Culento 4 Mg Çiğneme Tableti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CULENTO 4 mg çiğneme tableti

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Montelukast.......................................4 mg (4.15 mg montelukast sodyum olarak)

Yardımcı maddeler:

Aspartam..............................0,450 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Çiğneme tableti.

Pembe pembemsi renkli beyazımsı kırmızımsı ince benekli, yüzeyleri bikonveks, oval çiğneme tableti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

CULENTO 4 mg çiğneme tableti, 2-5 yaş arası pediyatrik hastalarda persistan astım tedavisi (gündüz ve gece semptomlarının önlenmesi, aspirine duyarlı astım hastalarınıntedavisi ve egzersizin yol açtığı bronkokonstriksiyonun önlenmesi) için endikedir.

CULENTO 4 mg çiğneme tableti, 2-5 yaş arası pediyatrik hastalarda mevsimsel alerjik rinit ve pereniyal alerjik rinit (yıl boyu devam eden) semptomlarının giderilmesi içinendikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

2-5 yaş arası pediyatrik hastalarda doz günde 1 defa 4 mg çiğneme tabletidir. Tabletler yutulmadan önce çiğnenmelidir. Yiyecek ile alınması durumunda, yiyeceklerden 1 saatönce veya 2 saat sonra alınmalıdır.

Bu tıbbi ürün yetişkin gözetimi altında olan bir çocuğa verilmelidir.

1 / 18

2-5 yaş arası pediyatrik hastalarda astım

CULENTO günde bir kez akşamları alınmalıdır.

Alerjik rinit

2-5 yaş arası pediyatrik hastalarda mevsimsel alerjik rinit ve pereniyal alerjik rinit

Alerjik rinit için CULENTO günde bir kez alınmalıdır. Uygulama zamanı hastanınihtiyaçlarına göre kişiselleştirilebilir.

2-5 yaş arası pediyatrik hastalarda astım ve alerjik rinit:

Hem astımı hem de alerjik riniti olan hastalar akşamları günde sadece bir adet 4 mg çiğneme tableti almalıdır.

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır.

Genel öneriler

Astım parametreleri üzerinde CULENTO'nun terapötik etkisi bir gün içinde başlar.

• Hastalara, astım kontrol altına alındıktan sonra da, astımın kötüleştiği dönemlerde de CULENTO almaya devam etmeleri tavsiye edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması yapmaya gerek yoktur (bkz. bölüm 5.2.).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez (bkz. bölüm 5.2.). Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

CULENTO'nun 6-14 yaş arası astımlı pediyatrik hastalardaki güvenliliği ve etkililiği, yeterli, iyi kontrol edilmiş çalışmalarda ortaya koyulmuştur. Bu yaş grubundaki güvenlilikve etkililik profilleri erişkinlerdekiyle benzerdir.

CULENTO' nun 2-14 yaş arası pediyatrik hastalarda mevsimsel alerjik rinit tedavisi ve 6

2 / 18

aylık-14 yaş arası pediyatrik hastalarda pereniyal alerjik rinit tedavisindeki etkililiği, 15 yaş ve üzeri alerjik rinitli hastalarda gösterilen etkililiğin ekstrapolasyonu ile ve bupopülasyonlarda hastalık seyrinin, patofizyolojisinin ve ilacın etkisinin bu popülasy onlardaoldukça benzer olduğu varsayımıyla desteklenmektedir.

CULENTO'nun 2-5 yaş arası astımlı pediyatrik hastalardaki güvenliliği yeterli, iyi kontrol edilmiş verilerle gösterilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu yaş grubunda CULENTO'nunetkililiği 6 yaş ve üzeri astımlı hastalarda gösterilen etkililiğe dayanarak genelleştirilmiştirve benzer farmakokinetik verilere ve hastalık seyrinin, patofizyolojisinin ve ilacın etkisininbu popülasyonlarda oldukça benzer olduğu varsayımına dayanır. Bu yaş grubundakietkililik 2-5 yaş arası hastalarda yürütülen büyük bir iyi kontrol edilmiş güvenlilikçalışmasındaki araştırma amaçlı etkililik değerlendirmeleriyle desteklenir.

CULENTO'nun 2-14 yaş arası alerjik rinitli hastalardaki güvenliliği 2-14 yaş arası astımlı pediyatrik hastalarda yürütülen çalışmaların verileriyle desteklenmektedir. 2-14 yaş arasımevsimsel alerjik rinitli pediyatrik hastalarda yürütülen bir güvenlilik çalışması benzergüvenlilik profili göstermiştir (bkz. bölüm 4.8).

Geriyatrik popülasyon:

CULENTO klinik çalışmalarına dahil edilen toplam denek sayısının %3.5'ini 65 yaş ve üzeri kişiler ve % 0.4'ünü 75 yaş ve üzeri kişiler oluşturmuştur. Bu kişiler ile daha gençkişiler arasında güvenlilik veya etkililik bakımından genel farklar gözlenmemiş vebildirilen diğer deneyimler yaşlı ve genç hastalar arasında yanıtlar yönünden farklarbelirlememiştir. Ancak bazı yaşlı kişilerde duyarlılığın artması dışlanamaz.

Diğer astım tedavileriyle birlikte CULENTO ile tedavi:

İnhale kortikosteroidler:

İnhale kortikosteroidlerle ve/veya veya kısa etkili P-2 agonistlerle yeterli klinik kontrol sağlanamayan hastalarda gerektiğinde CULENTO tedavisi ek tedaviolarak kullanılabilir. Gerekli durumlarda inhale kortikosteroidin dozu yavaş yavaşazaltılabilir. Ancak CULENTO ile tedaviyi başlatmak için hiçbir zaman steroidler anidenkesilmemelidir.

15 yaş ve üstü yetişkinler ve ergenler için 10 mg film kaplı tabletler mevcuttur.

6-14 yaş arası pediatrik hastalar için 5 mg çiğneme tabletleri mevcuttur.

3 / 18

4.3. Kontrendikasyonlar

CULENTO, bu ürünün etkin maddesine veya Bölüm 6.1'de listelenen herhangi bir bileşene karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hastalara oral montelukastı akut astım ataklarının tedavisi için hiçbir zaman kullanmamaları ve kendi olağan kurtarıcı ilaçlarını bu amaçla kullanmak üzere kolaycaerişebilecekleri bir yerde göz önünde tutmaları gerektiği söylenmelidir. Akut bir atakyaşandığında kısa etkili inhale bir beta- agonist kullanılmalıdır. Hastalar kısa etkili beta-agonistlerin normalden daha fazla inhalasyonuna ihtiyaç duyduklarında mümkün olan enkısa sürede doktorlarına başvurmalıdır.

Montelukast inhale veya oral kortikosteroidler kesilerek bunların yerine ani olarak başlanmamalıdır.

Eş zamanlı olarak montelukast verildiğinde oral kortikosteroidlerin dozunun azaltılabileceğini gösteren hiçbir veri yoktur.

CULENTO kullanan yetişkin, adölesan ve pediatrik hastalarda nöropsikiyatrik olaylar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar ve doktorlar nöropsikiyatrik olaylar yönünden dikkatliolmalıdırlar. Hastalar ve/veya bakıcılar, bu tür değişiklikler ile karşılaşmaları halindedoktorlarını bilgilendirmeleri gerektiği konusunda uyarılmalıdır. Doktorlar bu tür durumlarınortaya çıkması halinde CULENTO tedavisine devam etmek için ilacın riskleri ve yararlarınıdikkatlice değerlendirmelidirler.

Eozinoflik durumlar

Nadir durumlarda, montelukast gibi antiastım ajanlarıyla tedavi edilen hastalar sistemik eozinofıli tablosuyla başvurabilirler; bu tabloya, genellikle sistemik kortikosteroid ilaçlar iletedavi edilen ve Churg-Strauss sendromu adı verilen bir bozuklukla uyumlu vaskülitin kliniközellikleri zaman zaman eşlik edebilir. Bu olaylar her zaman olmamakla birlikte genellikle oralkortikosteroid tedavisinin azaltımı ya da kesilmesi ile ilişkilendirilmiştir. Lökotrien reseptörantagonizmi ile nedensel bir ilişki kurulmamış olsa da, hekimler hastalarında ortaya çıkaneozinofıli, vaskülitik döküntü, kötüleşen pulmoner semptomlar, kardiyak komplikasyonlarve/veya nöropatiye karşı dikkatli olmalıdır. Bu semptomların geliştiği hastalar tekrar

4 / 18

değerlendirilmeli ve aldıkları tedavi rejimleri gözden geçirilmelidir.

Montelukast tedavisi, aspirine duyarlı hastaların aspirin ve diğer non-steroid antienflamatuvar ilaçları almaktan kaçınma gerekliliğini değiştirmez.

Yardımcı madde:

CULENTO, fenilalanin için bir kaynak olan aspartam içermektedir. Fenilketonürisi olan hastalarda, her 4 mg çiğneme tabletinin 0.674 mg'a eşdeğer fenilalanin içerdiği göz önündebulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Montelukast astım profilaksisinde ve astımın kronik tedavisinde rutin olarak kullanılan diğer tedavilerle birlikte uygulanmıştır. İlaç etkileşim çalışmalarında montelukastın önerilen klinikdozu aşağıdaki ilaçların farmakokinetik özellikleri üzerinde klinik yönden önemli etkilere yolaçmamıştır: teofılin, prednizon, prednizolon, oral kontraseptifler (etinil estradiol/ noretindron35/1), terfenadin, digoksin ve varfarin.

Montelukastın plazma konsantrasyon eğrisi altında kalan alanı (EAA) eş zamanlı olarak fenobarbital uygulanan hastalarda yaklaşık %40 azalmıştır. Montelukast CYP 3A4, 2C8 ve2C9 ile metabolize edildiğinden, özellikle çocuklara fenitoin, fenobarbital ve rifampisin gibiCYP 3A4, 2C8 ve 2C9 indükleyicileriyle birlikte montelukast uygulanırken dikkatliolunmalıdır.

İn vitroin vivo

koşullarda inhibe etmediğini göstermiştir. Bu nedenle,montelukastın bu enzim tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerin (örn., paklitaksel,rosiglitazon ve repaglinid) metabolizmasını kaydadeğer biçimde değiştirmesi beklenmez.

İn vitroİn vitro

5 / 18

verilere göre, CYP 2C8'in bilinen diğer inhibitörleri (örn, trimetoprim) ile klinik yönden önemli ilaç etkileşimleri beklenmemektedir. Ayrıca, montelukastın sadece itrakonazol ilebirlikte uygulanması montelukastın sistemik maruz kalımında anlamlı artışa yol açmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda herhangi bir ilaç-ilaç etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi B.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda üreme yeteneği üzerine etkilerine ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ embriyonal / fetal gelişim ile ilgili olarak zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir.

Gebe kadınlarda montelukast kullanımı ile major doğum defektlerini değerlendiren, prospektif ve retrospektif kohort çalışmalarından elde edilen veriler ilaç ile ilişkili bir riskoluşturmadığını göstermiştir. Mevcut çalışmalar, bazı durumlarda retrospektif veri toplama vetutarsız karşılaştırma grupları, küçük numune büyüklüğü dahil, metodolojik limitlere sahiptir.

CULENTO gebelik döneminde sadece kesin bir gereklilik olduğuna karar verilirse kullanılabilir.

Laktasyon dönemi

Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar, montelukastın sütle atıldığını göstermektedir (bkz. bölüm 5.3). Montelukastın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir.

CULENTO sadece kesin bir gereklilik olduğuna karar verilirse emzirme döneminde kullanılabilir.

6 / 18

Üreme yeteneği/ Fertilite

Hayvan çalışmalarında, montelukast klinik sistemik maruziyetin 24 katından daha yüksek sistemik maruziyette doğurganlığı veya üreme performansını etkilememiştir. Sıçanlardayapılan bir dişi doğurganlığı çalışmasında, 200 mg/kg/gün dozunda (klinik sistemikmaruziyetin >69 katı) yavruların ağırlığında az bir düşüş görülmüştür. Tavşanlarda yapılançalışmalarda, klinik dozda görülen klinik sistemik maruziyetin >24 katı sistemik maruziyettekitamamlanmamış kemikleşme insidansının,eşzamanlı kontrol hayvanlarıyla

karşılaştırıldığında daha yüksek olduğu görülmüştür. Sıçanlarda hiçbir anomali görülmemiştir. Montelukastın hayvanlarda plasenta bariyerini geçtiği ve süte karıştığı kanıtlanmıştır.

CULENTO'nun insanlar üzerindeki üreme yeteneğine ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

CULENTO'nun hastaların araç ve makine kullanma yeteneğini etkilemesi beklenmez. Ancak, çok nadir vakalarda uyuşukluk ve baş dönmesi bildirilmiştir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Persistan astımlı hastalarda yapılan klinik çalışmalarda montelukast aşağıdaki şekillerde değerlendirilmiştir:

• 10 mg film kaplı tabletler 15 yaş ve üstündeki yaklaşık 4000 ergen ve erişkin hastada

• 5 mg çiğneme tabletleri 6-14 yaş arasındaki 1750 pediyatrik hastada

• 4 mg çiğneme tabletleri 2-5 yaş arasındaki 851 pediyatrik hastada

Intermitan astım hastalarında yapılan klinik çalışmalarda montelukast aşağıdaki şekillerde değerlendirilmiştir:

• 4 mg granül ve çiğneme tabletleri 6 ay-5 yaş arasındaki 1038 pediyatrik hastadaMontelukastla tedavi edilen 2-5 yaş arasında pediyatrik astımlı hastalarda (bir 12 haftalıkçalışma, n=461), (bir 48 haftalık çalışma n=278) yapılan klinik çalışmalarda, plaseboya göredaha yüksek oranda rapor edilen, ilaçla ilişkili, yaygın olarak (>1/100, <1/10) görülen, adversreaksiyonlar aşağıdaki gibidir:

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Karın ağrısı

7 / 18

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın: Susama

Montelukastla tedavi edilen

15 yaş ve üstü (iki 12 haftalık çalışma n=795)Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş ağrısı

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Karın ağrısı

Montelukastla tedavi edilen

6-14 yaş arasındaki pediyatrikSinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş ağrısı

Klinik çalışmalardaki belirli sayıda hastada yapılan uzun süreli astım tedavisinde erişkinlerde 2 yıla kadar ve 6-14 yaş arasında pediyatrik hastalarda 12 aya kadar güvenlilik profilideğişmemiştir.

Kümülatif olarak 2-5 yaş arasındaki 502 pediyatrik hasta en az 3 ay boyunca montelukastla tedavi edilmiş, 338 hasta 6 ay veya daha uzun süre ve 534 hasta 12 ay veya daha uzun süre tedaviedilmiştir. Bu hastalarda da uzun süreli tedavide güvenlilik profili değişmemiştir.

Pazarlama sonrası deneyim

Pazarlama sonrası kullanımda bildirilen istenmeyen reaksiyonlar Sistem Organ Sınıfı ve spesifik İstenmeyen Olay Terimine göre listelenmektedir. Sıklık Kategorileri, ilgili klinikçalışmalara dayanarak hesaplanmıştır. Sıklık Kategorisi: Her bir İstenmeyen Olay Terimi için,klinik çalışmalar veritabanında bildirilen insidans olarak tanımlanır: Çok Yaygın (>1/10),

8 / 18

yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100), seyrek (>1/10,000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10,000)., Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Çok yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu f

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Seyrek: Kanama eğiliminde artış Çok seyrek: Trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan: Anaflaksiyi içeren aşırı duyarlılık reaksiyonları Çok seyrek: Karaciğere eozinofilik infiltrasyon

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın olmayan: Kabuslar dahil rüya anormallikleri, uykusuzluk, uyurgezerlik, anksiyete, agresif davranış ya da düşmanlık dahil ajitasyon, depresyon, psikomotor hiperaktivite(irritabilite, huzursuzluk, tremor§ dahil)

Seyrek: Dikkat eksikliği, bellek bozukluğu, tik

Çok seyrek: Halüsinasyonlar, oryantasyon bozukluğu, intihar düşüncesi ve davranışı (intihar eğilimi), obsesif kompulsif semptomlar, disfemi

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, sersemlik, parestezi/hipoestezi, nöbet

Kardiyak hastalıklar:

Seyrek: Çarpıntı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar:

Yaygın olmayan: Epistaksis

Çok seyrek: Churg-Strauss Sendromu (CSS) (bkz. bölüm 4.4.), pulmoner eozinofili

Gastrointestinal hastalıklar:

9 / 18

Yaygın: Diyarej, bulantıj, kusmaj Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu, dispepsi

Hepatobiliyer hastalıklar:

Yaygın: Serum transaminaz (ALT, AST) seviyelerinde yükselme

Çok seyrek: Hepatit (Kolestatik, hepatoselüler ve mikst tip karaciğer hasarı dahil)

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Döküntüj

Yaygın olmayan: Morluk, ürtiker, prurit Seyrek: Anjiyoödem

Çok seyrek: Eritema nodozum, eritema multiforme

Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın olmayan: Artralji, kas krampları dahil miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Yaygın olmayan: Çocuklarda enürezis

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın: Pireksij

Yaygın olmayan: Asteni/yorgunluk, kırgınlık, ödem

f Montelukast alan hastalarda Çok Yaygın olarak bildirilen bu istenmeyen olay, klinik çalışmalarda plasebo alan hastalarda da Çok Yaygın olarak bildirilmiştir.j Montelukast alan hastalarda Yaygın olarak bildirilen bu istenmeyen olay, klinik çalışmalardaplasebo alan hastalarda da Yaygın olarak bildirilmiştir.

§Sıklık kategorisi: Seyrek

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-

10 / 18

posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Montelukast doz aşımının tedavisiyle ilgili spesifik bilgi yoktur. Kronik astım çalışmalarında montelukast erişkin hastalara 22 hafta süreyle günde 200 mg'ye kadar dozlarda ve kısa süreliçalışmalarda yaklaşık 1 hafta süreyle günde 900 mg'a kadar dozlarda uygulanmış ve klinikyönden önemli istenmeyen olaylarla karşılaşılmamıştır.

Pazarlama sonrası deneyimde ve montelukast ile yapılan klinik çalışmalarda akut doz aşımı bildirimleri yapılmıştır. Bunlar erişkinlerde ve çocuklarda 1000 mg kadar yüksek dozlarıbildiren raporları içermektedir (42 aylık bir çocukta yaklaşık 61 mg/kg). Gözlenen klinik velaboratuvar bulguları erişkin ve pediyatrik hastalardaki güvenlilik profiliyle uyumludur. Dozaşımı raporlarının büyük kısmında hiçbir istenmeyen olay yoktur.

Doz aşımı belirtileri

En sık görülen istenmeyen olaylar montelukastın güvenlilik profiliyle uyumludur ve abdominal ağrı, uyku hali, susama, baş ağrısı, kusma ve psikomotor hiperaktivitedir.

Doz aşımı tedavisi

Montelukast ile doz aşımının tedavisi hakkında özel bir bilgi mevcut değildir. Montelukastın periton diyalizi veya hemodiyalizle uzaklaştırılabildiğine ilişkin bilgi yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Lökotrien reseptör antagonistleri ATC kodu: R03D C03

Etki mekanizması

Sisteinil lökotrienler (LTC4, LTD4, LTE4) mast hücreleri ve eozinofiller dahil olmak üzere çeşitli hücrelerden salınan güçlü enflamatuvar eikosanoidlerdir.

Bu önemli pro-astmatik mediatörler, bronkokonstrüksiyon, mukus salgılanması, vasküler geçirgenlik ve eozinofil göçü dahil olmak üzere insan hava yolunda bulunan ve hava yoluetkilerine neden olan sisteinil lökotrien (CysLT) reseptörlerine bağlanır.

Farmakodinamik etkiler

11 / 18

Montelukast, CysLTl reseptörüne yüksek afinite ve seçicilikle bağlanan, oral aktif bir bileşendir. Klinik çalışmalarda, 5 mg gibi düşük dozlarda montelukast, LTD4 solunmasınedeniyle gelişen bronkokonstriksiyonu inhibisyona uğratmaktadır. Oral uygulamadansonraki 2 saat içinde bronkodilastasyon gözlemlenmiştir. Bir P-agonistinin neden olduğubronkodilatasyon etkisi, montelukastın neden olduğu etkiye aditiftir. Montelukast tedavisi,antijen zorlaması kaynaklı hem erken hem de geç evre bronkokonstriksiyonu inhibisyonauğratmıştır. Montelukast plaseboyla karşılaştırıldığında erişkin ve pediyatrik hastalardaperiferik kan eozinofillerini azaltmıştır. Ayrı bir çalışmada, montelukast tedavisi havayollarında (balgamda ölçülen) eozinofilleri belirgin biçimde azaltmıştır. Erişkin ve 2 ila 14yaşındaki pediyatrik hastalarda, montelukast plaseboyla karşılaştırıldığında periferik kaneozinofillerini azaltırken klinik astım kontrolünü artırmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Erişkinlerde yapılan çalışmalarda, günde bir kez 10 mg montelukast plaseboyla karşılaştırıldığında sabah FEV1 (bazala göre %10,4'e karşı %2,7 değişim) ve sabah pikekspiratuar akım hızında (bazala göre 24,5 L/dk.'ya karşı 3,3 L/dk. değişim) belirgin iyileşme,toplam P-agonist kullanımında belirgin düşüş (bazala göre -%26,1'e karşı -%4,6 değişim)sağlamıştır. Hastaların bildirdiği gündüz ve gece astım semptomu skorlarındaki iyileşmeplaseboya göre belirgin biçimde daha iyidir.

Erişkinlerde yapılan çalışmalarda, montelukastın inhalasyon kortikosteroidlerinin klinik etkisine katkıda bulunma becerisi kanıtlanmıştır (bazala göre beklometazon inhalasyonu +montelukasta karşı beklometazon için bazala göre değişim %, sırasıyla FEV1: %5,43'e %1,04;P-agonist kullanımı: -%8,70'e %2,64). Beklometazon inhalasyonuyla (inhalasyon cihazıyoluyla günde iki kez 200 g,g) karşılaştırıldığında, montelukast daha hızlı ilk yanıt göstermiştirancak 12 haftalık çalışmada beklometazon daha yüksek ortalama tedavi etkisi göstermiştir(montelukasta karşı beklometazon için bazala göre değişim %, sırasıyla FEV1: %7,49'a%13,3; P-agonist kullanımı: -%28,28'e -%43,89). Ancak, beklometazonla karşılaştırıldığındayüksek bir hasta yüzdesi montelukastla benzer klinik yanıtlara ulaşmıştır (örn. beklometazonlatedavi edilen hastaların %50'si FEVİ'de bazala göre yaklaşık %11 veya daha yüksekiyileşmeye ulaşırken, montelukastla tedavi edilen hastaların %42'si aynı yanıta ulaşmıştır).

2 ila 5 yaşındaki pediyatrik hastalarda yapılan 12 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada, birlikte kullanılan kontrol tedavilerinden bağımsız olarak (kortikosteroidinhalasyonu/nebulizasyonu veya sodyum kromoglikat inhalasyonu/nebulizasyonu), günde birkez 4 mg montelukast plaseboyla karşılaştırıldığında astım kontrollerinde iyileşmesağlamıştır. Hastaların %60'ı başka bir kontrol tedavisi kullanmamaktadır. Plaseboyla

12 / 18

karşılaştırıldığında montelukast gündüz semptomlarında (öksürük, hırıltı, soluma güçlüğü ve aktivite kısıtlaması dahil) ve gece semptomlarında iyileşme sağlamıştır. Montelukast ayrıcaplaseboyla karşılaştırıldığında "gerektikçe" P-agonist kullanımını ve kötüye giden astım içinkortikosteroid kurtarma tedavisini azaltmıştır. Montelukast alan hastaların astımsız geçirdiğigün sayısı plasebo alanlardan daha yüksektir. İlk dozdan itibaren tedavi etkisine ulaşılmıştır.Hafif astım ve epizodik alevlenme yaşayan 2 ila 5 yaşındaki pediyatrik hastalarda yapılan 12haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada, günde bir kez 4 mg montelukast plaseboylakarşılaştırıldığında astım alevlenmelerinin (AA) yıllık oranını belirgin biçimde azaltmıştır(p<0.001) (sırasıyla 1,60 AA'ya 2,34 AA) [AA, P-agonist kullanımı veya kortikosteroid (oralveya inhalasyon) ya da astım için hastaneye yatış gerektiren gündüz semptomları olan ardışık>3 gün olarak tanımlanmaktadır]. Yıllık AA oranındaki düşüş yüzdesi %31,9'dır ve %95 GA

16,9, 44,1'dir.

Aralıklı astım yaşayan ama persistan astım olmayan 6 aylık ila 5 yaşındaki pediyatrik hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada, montelukast tedavisi 12 ay boyunca gündebir kez 4 mg rejiminde veya her aralıklı semptom epizodunun başlangıcında uygulanan 12günlük bir seri biçiminde uygulanmıştır. Astım atağıyla (doktor muayenehanesine, acil serviseveya hastaneye planlanmamış ziyaret gibi bir sağlık hizmeti veya oral, intravenöz ya daintramüsküler kortikosteroid kullanılmasını gerektiren bir astım epizodu olaraktanımlanmaktadır) sonuçlanan astım epizotlarının sayısı açısından 4 mg montelukast veplaseboyla tedavi edilen hastalar arasında belirgin bir fark gözlemlenmemiştir.

6 ila 14 yaşındaki pediyatrik hastalarda yapılan 8 haftalık bir çalışmada, günde bir kez 5 mg montelukast plaseboyla karşılaştırıldığında solunum işlevini belirgin biçimde iyileştirmiş(FEV1'de bazala göre %8,71'e %4,16 değişim; sabah pik ekspiratuar akım hızında bazala göre27,9 L/dk'ye 17,8 L/dk değişim) ve "gerektikçe" P-agonist kullanımını azaltmıştır (bazala göre-%11,7'ye +%8,2 değişim).

Hafif persistan astımı olan 6 ila 14 yaşındaki pediyatrik hastaların astım kontrolünde montelukastın etkililiğinin flutikazon inhalasyonuyla karşılaştırıldığı 12 aylık bir çalışmada,montelukast, primer bitiş noktası olan astım kurtarması kullanılmayan gün (RFD) yüzdesininartırılmasında flutikazonla eşit etki göstermiştir. 12 aylık tedavi döneminin ortalamasında,astım RFD'lerinin yüzdesi montelukast grubunda 61,6'dan 84.0'a yükselirken, flutikazongrubunda 60,9'dan 86,7'ye yükselmiştir. Astım RFD'lerinin yüzdesinde ortalama en küçükkare artışı açısından gruplar arasındaki fark istatistik açıdan anlamlıdır (-2,8, %95 GA -4,7, -0,9) ama klinik açıdan eşit etkililik için belirlenen limitin içindedir. Montelukast ve flutikazon12 aylık tedavi döneminde incelenen sekonder değişkenlere göre astım kontrolünü

13 / 18

iyileştirmiştir:

FEV1, montelukast grubunda 1,83 L'den 2,09 L'ye, flutikazon grubunda 1,85 L'den 2,14 L'ye yükselmiştir. FEV1'de ortalama en küçük kare artışı açısından gruplar arasındaki fark -0,02L'dir ve %95 GA -0,06, 0,02'dir. Öngörülen FEV1 % açısından bazala göre ortalama artışmontelukast tedavi grubunda %0,6, flutikazon tedavi grubunda %2,7'dir. Öngörülen FEV1

%

açısından bazala göre değişim için en küçük kare ortalamalarındaki fark belirgindir: -%2,2,%95 GA -3,6, -0,7.

P-agonist kullanılan gün yüzdesi montelukast grubunda 38,0'dan 15,4'e, flutikazon grubunda 38,5'ten 12,8'e düşmüştür. P-agonist kullanılan gün yüzdesi için en küçük kare ortalamalarıiçin gruplar arasındaki fark belirgindir: 2,7, %95 GA 0,9, 4,5.

Astım atağı (astımın kötüleştiği ve oral steroid tedavisi, doktor muayenehanesine veya acil servise planlanmamış ziyaret veya hastaneye yatış gerektiren bir dönem olaraktanımlanmaktadır) yaşayan hastaların yüzdesi, montelukast grubunda 32.2, flutikazongrubunda 25,6'dır; olasılık oranı (%95 GA) belirgindir: =1,38 (1,04, 1,84).

Çalışma döneminde sistemik (çoğunlukla oral) kortikosteroid kullanan hastaların yüzdesi montelukast grubunda %17,8, flutikazon grubunda %10,5'tir. En küçük kare ortalamalarıaçısından gruplar arasındaki fark belirgindir: %7,3, %95 GA 2,9, 11,7.

Erişkinlerde yapılan 12 haftalık bir çalışmada, egzersiz indüklü bronkokonstriksiyonda (EİB) belirgin düşüş görülmüştür (FEV1'de maksimum düşüş montelukast için %22,33, plasebo için%32,40; bazal FEV1'in %5'ine iyileşme süresi 44,22 dk.'ya karşı 60,64 dk.). Bu etki, 12haftalık çalışma süresi boyunca tutarlıydı. 6 ila 14 yaşındaki pediyatrik hastalarda yapılan kısasüreli bir çalışmada da EİB'de düşüş görülmüştür (FEV1'de maksimum düşüş montelukast için%18,27'ye %26,11; bazal FEV1'in %5'ine iyileşme süresi 17,76 dk.'ya karşı 27,98 dk.). Heriki çalışmadaki etki, günde bir kez doz uygulaması aralığının sonunda kanıtlanmıştır.

Aspirine duyarlı ve eşzamanlı olarak kortikosteroid inhalasyonu ve/veya oral kortikosteroid alan astım hastalarında, montelukast tedavisi plaseboyla karşılaştırıldığında astım kontrolündebelirgin iyileşmeyle sonuçlanmıştır (FEV1'de bazala göre %8,55'e -%1,74 değişim, toplam P-agonisti kullanımında bazala göre -%27,78'e karşı %2,09 değişim).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim

Montelukast oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir. 10 mg film kaplı tablet erişkinlere aç karnına uygulandıktan sonra montelukast ortalama pik plazma

14 / 18

konsantrasyonuna (Cmaks) 3 saatte (Tmaks) ulaşır. Ortalama oral biyoyararlanım %64'dür. Oral biyoyararlanım ve Cmaks alınan standart öğünden etkilenmez. Güvenlilik ve etkinlik, 10 mg filmtabletin gıdanın alınma zamanından bağımsız olarak uygulandığı klinik çalışmalardagösterilmiştir.

5 mg çiğneme tabletiyle Cmaks'a yetişkinlerde açken uygulamadan 2 saat sonra ulaşılır. Ortalama biyoyararlanım %73'dür ve standart bir öğünle %63'e düşer.

4 mg çiğneme tabletiyle Cmaks'a 2-5 yaş arası pediyatrik hastalarda açken uygulamadan 2 saat sonra ulaşılır. 10 mg tablet alan yetişkinlerde Cmaks %66 daha yüksekken, Cmin daha düşüktür.

Dağılım

Montelukast plazma proteinlerine %99'dan daha yüksek oranda bağlanır. Montelukastın kararlı durum dağılım hacmi 8-11 litre arasındadır. Radyoizotopla işaretlenmişmontelukast ile sıçanlarda yapılan çalışmalar kan-beyin bariyerini minimal olarak geçtiğinigöstermektedir. Ayrıca, radyoizotopla işaretlenmiş materyalin dozdan sonra 24 saattekikonsantrasyonları diğer tüm dokularda minimaldir.

Biyotransformasyon

Montelukast yaygın şekilde metabolize olur. Terapötik dozlarla yapılan çalışmalarda, montelukast metabolitlerinin plazma konsantrasyonları erişkinlerde ve pediyatrikhastalarda kararlı durumda ölçülemeyecek kadar düşüktür.

Sitokrom P450 2C8, montelukast metabolizmasındaki ana enzimdir. Ek olarak, CYP 3A4 ve 2C9'un küçük bir katkısı olabilir, ancak bir CYP 3A4 inhibitörü olan itrakonazolün,günlük 10 mg montelukast alan sağlıklı deneklerde montelukastın farmakokinetikdeğişkenlerini değiştirmediği gösterilmiştir. İnsan karaciğer mikrozomlarından elde edilenek

in vitro

sonuçlara göre, montelukastın terapötik plazma konsantrasyonları P450 3A4,2C9, 1A2, 2A6, 2C19 veya 2D6 sitokromlarını inhibe etmez. Metabolitlerin montelukastınterapötik etkisine katkısı minimal düzeydedir.

Eliminasyon

Montelukastın plazma klerensi sağlıklı erişkinlerde ortalama 45 ml/dakikadır. Radyoizotopla işaretlenmiş montelukastın oral bir dozundan sonra, radyoaktivitenin%86'sı 5 günlük feçes örneklerinde ve <%0.2'si idrarda saptanmıştır. Montelukastın oral

15 / 18

biyoyararlanım rakamlarıyla birlikte ele alındığında bu, montelukast ve metabolitlerinin neredeyse sadece safra yoluyla atıldığını gösterir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Montelukastın farmakokinetik verileri 50 mg'ye kadar oral dozlarda lineere yakındır. 10 mg montelukastın günde tek doz kullanımı sırasında ana ilaç plazmada çok az miktardabirikmiştir (yaklaşık % 14).

Hastalardaki karakteristik özellikler Yaşlılar:

Yaşlılarda doz ayarlaması gerekmez.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Ciddi karaciğer yetmezliği (Child-Pughskoru >9) olan hastalarda montelukastın

farmakokinetiğine ilişkin hiçbir veri yoktur.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda çalışma yapılmamıştır. Montelukast ve metabolitleri safra yoluyla atıldığından, böbrek bozukluğu olan hastalarda doz ayarlamasına ihtiyaçduyulması beklenmez.

Montelukastın yüksek dozları uygulandığında (önerilen yetişkin dozunun 20 ve 60 katı) plazma teofilin konsantrasyonunda azalma gözlenmiştir. Bu etki önerilen günde bir kez 10mg dozuyla görülmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlardaki toksisite çalışmalarında serum biyokimyasında ALT, glukoz, fosfor ve trigliserid düzeylerinde küçük, geçici değişiklikler görülmüştür. Hayvanlardaki toksisitebulguları; artmış tükürük salgılanması, gastrointestinal semptomlar, yumuşak dışkı ve iyondengesizliğidir. Bu olaylar klinik dozajda görülen sistemik maruz kalımın >17 katına yol açandozajlarda ortaya çıkmıştır. Maymunlarda istenmeyen etkiler günde 150 mg/kg'dan yüksekdozlarda (klinik dozda görülen sistemik maruz kalımın >232 katı) görülmüştür. Hayvançalışmalarında montelukast klinik sistemik maruz kalımın 24 katından daha fazla sistemik

16 / 18

maruz kalımda fertilite veya üreme performansını etkilememiştir. Günde 200 mg/kg (klinik sistemik maruz kalımın >69 katı) dozunu alan sıçanlarda yapılan dişi fertilite çalışmasındayavruların vücut ağırlığında küçük bir azalma kaydedilmiştir. Tavşanlarda yapılançalışmalarda, klinik dozda görülen klinik sistemik maruz kalımın >24 kat üzerindeki sistemikmaruz kalımın eş zamanlı incelenen kontrol hayvanlara göre yetersiz kemik gelişimiinsidansının daha yüksek olduğu görülmüştür. Sıçanlarda hiçbir anormallik görülmemiştir.Montelukastın hayvanlarda plasentadan geçtiği ve anne sütüne geçtiği gösterilmiştir.

Farelerde ve sıçanlarda 5000 mg/kg'a (test edilen maksimum doz) kadar montelukast sodyum dozlarının (farelerde 15,000 mg/m2 ve sıçanlarda 30,000 mg/m2) tekli oral uygulanmasındansonra hiçbir ölüm gözlenmemiştir. Bu doz, önerilen günlük erişkin insan dozunun (50 kgağırlığındaki hasta baz alınarak) 25,000 katına denktir.

Farelerde günde 500 mg/kg'a kadar (sistemik maruz kalımın yaklaşık >200 katı) montelukast dozlarının UVA, UVB veya görünür ışık spektrumlarında fototoksik olmadığı saptanmıştır.

Montelukast kemirgen türlerinde

in vitroin vivo6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol

Mikrokristalin selüloz Tip 101 Hidroksipropil selülozKırmızı demir oksitKroskarınelloz sodyumKiraz aromasıAspartam

Magnezyum stearat

6.2 Geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

17 / 18

6.3 Raf ömrü

24 ay6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Işıktan ve nemden koruyunuz.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda 28 çiğneme tableti içeren Alu-Poliamid/PVC/Al blister ambalajlarda

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği"'ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

World Medicine İlaç San ve Tic. A.Ş.

Bağcılar / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2022/642

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 09.11.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

18 / 18