu olan hastalarda rekürensin önlenmesini değerlendiren uzun dönem (2 yıla kadar tedavi) bir çalışmada, ketiapin, bipolar I bozukluğu olan

19

hastalarda herhangi bir duygudurum olayının rekürensine kadar geçen süreyi artırması açısından, plaseboya kıyasla, üstün bulundu. Duygudurum olayı yaşayan hasta sayısı ketiapin grubunda 91(%22,5), plasebo grubunda 208 (%51,5) ve lityum grubunda 95 idi (%26,1). Devam edenketiapinden lityuma geçen hastalara kıyasla, ketiapine yanıt veren hastalarda, bu sonuç, lityumtedavisine geçişin duygudurum olayının rekürensine kadar geçen sürede bir artış ileilişkilendirilmediğini ortaya koymuştur.

MDB 'de majör depresif epizotlar

İki kısa süreli (6 haftalık) bir çalışmaya, önceden en az bir antidepresana yetersiz yanıt vermiş olan hastalar dahil edildi. MADRS total skorundaki iyileşme ile ölçülen depresif semptomlarda azalmabakımından, devam etmekte olan antidepresan tedavisine (amitriptilin, bupropiyon, sitalopram,duloksetin, essitalopram, floksetin, paroksetin, sertralin veya venlafaksin) ek olarak uygulanan 150mg ve 300 mg/gün dozlarındaki ketiapin XR, tek başına antidepresan tedavisine kıyasla, üstünlükgösterdi (plaseboya kıyasla LS (low salt) ortalama değişiklik 2-3,3 puan).

MDB'de uzun dönem etkililik ve güvenlilik, ilave tedavi olarak değerlendirilmedi; ancak, erişkin hastalarda monoterapi olarak değerlendirildi (aşağıya bakınız).

Aşağıdaki çalışmalar ketiapin XR monoterapisi ile gerçekleştirildi; ancak, ketiapin XR yalnızca ilave tedavi olarak endikedir:

Yapılan dört monoterapi çalışmasının üçünde (8 haftaya kadar), majör depresif bozukluk olan hastalarda ketiapin XR 50 mg, 150 mg ve 300 mg/gün, Montgomery-Asberg DepresyonDeğerlendirme Ölçeği (MADRS) total skorunda iyileşme ile ölçüldüğü üzere, depresifsemptomları azaltmada, plaseboya kıyasla, üstünlük gösterdi (plaseboya kıyasla LS ortalamadeğişiklik 2-4 puan).

Monoterapi ile relaps önleme çalışmasında, depresif epizotlu hastalar en az 12 hafta boyunca açık etiketli ketiapin XR tedavisi ile stabilize edildi ve 52 hafta süreyle günde bir kere ketiapin XR'aveya plaseboya randomize edildi. Randomizasyon fazında ortalama ketiapin XR dozu 177 mg/günidi. Relaps insidansı, ketiapin XR ile tedavi edilen hastalarda %14,2; plasebo grubunda %34,4 idi.

Majör depresif bozukluğu olan ve demansı bulunmayan yaşlı hastalarda (66 ila 89 yaşlarında) yürütülen kısa süreli (9 haftalık) bir çalışmada, 50 mg ila 300 mg/gün aralığında esnek dozlamayapılan ketiapin XR, MADRS total skoru ile ölçülen depresif semptomları azaltma bakımındanplasebo karşısında üstünlük ortaya koymuştur (plaseboya kıyasla LS ortalama değişiklik -7,54).Bu çalışmada ketiapin XR'a randomize edilen hastalara 1-3. günlerde 50 mg/gün ilaç verilmiş, budoz 4. gün'de 100 mg/gün'e, 8. gün'de 150 mg/gün'e ve klinik yanıt ve tolerabiliteye bağlı olarak300 mg/gün'e kadar arttırılabilmiştir. Ortalama ketiapin XR dozu 160 mg/gün olmuştur.Ekstrapiramidal semptom insidansı haricinde (Bkz. bölüm 4.8), günde bir kez ketiapin XR'ın yaşlıhastalardaki tolerabilitesi yetişkinlerdeki (18-65 yaş arası) tolerabiliteyle karşılaştırılabilirdüzeyde olmuştur. Randomize edilen 75 yaş üzerindeki hastaların oranı

%

19 olmuştur.

Klinik Güvenlilik:

Kısa süreli, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, şizofreni ve bipolar manili hastalarda ekstrapiramidal semptom insidansı, plasebo ile benzer bulunmuştur (şizofreni: ketiapin ile %7,8,plasebo ile %8; bipolar mani: ketiapin ile %11,2, plasebo ile %11,4). Kısa süreli plasebo kontrollüMDB ve bipolar depresyon çalışmalarında, plaseboya kıyasla ketiapin ile tedavi edilen hastalardaekstrapiramidal semptom oranı daha yüksek seyretmiştir. Kısa süreli, plasebo kontrollü bipolardepresyon çalışmalarında, ekstrapiramidal semptom insidansı ketiapin ile %8,9, plasebo ile %3,8

20

idi. Kısa süreli, plasebo kontrollü, majör depresif bozuklukta monoterapi klinik çalışmalarında, ekstrapiramidal semptom insidansı ketiapin XR ile %5,4, plasebo ile %3,2 idi. Kısa süreli plasebokontrolü, majör depresif bozukluğu olan yaşlılarda yapılan çalışmalarda, ekstrapiramidal semptominsidansı ketiapin XR ile ⁰%9, plasebo ile ⁰%2,3 idi. Hem bipolar depresyon hem de MDB'de, adversolay insidansı (akatizi, ekstrapiramidal bozukluk, tremor, diskinezi, distoni, huzursuzluk, istemsizkas kasılması, psikomotor hiperaktivite ve kas katılığı), tedavi gruplarında %4'ü geçmedi.

Kısa süreli sabit doz (50 mg/gün ila 800 mg/gün) plasebo kontrollü çalışmada (3 ila 8 hafta), ketiapin ile tedavi edilen hastalarda ortalama kilo artışı, 50 mg doz ile 0,8 kg ila 600 mg doz ile

1,4 kg idi (800 mg/gün doz ile daha düşük); plasebo grubunda ise 0,2 kg idi. Ketiapin ile tedaviedilen ve vücut ağırlığının >%7'si kadar kilo artışı yaşayan hastaların oranı 50 mg/gün dozunda%5,3, 400 mg/gün dozunda %15,5 idi (600 ve 800 mg/gün dozlarda daha düşük); plasebo ile %3,7idi.

6 haftalık, randomize bir çalışmada lityum ve ketiapin XR' a kıyasla plasebo ve ketiapin XR verilen akut manili erişkin hastalarda, lityum ile kombine tedavi daha fazla advers olaya neden oldu(plasebo ilave edilen grupta %48'e kıyasla lityum ilave edilen grupta %63). Güvenlilik bulguları,lityum grubunda hastaların %16,8'inde, plasebo grubunda hastaların %6,6'sında ekstrapiramidalsemptom geliştiğini ortaya koydu. Bu semptomların büyük bir çoğunluğu lityum grubunda %15,6ve plasebo grubunda %4,9 oranında bildirildiği üzere, tremor idi. Somnolans insidansı da, plaseboilave edilen ketiapin XR grubuna kıyasla (%5,5), lityum ilave edilen ketiapin XR grubunda dahayüksekti (%12,7). Ayrıca, lityum ilave edilen grupta daha fazla hastada (%8), plasebo grubunakıyasla (%4,7), tedavi sonrasında kilo artışı gözlendi (>%7).

Uzun süreli relaps önleme çalışmalarında, hastaların ketiapin ile tedavi edildiği açık etiketli faz (4 ila 36 hafta) ve hastaların ketiapin veya plaseboya randomize edildiği randomize geri çekilme fazıvardı. Ketiapine randomize edilen hastalarda açık etiketli fazda ortalama kilo artışı 2,56 kg idi; 48.hafta itibariyle, randomizasyon döneminde ortalama kilo artışı, açık etiketli başlangıç fazınakıyasla 3,22 kg idi. Plaseboya randomize edilen hastalarda, açık etiketli fazda ortalama kilo artışı2,39 kg idi; 48. hafta itibariyle, açık etiketli başlangıç fazına kıyasla, 0,89 kg idi.

Demans ile ilişkili psikozu olan yaşlı hastaların katıldığı plasebo kontrollü çalışmalarda, 100 hasta yılında görülen serebrovasküler advers olay insidansı, plaseboya kıyasla, ketiapin grubundayüksek değildi.

Başlangıç nötrofil sayıları > 1,5x10⁹/L olan hastalardaki tüm kısa süreli, plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, en az bir kez < 1,5x10⁹/L'ye dönüşme oranı, ketiapin uygulananhastalarda % 1,9 iken plasebo uygulananlarda % 1,5 olmuştur. Ketiapin ve plasebo ile tedavi edilenhastalarda nötrofil sayısının > 0,5-< 1x10⁹/L'ye dönüşmen insidansı aynı olmuştur (% 0,2).Başlangıç nötrofil sayıları >1,5x10⁹/L olan hastalarla yapılan tüm klinik çalışmalarda (plasebokontrollü, açık etiketli, aktif karşılaştırma tedavili) ketiapin uygulanan hastalarda nötrofil sayısındaen az bir kez < 1,5x10⁹/L'ye dönüşme insidansı % 2,9 iken aynı oran < 0,5x10⁹/L değeri için %0,21 olmuştur.

Ketiapin tedavisi, tiroid hormon düzeylerinde doza bağımlı düşüş ile ilişkilendirildi. TSH düzeyinde değişiklik insidansı, ketiapin grubunda %3,2, plasebo grubunda %2,7 idi. Buçalışmalarda T3 veya T4 ve TSH düzeylerinde karşılıklı ve muhtemelen klinik açıdan anlamlıdeğişiklikler nadiren görüldü ve tiroid hormon düzeylerinde gözlenen değişiklikler, kliniksemptomatik hipotiroidi ile ilişkilendirilmedi.

21

Total ve serbest T4 düzeyinde maksimum ilk 6 haftalık ketiapin tedavisi sırasında görülen düşüş, uzun süreli tedavi ile devam etmedi. Tüm vakaların yaklaşık üçte ikisinde, ketiapin tedavisininsonlandırılması, tedavi süresinden bağımsız olarak, total ve serbest T4 üzerinde geriyedöndürülebilir bir etki ile ilişkilendirildi.

Katarakt/ lens bulanıklıkları

Risperidona (2-8 mg/gün) karşı ketiapinin (200-800 mg/gün) kataraktojenik potansiyelini değerlendirmek için düzenlenmiş bir klinik çalışmada şizofrenili veya şizoafektif bozukluğu olanhastalarda, en az 21 aylık maruziyette lens bulanıklığı derecesinde artış olan hastaların yüzdesirisperidona kıyasla (%10), ketiapin (%4) ile daha yüksek değildi.

Pediyatrik Popülasyon

Klinik etkililik:

Ketiapinin etkililiği ve güvenliliği, mani tedavisinde 3 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirildi (n=284 hasta, ABD; 10-17 yaş). Hasta popülasyonunun yaklaşık %45'inde DikkatEksikliği Hiperaktivite Bozukluğu (DEHB) tanısı kondu. Bununla birlikte, 6 haftalık plasebokontrollü şizofreni tedavisi çalışması (n=222, yaş 13-17) yapıldı. Her iki çalışmada da, ketiapineyanıt vermediği bilinen hastalar dışlandı. Ketiapin tedavisine 50 mg/gün dozda başlandı ve doz 2.gün 100 mg/gün'e çıkarıldı. Takiben doz hedef doza titre edildi (mani 400-600 mg/gün; şizofreni400-800 mg/gün); doz günde iki veya üç kere 100 mg/gün artırıldı.

Mani çalışmasında YMRS (aktif eksi plasebo) total skorunda başlangıca kıyasla LS ortalama değişiklikte farklılık, 400 mg/gün ketiapin için -5,21 ve 600 mg/gün ketiapin için -6,56 idi. Cevaporanları (YMRS iyileşmesi >%50) ketiapin 400 mg/gün için %64, 600 mg/gün için %58 ve plasebokolu için %37 idi.

Şizofreni çalışmasında PANSS total skorunda (aktif eksi plasebo) başlangıca kıyasla LS ortalama değişiklikte farklılık, 400 mg/gün ketiapin için -8,16 ve 800 mg/gün ketiapin için -9,29 idi. Düşükdoz ya da yüksek doz ketiapin rejimi, başlangıca kıyasla PANSS total skorunda %30'luk azalmaolarak tanımlanan yanıt elde edilen hasta yüzdesi açısından plasebodan üstün değildi. Hem manihem de şizofrenide, yüksek dozlar sayısal olarak daha düşük yanıt oranları ile sonuçlandı.

Üç kısa dönem plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, bipolar depresyonlu çocuklarda ve ergenlerde (10-17 yaş) ketiapin XR etkililik göstermedi.

Bu yaş grubunda etkililiğin sürdürülmesi veya rekürensin önlenmesine ilişkin veri mevcut değildir. Klinik güvenlilik

Yukarıda sözü edilen kısa süreli pediatrik ketiapin çalışmalarında, plaseboya kıyasla aktif tedavi kolunda EPS oranları, şizofreni çalışmasında %5,3'e kıyasla %12,9; bipolar mani çalışmasında%1,1'e kıyasla %3,6 ve bipolar depresyon çalışmasında %0'a kıyasla %1,1 idi. Plaseboya kıyaslaaktif tedavi kolunda başlangıç vücut ağırlığının >%7 oranında kilo artışı, şizofreni ve bipolarçalışmalarda %2,5'e kıyasla %17 ve bipolar depresyon çalışmasında %6,8'e kıyasla %13,7 idi.Plaseboya kıyasla aktif tedavi kolunda intihar ile ilişkili olay oranı, şizofreni çalışmasında %1,3'ekıyasla %1,4, bipolar mani çalışmasında %0'a kıyasla %1 ve bipolar depresyon çalışmasında %0'akıyasla %1,1 idi. Bipolar depresyon çalışmasının tedavi sonrası uzatma takip fazında, iki hastadaiki ilave intihar ile ilişkili olay görüldü; bu hastalardan biri olay sırasında ketiapin tedavisialıyordu.

22

Uzun dönem güvenlilik

26 haftalık açık etiketli uzatma fazlı akut çalışmalarda (n=380), esnek doz aralığında uygulanan 400-800 mg/gün ketiapin, ilave güvenlilik verileri sağladı. Çocuklarda ve ergenlerde kanbasıncında artış ve iştah artışı bildirildi; erişkin hastalara kıyasla, çocuklarda ve ergenlerdeekstrapiramidal semptomlar ve serum prolaktin düzeylerinde artış daha sık görüldü (Bkz. Bölüm

4.4 ve 4.8). Kilo artışı açısından, uzun dönemde normal büyüme açısından değerlendirildiğinde,başlangıç vücut kütle indeksinde (VKİ) en az 0,5'lik standart sapma artışı, klinik olarak anlamlıdeğişiklik ölçütü olarak kullanıldı; en az 26 hafta süreyle ketiapin ile tedavi edilen hastaların%18,3'ü bu kriteri karşıladı.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:

Ketiapin, oral uygulama sonrası iyi emilir. Ketiapin XR uygulandıktan yaklaşık 6 saat sonra ketiapin ve norketiapin pik plazma seviyelerine (Tmaks) ulaşır. Ketiapinin aktif metaboliti olannorketiapinin sabit düzeylerdeki maksimal molar konsantrasyonları, ketiapinin %35'i kadardır.

Ketiapin ve norketiapinin farmakokinetiği günde bir kez uygulanan 800 mg'a kadar dozlarda doğrusal ve doz ile orantılıdır. Günde bir defa kullanılan ketiapin XR ile günde iki defa aynı günlüktoplam dozda kullanılan çabuk salımlı ketiapin (Ketiapin film tablet) karşılaştırıldığında, EğriAltındaki Alan (EAA) değeri eşit fakat sabit durumda maksimal plazma konsantrasyonu (Cmaks)%13 düşük bulunmuştur. ketiapin XR, ketiapin çabuk salımlı tabletle (Ketiapin film tablet)karşılaştırıldığında, norketiapin metabolitin Eğri Altındaki Alan (EAA) değeri % 18 düşüktür.

Besinlerin ketiapin biyoyararlanımı üzerindeki etkilerinin incelendiği bir çalışmada, yağ bakımından zengin bir yemeğin, ketiapin XR tabletlerin Cmaks ve EAA (Eğri Altındaki Alan)değerlerinde istatistiki anlama sahip sırasıyla yaklaşık %50 ve %20 oranında artışlara nedenolduğu bildirilmiştir. Yüksek yağ içeren bir yemeğin formülasyon üzerindeki etkisinin daha büyükolabileceği göz ardı edilemez. Buna karşılık az miktarda yağ içeren bir yemeğin, ketiapinin Cmaksve EAA değerleri üzerinde anlamlı etki yapmadığı bulunmuştur. KETYA XR'ın günde bir defa açkarnına alınması önerilmektedir.

Dağılım:

Ketiapin plazma proteinlerine %83 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

Ketiapin yaygın olarak karaciğerden metabolize edilir ve radyoaktif olarak işaretlenmiş ketiapin verilmesinden sonra idrar veya dışkı ile değişmemiş olarak çıkan miktar ana bileşiğin %5'indendaha azdır.

Ketiapinin sitokrom P450 aracılığıyla metabolize edilmesinden sorumlu başlıca enzimin CYP3A4 olduğu,

in vitro

araştırmalarda gösterilmiştir. Norketiapin oluşması ve eliminasyonu esasenCYP3A4 enzimi tarafından gerçekleştirilir.

Ketiapinin ve norketiapin dahil birçok metabolitinin insan sitokrom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4 aktivitelerinin zayıf inhibitörleri olduğu

in vitroin vitro

CYP inhibisyonu yalnızca, günde 300-800 mg arasında değişen ketiapin dozlarına eşlik eden

23

plazma konsantrasyonlarının 5-50 katı daha yüksek konsantrasyonlarda gerçekleşir. Bu

in vitro

sonuçlara göre ketiapinin diğer ilaçlarla birlikte verilmesinin, sitokrom P450 sistemi aracılığıylametabolize edilen diğer ilaçların metabolizmasını klinikte önem taşıyacak derecede inhibe etmesiolası değildir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda ketiapin, sitokrom P450 enzimlerininindüksiyonuna neden olabileceği izlenimini vermiştir. Buna rağmen psikotik hastalarda yapılan,özel bir etkileşim çalışmasında ketiapin uygulamasından sonra sitokrom P450 aktivitesinde hiçbiryükselme olmadığı bulunmuştur.

Eliminasyon:

Ketiapinin ve norketiapinin eliminasyon yarı-ömürleri, sırasıyla 7 ve 12 saattir. Radyoaktif olarak işaretlenmiş ilacın yaklaşık %73'ü idrarla ve %21 dışkıyla uzaklaştırılır. Toplam radyoaktivitenin%5'ten daha az bir miktarını temsil eden ilaçla ilişkili madde ise değişmeden vücuttan atılır.

Serbest ketiapinin ve insan plazmasındaki aktif metabolit olan norketiapinin ortalama molar doz fraksiyonunun %5'ten daha küçük bir bölümü, idrarla vücuttan atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Günde bir defa uygulanan 800 mg'a kadar dozlarda ketiapin ve norketiapin farmakokinetiği doğrusal ve doz orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Ketiapinin erkeklerle kadınlar arasındaki farmakokinetiğinde fark yoktur.

Yaşlılar

:

Yaşlılarda ortalama ketiapin klerensi, yaşları 18-65 yaş arasındaki yetişkinlere göre yaklaşık %30-50 arasında azalmıştır.

Böbrek yetmezliği:

Ketiapinin ortalama plazma klerensi, şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi <30 ml/dakika/1,73m²) olan hastalarda, yaklaşık %25 oranında azalmıştır ama bireysel klerensdeğerleri, normal insanlardaki sınırlar arasındadır.

Karaciğer yetmezliği:

Bilinen karaciğer yetmezliği olan (stabil alkolik siroz) vakalarda ortalama plazma klerensi yaklaşık %25 azalmıştır. Ketiapin geniş olarak karaciğer tarafından metabolize edildiğindenkaraciğer bozukluğu olan kişilerde plazma seviyelerinde yükselme beklenir. Bu grup hastalardadoz ayarlaması gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon:

Günde iki kez kararlı halde 400 mg ketiapin ile tedavi edilen, yaşları 10-12 arasında olan 9 çocuk ve 12 ergenden farmakokinetik veriler elde edildi. Kararlı halde doz ile normalleşen ana bileşikketiapinin plazma düzeyleri, çocuklarda ve ergenlerde (10-17 yaş), erişkinlerinkine benzerdi;ancak çocuklarda Cmaks değeri, erişkinlere kıyasla gözlenen aralığın daha yüksek ucundaydı.Erişkinlere kıyasla, aktif metabolit norketiapinin EAA ve Cmaks değeri de çocuklarda daha yüksekti(sırasıyla %62 ve %49); ergenlerde (13-17 yaş) ise bu değerler sırasıyla %28 ve %14 idi.

KETYA XR'ın çocuklarda ve ergenlerde kullanımına ilişkin veri mevcut değildir.

24

5.3 Klinik-öncesi güvenlilik verileri

İn vitroin vivo

çalışma serilerinde herhangi bir genotoksisite kanıtı yoktu. Laboratuvar hayvanlarında klinikle ilintili dozları takiben sapmalar görüldü, ancak bunlar uzun süreli klinikaraştırmalarla doğrulanmadı.

Sıçanlarda tiroid bezinde ortaya çıkan pigmentasyon gözlendi; sinomolgus maymunlarında tiroid folikül hücresi hipertrofisi, T3 düzeylerinde azalma, hemoglobin konsantrasyonunda düşme ilekırmızı ve beyaz kan hücresi sayısında düşme; köpeklerde lens opaklığı ve katarakt gözlendi (Bkz.Bölüm 5.1. Katarakt/ lens bulanıklıkları).

Tavşanlarda embriyofötal toksisite çalışmasında karpal/tarsal fleksuranın fötal sıklığı arttı. Bu etki, vücut ağırlığı artışında azalma gibi bariz maternal etkilerin varlığında görüldü. Bu etkiler,maksimal terapötik dozda insanlardaki maruziyete benzer veya çok az üzerinde olan maternalmaruziyet seviyelerinde görüldü. İnsanlar için bu bulgunun ilintili olup olmadığı bilinmemektedir.

Sıçanlarda bir fertilite çalışmasında erkek fertilitesinde sınırda azalma ve yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit öncesi aralığın uzaması ve gebelik oranının düşmesi görülmüştür. Buetkiler prolaktin seviyelerinin yükselmesi ile ilişkilidir ve hormonal üreme kontrolünün türlerarasında farklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.

6.FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz Monohidrat (sığır sütü)

Hidroksi propil metil selüloz ( K4M)

Sodyum klorür Povidon K30Talk

Magnezyum Stearat Opadry 03B82929

Opadry 03B82929 Yellow Boyar Maddesi İçeriği:

Hipromelloz (HPMC 2910)

Titanyum Dioksit

Makrogol

Sarı Demir Oksit

6.2. Geçimsizlik

Bilinmiyor.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4.Saklamaya yönelik özel tedbirler

25

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 film tabletlik blister ambalajlarda;

PVC/PVDC - Alüminyum Folyo

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği" ne uygun olarak İmha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Reşitpaşa Mah. Eski Büyükdere Cad. No:4 34467 Maslak / Sarıyer / İSTANBULTel: 0212 366 84 00Faks: 0212 276 20 20

8. RUHSAT NUMARASI

2015/906

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 02.12.2015 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

26
¹