Dailiport 2 Mg Uzaltılmış Salımlı Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DAİLİPORT 2 mg uzatılmış salımlı sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her kapsül 2 mg takrolimusa eşdeğer 2,045 mg takrolimus monohidrat içermektedir.

Yardımcı madde(ler):

Laktoz monohidrat 215 mg

Soya lesitin Eser miktarda (kullanılan baskı mürekkebinin

%

0,99'u)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Uzatılmış salımlı sert kapsül

Gövdesi açık kahverengi, kapağı koyu yeşil, üzerinde siyah renkte “2 mg” baskısı olan, beyaz-sarımsı toz veya komprimat (15.6-16.2 mm uzunluğunda) içeren sert jelatin kapsüller.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlar

Böbrek veya karaciğer nakli uygulanan erişkin hastalarda organ reddinin profilaksisinde endikedir.

Diğer immünosüpresif ilaçlarla yapılan tedavilere dirençli erişkin hastalarda allograft reddinin tedavisinde kullanılır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

DAİLİPORT takrolimusun günde bir kez uygulanan oral formülasyonudur. DAİLİPORT tedavisi, yeterli deneyime ve ekipmana sahip hekimler tarafından yapılan dikkatli izlemeyigerektirmektedir. Bu tıbbi ürün sadece immünosüpresif tedavide ve transplant hastalarınıntedavisinde deneyimli hekimler tarafından reçete edilmeli ve yalnızca bu hekimler tarafından

immünosüpresif tedavideki değişiklikler uygulanmalıdır.

_

Takrolimus hızlı veya uzatılmış salımlı formülasyonlarının dikkatsiz, kasıtlı olmadan veya denetimsiz olarak birbiriyle değiştirilmesi emniyetli değildir. Bu durum, organreddine yol açabilir veya takrolimusa sistemik maruziyette klinik farklılıklara bağlıolarak, bağışıklık sisteminin aşırı baskılanmasını da kapsayan yan etki sıklığınıartırabilir. Hastalar, günlük doza karşılık gelen tek bir takrolimus formülasyonu iletedavilerine devam etmelidirler; formülasyondaki veya uygulanan dozdaki değişiklikleryalnızca organ nakli uzmanının yakın denetimi altında gerçekleştirilmelidir (Bkz. Bölüm4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Uygulanan takrolimus herhangi bir alternatif formülasyonla değiştirildiğinde, terapötik ilaç gözlemi mutlaka gerçekleştirilmeli ve sistemik takrolimus maruziyetininsürdürüldüğünden emin olmak amacıyla doz ayarlamaları yapılmalıdır.

Pozoloji

Aşağıda önerilen başlangıç dozları yalnızca bir kılavuz olarak görülmelidir. DAİLİPORT rutin olarak ameliyat sonrası dönemin başında diğer immünosüpresif ajanlarla birlikte kullanılabilir.Doz, seçilen immünosüpresan rejime bağlı olarak değişebilir. DAİLİPORT dozları primerolarak, kan seviyelerinin izlenmesi yardımıyla her bir hastadaki reddin ve tolere edilebilirliğin,klinik değerlendirmelerine dayanmalıdır

(Bkz. Terapötik ilaç izlemi).

Eğer reddin klinikişaretleri belirgin ise, immünosüpresif rejimin değiştirilmesi düşünülmelidir.

De novo%%

50 daha düşük olmuştur. Çukur seviyeleri ile ölçülen sistemik maruziyet4. günden itibaren hem böbrek hem karaciğer nakli yapılan hastalarda her iki formülasyon içinde benzerdir. Takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül kullanan hastalarda, transplantasyonsonrası erken dönemde uygun ilaç maruziyetinden emin olmak amacıyla ilk iki hafta süresincetakrolimus çukur seviyelerinin dikkatli ve sık takibi önerilmektedir. Takrolimus düşük klerenslibir madde olduğu için, kararlı duruma ulaşmadan önce DAİLİPORT dozunun ayarlanmasıbirkaç gün sürebilir.

Organ reddini baskılamak için, bağışıklık sisteminin baskılanması sürdürülmelidir. Bu nedenle, oral tedavi süresine bir limit verilememektedir.

Böbrek transplantasyonunda reddin profilaksisi:

DAİLİPORT tedavisi, 0,20-0,30 mg/kg/gün dozu günde bir kez sabahları uygulayarak başlamalıdır. Uygulama, cerrahi müdahaleden sonraki 24 saat içinde başlamalıdır.

DAİLİPORT dozları, transplantasyon sonrası dönemde genellikle azaltılır. Bazı vakalarda, birlikte uygulanan immünosüpresif tedavinin sonlandırılması ile DAİLİPORT monoterapisinegeçilebilir. Hastanın durumunda transplantasyon sonrasında meydana gelen değişikliklertakrolimusun farmakokinetik özelliklerini değiştirebilir ve takrolimus dozunun ayarlanmasınıgerektirebilir.

Karaciğer transplantasyonunda reddin _profilaksisi:

DAİLİPORT tedavisi, 0,10-0,20 mg/kg/gün dozu günde bir kez sabahları uygulayarak başlamalıdır. Uygulama, cerrahi müdahaleden sonraki yaklaşık 12-18 saat içerisinde başlamalıdır.

DAİLİPORT dozları, transplantasyon sonrası dönemde genellikle azaltılır. Bazı vakalarda, birlikte uygulanan immünosüpresif tedavinin sonlandırılması ile DAİLİPORT monoterapisinegeçilebilir. Hastanın durumunda transplantasyon sonrasında meydana gelen değişikliklertakrolimusun farmakokinetik özelliklerini değiştirebilir ve takrolimus dozunun ayarlanmasınıgerektirebilir.

Takrolimus hızlı salımlı kapsül ile tedavi edilen hastalarda DAİLİPORT 'a seçiş:

Günde iki kez takrolimus hızlı salımlı kapsül uygulanan organ nakli yapılmış hastalarda günde tek doz DAİLİPORT tedavisine geçiş, toplam günlük doza göre 1:1 (mg:mg) şeklinde olmalıdır.DAİLİPORT sabah uygulanmalıdır.

Toplam günlük doz 1:1 (mg:mg) olacak şekilde takrolimus hızlı salımlı kapsülden (günde iki kez) takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsüle (günde bir kez) geçen stabil hastalarda, takrolimusuzatılmış salımlı sert kapsül için sistemik takrolimus maruziyeti (EAA0-24) takrolimus hızlı

Bu belge 2

Belge Do

salımlı kapsüle göre yaklaşık %10 daha düşük olmuştur. Takrolimus çukur seviyeleri (C24) ile takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsülün sistemik maruziyeti (EAA0-24) arasındaki ilişkitakrolimus hızlı salımlı kapsülünkine benzemektedir. Takrolimus hızlı salımlı kapsüldentakrolimus uzatılmış salımlı sert kapsüle geçilirken takrolimus çukur seviyeleri geçişten önce vegeçtikten sonraki iki hafta içerisinde ölçülmelidir. Takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsülegeçtikten sonra takrolimus çukur seviyeleri izlenmeli ve benzer sistemik maruziyeti sağlamaküzere gerekli doz değişiklikleri yapılmalıdır. Benzer sistemik maruziyet sağlanana kadar dozayarlaması yapılmalıdır.

Siklosporin tedavisinden takrolimus tedavisine geçilmesi:

Hastalar siklosporin bazlı tedaviden, takrolimus bazlı tedaviye geçirilirken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.5). Siklosporin ile takrolimusun birlikte uygulanmasıönerilmemektedir. Hastanın klinik durumu ve siklosporin kan konsantrasyonu dikkate alınarakDAİLİPORT tedavisi başlanmalıdır. Siklosporin kan konsantrasyonları yüksek olan hastalardatakrolimus tedavisi ertelenmelidir. Pratikte, siklosporin tedavisi sonlandırıldıktan 12-24 saatsonra takrolimus tedavisine başlanmaktadır. Siklosporin klerensi etkilenmiş olabileceğinden,siklosporin tedavisi sonlandırıldıktan sonra da kan konsantrasyonunun izlenmesisürdürülmelidir.

Allograft reddinin tedavisi:

Ret ataklarının kontrolü için takrolimus dozunun artırılması, tedaviye kortikosteroid eklenmesi ve mono/poliklonal antikorların kısa süreli kullanımı söz konusu olabilmektedir. Şiddetli adversreaksiyonlar gibi toksisite belirtileri gözlenirse DAİLİPORT dozunun düşürülmesi gerekebilir(Bkz. Bölüm 4.8).

Böbrek ve karaciğer transplantasyonundan sonra allograft reddinin tedavisi:

Diğer immünosüpresanlardan günlük DAİLİPORT'a geçmek için, tedaviye organ reddinin profilaksisi için sırasıyla böbrek ve karaciğer transplantasyonunda önerilen başlangıç oraldozları ile başlanmalıdır.

Kalp transplantasyonundan sonra allograft reddinin tedavisi:

DAİLİPORT'a geçilen erişkin hastalarda, 0,15 mg/kg/gün'lük başlangıç oral dozu sabah günde bir kez uygulanmalıdır.

Diğer allograft transplantasyonlarından sonra allograft reddinin tedavisi:

Akciğer, pankreas ve bağırsak transplantasyonu yapılan hastalarda takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül ile ilgili herhangi bir klinik deneyim olmamasına rağmen, takrolimus hızlı salımlıkapsül akciğer transplantasyonu yapılan hastalarda 0,10 - 0,15 mg/kg/gün'lük, pankreastransplantasyonu yapılan hastalarda 0,2 mg/kg/gün'lük ve bağırsak transplantasyonu yapılanhastalarda 0,3 mg/kg/gün'lük başlangıç oral dozlarında kullanılmaktadır.

Terapötik ilaç izlemi

Dozlama primer olarak, tam kan takrolimus çukur seviyesinin izlenmesi ile birlikte her bir hastadaki ret ve tolerabilitenin klinik olarak değerlendirilmesine dayanmalıdır.

Optimum dozlamaya yardım etmek amacıyla, tam kanda takrolimus konsantrasyonlarını belirlemede birkaç immünoassay bulunmaktadır. Yayınlanan literatürden alınan konsantrasyondeğerleri ile klinik pratikteki bireysel değerler dikkatle karşılaştırılmalı ve uygulanan tetkikyöntemine ilişkin bilgiler dikkate alınmalıdır. Mevcut klinik pratikte, immünoassay yöntemler

Bu belge 3

Belge Do

kullanılarak tam kan düzeyleri izlenmektedir.

Takrolimus çukur seviyeleri (C24) ile sistemik maruziyet (EAA0-24) arasındaki ilişki takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül ve takrolimus hızlı salımlı kapsül formülasyonları arasındabenzerdir.

Transplantasyon sonrası dönemde tam kan takrolimus çukur seviyeleri izlenmelidir. Takrolimus kan çukur seviyelerini belirlemek amacıyla alınacak kan örneği DAİLİPORT dozlamasısonrasındaki yaklaşık 24 saat içerisinde, bir sonraki DAİLİPORT dozundan hemen (çukurkonsantrasyon) önce alınmalıdır. Transplantasyondan sonraki iki hafta süresince çukurseviyesinin sık aralıklarla takip edilmesi ve idame tedavisi sırasındaki periyodik takip ile devamedilmesi önerilmektedir. Takrolimus hızlı salımlı kapsülden DAİLİPORT'a geçtikten sonra, dozayarlaması ve immünosüpresif tedavide değişiklikler yapıldığında veya takrolimusla birliktetakrolimus tam kan konsantrasyonunu değiştirebilecek ilaçların kullanımı durumunda,takrolimusun kan çukur seviyeleri yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5). Kan seviyelerininölçüm sıklığı hastanın klinik gereksinimlerine göre düzenlenmelidir. Takrolimus düşük klerenslibir etkin madde olduğundan, hedeflenen kararlı durum elde edilemeden önce DAİLİPORT dozrejiminin ayarlanması birkaç gün alabilir.

Klinik çalışma verileri, 20 ng/ml'nin altındaki takrolimus kan çukur seviyeleri ile hastaların büyük bir çoğunluğunun başarıyla tedavi edilebileceğini göstermektedir. Tam kan seviyelerideğerlendirilirken hastanın klinik durumu da göz önüne alınmalıdır. Klinik pratikte,transplantasyon sonrası erken dönemde, tam kan çukur seviyeleri karaciğer transplantasyonuuygulanmış hastalarda 5-20 ng/ml, böbrek ve kalp transplantasyonu uygulanmış hastalarda 1020 ng/ml arasında değişmektedir. Bunu izleyen idame tedavisi boyunca, karaciğer, böbrek vekalp transplant alıcılarında kan konsantrasyonları genellikle 5-15 ng/ml aralığında olmuştur.

Uygulama şekli:

DAİLİPORT takrolimusun günde bir kez kullanılan oral formülasyonudur. DAİLİPORT'un günlük oral dozunun günde bir kez sabahları alınması önerilmektedir. DAİLİPORT uzatılmışsalımlı sert kapsüller blisterden çıkarıldıktan hemen sonra alınmalıdır. Hastalar nem çekiciyiyutmamaları yönünde uyarılmalıdır. Kapsüller bütün halde sıvı (tercihen su) ile birlikteyutulmalıdır.

Maksimum emilim sağlanabilmesi için, DAİLİPORT aç karnına veya yemeklerden en az bir saat önce veya 2-3 saat sonra alınmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2). Atlanan bir sabah dozu, aynı güniçerisinde mümkün olan en kısa sürede alınmalıdır. Ertesi gün çift doz alınmamalıdır.

Transplantasyon sonrası erken dönemde oral ilaçları kullanamayan hastalarda, takrolimus tedavisi, uygun olan endikasyon için tavsiye edilen oral dozun yaklaşık olarak 1/5'i oranında birdozda intravenöz olarak başlatılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Karaciğer yetmezliği:

Önerilen hedef aralığındaki kan çukur seviyelerini elde edebilmek için, ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması gerekebilir.

Böbrek yetmezliği:

Takrolimusun farmakokinetik özellikleri renal fonksiyonlar tarafından etkilenmediğinden (Bkz. Bölüm 5.2), doz ayarlaması gerekmemektedir. Ancak, takrolimusun nefrotoksik potansiyelinedeniyle, renal fonksiyonların (serum kreatinin konsantrasyonunun ölçülmesi, kreatinklerensinin hesaplanması ve idrar çıkışı izlenmesi dahil) dikkatle izlenmesi önerilmektedir.

Irk:

Beyaz ırka kıyasla, siyah ırktan hastalarda benzer çukur seviyelerini yakalamak için yüksek takrolimus dozlarına gereksinim duyabilmektedir.

Cinsiyet:

Erkek ve kadın hastaların benzer çukur seviyelerini yakalamak için farklı doz gereksinimleri olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda doz ayarlamasının gerekli olduğunu gösteren bir veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

DAİLİPORT'un 18 yaş altındaki çocuklardaki güvenlilik ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Bu konuda sınırlı bilgi bulunmaktadır fakat bir pozoloji önerisi yapılamaz.

4.3 Kontrendikasyonlar

DAİLİPORT, takrolimus veya diğer makrolitler veya bileşiminde bulunan diğer maddelere (Bkz. Bölüm 6.1) karşı aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.

Yer fıstığı ve soyaya karşı aşırı duyarlı olan hastalarda kullanılmamalıdır.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Sınırlı güvenlilik ve etkililik verisi bulunması sebebiyle, DAİLİPORT'un 18 yaş altındaki çocuklardaki kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Erişkin hastaların diğer immünosüpresiflere dirençli allograft reddinin tedavisinde, takrolimus uzatılmış salımlı formülasyonu ile ilgili henüz klinik veri bulunmamaktadır.

Erişkin kalp nakli alıcılarında transplant reddinin profilaksisinde takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül ile ilgili henüz klinik veri bulunmamaktadır.

Transplantasyon sonrasındaki ilk aylarda şu parametrelerin düzenli takibi gerekmektedir: Kan basıncı, EKG, hastanın nörolojik ve görme durumu, açlık kan şekeri, elektrolitler (özelliklepotasyum), karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, hematolojik parametreler, pıhtılaşmaparametreleri ve plazma protein değerleri. Bu ölçümlerde klinik olarak anlamlı değişikliklergözlenirse, immünosüpresif tedavi dozu gözden geçirilmelidir.

Özellikle CYP3A4'ün güçlü inhibitörleri (telaprevir, boseprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromisin ya da klaritromisin) veya CYP3A4 indükleyiciler(rifampin, rifabutin) gibi potansiyel etkileşimi olan maddeler (Bkz. Bölüm 4.5), takrolimus ilebirlikte kullanılıyorsa, benzer takrolimus maruziyetini sürdürmek amacıyla takrolimusdozlarının ayarlanması için takrolimus kan seviyelerinin izlenmesi gerekmektedir.

Takrolimusun kan konsantrasyonlarında ve klinik etkililiğinde azalma riski veya takrolimusun kan konsantrasyonlarında artma ve takrolimusun toksisite riski nedeniyle, DAİLİPORT alırkenSt. John's Wort

(Hypericum perforatum)

içeren bitkisel preparatların veya diğer bitkiselpreparatların kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Siklosporin ve takrolimusun kombine kullanımından kaçınılmalı ve daha önceden siklosporin almış hastalara takrolimus verilirken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Fazla miktarda potasyum alımından veya potasyum tutucu diüretiklerin kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Nefrotoksik ve nörotoksik etkileri olduğu bilinen ilaçlar ile takrolimusun kombinasyonları, bu etkilerin riskini artırabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Bağışıklık baskılayıcı ilaçlar aşıya cevabı etkileyebilir ve takrolimus ile tedavi sırasındaki aşı daha az etkili olabilir. Canlı zayıflatılmış aşı uygulamasından kaçınılmalıdır.

Gastrointestinal bozukluklar

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal perforasyon bildirilmiştir. Gastrointestinal perforasyon yaşamı tehdit edici veya ciddi bir duruma yol açabilecek tıbbiaçıdan önemli bir olay olduğundan şüpheli semptomlar veya belirtilerin ortaya çıkmasındanhemen sonra yeterli tedavi uygulanmalıdır.

Diyare vakaları sırasında takrolimus kan seviyeleri belirgin şekilde değişebileceğinden, diyare vakaları sırasında takrolimus konsantrasyonlarının daha sık görüntülenmesi önerilmektedir.

Kardiyak bozukluklar

Takrolimus hızlı salımlı kapsül ile tedavi edilen hastalarda seyrek olarak, kardiyomiyopati olarak bildirilen ventriküler hipertrofi veya septum hipertrofisi gözlenmiştir; bu olaylar takrolimusuzatılmış salımlı sert kapsül ile de oluşabilir. Çoğu vaka geri dönüşlü olmuş ve özellikletakrolimus kan çukur konsantrasyonları önerilenden daha yüksek olarak gözlenmiştir. Öncedenmevcut kalp hastalığı, kortikosteroid kullanımı, hipertansiyon, karaciğer veya böbrek yetmezliği,enfeksiyonlar, sıvı yüklenmesi ve ödem gibi diğer faktörlerin bu klinik durumların riskleriniartırdığı gözlenmiştir. Buna bağlı olarak, önemli miktarlarda immünosüpresif tedavi alan yüksek

Bu belge 6

Belge Do

riskli hastaların kardiyovasküler işlevlerinin transplantasyon öncesi ve sonrasında (başlangıçta 3 ayda sonra 9-12 ayda) ekokardiyografi veya EKG ile izlenmesi önerilmektedir. Bir bozuklukgeliştiğinde, uygulanan DAİLİPORT dozunun azaltılması veya ilacın kesilmesi ve alternatifimmünosüpresif tedavilere geçilmesi düşünülmelidir. Takrolimus uzun QT sendromu

/Torsadesde Pointes'e/Torsades de Pointes

hastalarında kullanılmamalıdır.

Kişisel ya da aile öyküsünde QT uzması, konjestif kalp yetmezliği, bradikardi ve elektrolit anormallikleri dahil QT uzaması risk faktörlerine sahip hastalarda dikkatli uygulanmalıdır.Tanısı konulmuş ya da kalıtımsal uzun QT sendromu olan ya da kazanılmış QT uzaması olanhastalar ya da QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar, elektrolit anormalliklerine sebep olan ya datakrolimus maruziyetini arttıran ilaçlarla birlikte dikkatli uygulanmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.5).

Lenfoproliferatif bozukluklar ve tümörler

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda Epstein-Barr Virüsü (EBV) ile ilişkili lenfoproliferatif bozukluklar gelişebildiği bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Antilenfosit antikorları gibi birlikteuygulanan immünosüpresif kombinasyonlar (örneğin basiliksimab, daklizumab), EBV ile ilişkililenfoproliferatif bozukluk riskini artırmaktadır. EBV-viral kapsid antijeni (VCA) negatifhastalarda lenfoproliferatif bozukluk gelişme riskinin daha yüksek olduğu bildirilmektedir. Bunedenle bu hasta grubunda (EBV-viral kapsid antijeni (VCA) negatif hastalarda) DAİLİPORTtedavisi öncesinde EBV-VCA serolojisi tetkik edilmelidir. Tedavi sırasında, EBV-PCR yöntemiile dikkatlice takip edilmesi önerilmektedir. Kanda pozitif EBV-PCR varlığı aylarca devamedebilir ve bu durum lenfoproliferatif bozukluk veya lenfomayı işaret etmez.

Diğer güçlü immünosüpresif bileşiklerle olduğu gibi, sekonder kanser riski bilinmemektedir (Bkz. Bölüm 4.8).

Diğer immünosüpresif bileşiklerle olduğu gibi, potansiyel malign deri değişiklikleri gelişme riski nedeniyle, güneşe ve UV ışığına maruziyet koruyucu bir giysi ve yüksek koruma faktörlügüneş kremi kullanarak engellenmelidir.

Fırsatçı Enfeksiyonlar

Takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül de dahil olmak üzere immünosupresanlar ile tedavi edilen hastalarda fırsatçı enfeksiyonlara (bakteriyel, fungal, viral ve protozoal) yakalanma riskiartmıştır. BK virüsünün eşlik ettiği nefropati ve JC virüsünün (John Cunningham virüs) eşlikettiği progresif multifokal lökoensefalopati (PML) bu enfeksiyonlar arasında yer alır. Buenfeksiyonlar sıklıkla yüksek bir immünosüpresif yük ile ilişkilidir ve kötüleşen renalfonksiyonları veya nörolojik semptomları olan immün sistemi baskılanmış hastalarda hekimlerinayırt edici tanılarda göz önünde bulundurması gereken ciddi veya ölümcül durumlara yolaçabilir.

Posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES)

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES) gelişimi bildirilmiştir. Eğer takrolimus alan hastalarda baş ağrısı, nöbetler, değişen mentaldurum ve görme ile ilgili rahatsızlıklar gibi PRES'i belirleyen semptomlar varsa, radyolojik birtetkik (örn. MRI) uygulanmalıdır. Eğer PRES tanısı koyulmuş ise, yeterli kan basıncı ve nöbetkontrolü ile sistemik takrolimus uygulamasına derhal son verilmesi önerilir. Gereken önlemlerinalınmasını takiben, hastaların çoğu tamamen iyileşmiştir.

Göz hastalıkları

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda görme kaybına kadar ilerleyen göz bozuklukları bildirilmiştir. Bazı vakalarda, alternatif immünosupresyona geçilerek çözüm sağlanmıştır.Hastalara görme keskinliğindeki değişiklikleri, renk görmedeki değişiklikleri, bulanık görmeyiveya görme alanı kusurunu bildirmeleri tavsiye edilmelidir ve bu gibi durumlarda, bir gözdoktoruna sevk ile acil değerlendirme önerilir.

Saf kırmızı hücre aplazisi

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda saf kırmızı hücre aplazisi [PRCA (Pure Red Cell Aplasia)] vakaları raporlanmıştır. Tüm hastalarda parvovirüs B19 enfeksiyonu, altta yatanhastalık ya da PRCA ile ilişkili eşlik eden ilaçlar gibi PRCA risk faktörleri bildirilmiştir.

Özel popülasyonlar

Beyaz ırktan olmayan ve yüksek immünolojik riskte olan hastalarda (örneğin retransplantasyon, panel reaktif antikorların-PRA-varlığı) sınırlı deneyim vardır.

Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz azaltılması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.2). Yardımcı maddeler

DAİLİPORT kapsüller laktoz içerir. Nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.

DAİLİPORT kapsüllerin üzerindeki baskı boyası soya lesitin içermektedir. Yer fıstığı ve soyaya karşı aşırı duyarlı olan hastalarda, aşırı duyarlılığın ciddiyeti, DAİLİPORT kullanımının yararıile karşılaştırılarak değerlendirilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sistemik olarak kullanılan takrolimus karaciğerde CYP3A4 izoenzimi tarafından metabolize olmaktadır. Ayrıca bağırsak duvarında bulunan CYP3A4 tarafından gerçekleştirilengastrointestinal metabolizmasına dair kanıtlar da bulunmaktadır. CYP3A4 enzimini inhibe edenveya indükleyen maddeler birlikte kullanıldığında takrolimusun metabolizmasını etkileyebilirve takrolimus kan seviyelerini değiştirebilirler. CYP3A4 metabolizmasını değiştirme ya datakrolimus kan seviyelerini etkileme potansiyeli bulunan maddeler ile birlikte alındığında QTuzaması (EKG ile) renal fonksiyon ve diğer yan etkilerle birlikte takrolimus kan seviyelerininde yakından izlenmesi ve benzer takrolimus maruziyeti sağlamak için takrolimus dozunun uygunbir şekilde ayarlanması ya da kesilmesi önemle tavsiye edilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Yükselmiş takrolimus kan seviyelerine yol açma potansiyeli olan CYP3A4 inhibitörleri

Klinik açıdan, aşağıdaki maddelerin takrolimus kan seviyelerini artırdığı gösterilmiştir:

Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol ve vorikonazol gibi antifungal ajanlarla, makrolit antibiyotik eritromisin veya HIV proteaz inhibitörleri (örn: ritonavir, nelfinavir, sakinavir) ya daHCV proteaz inhibitörleri (örn: telaprevir, boseprevir) ile güçlü etkileşimler gözlenmektedir. Bumaddelerin takrolimus ile birlikte kullanımında takrolimus dozunun hemen hemen tümhastalarda düşürülmesi gerekir. Farmakokinetik çalışmalar takrolimusun kan düzeyindeki artışıngastrointestinal metabolizmanın inhibisyonuna bağlı olarak oral biyoyararlanımdaki artmasonucu olduğunu göstermiştir. Hepatik klerens üzerine olan etkisi daha az belirgindir.

Klotrimazol, klaritromisin, josamisin, nifedipin, nikardipin, diltiazem, verapamil, amiodaron,

8

danazol, etinilöstradiol, omeprazol ve nefazodon ve

Schisandra sphenanthera

ekstraktı içeren bitkisel ilaçlar (Çin) ile birlikte zayıf etkileşimler gözlenmektedir.

Bromokriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretindron, kinidin, tamoksifen, (triasetil) oleandomisin gibimaddelerin

in vitro

olarak takrolimus metabolizmasının potansiyel inhibitörleri olduğubildirilmektedir.

Greyfurt suyunun, takrolimus kan seviyelerini artırdığı bildirilmiştir; bu nedenle greyfurt suyundan kaçınılmalıdır.

Lansoprazol ve siklosporin, takrolimusun CYP3A4 ile olan metabolizmasını potansiyel olarak inhibe edebilir ve takrolimusun tam kan konsantrasyonunu yükseltebilir.

Yükselmiş takrolimus kan seviyelerine yol açma potansiyeli olan diğer etkileşimler

Takrolimus geniş ölçüde plazma proteinlerine bağlanır. Plazma proteinlerine yüksek afinitesiolan diğer aktif maddelerle olası etkileşmeler göz önüne alınmalıdır (örneğin non-steroidantienflamatuar ilaçlar, oral antikoagülanlar veya oral antidiyabetikler).

Potansiyel olarak takrolimus maruziyetini artırabilecek etkileşmeler arasında prokinetik ajanlar (metoklopramid, sisaprid), simetidin ve magnezyum-aluminyum-hidroksit yer almaktadır.

Azalmış takrolimus kan düzeylerine yol açma potansiyeli olan CYP3A4 indükleyicileri

Klinik açıdan, aşağıdaki maddelerin takrolimus kan seviyelerini düşürdüğü gösterilmiştir:

Rifampisin, fenitoin veya St. John's Wort

(Hypericum perforatum)

ile birlikte, hemen hemen tüm hastalarda takrolimus dozunu artırmayı gerektiren güçlü etkileşimler gözlenmektedir.Klinik olarak anlamlı etkileşimler ayrıca fenobarbital ile de gözlenmektedir. Kortikosteroidlerinidame dozlarının takrolimus kan seviyelerini düşürdüğü gözlenmektedir. Akut rejeksiyontedavisi için uygulanan yüksek doz prednizolon veya metilprednizolonun, takrolimusun kanseviyelerini artırma ve azaltma potansiyeli bulunmaktadır.

Karbamazepin, metamizol ve izoniazidin takrolimus konsantrasyonlarını azaltma potansiyeli bulunmaktadır.

Takrolimusun, CYP2B6 ve CYP3A4 dahil olmak üzere metabolize edici enzimlerin indükleyicisi olan metamizol ile birlikte uygulanması, takrolimusun plazmakonsantrasyonlarında azalmaya ve klinik etkinlikte potansiyel düşüşe neden olabilir. Bu nedenle,metamizol ve takrolimus aynı anda uygulandığında dikkatli olunması önerilir; klinik yanıtve/ilaç seviyeleri uygun şekilde takip edilmelidir.

Takrolimusun diğer tıbbi ürünlerin metabolizması üzerindeki etkisi

Takrolimus bilinen bir CYP3A4 inhibitörüdür; bu nedenle CYP3A4 tarafından metabolize olduğu bilinen tıbbi ürünler ile takrolimusun birlikte kullanımı bu gibi ürünlerinmetabolizmasını etkileyebilmektedir.

Siklosporinin yarılanma ömrü, beraberinde takrolimus verildiğinde uzamaktadır. İlave olarak, sinerjistik/aditif nefrotoksik etkiler oluşabilir. Bu nedenle siklosporin ve takrolimusun kombineuygulanması önerilmez ve daha önceden siklosporin kullanmış hastalara takrolimus verilirken

9

dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Takrolimusun fenitoinin kan seviyelerini artırdığı gösterilmiştir.

Takrolimus, artan hormon maruziyetine bağlı olarak steroid yapıdaki kontraseptiflerin klerensini azaltabileceğinden, kontraseptif önlemler üzerinde karar verirken özel dikkat gösterilmelidir.

Statinler ile takrolimus arasındaki etkileşimlere dair sınırlı deneyim bulunmaktadır. Klinik veriler, takrolimus ile birlikte kullanıldığında statinlerin farmakokinetiklerinin etkilenmediğinigöstermektedir.

Hayvan verileri, takrolimusun potansiyel olarak pentobarbital ve antipirinin klerensini azalttığı ve yarılanma süresini artırdığını göstermektedir.

Mikofenolik asit

Mikofenolik asitin enterohepatik döngüsünü etkileyebileceğinden dolayı, siklosporin ile kombine tedavisi takrolimus ile değiştirilirken dikkatli olunmalıdır. Bu durum, mikofenolik asitmaruziyetinde değişikliklere sebep olabilir. Mikofenolik asidin enterohepatik döngüsüne etkieden ilaçlar, mikofenolik asidin plazma seviyesini ve etkinliğini azaltma potansiyeline sahiptir.Siklosporinden takrolimusa geçerken veya tam tersi olduğunda, mikofenolik asitin terapötik ilaçtakibi yapılmalıdır.

Klinik olarak zararlı etkilere neden olan diğer etkileşimler

Takrolimus ile nefrotoksik veya nörotoksik etkileri olan (aminoglikozidler, giraz inhibitörleri, vankomisin, kotrimoksazol, non-steroid anti-inflamatuvar ilaçlar, gansiklovir veya asiklovirgibi) ilaçların birlikte kullanımı toksik etkilerde artışa yol açabilir.

Amfoterisin B ve ibuprofen takrolimus ile kombine kullanıldığında nefrotoksisitenin arttığı gözlenmiştir.

Takrolimus tedavisi sırasında hiperkalemi gözlenebileceğinden veya mevcut olan hiperkalemi şiddetlenebileceğinden; fazla miktarda potasyum alımından veya potasyum tutucu diüretiklerin(amilorid, triamteren veya spironolakton gibi) kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

İmmünosupresanlar aşılanma cevabını etkileyebilir ve takrolimus tedavisi sırasında yapılan aşılama daha az etkili olabilir. Canlı zayıflatılmış aşıların kullanımından sakınılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Sınırlı güvenlilik ve etkililik verisi bulunması sebebiyle, DAİLİPORT'un 18 yaş altındaki çocuklardaki kullanımı tavsiye edilmemektedir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Takrolimus, artan hormon maruziyetine bağlı olarak steroid yapıdaki kontraseptiflerin klerensini azaltabileceğinden, kontraseptif önlemler üzerinde karar verirken özel dikkat gösterilmelidir.Etkili ve hormonal olmayan doğum kontrol yöntemleri tercih edilmelidir.

Gebelik dönemi

Takrolimusun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gerekli olmadıkça gebelik dönemindekullanılmamalıdır.

İnsan verileri takrolimusun plasentadan geçebildiğini göstermektedir. Organ transplantı yapılan hastalardan elde edilen sınırlı veriler, diğer immünosüpresanlara kıyasla takrolimus tedavisindehamilelik süresince ve sonrasında artan yan etki riski olduğunu göstermemektedir. Fakat bazenkendiliğinden oluşan düşük vakaları bildirilmiştir. Bugüne kadar, herhangi bir başkaepidemiyolojik veri ortaya çıkmamıştır. Daha güvenli bir alternatif olmadığında ve elde edilecekyarar fetusa olan potansiyel riski karşıladığında takrolimus tedavisi gebe kadınlardadüşünülebilir.

In utero

maruziyet durumunda, takrolimusun olası yan etkilerine (özellikleböbrekler üzerindeki etkileri) karşı yenidoğanın izlenmesi tavsiye edilmektedir. Prematüredoğum (<37 hafta) (sıklığı 123 doğumda 66'sı; örneğin: %53,7) ve aynı zamanda yenidoğandagenellikle kendi kendine normale dönen hiperkalemi riski (sıklığı 111 yeni doğandan 8'i;örneğin: %7,2) bulunmaktadır.

Fare ve tavşanlarda, takrolimus maternal toksisite gözlenen dozlarda embriyofetal toksisiteye sebep olmuştur (Bkz. Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

İnsan verileri, takrolimusun anne sütüne geçtiğini göstermektedir. Yeni doğandaki zararlı etkileri göz ardı edilemeyeceğinden, DAİLİPORT kullanırken kadın hastalar emzirilmemelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Takrolimusun erkek fertilitesi üzerindeki olumsuz etkisi, farelerde sperm sayısı ve motilitede azalma şeklinde gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Takrolimus, görsel ve nörolojik bozukluklara neden olabilir. Takrolimus ile birlikte alkol alındığında bu etkiler güçlenebilir. Bu nedenle hastalar araç ve makine kullanırken dikkatliolmaları konusunda uyarılmalıdır.

Takrolimusun araç ve makine kullanma üzerindeki etkileri üzerinde herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

4.8 İstenmeyen etkilerGüvenlilik profilinin özeti

Altta yatan ciddi bir hastalığın varlığı ve başka ilaçların da kullanımı nedeniyle, immünosüpresif ilaç kullanımı ile ilişkili yan etkilerin saptanması güçtür.

En çok bildirilen yan etkiler (hastaların %10'undan fazlasında görülen) tremor, renal

1

bozukluklar, hiperglisemik durumlar, diabetes mellitus, hiperkalemi, enfeksiyonlar, hipertansiyon ve insomniadır.

Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler ciddiliklerinde azalma sırasına göre yazılmıştır. Yan etkiler gözlenme sıklıklarına göre şu şekildedir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila < 1/10);yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Diğer immünosüpresif ilaçlarla olduğu gibi, takrolimus kullanan hastalarda enfeksiyon riski artmaktadır (viral, bakteriyel, fungal ve protozoal). Daha önceden mevcut olan enfeksiyonlar daalevlenebilir. Hem yaygın, hem de lokalize enfeksiyonlar oluşabilir.

DAİLİPORT'u da içine alan immünosupresanlar ile tedavi gören hastalarda, JC virüsünün (John Cunningham virüs) eşlik ettiği progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları olduğugibi, BK virüsünün eşlik ettiği nefropati vakaları da bildirilmiştir.

Kist ve polipler de dahil olmak üzere iyi huylu, kötü huylu ve tanımlanamayan neoplazmalar

İmmünosupresif tedavi kullanmakta olan hastalarda malignite riski artmaktadır. Takrolimus tedavisine bağlı olarak, EBV ile ilişkili lenfoproliferatif bozuklukların da bulunduğu kötü huyluve iyi huylu neoplazmların ve cilt malignitelerinin gözlendiği bildirilmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi, trombositopeni, lökopeni, kırmızı kan hücre analizlerinde anormallik,

lökositoz

Yaygın olmayan: Koagülopati, pansitopeni, nötropeni, koagülasyon ve kanama analizlerinde anormallik

Seyrek: Trombotik trombositopenik purpura, hipoprotrombinemi

Bilinmiyor: Saf kırmızı hücre aplazisi, agranülositoz, hemolitik anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Takrolimus kullanan hastalarda, alerjik ve anafilaktoid reaksiyonlar gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Endokrin hastalıklar

Seyrek: Hirsutizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Diabetes mellitus, hiperglisemik durumlar, hiperkalemi

Yaygın: Metabolik asidozlar, diğer elektrolit anormallikleri, hiponatremi, fazla sıvı

yüklenmesi, hiperürisemi, hipomagnezemi, hipokalemi, hipokalsemi, iştah azalması, hiperkolestrolemi, hiperlipidemi, hipertrigliseridemi,hipofosfatemi

Yaygın olmayan: Dehidratasyon, hipoglisemi, hipoproteinemi, hiperfosfatemi

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın: Uykusuzluk

2

Konfüzyon ve dezoryantasyon, depresyon, anksiyete belirtileri, halüsinasyon, mental bozukluklar, sıkıntılı ruh hali, ruh hali bozuklukları vedüzensizlikleri, kabuslarYaygın olmayan: Psikotik bozukluk

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı, tremor

Yaygın: Sinir sistemibozukluğu nöbetleri, bilinç bozukluğu, parestezi ve disestezi,

periferik nöropati, sersemlik, yazma bozukluğu

Yaygın olmayan: Ensefalopati, santral sinir sistemi hemorajisi ve serebrovasküler olaylar, koma, paralizi ve parezi, konuşma ve dil bozuklukları, amneziSeyrek:Hipertoni

Çok seyrek: Miyasteni

Göz bozuklukları, bulanık görme, fotofobi
Katarakt

Körlük

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Tinnitus

Yaygın olmayan: Hipoakuzi Seyrek:Sinir-duyusal sağırlık

Çok seyrek: Duyma bozukluğu

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: İskemik koroner arter bozuklukları, taşikardi

Yaygın olmayan: Kalp yetmezlikleri, ventriküler aritmi ve kardiyak arrest, supraventriküler aritmi, kardiyomiyopatiler, ventriküler hipertrofi, palpitasyonlarSeyrek:Perikardiyal efüzyon

Çok seyrek:

Torsades de Pointes

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın:Hipertansiyon

Yaygın: Tromboembolik ve iskemik olaylar, vasküler hipotansif bozukluklar,

hemoraji, periferik vasküler bozukluklar Yaygın olmayan: Derin venöz tromboz, şok, infarktüs

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Parankimal akciğer bozuklukları, dispne, plevral efüzyon, öksürük, farenjit,

burun tıkanıklığı ve enflamasyon

Yaygın olmayan: Solunum yetmezliği, solunum yolu bozuklukları, astım Seyrek:Akut respiratuar distres sendromu

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: İshal, bulantı

Yaygın: Gastrointestinal bulgu ve belirtiler, kusma, gastrointestinal ve abdominal

ağrılar, gastrointestinal inflamatuvar durumlar, gastrointestinal hemoraji, gastrintestinal ülserasyon ve perforasyon, assit, stomatit ve ülserasyon,konstipasyon, dispeptik bulgu ve belirtiler, aşırı gaz oluşumu, şişkinlik ve

Bu belge3

Belge Do

distansiyon, sulu dışkılama

Yaygın olmayan: Akut ve kronik pankreatit, peritonit, paralitik ileus, gastroözofajeal reflü, gastrik boşaltım bozukluğuSeyrek:Pankreatik psödokist, subileus

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın: Safra kanalı bozuklukları, hepatoselüler hasar ve hepatit, kolestaz ve sarılık

Seyrek: Venooklüzif karaciğer hastalığı hepatik arter trombozu

Çok seyrek: Karaciğer yetmezliği

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, prurit, alopesi, akne, fazla terleme

Yaygın olmayan: Dermatit, ışığa duyarlılık

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz (Lyell'ssendromu)

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji, sırt ağrısı, kas spazmları, uzuvlarda ağrı

Yaygın olmayan: Eklem bozuklukları Seyrek:Hareketlilikte azalma

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Böbrek bozukluğu

Yaygın: Böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği, toksik nefropati, renal tübüler

nekroz, üriner anormallikler, oligüri, mesane ve üretral belirtiler Yaygın olmayan: Hemolitik üremik sendrom, anüriÇok seyrek:Nefropati, kanamalı sistit

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Dismenore ve uterus kanaması

Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Kan alkalin fosfataz artışı, kilo artışı

Amilaz artışı, EKG anormalliği, kalp atımı ve nabızda anormallik, vücut ağırlığında azalma, kanda laktat dehidrogenaz artışıEkokardiyogram anormalliği, elektrokardiyogramda QT uzaması

Cerrahi ve tıbbi prosedürler

Yaygın: Primer greft disfonksiyonu

Hızlı veya uzatılmış etkili takrolimus formasyonlarının, dikkatsiz, kasıtlı olmadan veya denetimsiz olarak yapılan ilaç değişimini kapsayan tedavi hataları incelenmiştir. Organ reddinineşlik ettiği vakalar bildirilmiştir (mevcut verilerden vaka sıklığı tayin edilememiştir).

Seçili yan etkilerin tanımı

Uzuvlarda ağrı, kalsinorin-inhibitorünün neden olduğu ağrı sendromunun parçası olarak bazı vaka raporlarında tanımlanarak yayımlanmıştır. Tipik olarak, iki taraflı ve simetrik, şiddetli, altuzuvlarda yükselen ağrı olarak ortaya çıkar ve takrolimusun supra terapotik seviyeleri ile ilişkiliolabilir. Bazı vakalarda, alternatif bir immunsupresana geçiş gerekli olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; eposta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0. 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Doz aşımı ile ilgili deneyim sınırlıdır. Takrolimus ile bildirilen birkaç kazayla doz aşımı vakasında tremor, baş ağrısı, bulantı ve kusma, enfeksiyonlar, ürtiker, letarji, kan üre azotunda,serum kreatinin konsantrasyonunda ve alanin aminotransferaz düzeylerinde artış gözlenmiştir.

Tedavi

Takrolimus tedavisinin spesifik antidotu bulunmamaktadır. Doz aşımı durumunda genel destekleyici ve semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Takrolimusun yüksek molekül ağırlığına bağlı olarak suda çözünürlüğünün az olması ve plazma proteinleri ile eritrositlere kuvvetle bağlanması nedeniyle, takrolimusun diyalizleuzaklaştırılamayacağı söylenebilir. Yüksek plazma seviyesi bulunan izole hastalarda,hemofiltrasyon veya diyafiltrasyon, toksik konsantrasyonları azaltmada etkili olmuştur. Oralzehirlenme durumlarında, eğer ilaç alındıktan hemen sonra uygulanırsa, mide lavajı ve/veyaabsorbanların (aktif kömür gibi) kullanımı yararlı olabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: İmmünosüpresanlar, kalsinörin inhibitörleri ATC kodu: L04AD02

Etki mekanizması

Moleküler düzeyde, takrolimusun etkilerinin, intraselüler birikiminden sorumlu bir bileşik olan, sitozolik proteine (FKBP-12) bağlandığı düşünülmektedir. Takrolimus-FKBP-12 kompleksinin,spesifik ve kompetitif olarak kalsinörine bağlanması ve inhibe etmesi, T-lenfosit sinyaltransdüksiyon yollarında kalsiyuma bağlı bir inhibisyon oluşturur. Böylece sitokin gen setiningenlerinin transkripsiyonu engellenir.

Farmakodinamik etkiler

Takrolimus,

in vitroin vivo

deneylerde etkililiği kanıtlanmış çok kuvvetli bir immünosüpresif maddedir.

Takrolimus özellikle organ reddinden sorumlu olan sitotoksik lenfositlerin oluşumunu inhibe eder. T lenfosit aktivasyonunu ve T-helper hücrelerine bağımlı B hücrelerinin proliferasyonunuinhibe eder. Bunların yanı sıra, interlökin-2, 3 ve y-interferon gibi lenfokinlerin oluşumunu veinterlökin-2 reseptörünün ekspresyonunu da baskılar.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Günde bir kez kullanılan takrolimus olan takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül ile yapılan klinik çalışmaların sonuçları

Karaciğer nakli

Takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül ve takrolimus hızlı salımlı kapsülün, kortikosteroidler ile kombinasyonunun etkililik ve güvenliliği 471 de novo karaciğer nakli yapılmış hastadakarşılaştırılmıştır. Biyopsi ile kanıtlanmış akut rejeksiyon oranı, takrolimus uzatılmış salımlı sertkapsül grubunda (N=237) nakli takip eden ilk 24 hafta içinde akut organ reddi %32,6, takrolimushızlı salımlı kapsül grubunda (N=234) ise %29,3 olarak doğrulanmıştır. Tedavi farkı (takrolimusuzatılmış salımlı sert kapsül - takrolimus hızlı salımlı kapsül) %3,3'tür (% 95 güven aralığı [-%5,7, %12,3]). 12 ay süresince hasta sağ kalım oranları takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsüliçin %89,2 ve takrolimus hızlı salımlı kapsül için %90,8 olup; takrolimus uzatılmış salımlı sertkapsül grubunda 25 hasta (14 kadın, 11 erkek) ve takrolimus hızlı salımlı kapsül grubunda 24hasta (5 kadın, 19 erkek) ölmüştür. 12 ay süresince organ sağ kalımı takrolimus uzatılmış salımlısert kapsül için %85,3 ve takrolimus hızlı salımlı kapsül için %5,6'dır.

Böbrek nakli

Takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül ve takrolimus hızlı salımlı kapsülün, mikofenolat mofetil (MMF) ve kortikosteroidler ile kombinasyonunun etkililik ve güvenliliği 667 de novoböbrek nakli yapılmış hastada karşılaştırılmıştır. Biyopsiyle kanıtlanmış akut rejeksiyon oranı,takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül grubunda (N=331) nakli takip eden ilk 24 hafta içindeakut organ reddi % 18,6, takrolimus hızlı salımlı kapsül grubunda (N=336) ise %14,9 olarakdoğrulanmıştır. Tedavi farkı (takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül- takrolimus hızlı salımlıkapsül) % 3,8'dir (%95 güven aralığı [-%2,1, %9,6]). 12 ay süresince hasta hayatta kalmaoranları takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül için %96,9 ve takrolimus hızlı salımlı kapsüliçin %97,5 olup; takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül grubunda 10 hasta (3 kadın, 7 erkek)ve takrolimus hızlı salımlı kapsül grubunda 8 hasta (3 kadın, 5 erkek) ölmüştür. 12 ay süresinceorgan sağkalım takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül için %91,5 ve takrolimus hızlı salımlıkapsül için %92,8'dir.

Takrolimus hızlı salımlı kapsül, siklosporin ve takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsülün basiliksimab antikor indüksiyonu, MMF ve kortikosteroidler ile kombinasyonlarının etkililik vegüvenliliği 638 de novo böbrek nakli yapılmış hastada karşılaştırılmıştır. 12 ayda etkililikbaşarısızlığı oranı (ölüm, organ kaybı, biyopsiyle kanıtlanmış akut rejeksiyon oranı veyaizlemede kaybedilen) takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül grubunda (N=214) %14,0,takrolimus hızlı salımlı kapsül grubunda (N=212) %15,1 ve siklosporin grubunda (N=212)%17,0'dir. Tedavi farkı siklosporine karşı takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül için(takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül- siklosporin) -%3,0 (% 95,2 güven aralığı [-% 9,9, %4,0]), siklosporine karşı takrolimus hızlı salımlı kapsül için (takrolimus hızlı salımlı kapsül-siklosporin) -%1,9 (%95,2 güven aralığı [- %8,9, %5,2]). 12 ay süresince hasta sağkalım oranlarıtakrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül için %98,6, takrolimus hızlı salımlı kapsül için %95,7 vesiklosporin için %97,6 olup; takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül grubunda 3 hasta (hepsi

Bu belge6

Belge Do

erkek), takrolimus hızlı salımlı kapsül grubunda 10 hasta ( 3 kadın, 7 erkek) ve siklosporin grubunda 6 hasta (3 kadın, 3 erkek) ölmüştür. 12 ay süresince organ sağkalımı takrolimusuzatılmış salımlı sert kapsül için %96,7, takrolimus hızlı salımlı kapsül için %92,9 ve siklosporiniçin %95,7'dir. Primer organ nakillerinde günde iki kez kullanılan başka bir takrolimus olantakrolimus hızlı salımlı kapsül tedavisinin yayımlanan veri sonuçları Takrolimus hızlı salımlıkapsül, pankreas, akciğer ve bağırsak naklini takiben kullanılan primer immünosupresif bir tıbbiürün olarak kabul görmüş bir tedavi olmak üzere geliştirilmiştir.

Yayımlanmış prospektif çalışmalarda oral takrolimus hızlı salımlı kapsül primer immünosupresan olarak akciğer naklini takiben yaklaşık 175 hastada, pankreas naklini takiben475 hastada ve bağırsak naklini takiben 630 hastada araştırılmıştır. Toplamda oral takrolimushızlı salımlı kapsülün bu yayımlanmış çalışmalardaki güvenlilik profili, takrolimus hızlı salımlıkapsülün karaciğer, böbrek ve kalp naklinde primer tedavi olarak kullanılmış olduğu büyükçalışmalarda bildirilen güvenlilik profili ile benzer bulunmuştur. Her bir endikasyonda en büyükçalışmaların etkililik sonuçları aşağıda özetlenmiştir:

Akciğer nakli

Oral takrolimus hızlı salımlı kapsül kullanılarak yakın zamanda gerçekleştirilen çok merkezli bir çalışmanın ara analizinde takrolimus veya siklosporin için 1:1 oranında randomize edilen110 hastanın verileri ele alındı. Takrolimus 0,01 ila 0,03 mg/kg/gün dozunda devam edenintravenöz infüzyon olarak başlanmıştır ve oral takrolimus 0,05 ila 0,3 mg/kg/gün dozdauygulanmıştır. Organ naklini takip eden ilk yıl içinde siklosporin ile tedavi edilen hastalara karşıakut ret epizodlarında daha düşük bir sıklık (%22,6'ya karşı %11,5) ve daha düşük kronik retsıklığı, bronşiyolitis obliterans sendromu (%8,57'ye karşı %2,86) bildirilmiştir. Bir yıllık hastasağkalım oranı takrolimus grubu için %80,8 ve siklosporin grubu için ise %83'tür.

Diğer bir randomize çalışma, siklosporin verilen 67 hastaya karşı takrolimus verilen 66 hasta ile yapılmıştır. 10 ila 20 ng/ml hedef kan düzeylerini sağlamak amacıyla takrolimus 0,025mg/kg/gün dozda sürekli intravenöz infüzyon şeklinde başlanmıştır ve bunu izleyen dozayarlamaları ile 0,15 mg/kg/gün dozda oral takrolimus uygulanmıştır. 1 -yıl hasta sağkalımıtakrolimus grubunda %83 ve siklosporin grubunda %71 olup; 2-yıl sağkalım, sırasıyla %76 ve%66 olarak saptanmıştır. Her 100 hasta başına akut organ reddi epizotları takrolimus içinnumerik olarak siklosporin grubundan (1,09 epizod) daha az (0,85 epizod) olarak saptanmıştır.Siklosporin grubundaki hastaların %38'i ile karşılaştırıldığında, takrolimus grubundakihastaların %21,7'sinde bronşiyolitis obliterans gelişmiştir (p=0,025). Takrolimus ile tedaviedilen hastaların siklosporin tedavisine (n=2) geçmesine oranla, siklosporin ile tedavi edilenhastaların daha önemli bir kısmının (n=13) takrolimus tedavisine geçmesi gerekmiştir (p=0,02)(Keenan ve arkadaşları, Ann Thoracic Surg 1995; 60-580).

İlave yapılan bir iki-merkez çalışmasında, 24 hastanın yer aldığı siklosporin grubuna karşı 26 hastanın yer aldığı takrolimus grubu randomize edilmiştir. 12 ila 15 ng/ml hedef kan düzeylerinisağlamak amacıyla takrolimus 0,05 mg/kg/gün dozda sürekli intravenöz infüzyon şeklindebaşlanmıştır ve bunu izleyen doz ayarlamaları ile 0,1 ila 0,3 mg/kg/gün dozda oral takrolimusuygulanmıştır. 1 -yıl hasta sağkalım oranları takrolimus grubunda %73,1 ve siklosporin grubunda%79,2 olarak saptanmıştır. Akut organ rejeksiyonu ile karşılaşılmama oranı 6 ayda (%45,8'ekarşı %57,7) ve akciğer naklini takip eden 1 yıl içinde takrolimus grubunda daha yüksek(%33,3'e karşı %50) olmuştur.

Üç çalışma benzer sağkalım oranlarını göstermiştir. Akut organ reddi sıklığı her üç çalışmada

7

da takrolimus grubunda sayısal olarak daha az ve bir çalışmada takrolimus grubunda bronşiyolit obliterans sendromu önemli oranda daha düşük sıklıkta bildirilmiştir.

Pankreas nakli

Takrolimus hızlı salımlı kapsülün kullanıldığı, eş zamanlı olarak pankreas ve böbrek nakli yapılan randomize olarak takrolimus (n=103) veya siklosporin (n=102) verilen 205 hastanın yeraldığı çok merkezli bir çalışma yapılmıştır. 5.günden itibaren 8 ila 15 ng/ml ve 6. aydan sonra, 5ila 10 ng/ml hedef kan düzeylerini sağlamak amacıyla, protokol başına 0,2 mg/kg/gün başlangıçoral doz, bunu izleyen doz ayarlamaları ile birlikte uygulanmıştır. Bir yılda her iki grupta darenal organ sağkalımı benzer oranlarda olduğu halde, pankreas sağkalımı takrolimusta %91,3oranı ile, %74,5 olan siklosporine karşı anlamlı bir şekilde yüksektir (p < 0,0005). Toplam 34hasta siklosporinden takrolimusa geçmiş olup; yalnızca 6 takrolimus hastasının alternatiftedaviye ihtiyacı olmuştur.

Bağırsak nakli

Bağırsak naklini takiben primer tedavi için oral takrolimus hızlı salımlı kapsülün kullanıldığı, yayımlanmış tek merkezli bir klinik çalışma, takrolimus ve prednizolon alan 155 hastanın (65bağırsak nakli, 75 karaciğer ve bağırsak nakli ve 25 multiviseral) aktüaryel sağkalım oranı 1yılda %75,5 yılda %54 ve 10 yılda %42 olarak göstermiştir. Daha önceki yıllarda takrolimusunbaşlangıç dozu 0,3 mg/kg/gün olarak belirtilmiştir. 11 yıllık süre boyunca artan deneyimlerdoğrultusunda sonuçlar sürekli olarak gelişmiştir.

Epstein-Barr (EBV) ve sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonlarının erken tayini, kemik iliği takviyesi, interlökin-2 antagonisti daklizumabın ilave kullanımı, takrolimusun 10 ila 15 ng/mlhedef konsantrasyonları ile düşük başlangıç dozlarında kullanılması ve son olarak allograftirradyasyonu gibi farklı yeniliklerin bu endikasyonda ileri sonuçların alınmasına katkıdabulunduğu düşünülmektedir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

İnsanlarda, takrolimusun gastrointestinal yolla emiliminin olabileceği gösterilmiştir. Hızlı salımlı takrolimus genel olarak hemen emilir. Takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül, Cmaks'ayaklaşık 2 saatte ulaşan uzatılmış bir oral emilim profili gösteren, takrolimusun uzatılmış salımlıformülüdür. Emilim değişkendir ve takrolimusun ortalama oral biyoyararlanımı (takrolimushızlı salımlı kapsül formülüne göre araştırılan) %20-25 aralığındadır (erişkin hastalarda bireyselolarak %6-43 aralığındadır). Takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsülün oral biyoyararlanımıyemeklerden sonra alındığında azalmıştır. Takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsülün emilim hızıve derecesi yemekle birlikte alındığında azalmıştır.

Safra akışı takrolimusun emilimini etkilememektedir ve bu nedenle DAİLİPORT tedavisi oral olarak başlatılabilir.

Kararlı durumda eğri altı alan ve tam kan çukur seviyeleri arasında güçlü bir ilişki bulunmaktadır. Tam kan çukur seviyelerinin izlenmesi bu nedenle sistemik maruziyetkonusunda iyi bir tahmin sağlar.

Dağılım

:

İntravenöz infüzyondan sonra insanlarda takrolimus dağılımı bifazik olarak tanımlanabilmektedir.

Sistemik dolaşımda takrolimusun eritrositlere güçlü olarak bağlanması, tam kan konsantrasyonu/plazma konsantrasyonu oranının 20:1 olması ile sonuçlanır. Plazmadatakrolimus, plazma proteinlerine, özellikle serum albumin ve alfa-1-asit glikoproteine, yüksekoranda (>% 98,8) bağlanır.

Takrolimus, vücuda yaygın olarak dağılır. Plazma konsantrasyonlarına bağlı kararlı durum dağılım hacmi sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 1300 L'dir. Buna karşılık gelen tam kan değeri iseyaklaşık 47,6 L'dir.

Biyotransformasyon:

Takrolimus, primer olarak sitokrom P450 (CYP3A4) tarafından geniş çapta karaciğerde metabolize edilir. Ayrıca takrolimus bağırsak duvarında önemli oranda metabolize olmaktadır.Tanımlanan birkaç metabolit bulunmaktadır. Bu metabolitlerden sadece bir tanesinintakrolimusunkine benzer bir immünosüpresif aktivitesinin olduğu

in vitro

olarak gösterilmiştir.Diğer metabolitlerin zayıf veya hiç immünosüpresif aktivitesi bulunmaktadır. Sistemikdolaşımda inaktif metabolitlerden sadece bir tanesi düşük konsantrasyonlarda bulunmaktadır.Bu nedenle, metabolitler takrolimusun farmakolojik aktivitesine katkıda bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Takrolimus düşük klerensli bir maddedir. Sağlıklı gönüllülerde tam kan konsantrasyonlarından tahminle hesaplanan ortalama toplam vücut klerensi saatte 2,25 L'dir. Erişkin karaciğer, böbrekve kalp transplantasyonlu hastalarda toplam vücut klerensi sırasıyla 4,1 L/saat, 6,7 L/saat ve 3,9L/saat olarak gözlenmiştir. Transplantasyon sonrasında gözlenen yüksek klerens oranlarından,takrolimusun serbest kısmının artışıyla sonuçlanan düşük hematokrit veya protein düzeyi veyakortikosteroidlerin takrolimus metabolizmasını artırması gibi etkenlerin sorumlu olduğudüşünülmektedir.

Takrolimusun yarılanma süresi uzun ve değişkendir. Sağlıklı gönüllülerde tam kandaki ortalama yarılanma süresi yaklaşık 43 saattir.

¹⁴C-işaretli takrolimusun intravenöz ve oral uygulaması sonrasında, radyoaktivitenin çoğu feçes ile elimine olmuştur. Radyoaktivitenin yaklaşık %2'si idrarda elimine olmuştur. Takrolimusun%1'inden daha düşük bir oranı idrarla ve feçesle değişmeden atılır, bu da takrolimusuneliminasyon öncesinde neredeyse tamamen metabolize olduğuna işaret etmektedir. Safra başlıcaeliminasyon yoludur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum verisi saptanmamıştır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda ve babunlarda gerçekleştirilen toksisite çalışmalarında etkilenen başlıca organlar böbrekler ve pankreas olmuştur. Sıçanlarda, takrolimus sinir sisteminde ve gözlerde toksiketkilere neden olmuştur. Takrolimusun intravenöz uygulamasından sonra tavşanlarda tersinebilirkardiyotoksik etkiler gözlenmiştir.

0,1-1,0 mg/kg takrolimus ani infüzyon/bolus enjeksiyonu intravenöz uygulandığında, bazı hayvan türlerinde QTc'nin (düzeltilmiş QT) devam ettiği gözlemlenmiştir. Bu dozlarla eldeedilen tepe kan konsantrasyonları, takrolimus uzatılmış salım ile klinik transplantasyondagözlenen ortalama tepe konsantrasyonların 6 katı kadar olan, 150 ng/mL'nin üzerindedir.

Sıçan ve tavşanlarda, takrolimus ciddi maternal toksisite gözlenen dozlarda embriyofetal toksisiteye sebep olmuştur. Sıçanlarda, doğum dahil dişi üreme fonksiyonları toksik dozlardabozulmuştur ve yavrularda düşük ağırlık, düşük yaşama becerisi ve düşük büyüme gözlenmiştir.

Sıçanlarda takrolimusun, azalmış sperm sayısı ve motilite gibi erkek üremesindeki negatif etkileri gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Kapsül içeriği:

Etilselüloz

Hipromelloz

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Magnezyum stearat

Kapsül kabuğu:

Parlak mavi FCF (E133)

Allura kırmızı AC (E129)

Titanyum dioksit (E171)

Gün batımı sarısı (E110)

Jelatin (sığır kaynaklı)

Baskı mürekkebi:

Şellak vernik

Allura kırmızı AC alüminyum lake (E129)

Parlak mavi FCF alüminyum lake (E133)

Gün batımı sarısı FCF alüminyum lake (E110)

Propilen glikol (E1520)

Lesitin (soya)

Simetikon

6.2 Geçimsizlikler

Takrolimus PVC (polivinilklorid) ile geçimsizdir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

Alüminyum poşeti açıldıktan sonra: 12 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25⁰C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. Nemden korumak amacıyla orijinal ambalajında ve kuru bir yerde saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Bir desikant (silika jel) ile birlikte alüminyum torbaya (kese) sarılan PVC/PVDC alüminyum blisterde ambalajlanır.

Her bir blisterde 10 kapsül bulunur.

Ambalaj büyüklükleri: 30, 50 ve 100 uzatılmış salımlı sert kapsüller.

Tüm ambalaj boyutları pazarlanmayabilir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sandoz İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Suryapı & Akel İş Merkezi Rüzgarlıbahçe Mah. Şehit Sinan Eroğlu Cad.

No: 6 34805 Kavacık/Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2022/640

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 09.11.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ