Dailiport 0,5 Mg Uzaltılmış Salımlı Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DAİLİPORT 0,5 mg uzatılmış salımlı sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Takrolimus 0,5 mg

(monohidrat halinde)

Yardımcı madde(ler):

Laktoz monohidrat 54 mg

Soya lesitin Eser miktarda(kullanılan baskı mürekkebinin %0,99'u)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Uzatılmış salımlı sert kapsül

Açık kahverengi gövde ve siyah “0,5 mg” baskılı açık sarı kapaklı, beyaz-sarımsı beyaz toz içeren jelatin kapsüller.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Böbrek veya karaciğer nakli uygulanan erişkin hastalarda organ reddinin profilaksisinde endikedir.

Diğer immünosüpresif ilaçlarla yapılan tedavilere dirençli erişkin hastalarda allograft reddinin tedavisinde kullanılır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

DAİLİPORT takrolimusun günde bir kez uygulanan oral formülasyonudur. DAİLİPORT tedavisi, yeterli deneyime ve ekipmana sahip hekimler tarafından yapılan dikkatli izlemeyigerektirmektedir. Bu tıbbi ürün sadece immünosüpresif tedavide ve transplant hastalarınıntedavisinde deneyimli hekimler tarafından reçete edilmeli ve yalnızca bu hekimler tarafındanimmünosüpresif tedavideki değişiklikler uygulanmalıdır.

Takrolimus hızlı veya uzatılmış salımlı formülasyonlarının dikkatsiz, kasıtlı olmadan veya denetimsiz olarak birbiriyle değiştirilmesi emniyetli değildir. Bu durum, organreddine yol açabilir veya takrolimusa sistemik maruziyette klinik farklılıklara bağlıolarak, bağışıklık sisteminin aşırı baskılanmasını da kapsayan yan etki sıklığınıartırabilir. Hastalar, günlük doza karşılık gelen tek bir takrolimus formülasyonu iletedavilerine devam etmelidirler; formülasyondaki veya uygulanan dozdaki değişiklikleryalnızca organ nakli uzmanının yakın denetimi altında gerçekleştirilmelidir(Bkz. 4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemlerive4.8 İstenmeyen etkiler).Uygulanan takrolimus herhangi bir alternatif formülasyonla değiştirildiğinde, terapötik ilaç izlemimutlaka gerçekleştirilmeli ve sistemik takrolimus maruziyetinin

sürdürüldüğünden emin olmak amacıyla doz ayarlamaları yapılmalıdır.

Belge Do ^Pozoloji

Aşağıda önerilen başlangıç dozları yalnızca bir kılavuz olarak görülmelidir. DAİLİPORT rutin olarak ameliyat sonrası dönemin başında diğer immünosüpresif ajanlarla birlikte kullanılabilir.Doz, seçilen immünosüpresan rejime bağlı olarak değişebilir. DAİLİPORT dozları primerolarak, kan seviyelerinin izlenmesi yardımıyla her bir hastadaki reddin ve tolere edilebilirliğinklinik değerlendirmelerine dayanmalıdır

(Bkz. Terapötik ilaç izlemi).

Eğer reddin klinikişaretleri belirgin ise, immünosüpresif rejimin değiştirilmesi düşünülmelidir.

De novo%%

50daha düşük olmuştur. Çukur seviyeleri ile ölçülen sistemik maruziyet 4. günden itibaren hemböbrek hem karaciğer nakli yapılan hastalarda her iki formülasyon için de benzerdir.DAİLİPORT kullanan hastalarda, transplantasyon sonrası erken dönemde uygun ilaçmaruziyetinden emin olmak amacıyla ilk iki hafta süresince takrolimus çukur seviyelerinindikkatli ve sık takibi önerilmektedir. Takrolimus düşük klerensli bir madde olduğu için, kararlıduruma ulaşmadan önce DAİLİPORT dozunun ayarlanması birkaç gün sürebilir.

Organ reddini baskılamak için, bağışıklık sisteminin baskılanması sürdürülmelidir. Bu nedenle, oral tedavi süresine bir limit verilememektedir.

Böbrek transplantasyonunda reddin _profilaksisi:

DAİLİPORT tedavisi, 0,2-0,3mg/kg/gündozugünde birkezsabahlarıuygulayarak

başlamalıdır. Uygulama, cerrahi müdahaleden sonraki 24 saat içinde başlamalıdır.

DAİLİPORT dozları, transplantasyon sonrası dönemde genellikle azaltılır. Bazı vakalarda, birlikte uygulanan immünosüpresif tedavinin sonlandırılması ile DAİLİPORT monoterapisinegeçilebilir. Hastanın durumunda transplantasyon sonrasında meydana gelen değişikliklertakrolimusun farmakokinetik özelliklerini değiştirebilir ve takrolimus dozunun ayarlanmasınıgerektirebilir.

Karaciğer transplantasyonunda reddin profilaksisi:

DAİLİPORT tedavisi, 0,1-0,2mg/kg/gündozugünde birkezsabahlarıuygulayarak

başlamalıdır. Uygulama, cerrahi müdahaleden sonra yaklaşık 12-18 saat içerisinde başlamalıdır.

DAİLİPORT dozları, transplantasyon sonrası dönemde genellikle azaltılır. Bazı vakalarda, birlikte uygulanan immünosüpresif tedavinin sonlandırılması ile DAİLİPORT monoterapisinegeçilebilir. Hastanın durumunda transplantasyon sonrasında meydana gelen değişikliklertakrolimusun farmakokinetik özelliklerini değiştirebilir ve takrolimus dozunun ayarlanmasınıgerektirebilir.

Takrolimus hızlı salımlı kapsül ile tedavi edilen hastalarda DAİLİPORT'a seçiş:

Günde iki kez takrolimus hızlı salımlı kapsül uygulanan organ nakli yapılmış hastalarda günde tek doz DAİLİPORT tedavisine geçiş, toplam günlük doza göre 1:1 (mg:mg) şeklindeolmalıdır. DAİLİPORT sabah uygulanmalıdır.

2

Toplam günlük doz 1:1 (mg:mg) olacak şekilde takrolimus hızlı salımlı kapsülden (günde iki kez) DAİLİPORT'a (günde bir kez) geçen stabil hastalarda, DAİLİPORT için sistemiktakrolimus maruziyeti (EAA₀.₂₄) takrolimus hızlı salımlı kapsüle göre yaklaşık %10 daha düşükolmuştur. Takrolimus çukur seviyeleri (C₂₄) ile DAİLİPORT'un sistemik maruziyeti (EAA_0-24)arasındaki ilişki takrolimus hızlı salımlı kapsülünküne benzemektedir. Takrolimus hızlı salımlıkapsülden DAİLİPORT'a geçilirken takrolimus çukur seviyeleri geçişten önce ve geçtiktensonraki iki hafta içerisinde ölçülmelidir. DAİLİPORT'a geçtikten sonra takrolimus çukurseviyeleri izlenmeli ve benzer sistemik maruziyeti sağlamak üzere gerekli doz değişiklikleriyapılmalıdır. Benzer sistemik maruziyet sağlanana kadar doz ayarlaması yapılmalıdır.

Siklosporin tedavisinden takrolimus tedavisine geçilmesi:

Hastalar siklosporin bazlı tedaviden, takrolimus bazlı tedaviye geçirilirken dikkatli olunmalıdır

(Bkz. Bölüm 4.44.5).

Siklosporin ile takrolimusun birlikte uygulanması önerilmemektedir.Hastanın klinik durumu ve siklosporin kan konsantrasyonu dikkate alınarak DAİLİPORTtedavisi başlanmalıdır. Siklosporin kan konsantrasyonları yüksek olan hastalarda takrolimustedavisi ertelenmelidir. Pratikte, siklosporin tedavisi sonlandırıldıktan 12-24 saat sonratakrolimus tedavisine başlanmaktadır. Siklosporin klerensi etkilenmiş olabileceğinden,siklosporintedavisisonlandırıldıktan sonra da kan konsantrasyonunun izlenmesi

sürdürülmelidir.

Allograft reddinin tedavisi:

Red ataklarının kontrolü için takrolimus dozunun artırılması, tedaviye kortikosteroid eklenmesi ve mono/poliklonal antikorların kısa süreli kullanımı söz konusu olabilmektedir. Şiddetli adversreaksiyonlar gibi toksisite belirtileri gözlenirse DAİLİPORT dozunun düşürülmesi gerekebilir

(Bkz. Bölüm 4.8).

Böbrek ve karaciğer transplantasyonundan sonra allograft reddinin tedavisi:

Diğer immünosüpresanlardan günlük DAİLİPORT'a geçmek için, tedaviye organ reddinin profilaksisi için sırasıyla böbrek ve karaciğer transplantasyonunda önerilen başlangıç oral dozlarıile başlanmalıdır.

Kalp transplantasyonundan sonra allograft reddinin tedavisi:

DAİLİPORT'a geçilen erişkin hastalarda, 0,15 mg/kg/gün'lük başlangıç oral dozu sabah günde bir kez uygulanmalıdır.

Diğer allograft transplantasyonlarından sonra allograft reddinin tedavisi:

Akciğer, pankreas ve bağırsak transplantasyonu yapılan hastalarda DAİLİPORT ile ilgili herhangi bir klinik deneyim olmamasına rağmen, takrolimus hızlı salımlı kapsül akciğertransplantasyonu yapılan hastalarda 0,1 - 0,15 mg/kg/gün'lük, pankreas transplantasyonuyapılan hastalarda 0,2 mg/kg/gün'lük ve bağırsak transplantasyonu yapılan hastalarda 0,3mg/kg/gün'lük başlangıç oral dozlarında kullanılmaktadır.

Terapötik ilaç izlemi

Dozlama primer olarak, tam kan takrolimus çukur seviyesinin izlenmesi ile birlikte her bir hastadaki red ve tolerabilitenin klinik olarak değerlendirilmesine dayanmalıdır.

Optimum dozlamaya yardım etmek amacıyla, tam kanda takrolimus konsantrasyonlarını belirlemede birkaç immünoassay bulunmaktadır. Yayınlanan literatürden alınan konsantrasyondeğerleri ile klinik pratikteki bireysel değerler dikkatle karşılaştırılmalı ve uygulanan tetkik

3

yöntemine ilişkin bilgiler dikkate alınmalıdır. Mevcut klinik pratikte, immünoassay yöntemler kullanılarak tam kan düzeyleri izlenmektedir.

Takrolimus çukur seviyeleri (C₂₄) ile sistemik maruziyet (EAA₀.₂₄) arasındaki ilişki DAİLİPORT ve takrolimus hızlı salımlı kapsül formülasyonları arasında benzerdir.

Transplantasyon sonrası dönemde tam kan takrolimus çukur seviyeleri izlenmelidir. Takrolimus kan çukur seviyelerini belirlemek amacıyla alınacak kan örneği DAİLİPORT dozlamasısonrasındaki yaklaşık 24 saat içerisinde, bir sonraki DAİLİPORT dozundan hemen (çukurkonsantrasyon) önce alınmalıdır. Transplantasyondan sonraki iki hafta süresince çukurseviyesinin sık aralıklarla takip edilmesi ve idame tedavisi sırasındaki periyodik takip ile devamedilmesi önerilmektedir. Takrolimus hızlı salımlı kapsülden DAİLİPORT'a geçtikten sonra, dozayarlaması ve immünosüpresif tedavide değişiklikler yapıldığında veya takrolimusla birliktetakrolimus tam kan konsantrasyonunu değiştirebilecek ilaçların kullanımı durumunda,takrolimusun kan çukur seviyeleri yakından izlenmelidir

(Bkz. Bölüm 4.5).

Kan seviyelerininölçüm sıklığı hastanın klinik gereksinimlerine göre düzenlenmelidir. Takrolimus düşük klerenslibir etkin madde olduğundan, hedeflenen kararlı durum elde edilemeden önce DAİLİPORT dozrejiminin ayarlanması birkaç gün alabilir.

Klinik çalışma verileri, 20 ng/ml'nin altındaki takrolimus kan çukur seviyeleri ile hastaların büyük bir çoğunluğunun başarıyla tedavi edilebileceğini göstermektedir. Tam kan seviyelerideğerlendirilirken hastanın klinik durumu da göz önüne alınmalıdır. Klinik pratikte,transplantasyon sonrası erken dönemde, tam kan çukur seviyeleri karaciğer transplantasyonuuygulanmış hastalarda 5-20 ng/ml, böbrek ve kalp transplantasyonu uygulanmış hastalarda 1020 ng/ml arasında değişmektedir. Bunu izleyen idame tedavisi boyunca, karaciğer, böbrek vekalp transplant alıcılarında kan konsantrasyonları genellikle 5-15 ng/ml aralığında olmuştur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Önerilen hedef aralığındaki kan çukur seviyelerini elde edebilmek için, ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması gerekebilir.

Böbrek yetmezliği:

Takrolimusun farmakokinetik özellikleri renal fonksiyonlar tarafından etkilenmediğinden

(Bkz. Bölüm 5.2),Irk:

Beyaz ırka kıyasla, siyah ırktan hastalarda benzer çukur seviyelerini yakalamak için yüksek takrolimus dozlarına gereksinim duyabilmektedir.

Cinsiyet:

Erkek ve kadın hastaların benzer çukur seviyelerini yakalamak için farklı doz gereksinimleri olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda doz ayarlamasının gerekli olduğunu gösteren bir veri bulunmamaktadır.

4

Pediyatrik popülasyon:

DAİLİPORT'un 18 yaş altındaki çocuklardaki güvenlilik ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Bu konuda sınırlı bilgi bulunmaktadır fakat bir pozoloji önerisi yapılamaz.

Uygulama şekli:

DAİLİPORT takrolimusun günde bir kez kullanılan oral formülasyonudur. DAİLİPORT'un günlük oral dozunun günde bir kez sabahları alınması önerilmektedir. DAİLİPORT uzatılmışsalımlı sert kapsüller blisterden çıkarıldıktan hemen sonra alınmalıdır. Hastalar nem çekiciyiyutmamaları yönünde uyarılmalıdır. Kapsüller bütün halde sıvı (tercihen su) ile birlikteyutulmalıdır. Maksimum emilim sağlanabilmesi için, DAİLİPORT aç karnına veya yemeklerdenen az bir saat önce veya 2-3 saat sonra alınmalıdır

(Bkz. Bölüm 5.2).

Atlanan bir sabah dozu,aynı gün içerisinde mümkün olan en kısa sürede alınmalıdır. Ertesi gün çift doz alınmamalıdır.

Transplantasyon sonrası erken dönemde oral ilaçları kullanamayan hastalarda, takrolimus tedavisi, uygun olan endikasyon için tavsiye edilen oral dozun yaklaşık olarak 1/5'i oranında birdozda intravenöz olarak başlatılabilir.

4.3 Kontrendikasyonlar

DAİLİPORT, takrolimus veya diğer makrolitler veya bileşiminde bulunan diğer maddelere

(Bkz. Bölüm 6.1)4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Sınırlı güvenlilik ve etkililik verisi bulunması sebebiyle, DAİLİPORT'un 18 yaş altındaki çocuklardaki kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Erişkin hastaların diğer immünosüpresiflere dirençli allograft reddinin tedavisinde, DAİLİPORT ile ilgili henüz klinik veri bulunmamaktadır.

5

Erişkin kalp nakli alıcılarında transplant reddinin profilaksisinde DAİLİPORT ile ilgili henüz klinik veri bulunmamaktadır.

Transplantasyon sonrasındaki ilk aylarda şu parametrelerin düzenli takibi gerekmektedir: Kan basıncı, EKG, hastanın nörolojik ve görme durumu, açlık kan şekeri, elektrolitler (özelliklepotasyum), karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, hematolojik parametreler, pıhtılaşmaparametreleri ve plazma protein değerleri. Bu ölçümlerde klinik olarak anlamlı değişikliklergözlenirse, immünosüpresif tedavi dozu gözden geçirilmelidir.

Etkileşim potansiyeli olan maddeler

CYP3A4 inhibitörleri veya indükleyicileri, rejeksiyon veya toksisite de dahil olmak üzere ciddi advers reaksiyonlara yol açan ilaç etkileşimleri potansiyeli nedeniyle, yalnızca bir organ nakliuzmanına danışıldıktan sonra takrolimus ile birlikte uygulanmalıdır

(Bkz. Bölüm 4.5).

CYP3A4 inhibitörleri

CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanım, takrolimus kan düzeylerini artırabilir ve bu da nefrotoksisite, nörotoksisite ve QT uzaması dahil olmak üzere ciddi advers reaksiyonlara yolaçabilir. Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (ritonavir, kobisistat, ketokonazol, itrakonazol,posakonazol, vorikonazol, telitromisin, klaritromisin veya josamisin gibi) takrolimus ile birliktekullanılmasından kaçınılması önerilir. Eğer kaçınılması mümkün değilse, uygun şekilde benzertakrolimus maruziyetini sürdürmek amacıyla takrolimus dozunu ayarlamak için bir organ nakliuzmanının gözetimi altında birlikte uygulamanın ilk birkaç gününden başlayarak takrolimuskan seviyeleri sık sık izlenmelidir. Böbrek fonksiyonu, QT aralığı dahil EKG ve hastanın klinikdurumu da yakından izlenmelidir.

Doz ayarlaması, her hastanın bireysel durumuna göre yapılmalıdır. Tedavi başlangıcında dozun hemen azaltılması gerekebilir

(Bkz. Bölüm 4.5).

Benzer şekilde CYP3A4 inhibitörlerinin kesilmesi, takrolimusun metabolizma hızını etkileyerek takrolimusun kan seviyelerinin tedavi edici düzeyin altında kalmasına yol açabilirve bu nedenle bir organ nakli uzmanının hastayı yakından izlemesi ve gözetim altında tutmasıgerekir.

CYP3A4 indükleyicileri

CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanım, takrolimus kan düzeylerini düşürebilir ve potansiyel olarak nakil reddi riskini artırabilir. Güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin (rifampisin,fenitoin, karbamazepin gibi) takrolimus ile birlikte kullanılmasından kaçınılması önerilir. Eğerkaçınılması mümkün değilse, uygun şekilde benzer takrolimus maruziyetini sürdürmekamacıyla takrolimus dozunu ayarlamak için bir organ nakli uzmanının gözetimi altında birlikteuygulamanın ilk birkaç gününden başlayarak takrolimus kan seviyeleri sık sık izlenmelidir.Graft fonksiyonu da yakından izlenmelidir

(Bkz. Bölüm 4.5).

Benzer şekilde CYP3A4 indükleyicilerinin kesilmesi, takrolimusun metabolizma hızını etkileyebilir ve bu nedenle takrolimusun terapötik kan seviyelerinin yükselmesine yol açabilirve bu nedenle bir transplant uzmanının yakından hastayı izlemesi ve gözetim altında tutmasıgerekir.

6

Bitkisel preparatlar

Takrolimusun kan konsantrasyonlarında ve klinik etkililiğinde azalma riski veya takrolimusun kan konsantrasyonlarında artma ve takrolimusun toksisite riski nedeniyle, DAİLİPORT alırkenSt. John's Wort

(Hypericum perforatum)(Bkz. Bölüm 4.5).

Diğer etkileşimler

Siklosporin ve takrolimusun kombine kullanımından kaçınılmalı ve daha önceden siklosporin almış hastalara takrolimus verilirken dikkatli olunmalıdır

(Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Fazla miktarda potasyum alımından veya potasyum tutucu diüretiklerin kullanımından kaçınılmalıdır

(Bkz. Bölüm 4.5).

Nörotoksik etkileri olduğu bilinen ilaçlar ile takrolimusun kombinasyonları, bu etkilerin riskini artırabilir

(Bkz. Bölüm 4.5).

Aşılama

İmmünosupresanlar aşıya cevabı etkileyebilir ve takrolimus ile tedavi sırasındaki aşı daha az etkili olabilir. Canlı zayıflatılmış aşı uygulamasından kaçınılmalıdır.

Nefrotoksisite

Takrolimus, nakil sonrası hastalarda böbrek fonksiyon bozukluğuna neden olabilir. Aktif müdahale olmaksızın akut böbrek yetmezliği, kronik böbrek yetmezliğine ilerleyebilir. Böbrekfonksiyon bozukluğu olan hastalar, takrolimus dozunun azaltılması gerekebileceğindenyakından izlenmelidir. Nefrotoksisite riski, takrolimus nefrotoksisite ile ilişkili ilaçlarla birlikteuygulandığında artabilir (Bkz. Bölüm 4.5). Takrolimusun nefrotoksik etkileri olduğu bilinenilaçlarla eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Birlikte uygulamadan kaçınılamadığıdurumlarda, takrolimusun çukur kan düzeyi ve böbrek fonksiyonu yakından izlenmeli venefrotoksisite meydana gelirse dozajın azaltılması düşünülmelidir.

Gastrointestinal bozukluklar

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal perforasyon bildirilmiştir. Gastrointestinal perforasyon yaşamı tehdit edici veya ciddi bir duruma yol açabilecek tıbbiaçıdan önemli bir olay olduğundan şüpheli semptomlar veya belirtilerin ortaya çıkmasındanhemen sonra yeterli tedavi uygulanmalıdır.

Diyare vakaları sırasında takrolimus kan seviyeleri belirgin şekilde değişebileceğinden, diyare vakaları sırasında takrolimus konsantrasyonlarının daha sık görüntülenmesi önerilmektedir.

Kardiyak bozukluklar

Takrolimus hızlı salımlı kapsül ile tedavi edilen hastalarda seyrek olarak, kardiyomiyopati olarak bildirilen ventriküler hipertrofi veya septum hipertrofisi gözlenmiştir; bu olaylarDAİLİPORT ile de oluşabilir. Çoğu vaka geri dönüşlü olmuş ve özellikle takrolimus kan çukurkonsantrasyonları önerilenden daha yüksek olarak gözlenmiştir. Önceden mevcut kalphastalığı, kortikosteroid kullanımı, hipertansiyon, karaciğer veya böbrek yetmezliği,enfeksiyonlar, sıvı yüklenmesi ve ödem gibi diğer faktörlerin bu klinik durumların riskleriniartırdığı gözlenmiştir. Buna bağlı olarak, önemli miktarlarda immünosüpresif tedavi alanyüksek riskli hastaların kardiyovasküler işlevlerinin transplantasyon öncesi ve sonrasında

7

(başlangıçta 3 ayda sonra 9-12 ayda) ekokardiyografi veya EKG ile izlenmesi önerilmektedir. Bir bozukluk geliştiğinde, uygulanan DAİLİPORT dozunun azaltılması veya ilacın kesilmesive alternatif immünosüpresif tedavilere geçilmesi düşünülmelidir. Takrolimus uzun QTsendromu/

Torsades de Pointes'e

neden olabilir.

Bu nedenle tanı konmuş veya şüphelenilen konjenital uzun QT sendromu veya

Torsades de Pointes(Bkz. Bölüm 4.5).

Lenfoproliferatif bozukluklar ve tümörler

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda Epstein-Barr Virüsü (EBV) ile ilişkili lenfoproliferatif bozukluklar gelişebildiği bildirilmiştir

(Bkz. Bölüm 4.8).

Antilenfosit antikorları gibi birlikteuygulanan immünosüpresif kombinasyonlar (örneğin basiliksimab, daklizumab), EBV ileilişkili lenfoproliferatif bozukluk riskini artırmaktadır. EBV-viral kapsid antijeni (VCA) negatifhastalarda lenfoproliferatif bozukluk gelişme riskinin daha yüksek olduğu bildirilmektedir. Bunedenle bu hasta grubunda (EBV-viral kapsid antijeni (VCA) negatif hastalarda) DAİLİPORTtedavisi öncesinde EBV-VCA serolojisi tetkik edilmelidir. Tedavi sırasında, EBV-PCRyöntemi ile dikkatlice takip edilmesi önerilmektedir. Kanda pozitif EBV-PCR varlığı aylarcadevam edebilir ve bu durum lenfoproliferatif bozukluk veya lenfomayı işaret etmez.

Diğer güçlü immünosüpresif bileşiklerle olduğu gibi, sekonder kanser riski bilinmemektedir

(Bkz. Bölüm 4.8).

Diğer immünosüpresif bileşiklerle olduğu gibi, potansiyel malign deri değişiklikleri gelişme riski nedeniyle, güneşe ve UV ışığına maruziyet koruyucu bir giysi ve yüksek koruma faktörlügüneş kremi kullanarak engellenmelidir.

Fırsatçı enfeksiyonlar dahil enfeksiyonlar

DAİLİPORT da dahil olmak üzere immünosupresanlar ile tedavi edilen hastalarda fırsatçı enfeksiyonlara (bakteriyel, fungal, viral ve protozoal) yakalanma riski artmıştır. BK virüsününeşlik ettiği nefropati, CMV enfeksiyonu ve JC virüsünün (John Cunningham virüs) eşlik ettiğiprogresif multifokal lökoensefalopati (PML) bu enfeksiyonlar arasında yer alır. Ayrıcahastaların viral hepatit enfeksiyonlarına (örneğin, hepatit B ve C reaktivasyonu ve de novoenfeksiyonu yanı sıra kronik olabilen hepatit E) yakalanma riski artmıştır. Bu enfeksiyonlarsıklıkla yüksek bir immünosüpresif yük ile ilişkilidir ve kötüleşen hepatik veya renalfonksiyonları veya nörolojik semptomları olan immün sistemi baskılanmış hastalardahekimlerin ayırt edici tanılarda göz önünde bulundurması gereken graft reddi dahil olmak üzereciddi veya ölümcül durumlara yol açabilir. Önlem ve müdahale uygun klinik kılavuzlardoğrultusunda yapılmalıdır.

Posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES)

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES) gelişimi bildirilmiştir. Eğer takrolimus alan hastalarda baş ağrısı, nöbetler, değişen mentaldurum ve görme ile ilgili rahatsızlıklar gibi PRES'i belirleyen semptomlar varsa, radyolojik bir

8

tetkik (örn. MRI) uygulanmalıdır. Eğer PRES tanısı koyulmuş ise, yeterli kan basıncı ve nöbet kontrolü ile sistemik takrolimus uygulamasına derhal son verilmesi önerilir. Gerekenönlemlerin alınmasını takiben, hastaların çoğu tamamen iyileşmiştir.

Göz hastalıkları

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda bazen görme kaybına kadar ilerleyen göz hastalıkları bildirilmiştir. Bazı vakalar alternatif immünosupresana geçmeye karar verdiklerini bildirmiştir.Hastalara görme keskinliğindeki değişiklikleri, görme rengindeki değişiklikleri, bulanık görmeveya görme alanı bozukluğundaki değişiklikleri bildirmeleri tavsiye edilmelidir ve budurumlarda, bir oftalmolog yönlendirmesiyle uygun şekilde derhal değerlendirme yapılmasıönerilmektedir.

Saf kırmızı hücre aplazisi

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda saf kırmızı hücre aplazisi [PRCA (Pure Red Cell Aplasia)] vakaları raporlanmıştır. Tüm hastalarda parvovirüs B19 enfeksiyonu, altta yatanhastalık ya da PRCA ile ilişkili eşlik eden ilaçlar gibi PRCA risk faktörleri bildirilmiştir.

Özel popülasyonlar

Beyaz ırktan olmayan ve yüksek immünolojik riskte olan hastalarda (örneğin retransplantasyon, panel reaktif antikorların-PRA-varlığı) sınırlı deneyim vardır.

Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz azaltılması gerekebilir

(Bkz. Bölüm 4.2).

Yardımcı maddeler

DAİLİPORT kapsüller laktoz içerir. Kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.

DAİLİPORT kapsüllerin üzerindeki baskı boyası soya lesitin içermektedir. Yer fıstığı ve soyaya karşı aşırı duyarlı olan hastalarda, aşırı duyarlılık riski ve ciddiyeti, DAİLİPORTkullanımının yararı ile karşılaştırılarak değerlendirilmelidir.

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”. Dozu nedeniyle sodyuma bağlı herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Metabolik etkileşimler

Sistemik olarak mevcut takrolimus karaciğerde CYP3A4 izoenzimi tarafından metabolize olmaktadır. Ayrıca bağırsak duvarında bulunan CYP3A4 tarafından gerçekleştirilengastrointestinal metabolizmasına dair kanıtlar da bulunmaktadır. CYP3A4 izoenzimini inhibeettiği veya indüklediği bilinen tıbbi ürünler veya bitkisel ilaçlarla birlikte kullanımı,takrolimusun metabolizmasını etkileyebilir ve dolayısıyla takrolimus kan seviyelerini artırabilirveya azaltabilirler. Benzer şekilde, bu tür ürünlerin veya bitkisel ilaçların kesilmesi,takrolimusun metabolizma hızını ve dolayısıyla takrolimusun kan seviyelerini etkileyebilir.

Farmakokinetik çalışmalar, CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulandığında takrolimus kan seviyelerindeki artışın, esas olarak gastrointestinal metabolizmanın inhibisyonu nedeniyletakrolimusun oral biyoyararlanımındaki artışın bir sonucu olduğunu göstermiştir. Karaciğer

g

klirensi üzerindeki etkisi daha az belirgindir.

CYP3A4 metabolizmasını değiştirme ya da takrolimus kan seviyelerini etkileme potansiyeli bulunan maddeler ile birlikte alındığında graft fonksiyonu, QT uzaması (EKG ile) nörotoksisitedahil renal fonksiyon ve diğer yan etkilerle birlikte bir organ nakli uzmanının gözetimi altındatakrolimus kan seviyelerinin de yakından izlenmesi ve benzer takrolimus maruziyeti sağlamakiçin takrolimus dozunun uygun bir şekilde ayarlanması ya da kesilmesi önemle tavsiyeedilmektedir

(Bkz. Bölüm 4.24.4).

Benzer şekilde hastalar, takrolimus maruziyeti üzerindekietkiler artabileceğinden veya önlenebileceğinden, takrolimusun CYP3A4'ü etkileyen birdenfazla maddeyle birlikte kullanılması durumunda yakından izlenmelidir.

Takrolimus üzerine etkisi olan tıbbi ürünler aşağıdaki tabloda listelenmektedir. İlaç-ilaç etkileşim örneklerinin kapsayıcı veya kapsamlı olması amaçlanmamıştır ve bu nedenlemetabolizma yolu, etkileşim yolları, potansiyel riskler ve birlikte uygulanmasına ilişkinalınacak spesifik aksiyonlar ile ilgili bilgiler için takrolimus ile birlikte uygulanan her ilacınkısa ürün bilgisi/kullanma talimatına başvurulmalıdır.

Takrolimus üzerinde etkisi olan tıbbi ürünler

İlaç/Madde Sınıfı veya Adı İlaç etkileşim etkisi Birlikte uygulamaya ilişkin öneriler Greyfurt veya greyfurt suyu Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarını artırabilirve ciddi advers reaksiyon(örn., nörotoksisite, QTuzaması) riskini artırabilir. [Bkz. Bölüm 4.4]. Greyfurt veya greyfurt suyundan kaçınılmalıdır. Siklosporin Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarınıartırabilir. Ek olarak,sinerjistik/aditif nefrotoksiketkiler meydana gelebilir. Siklosporin ve takrolimusun eş zamanlı kullanımındankaçınılmalıdır. [Bkz. Bölüm4.4]. Nefrotoksik veya nörotoksik etkileri olduğu bilinenürünler: aminoglikozitler, giraz inhibitörleri, vankomisin,sülfametoksazol vetrimetoprim, NSAİİ'ler,gansiklovir, asiklovir,amfoterisin B, ibuprofen,sidofovir, foskarnet Takrolimusun nefrotoksik veya nörotoksik etkileriniartırabilir. Takrolimusun nefrotoksik etkileri olduğu bilinenilaçlarla eş zamanlıkullanımından kaçınılmalıdır.Birlikte uygulamadankaçınılamadığı zaman,böbrek fonksiyonu ve diğeryan etkiler izlenmelidir vegerekirse takrolimus dozuayarlanmalıdır. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri: antifungal ajanlar (örn. ketokonazol, itrakonazol, Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarını artırabilirve yakın izlem gerektirenciddi advers reaksiyon (örn.,nefrotoksisite, nörotoksisite, Birlikte kullanımından kaçınılması önerilir. Güçlübir CYP3A4 inhibitörününbirlikte uygulanmasıkaçınılmazsa, güçlü CYP3A4

1

posakonazol, vorikonazol), makrolid antibiyotikler (örn.telitromisin, troleandomisin,klaritromisin, josamisin),HIV proteaz inhibitörleri(örn., ritonavir, nelfinavir,sakinavir, HCV proteazinhibitörleri (örn., dasabuvirile birlikte veya dasabuvirolmadan kullanıldığındatelaprevir, boseprevir veombitasvir ve paritaprevirinritonavir ile kombinasyonu),nefazodon, farmakokinetikarttırıcı kobisistat ve kinazinhibitörleri idelalisib,seritinib. Makrolid antibiyotik eritromisin ile de güçlüetkileşimlergözlemlenmiştir. QT uzaması) riskini artırabilir [Bkz. Bölüm 4.4]. Takrolimus dozunun hemen azaltılmasına rağmen, birlikteuygulamadan sonraki 1-3 güniçinde takrolimusseviyelerinde hızlı ve keskinartışlar meydana gelebilir. Genel takrolimus maruziyeti >5 kat artabilir. Ritonavirkombinasyonları birlikteuygulandığında takrolimusmaruziyeti >50 kat artabilir. Neredeyse tüm hastalarda takrolimus dozununazaltılması gerekebilir vetakrolimusun geçici olarakkesilmesi de gerekli olabilir. Takrolimus kan konsantrasyonları üzerindekietki, birlikte uygulamatamamlandıktan sonra birkaçgün devam edebilir. inhibitörünün başlatıldığı gün takrolimus dozununatlanması düşünülmelidir.Takrolimus kankonsantrasyonlarınadayanarak, ertesi güntakrolimusa azaltılmış birdozda yeniden başlanmalıdır.Hem takrolimus dozundakihem/veya dozlamasıklığındaki değişikliklerinkişiye özgü olması gerekir vebaşlangıçta değerlendirilmesi,(ilk birkaç gün içindebaşlayarak) sık sık izlenmesive CYP3A4 inhibitörleriverilirken ve tamamlandıktansonra yenidendeğerlendirilmesi gerekentakrolimus çukurkonsantrasyonlarına göregerektiği şekildeayarlanmalıdır. Tamamlandıktan sonra, takrolimusun uygun dozu vedozlama sıklığı, takrolimuskan konsantrasyonlarına göreyönlendirilmelidir. Renalfonksiyon, QT uzaması içinEKG ve diğer yan etkileryakından izlenmelidir. Orta veya zayıf CYP3A4 inhibitörleri: antifungal ajanlar (örn., flukonazol, isavukonazol,klotrimazol, mikonazol),makrolid antibiyotikler(örn., azitromisin),kalsiyum kanal blokerleri(örn., nifedipin, nikardipin,diltiazem, verapamil),amiodaron, danazol,etinilestradiol, lansoprazol,omeprazole, HCVantiviraller elbasvir/grazoprevir ve Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarını artırabilirve ciddi advers reaksiyon(örn., nörotoksisite, QTuzaması) riskini artırabilir [Bkz. Bölüm 4.4]. Takrolimusseviyesinde hızlı bir artışmeydana gelebilir. Birlikte uygulamanın ilk birkaç gününden başlayaraktakrolimus tam kan çukurkonsantrasyonları sık sıkizlenmelidir. Gerekirsetakrolimus dozuazaltılmalıdır [Bkz. Bölüm4.2]. Renal fonksiyon, QTuzaması için EKG ve diğeryan etkiler yakındanizlenmelidir.

1

glecaprevir/pibrentasvir, CMV antiviral letermovirve tirozin kinazinhibitörleri nilotinib,krizotinib, imatinib ve Schisandra sphenanthera ekstraktı içeren (Çin)bitkisel ilaçları tn vitro olarak aşağıdaki maddelerin takrolimusmetabolizmasının potansiyelinhibitörleri olduğugösterilmiştir: bromokriptin,kortizon, dapson, ergotamin,gestoden, lidokain,mefenitoin, midazolam,nilvadipin, noretisteron,kinidin, tamoksifen Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarını artırabilirve ciddi advers reaksiyon(örn., nörotoksisite, QTuzaması) riskini artırabilir [Bkz. Bölüm 4.4]. Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarıizlenmelidir ve gerekirsetakrolimus dozuazaltılmalıdır [Bkz. Bölüm4.2]. Renal fonksiyon, QT uzaması için EKG ve diğeryan etkiler yakındanizlenmelidir. Güçlü CYP3A4 indükleyicileri: rifampisin, fenitoin, karbamazepin, apalutamid,enzalutamid, mitotan veyaSt. John's Wort (Hypericum perforatum- Sarı kantaron) Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarınıazaltabilir ve organ reddiriskini artırabilir [Bkz. Bölüm4.4]. Takrolimus kan konsantrasyonlarınamaksimum etki, birlikteuygulamadan 1-2 haftasonra elde edilebilir. Etki,tedavinin tamamlanmasından 1-2 hafta sonra sürebilir. Birlikte kullanımından kaçınılması önerilir.Kaçınılması mümkün değilse,hastaların takrolimusdozunun artırılmasıgerekebilir. Takrolimusdozundaki değişikliklerinkişiye özgü olması gerekir vebaşlangıçta değerlendirilmesi,(ilk birkaç gün içindebaşlayarak) sık sık izlenmesive CYP3A4 indükleyicisiverilirken ve tamamlandıktansonra yenidendeğerlendirilmesi gerekentakrolimus çukurkonsantrasyonlarına göregerektiği şekildeayarlanmalıdır. CYP3A4indükleyicisinin kullanımısona erdikten sonratakrolimus dozunun kademeliolarak ayarlanmasıgerekebilir. Graft fonksiyonuyakından izlenmelidir. Orta CYP3A4 indükleyicileri: metamizol, fenobarbital, Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarınıazaltabilir ve organ reddiriskini artırabilir [Bkz. Bölüm Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarıizlenmelidir ve gerekirsetakrolimus dozu

1

izoniazid, rifabutin, efavirenz, etravirin,nevirapin; zayıf CYP3A4indükleyicileri:flukloksasilin 4.4]. arttırılmalıdır [Bkz. Bölüm 4.2]. Graft fonksiyonu yakından izlenmelidir. Plazma proteinleri için yüksek afiniteye sahipolduğu bilinen ürünler,örneğin: NSAİİ'ler, oralantikoagülanlar, oralantidiyabetikler Takrolimus geniş ölçüde plazma proteinlerinebağlanır. Plazmaproteinlerine yüksek afiniteyesahip olduğu bilinen diğeraktif maddelerle olasıetkileşimler göz önündebulundurulmalıdır. Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarıizlenmelidir ve gerekirsetakrolimus dozuayarlanmalıdır [Bkz. Bölüm4.2]. Prokinetik ajanlar: metoklopramid, simetidin vemagnezyum-alüminyum-hidroksit Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarını artırabilirve ciddi advers reaksiyon(örn., nörotoksisite, QTuzaması) riskini artırabilir. Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarıizlenmelidir ve gerekirsetakrolimus dozuazaltılmalıdır [Bkz. Bölüm4.2]. Renal fonksiyon, EKG ile QT uzaması ve diğer yan etkileriçin yakından izlenmelidir. Kortikosteroidlerin idame dozları Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarınıazaltabilir ve organ reddiriskini artırabilir [Bkz. Bölüm4.4]. Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarıizlenmelidir ve gerekirsetakrolimus dozu artırılmalıdır [Bkz. Bölüm 4.2]. Graft fonksiyonu yakından izlenmelidir. Yüksek doz prednizolon veya metilprednizolon Akut rejeksiyon tedavisi için uygulandığında takrolimuskan seviyelerine etkisi (artışveya azalma) olabilir. Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarıizlenmelidir ve gerekirsetakrolimus dozuayarlanmalıdır. Direkt etkili antiviral (DEA) tedavisi DEA tedavisi sırasında hepatit virüsününtemizlenmesiyle ilgili olarakkaraciğer fonksiyonundakideğişikliklerle takrolimusunfarmakokinetiği üzerindeetkisi olabilir. Takrolimuskan seviyelerinde bir azalmameydana gelebilir. Bununlabirlikte, bazı DEA'ların Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarıizlenmelidir ve süreklietkililik ve güvenliliğisağlamak için gerekirsetakrolimus dozuayarlanmalıdır.

1

Takrolimus tedavisi hiperkalemi ile ilişkili olabileceğinden veya daha önceden var olan hiperkalemiyi şiddetlendirebileceğinden, fazla miktarda potasyum alımı veya potasyum tutucudiüretiklerden (örn. amilorid, triamteren veya spironolakton) kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).Takrolimus, trimetoprim ve kotrimoksazol (trimetoprim/sülfametoksazol) gibi serumpotasyumunu artıran diğer ajanlarla birlikte uygulandığında, trimetoprimin amilorid gibipotasyum tutucu bir diüretik olarak etki gösterdiği bilindiğinden dikkatli olunmalıdır. Serumpotasyumunun yakından izlenmesi önerilir.

Takrolimusun diğer tıbbi ürünlerin metabolizması üzerindeki etkisi:

Takrolimus bilinen bir CYP3A4 inhibitörüdür; bu nedenle CYP3A4 tarafından metabolize olduğu bilinen tıbbi ürünler ile takrolimusun birlikte kullanımı bu gibi ürünlerinmetabolizmasını etkileyebilmektedir.

Siklosporinin yarılanma ömrü, beraberinde takrolimus verildiğinde uzamaktadır. İlave olarak, sinerjistik/aditif nefrotoksik etkiler oluşabilir. Bu nedenle siklosporin ve takrolimusun kombineuygulanması önerilmez ve daha önceden siklosporin kullanmış hastalara takrolimus verilirkendikkatli olunmalıdır

(Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Takrolimusun fenitoinin kan seviyelerini artırdığı gösterilmiştir.

Takrolimus, artan hormon maruziyetine bağlı olarak steroid yapıdaki kontraseptiflerin klerensini azaltabileceğinden, kontraseptif önlemler üzerinde karar verirken özel dikkat gösterilmelidir.

Statinler ile takrolimus arasındaki etkileşimlere dair sınırlı deneyim bulunmaktadır. Klinik veriler, takrolimus ile birlikte kullanıldığında statinlerin farmakokinetiklerinin etkilenmediğinigöstermektedir.

Hayvan verileri, takrolimusun potansiyel olarak pentobarbital ve antipirinin klerensini azalttığı ve yarılanma süresini artırdığını göstermektedir.

Mikofenolik asit

Mikofenolik asidin enterohepatik resirkülasyonunu engelleyen siklosporinden, bu etkinin olmadığı takrolimus kombinasyon tedavisine geçiş yapılırken, mikofenolik asit maruziyetideğişebileceğinden dikkatli olunmalıdır. Mikofenolik asidin enterohepatik siklusuna müdahaleeden ilaçlar mikofenolik asidin plazma seviyesini ve etkililiğini azaltma potansiyeline sahiptir.Mikofenolik asidin terapötik ilaç izlemesi, siklosporinden takrolimusa ya da tam tersi durumageçerken uygun olabilir.

İmmünosupresanlar aşılanma cevabını etkileyebilir ve takrolimus tedavisi sırasında yapılan aşılama daha az etkili olabilir. Canlı zayıflatılmış aşıların kullanımından sakınılmalıdır

(Bkz.Bölüm 4.4).

14

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Takrolimus, artan hormon maruziyetine bağlı olarak steroid yapıdaki kontraseptiflerin klerensini azaltabileceğinden, kontraseptif önlemler üzerinde karar verirken özel dikkatgösterilmelidir. Etkili ve hormonal olmayan doğum kontrol yöntemleri tercih edilmelidir.

Gebelik dönemi

Takrolimusun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir

(Bkz. Bölüm 5.3).

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gerekli olmadıkça gebelik dönemindekullanılmamalıdır.

İnsan verileri takrolimusun plasentadan geçebildiğini göstermektedir. Organ transplantı yapılan hastalardan elde edilen sınırlı veriler, diğer immünosüpresanlara kıyasla takrolimus tedavisindehamilelik süresince ve sonrasında artan yan etki riski olduğunu göstermemektedir. Fakat bazenkendiliğinden oluşan düşük vakaları bildirilmiştir. Bugüne kadar, herhangi bir başkaepidemiyolojik veri bulunmamaktadır. Daha güvenli bir alternatif olmadığında ve elde edilecekyarar fetusa olan potansiyel riski karşıladığında takrolimus tedavisi gebe kadınlardadüşünülebilir.

In utero

maruziyet durumunda, takrolimusun olası yan etkilerine (özellikleböbrekler üzerindeki etkileri) karşı yenidoğanın izlenmesi tavsiye edilmektedir. Prematüredoğum (<37 hafta) (sıklığı 123 doğumda 66'sı; örneğin: %53,7; ancak veriler yenidoğanlarınbüyük kısmının gebelik yaşı için normal doğum ağırlığına sahip olduğunu göstermiştir.) veaynı zamanda yenidoğanda genellikle kendi kendine normale dönen hiperkalemi riski (sıklığı111 yeni doğandan 8'i; örneğin: %7,2) bulunmaktadır.

Fare ve tavşanlarda, takrolimus maternal toksisite gözlenen dozlarda embriyofetal toksisiteye sebep olmuştur

(Bkz. Bölüm 5.3).Laktasyon dönemi

İnsan verileri, takrolimusun anne sütüne geçtiğini göstermektedir. Yeni doğandaki zararlı etkileri göz ardı edilemeyeceğinden, DAİLİPORT kullanırken kadın hastalar emzirmemelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Takrolimusun erkek fertilitesi üzerindeki olumsuz etkisi, farelerde sperm sayısı ve motilitede azalma şeklinde gözlenmiştir

(Bkz. Bölüm 5.3).4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Takrolimus, görsel ve nörolojik bozukluklara neden olabilir. Takrolimus ile birlikte alkol alındığında bu etkiler güçlenebilir. Bu nedenle hastalar araç ve makine kullanırken dikkatliolmaları konusunda uyarılmalıdır.

Takrolimusun (DAİLİPORT) araç ve makine kullanma üzerindeki etkileri üzerinde herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

15

4.8 İstenmeyen etkiler

Altta yatan ciddi bir hastalığın varlığı ve başka ilaçların da kullanımı nedeniyle, immünosüpresif ilaç kullanımı ile ilişkili yan etkilerin saptanması güçtür.

En yaygın olarak bildirilen yan etkiler (hastaların %10'undan fazlasında görülen) tremor, renal bozukluklar, hiperglisemik durumlar, diabetes mellitus, hiperkalemi, enfeksiyonlar,hipertansiyon ve insomniadır.

Her bir sıklık grubu içinde, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur. Advers reaksiyonların sıklığı aşağıdaki gibi tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın(>1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000);çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Diğer immünosüpresif ilaçlarla olduğu gibi, takrolimus kullanan hastalarda enfeksiyon riski artmaktadır (viral, bakteriyel, fungal ve protozoal). Daha önceden mevcut olan enfeksiyonlar daalevlenebilir. Hem yaygın, hem de lokalize enfeksiyonlar oluşabilir.

DAİLİPORT'u da içine alan immünosupresanlar ile tedavi gören hastalarda, BK virüsünün eşlik ettiği nefropati vakaları, CMV enfeksiyonu ve aynı zamanda JC virüsünün (JohnCunningham virüs) eşlik ettiği progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakalarıbildirilmiştir.

İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanamayan neoplazmalar

İmmünosupresif tedavi kullanmakta olan hastalarda malignite riski artmaktadır. Takrolimus tedavisine bağlı olarak, EBV ile ilişkili lenfoproliferatif bozuklukların da bulunduğu kötü huyluve iyi huylu neoplazmların ve cilt malignitelerinin gözlendiği bildirilmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi, trombositopeni, lökopeni, kırmızı kan hücre analizlerinde

anormallik, lökositoz

Yaygın olmayan: Koagülopati, pansitopeni, nötropeni, koagülasyon ve kanama analizlerinde anormallik

Seyrek: Trombotik trombositopenik purpura, hipoprotrombinemi, trombotik

mikroanjiyopati

Bilinmiyor: Saf kırmızı hücre aplazisi, agranülositoz, hemolitik anemi, febril nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Takrolimus kullanan hastalarda, alerjik ve anafilaktoid reaksiyonlar gözlenmiştir

(Bkz. Bölüm 4.4).Endokrin hastalıklar

Seyrek: Hirsutizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Diabetes mellitus, hiperglisemik durumlar, hiperkalemi

Yaygın: Metabolik asidozlar, diğer elektrolit anormallikleri, hiponatremi, fazla sıvı

yüklenmesi, hiperürisemi, hipomagnezemi, hipokalemi, hipokalsemi, iştah

16

azalması, hiperkolestrolemi, hiperlipidemi, hipertrigliseridemi, hipofosfatemi

Yaygın olmayan: Dehidratasyon, hipoglisemi, hipoproteinemi, hiperfosfatemi

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın: Uykusuzluk

Yaygın: Konfüzyonve dezoryantasyon, depresyon, anksiyete belirtileri,

halüsinasyon, mental bozukluklar, sıkıntılı ruh hali, ruh hali bozuklukları ve düzensizlikleri, kabuslar

Yaygın olmayan: Psikotik bozukluk

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı, tremor

Yaygın: Sinir sistemi bozukluğu, nöbetler, bilinç bozukluğu, parestezi ve disestezi,

periferik nöropati, sersemlik, yazma bozukluğu

Yaygın olmayan: Ensefalopati, santral sinir sistemi hemorajisi ve serebrovasküler olaylar, koma, paralizi ve parezi, konuşma ve dil bozuklukları, amneziSeyrek:Hipertoni

Çok seyrek: Miyasteni

Bilinmiyor: Posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES)

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz bozuklukları, bulanık görme, fotofobi

Yaygın olmayan: Katarakt Seyrek:Körlük

Bilinmiyor: Optik nöropati

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Tinnitus

Yaygın olmayan: Hipoakuzi Seyrek:Sinir-duyusal sağırlık

Çok seyrek: Duyma bozukluğu

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: İskemik koroner arter bozuklukları, taşikardi

Yaygın olmayan: Kalp yetmezlikleri, ventriküler aritmi ve kardiyak arrest, supraventriküler aritmi, kardiyomiyopatiler, ventriküler hipertrofi, palpitasyonlarSeyrek:Perikardiyal efüzyon

Çok seyrek:

Torsades de PointesVasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipertansiyon

Yaygın: Tromboembolik ve iskemik olaylar, vasküler hipotansif bozukluklar,

hemoraji, periferik vasküler bozukluklar Yaygın olmayan: Derin venöz tromboz, şok, infarktüs

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Parankimal akciğer bozuklukları, dispne, plevral efüzyon, öksürük, farenjit,

17

burun tıkanıklığı ve enflamasyon

Yaygın olmayan: Solunum yetmezliği, solunum yolu bozuklukları, astım Seyrek:Akut respiratuar distres sendromu

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: İshal, bulantı

Yaygın: Gastrointestinal bulgu ve belirtiler, kusma, gastrointestinal ve abdominal

ağrılar, gastrointestinal inflamatuvar durumlar, gastrointestinal hemoraji, gastrointestinal ülserasyon ve perforasyon, assit, stomatit ve ülserasyon,konstipasyon, dispeptik bulgu ve belirtiler, aşırı gaz oluşumu, şişkinlik vedistansiyon, sulu dışkılama

Yaygın olmayan: Akut ve kronik pankreatit, peritonit, paralitik ileus, gastroözofajeal reflü, gastrik boşaltım bozukluğuSeyrek:Pankreatik psödokist, subileus

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın: Safra kanalı bozuklukları, hepatoselüler hasar ve hepatit, kolestaz ve sarılık

Seyrek: Venooklüzif karaciğer hastalığı hepatik arter trombozu

Çok seyrek: Karaciğer yetmezliği

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, prurit, alopesi, akne, fazla terleme

Yaygın olmayan: Dermatit, ışığa duyarlılık

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz(Lyell's sendromu)

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji, sırt ağrısı, kas spazmları, uzuvlarda ağrı

Yaygın olmayan: Eklem bozuklukları Seyrek:Hareketlilikte azalma

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Böbrek bozukluğu

Yaygın: Böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği, toksik nefropati, renal tübüler

nekroz, üriner anormallikler, oligüri, mesane ve üretral belirtiler Yaygın olmayan: Hemolitik üremik sendrom, anüriÇok seyrek:Nefropati, kanamalı sistit

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Dismenore ve uterus kanaması

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Febril bozukluklar, ağrı ve huzursuzluk, astenik durumlar, ödem, vücut

sıcaklığı algısında bozulma

Yaygın olmayan: Grip benzeri hastalık, gergin hissetme, anormal hissetme, çoklu organ yetmezliği, göğüste baskı hissi, sıcaklık intoleransıSeyrek:Düşme, ülser, göğüste sıkışma hissi, susuzluk

Çok seyrek: Yağ dokusunda artış

18

Araştırmalar:

Çok yaygın: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik

Yaygın: Kan alkalin fosfataz artışı, kilo artışı

Yaygın olmayan: Amilaz artışı, EKG anormalliği, kalp atımı ve nabızda anormallik, vücut ağırlığında azalma, kanda laktat dehidrogenaz artışıÇok seyrek:Ekokardiyogram anormalliği, elektrokardiyogramda QT uzaması

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygın: Primer greft disfonksiyonu

Hızlı veya uzatılmış etkili takrolimus formülasyonlarının, dikkatsiz, kasıtlı olmadan veya denetimsiz olarak yapılan ilaç değişimini kapsayan tedavi hataları incelenmiştir. Organreddinin eşlik ettiği vakalar bildirilmiştir (mevcut verilerden vaka sıklığı tayin edilememiştir).

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Uzuvlarda ağrı, Kalsinörin İnhibitörü İle İndüklenen Ağrı Sendromu'nun (CIPS) bir parçası olarak, yayınlanmış bir dizi vaka raporunda tanımlanmıştır. Tipik olarak, alt uzuvlarda bilateralve simetrik, şiddetli, artan bir ağrı olarak ortaya çıkar ve supra-terapötik takrolimus seviyeleriile ilişkili olabilir. Bu sendrom, takrolimus dozunun azaltılmasına yanıt verebilir. Bazıvakalarda, alternatif bir immunsupresana geçiş gerekli olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; eposta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0. 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı ile ilgili deneyim sınırlıdır. Takrolimus ile bildirilen birkaç kazayla doz aşımı vakasında tremor, baş ağrısı, bulantı ve kusma, enfeksiyonlar, ürtiker, letarji, kan üre azotunda,serum kreatinin konsantrasyonunda ve alanin aminotransferaz düzeylerinde artış gözlenmiştir.

Takrolimus tedavisinin spesifik antidotu bulunmamaktadır. Doz aşımı durumunda genel destekleyici ve semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Takrolimusun yüksek molekül ağırlığına bağlı olarak suda çözünürlüğünün az olması ve plazmaproteinleri ile eritrositlere yüksek oranda bağlanması nedeniyle, takrolimusun diyalizleuzaklaştırılamayacağı söylenebilir. Yüksek plazma seviyesi bulunan izole hastalarda,hemofiltrasyon veya diyafiltrasyon, toksik konsantrasyonları azaltmada etkili olmuştur. Oralzehirlenme durumlarında, eğer ilaç alındıktan hemen sonra uygulanırsa, mide lavajı ve/veyaabsorbanların (aktif kömür gibi) kullanımı yararlı olabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: İmmünosupresanlar, kalsinörin inhibitörleri ATC kodu: L04AD02

ig

Etki mekanizması

Moleküler düzeyde, takrolimusun etkilerinin, intraselüler birikiminden sorumlu bir bileşik olan, sitozolik proteine (FKBP-12) bağlandığı düşünülmektedir. Takrolimus-FKBP-12 kompleksinin,spesifik ve kompetitif olarak kalsinörine bağlanması ve inhibe etmesi, T-lenfosit sinyaltransdüksiyon yollarında kalsiyuma bağlı bir inhibisyon oluşturur. Böylece sitokin gen setiningenlerinin transkripsiyonu engellenir

Takrolimus,

in vitroin vivo

deneylerde etkililiği kanıtlanmış çok kuvvetli bir immünosüpresif maddedir.

Takrolimus özellikle organ reddinden sorumlu olan sitotoksik lenfositlerin oluşumunu inhibe eder. T lenfosit aktivasyonunu ve T-yardımcı hücrelerine bağımlı B hücrelerininproliferasyonunu inhibe eder. Bunların yanı sıra, interlökin-2, 3 ve ?-interferon gibilenfokinlerin oluşumunu ve interlökin-2 reseptörünün ekspresyonunu da baskılar.

Günde bir kez kullanılan DAİLİPORT ile yapılan klinik çalışmaların sonuçları:

Karaciğer nakli

Takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül ve takrolimus hızlı salımlı kapsülün, kortikosteroidler ile kombinasyonunun etkililik ve güvenliliği 471 de novo karaciğer nakli yapılmış hastadakarşılaştırılmıştır. Biyopsi ile kanıtlanmış akut rejeksiyon oranı, takrolimus uzatılmış salımlısert kapsül grubunda (N=237) nakli takip eden ilk 24 hafta içinde akut organ reddi %32,6,takrolimus hızlı salımlı kapsül grubunda (N=234) ise %29,3 olarak doğrulanmıştır. Tedavi farkı(takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül - takrolimus hızlı salımlı kapsül) %3,3'tür (% 95güven aralığı [-%5,7, %12,3]). 12 ay süresince hasta sağ kalım oranları takrolimus uzatılmışsalımlı sert kapsül için %89,2 ve takrolimus hızlı salımlı sert kapsül için %90,8 olup;takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül grubunda 25 hasta (14 kadın, 11 erkek) ve takrolimushızlı salımlı sert kapsül grubunda 24 hasta (5 kadın, 19 erkek) ölmüştür. 12 ay süresince organsağ kalımı takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül için %85,3 ve takrolimus hızlı salımlı kapsüliçin %85,6'dır.

Böbrek nakli

Takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül ve takrolimus hızlı salımlı kapsülün, mikofenolat mofetil (MMF) ve kortikosteroidler ile kombinasyonunun etkililik ve güvenliliği 667 de novoböbrek nakli yapılmış hastada karşılaştırılmıştır. Biyopsiyle kanıtlanmış akut rejeksiyon oranı,takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül grubunda (N=331) nakli takip eden ilk 24 hafta içindeakut organ reddi %18,6, takrolimus hızlı salımlı kapsül grubunda (N=336) ise %14,9 olarakdoğrulanmıştır. Tedavi farkı (takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül - takrolimus hızlı salımlıkapsül) % 3,8'dir (%95 güven aralığı [-%2,1, %9,6]). 12 ay süresince hasta hayatta kalmaoranları takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül için %96,9 ve takrolimus hızlı salımlı kapsüliçin %97,5 olup; takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül grubunda 10 hasta (3 kadın, 7 erkek)ve takrolimus hızlı salımlı kapsül grubunda 8 hasta (3 kadın, 5 erkek) ölmüştür. 12 ay süresinceorgan sağkalım takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül için %91,5 ve takrolimus hızlı salımlıkapsül için %92,8'dir.

Takrolimus hızlı salımlı kapsül, siklosporin ve takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsülün, basiliksimab antikor indüksiyonu, MMF ve kortikosteroidler ile kombinasyonlarının etkililik vegüvenliliği 638 de novo böbrek nakli yapılmış hastada karşılaştırılmıştır. 12 ayda etkililik

20

başarısızlığı oranı (ölüm, organ kaybı, biyopsiyle kanıtlanmış akut rejeksiyon oranı veya izlemede kaybedilen) takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül grubunda (N=214) %14,takrolimus hızlı salımlı kapsül grubunda (N=212) %15,1 ve siklosporin grubunda (N=212)%17'dir. Tedavi farkı siklosporine karşı takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül için(takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül - siklosporin) -%3 (% 95,2 güven aralığı [-% 9,9,

%

4]), siklosporine karşı takrolimus hızlı salımlı kapsül için (takrolimus hızlı salımlı kapsül-siklosporin) -%1,9 (%95,2 güven aralığı [- %8,9, %5,2]). 12 ay süresince hasta sağkalımoranları takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül için %98,6, takrolimus hızlı salımlı kapsül için%95,7 ve siklosporin için %97,6 olup; takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül grubunda 3hasta (hepsi erkek), takrolimus hızlı salımlı kapsül grubunda 10 hasta (3 kadın, 7 erkek) vesiklosporin grubunda 6 hasta (3 kadın, 3 erkek) ölmüştür. 12 ay süresince organ sağkalımıtakrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül için %96,7, takrolimus hızlı salımlı sert kapsül için%92,9 ve siklosporin için %95,7'dir.

Primer organ nakillerinde günde iki kez kullanılan başka bir takrolimus olan takrolimus hızlı salımlı kapsül tedavisinin klinik etkililiği ve güvenliliği:

Takrolimus hızlı salımlı kapsül, pankreas, akciğer ve bağırsak naklini takiben kullanılan primer immünosupresif bir tıbbi ürün olarak kabul görmüş bir tedavi olmak üzere geliştirilmiştir.Yayımlanmış prospektif çalışmalarda oral takrolimus hızlı salımlı kapsül primerimmünosupresan olarak akciğer naklini takiben yaklaşık 175 hastada, pankreas naklini takiben475 hastada ve bağırsak naklini takiben 630 hastada araştırılmıştır. Toplamda oral takrolimushızlı salımlı kapsülün bu yayımlanmış çalışmalardaki güvenlilik profili, takrolimus hızlı salımlıkapsülün karaciğer, böbrek ve kalp naklinde primer tedavi olarak kullanılmış olduğu büyükçalışmalarda bildirilen güvenlilik profili ile benzer bulunmuştur. Her bir endikasyonda enbüyük çalışmaların etkililik sonuçları aşağıda özetlenmiştir:

Akciğer nakli

Oral takrolimus hızlı salımlı kapsül kullanılarak yakın zamanda gerçekleştirilen çok merkezli bir çalışmanın ara analizinde takrolimus veya siklosporin için 1:1 oranında randomize edilen110 hastanın verileri ele alındı. Takrolimus 0,01 ila 0,03 mg/kg/gün dozunda devam edenintravenöz infüzyon olarak başlanmıştır ve oral takrolimus 0,05 ila 0,3 mg/kg/gün dozdauygulanmıştır. Organ naklini takip eden ilk yıl içinde siklosporin ile tedavi edilen hastalarakarşı akut red epizodlarında daha düşük bir sıklık (%22,6'ya karşı % 11,5) ve daha düşük kronikred sıklığı, bronşiyolitis obliterans sendromu (%8,57'ye karşı %2,86) bildirilmiştir. Bir yıllıkhasta sağkalım oranı takrolimus grubu için %80,8 ve siklosporin grubu için ise %83'tür.

Diğer bir randomize çalışma, siklosporin verilen 67 hastaya karşı takrolimus verilen 66 hasta ile yapılmıştır.10 ila 20 ng/ml hedef kan düzeylerini sağlamak amacıyla takrolimus 0,025mg/kg/gün dozda sürekli intravenöz infüzyon şeklinde başlanmıştır ve bunu izleyen dozayarlamaları ile 0,15 mg/kg/gün dozda oral takrolimus uygulanmıştır. 1 -yıl hasta sağkalımıtakrolimus grubunda %83 ve siklosporin grubunda %71 olup; 2-yıl sağkalım, sırasıyla %76 ve%66 olarak saptanmıştır. Her 100 hasta başına akut organ reddi epizotları takrolimus içinnumerik olarak siklosporin grubundan (1,09 epizod) daha az (0,85 epizod) olarak saptanmıştır.Siklosporin grubundaki hastaların %38'i ile karşılaştırıldığında, takrolimus grubundakihastaların %21,7'sinde bronşiyolitis obliterans gelişmiştir (p=0,025). Takrolimus ile tedaviedilen hastaların siklosporin tedavisine (n=2) geçmesine oranla, siklosporin ile tedavi edilenhastaların daha önemli bir kısmının (n=13) takrolimus tedavisine geçmesi gerekmiştir (p=0,02)

21

(Keenan ve arkadaşları, Ann Thoracic Surg 1995;60-580).

İlave yapılan bir iki-merkez çalışmasında, 24 hastanın yer aldığı siklosporin grubuna karşı 26 hastanın yer aldığı takrolimus grubu randomize edilmiştir. 12 ila 15 ng/ml hedef kandüzeylerini sağlamak amacıyla takrolimus 0,05 mg/kg/gün dozda sürekli intravenöz infüzyonşeklinde başlanmıştır ve bunu izleyen doz ayarlamaları ile 0,1 ila 0,3 mg/kg/gün dozda oraltakrolimus uygulanmıştır. 1 -yıl hasta sağkalım oranları takrolimus grubunda %73,1 vesiklosporin grubunda %79,2 olarak saptanmıştır. Akut organ rejeksiyonu ile karşılaşılmamaoranı 6 ayda (%45,8'e karşı %57,7) ve akciğer naklini takip eden 1 yıl içinde takrolimusgrubunda daha yüksek (%33,3'e karşı %50) olmuştur.

Üç çalışma benzer sağkalım oranlarını göstermiştir. Akut organ reddi sıklığı her üç çalışmada da takrolimus grubunda sayısal olarak daha az ve bir çalışmada takrolimus grubundabronşiyolit obliterans sendromu önemli oranda daha düşük sıklıkta bildirilmiştir.

Pankreas nakli

Takrolimus hızlı salımlı kapsülün kullanıldığı, eş zamanlı olarak pankreas ve böbrek nakli yapılan randomize olarak takrolimus (n=103) veya siklosporin (n=102) verilen 205 hastanın yeraldığı çok merkezli bir çalışma yapılmıştır. 5. günden itibaren 8 ila 15 ng/ml ve 6. aydan sonra,5 ila 10 ng/ml hedef kan düzeylerini sağlamak amacıyla, protokol başına 0.2 mg/kg/günbaşlangıç oral doz, bunu izleyen doz ayarlamaları ile birlikte uygulanmıştır. Bir yılda her ikigrupta da renal organ sağkalımı benzer oranlarda olduğu halde, pankreas sağkalımıtakrolimusta %91,3 oranı ile, %74,5 olan siklosporine karşı anlamlı bir şekilde yüksektir (p <0,0005). Toplam 34 hasta siklosporinden takrolimusa geçmiş olup; yalnızca 6 takrolimushastasının alternatif tedaviye ihtiyacı olmuştur.

Bağırsak nakli

Bağırsak naklini takiben primer tedavi için oral takrolimus hızlı salımlı kapsülün kullanıldığı, yayımlanmış tek merkezli bir klinik çalışma, takrolimus ve prednizolon alan 155 hastanın (65bağırsak nakli, 75 karaciğer ve bağırsak nakli ve 25 multiviseral) aktüaryel sağkalım oranı 1yılda %75,5 yılda %54 ve 10 yılda %42 olarak göstermiştir. Daha önceki yıllarda takrolimusunbaşlangıç dozu 0,3 mg/kg/gün olarak belirtilmiştir. 11 yıllık süre boyunca artan deneyimlerdoğrultusunda sonuçlar sürekli olarak gelişmiştir.

Epstein-Barr (EBV) ve sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonlarının erken tayini, kemik iliği takviyesi, interlökin-2 antagonisti daklizumabın ilave kullanımı, takrolimusun 10 ila 15 ng/mlhedef konsantrasyonları ile düşük başlangıç dozlarında kullanılması ve son olarak allograftirradyasyonu gibi farklı yeniliklerin bu endikasyonda ileri sonuçların alınmasına katkıdabulunduğu düşünülmektedir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

İnsanlarda, takrolimusun gastrointestinal yolla emiliminin olabileceği gösterilmiştir. Hızlı salımlı takrolimus genel olarak hemen emilir. DAİLİPORT, C_maks'a yaklaşık 2 saatte ulaşanuzatılmış bir oral emilim profili gösteren, takrolimusun uzatılmış salımlı formülüdür. Emilimdeğişkendir ve takrolimusun ortalama oral biyoyararlanımı (takrolimus hızlı salımlı kapsül

22

formülüne göre araştırılan) %20-25 aralığındadır (erişkin hastalarda bireysel olarak %6-43 aralığındadır). DAİLİPORT'un oral biyoyararlanımı yemeklerden sonra alındığında azalmıştır.DAİLİPORT'un emilim hızı ve derecesi yemekle birlikte alındığında azalmıştır.

Safra akışı takrolimusun emilimini etkilememektedir ve bu nedenle DAİLİPORT tedavisi oral olarak başlatılabilir.

Kararlı durumda eğri altı alan ve tam kan çukur seviyeleri arasında güçlü bir ilişki bulunmaktadır. Tam kan çukur seviyelerinin izlenmesi bu nedenle sistemik maruziyetkonusunda iyi bir tahmin sağlar.

Dağılım

:

İntravenöz infüzyondan sonra insanlarda takrolimus dağılımı bifazik olarak tanımlanabilmektedir.

Sistemik dolaşımda takrolimusun eritrositlere güçlü olarak bağlanması, tam kan konsantrasyonu/plazma konsantrasyonu oranının 20:1 olması ile sonuçlanır. Plazmadatakrolimus, plazma proteinlerine, özellikle serum albumin ve alfa-1-asit glikoproteine, yüksekoranda (>% 98,8) bağlanır.

Takrolimus, vücuda yaygın olarak dağılır. Plazma konsantrasyonlarına bağlı kararlı durum dağılım hacmi sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 1300 L'dir. Buna karşılık gelen tam kan değeri iseyaklaşık 47,6 L'dir.

Biyotransformasyon:

Takrolimus, primer olarak sitokrom P450 (CYP3A4) tarafından geniş çapta karaciğerde metabolize edilir. Ayrıca takrolimus bağırsak duvarında önemli oranda metabolize olmaktadır.Tanımlanan birkaç metabolit bulunmaktadır. Bu metabolitlerden sadece bir tanesinintakrolimusunkine benzer bir immünosüpresif aktivitesinin olduğu

in vitro

olarak gösterilmiştir.Diğer metabolitlerin zayıf immünosüpresif aktivitesi bulunmaktadır veya hiç bulunmamaktadır.Sistemik dolaşımda inaktif metabolitlerden sadece bir tanesi düşük konsantrasyonlardabulunmaktadır. Bu nedenle, metabolitler takrolimusun farmakolojik aktivitesine katkıdabulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Takrolimus düşük klerensli bir maddedir. Sağlıklı gönüllülerde tam kan konsantrasyonlarından tahminle hesaplanan ortalama toplam vücut klerensi saatte 2,25 L'dir. Erişkin karaciğer, böbrekve kalp transplantasyonlu hastalarda toplam vücut klerensi sırasıyla 4,1 L/saat, 6,7 L/saat ve 3,9L/saat olarak gözlenmiştir. Transplantasyon sonrasında gözlenen yüksek klerens oranlarından,takrolimusun serbest kısmının artışıyla sonuçlanan düşük hematokrit veya protein düzeyi veyakortikosteroidlerin takrolimus metabolizmasını artırması gibi etkenlerin sorumlu olduğudüşünülmektedir.

Takrolimusun yarılanma süresi uzun ve değişkendir. Sağlıklı gönüllülerde tam kandaki ortalama yarılanma süresi yaklaşık 43 saattir.

14

C-işaretli takrolimusun intravenöz ve oral uygulaması sonrasında, radyoaktivitenin çoğu feçes ile elimine olmuştur. Radyoaktivitenin yaklaşık %2'si idrarda elimine olmuştur. Takrolimusun

23

%1'inden daha düşük bir oranı idrarla ve feçesle değişmeden atılır, bu da takrolimusun eliminasyon öncesinde neredeyse tamamen metabolize olduğuna işaret etmektedir. Safrabaşlıca eliminasyon yoludur.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda ve babunlarda gerçekleştirilen toksisite çalışmalarında etkilenen başlıca organlar böbrekler ve pankreas olmuştur. Sıçanlarda, takrolimus sinir sisteminde ve gözlerde toksiketkilere neden olmuştur. Takrolimusun intravenöz uygulamasından sonra tavşanlardatersinebilir kardiyotoksik etkiler gözlenmiştir.

0,1-1 mg/kg takrolimus ani infüzyon/bolus enjeksiyonu intravenöz uygulandığında, bazı hayvan türlerinde QTc'nin (düzeltilmiş QT) devam ettiği gözlemlenmiştir. Bu dozlarla eldeedilen tepe kan konsantrasyonları, takrolimus ile klinik transplantasyonda gözlenen ortalamatepe konsantrasyonların 6 katı kadar olan, 150 ng/mL'dir.

Sıçan ve tavşanlarda, takrolimus ciddi maternal toksisite gözlenen dozlarda embriyofetal toksisiteye sebep olmuştur. Sıçanlarda, doğum dahil dişi üreme fonksiyonları toksik dozdabozulmuştur ve yavrularda düşük ağırlık, düşük yaşama becerisi ve düşük büyümegözlenmiştir.

Sıçanlarda takrolimusun, azalmış sperm sayısı ve motilite gibi erkek üremesindeki negatif etkileri gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Kapsül içeriği:

Hipromelloz Etilselüloz Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Magnezyum stearat

Kapsül kabuğu:

Titanyum dioksit (E171)

Sarı demir oksit (E172)

Kırmızı demir oksit (E172)

Sodyum lauril sülfat Jelatin (sığır kaynaklı)

Baskı mürekkebi (Opacode S-1-15083):

Şellak Soya lesitinSimetikon

Kırmızı demir oksit (E172)

Hidroksipropil selüloz

6.2 Geçimsizlikler

Takrolimus PVC (polivinilklorid) ile geçimsizdir.

24

6.3 Raf ömrü

24 ay

Alüminyum poşeti açıldıktan sonra, 20±5^oC'de 12 ay saklanabilir.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25oC'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. Nemden korumak amacıyla orijinal ambalajında ve kuru bir yerde saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PVDC alüminyum blisterler, nem çekici (desikant) ile birlikte alüminyum torbaya sarılıdır.

Her bir blisterde 10 kapsül bulunur.

Ambalaj büyüklükleri: 30, 50 ve 100 uzatılmış salımlı sert kapsüller Tüm ambalaj boyutları pazarlanmayabilir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Takrolimusun immünosupresif etkilerine dayanarak, hazırlama sırasında takrolimus ürünlerinde bulunan enjeksiyon veya toz formülasyonlarının solunmasından veya deri veya mukozazarlarıyla doğrudan temasından kaçınılmalıdır. Böyle bir temas meydana gelirse, cildi yıkayınızve etkilenen göz veya gözleri yıkayınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sandoz İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Suryapı & Akel İş Merkezi

Rüzgarlıbahçe Mah. Şehit Sinan Eroğlu Cad. No: 6 34805 Kavacık/Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2022/636

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 09.11.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

25