İrinocam 300 Mg/15 Ml I.v. Perfüzyon İçin Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

İRİNOCAM 300 mg/15 ml I.V. perfüzyon için çözelti içeren flakon Steril - Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

1 ml çözelti 20 mg irinotekan hidroklorür trihidrat içerir. Her bir 15 ml'lik çözelti flakonu,300 mg irinotekan hidroklorür trihidrat içerir.

Yardımcı madde(ler):

D-sorbitol 675 mg

Sodyum hidroksit (k.m pH 3,5'e ayarlamak için)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Perfüzyon İçin Enjektabl Steril Solüsyon İçeren Flakon Sarımsı beyaz renkli solüsyon

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Kolorektal kanser:

İRİNOCAM, ilerlemiş evre kolorektal kanser tedavisinde:

- İlerlemiş hastalık için daha önceden kemoterapi almamış hastalarda 5-FU ve folinik asit ile beraber,

- 5-FU içeren tedavi rejimleri ile cevap alınamayan hastalarda tek ajan olarak kullanılır.

Küçük hücreli akciğer kanserinin yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2. basamak tedavisinde:

Küçük hücreli akciğer kanserinde birinci basamak kemoterapi sonrası yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2. basamak tedavide tek ilaç olarak veya kombinasyonrejimlerinde kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi

Sadece yetişkinlerde kullanılır.

İRİNOCAM tedavisine hastalığın objektif progresyonuna veya kabul edilemeyecek toksisite görülene kadar devam etmelidir.

Kolorektal kanser:

Monoterapide:

Önerilen İRİNOCAM dozu üç haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 350 mg/m²'dir. ¹

Kombinasyon tedavisinde

:

İrinotekanın şu üç tedavi şemasında, 5-florourasil ve folinik asit ile kombinasyonunun etkinliği ve güvenliliği araştırılmıştır:

*

İrinotekan artı 5FU/FA, haftalık uygulama:

Önerilen İRİNOCAM dozu, haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 80 mg/m²'dir, ardından folinik asit ve sonra 5-FU infüzyonu yapılır. Tedavi 6 hafta sürdürülüpbir hafta ara verilir.

*

İrinotekan artı 5FU/FA, 2 haftada bir :

Önerilen İRİNOCAM dozu, iki haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 180 mg/m²'dir, ardından folinik asit ve sonra 5-FU infüzyonu yapılır.

*

Değişmeli uygulama:

1. gün: Önerilen İRİNOCAM dozu, altı haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyonhalinde 350 mg/m²'dir.

22 ila 26. günler: Folinik asit ardından 5-fluorourasil infüzyonu 6 haftada bir yapılır.

Küçük hücreli akciğer kanserinin yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda2. basamak tedavisinde:Monoterapide:

Önerilen İRİNOCAM dozu üç haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 300 mg/m²'dir.

Kombinasyon tedavisinde:

İRİNOCAM artı sisplatin uygulaması

İRİNOCAM kemoterapinin 1., 8. ve 15. günlerinde 60 mg/m² dozunda 30-90 dakikalık i.v. infüzyon şeklinde uygulanır. İRİNOCAM uygulamasının tamamlanmasından hemen sonra,kemoterapinin 1. günü sisplatin 60 mg/m2 dozunda 60 dakikalık i.v. infüzyon şeklindeuygulanır. Kemoterapi her 4 haftada bir tekrarlanır.

Uygulama şekli:

İRİNOCAM'ın tüm dozları, 30 ila 90 dakika boyunca periferik veya merkezi bir vene infüzyonla intravenöz infüzyon olarak uygulanır.

Doz ayarlamaları:

İRİNOCAM, tüm advers etkilerin NCI-CTC (Amerika Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri) kriterlerine göre derece 0 ve 1'e kadar gerilemesinden ve tedaviye bağlıdiyarenin tamamen ortadan kalkmasından sonra verilmelidir.

Bir sonraki infüzyon verilirken İRİNOCAM ve eğer varsa 5-FU dozu bir önceki infüzyon sırasında gözlenen advers etkinin en kötü derecesine göre azaltılmalıdır. Tedavi, tedaviyebağlı advers etkilerin tamamen düzelmesine izin vermek amacıyla 1 -2 hafta ertelenmelidir.

Aşağıdaki advers etkiler görüldüğünde İRİNOCAM ve/veya varsa 5-FU dozu %15 ila 20 azaltılmalıdır:

* Hematolojik toksisite (4.derece nötropeni, febril nötropeni (3-4. derece nötropeni ve 24. derece ateş) , trombositopeni ve lökopeni (4. derece),

* Hematolojik olmayan toksisite (3-4. derece).

Aşağıdaki durumlara sahip hastalarda İRİNOCAM'ın başlangıç dozunun 1-seviye düşürülmesi düşünülmelidir:

> 65 yaş, pelvik/abdominal radyoterapi almış olmak, performans durumunun 2 olması, bilirubin düzeylerinin yükselmesi. Total bilirubin düzeyi > 2 mg/dl olan hastalardakullanımı ile ilgili yeterli veri olmadığından bu düzeylerde kullanımı önerilmemektedir.Hastalara uygulama öncesinde antiemetik ajanlarla premedikasyon yapılması önerilir.Kolinerjik belirtileri olan hastalarda profilaktik veya terapötik olarak atropin uygulamasıyapılması önerilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerKaraciğer yetmezliği:

Monoterapide: Kan bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 3 katına kadar ve performans durumu < 2 olan hastalarda İRİNOCAM'ın başlangıç dozu saptanmalıdır.Hiperbilirubinemisi olan ve protrombin zamanı

%

50'den daha fazla olan bu hastalarda,İRİNOCAM'ın klerensi azalmıştır (Bkz. bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler) ve bunedenle hematotoksisite riski artmıştır. Böylece, bu hastalarda haftalık tam kan sayımıizlemesi yapılmalıdır.

• Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 1.5 katına kadar olan hastalarda İRİNOCAM'ın tavsiye edilen dozu 350 mg / m²'dir.

• Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 1.5 ila 3 katı arasında olan hastalarda İRİNOCAM'ın tavsiye edilen dozu 200 mg / m²'dir.

• Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 3 katından fazla olan hastalar İRİNOCAM ile tedavi edilmemelidir. (Bkz. bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri)

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda İRİNOCAM'ın kombine tedavisi ile ilgili veri bulunmamaktadır.

Böbrek yetmezliği:

Bu hasta popülasyonunda çalışma yapılmamış olduğu için böbrek fonksiyonları bozuk hastalardaİRİNOCAM'ınkullanımıönerilmemektedir. (Bkz. bölüm 4.3

Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Pediyatrik popülasyon:

İRİNOCAM'ın pediyatri hastalarında etkinliği henüz belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda spesifik farmakokinetik çalışmaları yapılmamıştır. Ancak bu hastaların biyolojik fonksiyonları yavaşlamış olduğu için bu popülasyonda doz dikkatli seçilmelidir. Bupopülasyon ile daha yoğun araştırmalara ihtiyaç bulunmaktadır (Bkz. bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri).

Kullanılan rejime bağlı olarak bu popülasyon için belirli doz önerileri geçerli olabilir. (Bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 4.2 Pozoloji/uygulamasıklığı ve süresi.)

Diğer:

Radyoterapi:

Daha önce pelvik/abdominal radyoterapi almış hastalarda İRİNOCAM uygulamasının

3

ardından miyelosüpresyon riski artar. Hekimler, önceden yaygın radyoterapi görmüş hastaları tedavi ederlerken dikkatli olmalıdırlar. Kullanılan rejime bağlı olarak bupopülasyon için belirli doz önerileri geçerli olabilir. (Bkz. bölüm 4.2 Pozoloji veuygulama şekli.)

Performans durumu:

Performans durumu düşük olan hastaların İRİNOCAM ile ilişkili advers olay geçirme riski yüksektir. Doğu Ortak Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumu 2 olan hastalar için,kullanılan rejime bağlı olarak özel doz önerileri geçerli olabilir (Bkz. bölüm 4.2Pozoloji ve uygulama şekli.). Performans durumu 3 veya 4 olan hastalar İRİNOCAMalmamalıdırlar. İrinotekan/5-FU/LV veya 5-FU/LV ajanların karşılaştırıldığı klinikçalışmalarda başlangıçtaki performans durumu 2 olanlarda, performans durumu 0 veya 1olanlara nazaran daha yüksek oranda hastaneye yatış, nötropenik ateş, tromboembolizm,tedavinin birinci kürde kesilmesi ve erken ölüm olayları gözlenmiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Kronik iltihaplı bağırsak hastalığı ve/veya bağırsak tıkanmalarında,

• İrinotekan hidroklorür trihidrat veya İRİNOCAM'ın bileşenlerinden herhangi birineşiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonu göstermiş olanlarda,

• Gebelik ve laktasyonda (Bkz. bölüm 4.6 Gebelik ve laktasyon ve 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri),

• Bilirubin seviyesi normal üst sınırın 3 katından yüksek olan hastalarda (Bkz. bölüm4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri),

• Ağır kemik iliği yetmezliği olan hastalarda,

• ECOG performans durumu 2'den büyük olan hastalarda,

• Eşzamanlı kantaron (Binbirdelik Otu [St. John's Wort]) kullanan hastalarda,İRİNOCAM kullanımı kontrendikedir.

Setuksimab ve bevasizumab ile ilgili ek kontrendikasyonlar için bu tıbbi ürünlerin ürün bilgilerine başvurunuz.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri_

İRİNOCAM, sitotoksik kemoterapi uygulaması konusunda uzman birimlerde kullanılmalı ve mutlaka bir antikanser kemoterapisi konusunda uzman bir hekimin gözetimindeuygulanmalıdır.

İRİNOCAM'ın advers olaylarının doğası ve sıklığı göz önünde bulundurularak aşağıdaki durumlarda, kullanıma karar vermek için beklenen yararlar ve muhtemel terapötik risklerdikkatle kıyaslanmalıdır.

• Risk faktörü bulunan hastalar, özellikle ECOG performans durumu = 2 olanlar.

• Nadiren, advers olaylara karşı alınması gereken önlemleri içeren önerilereuymayacağı düşünülen hastalar (geç diyare başladığında büyük miktarda sıvıalımı ile beraber derhal ve uzun süreli antidiyaretik tedaviye başlanması). Bu tiphastalar için sıkı hastane gözetimi önerilir.

• İRİNOCAM, monoterapide kullanıldığında, genellikle 3-haftada bir dozaj planı ilereçete edilir. Ancak özellikle ağır nötropeni riski olan veya yakın takip gerektirenhastalarda haftalık dozaj planı verilmesi düşünülebilir. (Bkz. bölüm 5.Farmakoloj ik özellikler)

4

Gecikmiş Diyare

İRİNOCAM'ın verilmesi üzerinden 24 saatten fazla bir süre geçtikten sonra veya bir sonraki kürden önce herhangi bir zamanda ortaya çıkabilecek geç diyare riski konusunda hastalaruyarılmalıdır. Monoterapide ilk sıvı dışkının görülme zamanı İRİNOCAM infüzyonundanortalama 5 gün sonradır. Geç diyare dehidratasyona, elektrolit dengesizliğine veya sepsiseyol açabileceğinden yaşamı tehdit edebilir. Hastalar diyarenin başladığını derhaldoktorlarına bildirmeli ve uygun tedaviye hemen başlanmalıdır.

Diyare riski yüksek olan hastalar daha önce abdominal/pelvik radyoterapi görmüş olup, başlangıçta hiperlökositozu bulunan ve performans statüsü 2 ve üstü olan hastalar vekadınlardır. Doğru tedavi edilmezse özellikle de beraberinde nötropeni bulunan hastalardadiyare yaşamı tehdit edici düzeyde olabilir.

İlk sıvı dışkı görülür görülmez hasta büyük miktarda elektrolit içeren içecekler içmeye başlamalı ve diyareyi önleyici tedaviye derhal başlanmalıdır. Bu tedavi İRİNOCAM'ınuygulandığı merkez tarafından reçete edilmelidir. Hasta hastaneden çıktıktan sonra diyarebaşlar başlamaz tedavisine başlayabilme-amacıyla reçete edilmiş ilacı temin etmelidir. Ekolarak, hasta İRİNOCAM uygulayan doktorunu veya üniteyi diyarenin meydana gelişihakkında haberdar etmelidir.

Geç diyarede önerilen diyare tedavisi yüksek doz loperamiddir (4 mg ilk uygulama olarak, daha sonra 2 saatte bir 2 mg). Tedavi son sıvı dışkı görüldükten sonra 12 saat sürdürülmelive değiştirilmemelidir. Paralitik ileus riski nedeniyle tedavi hiçbir koşulda bu dozlarda artarda 48 saatten uzun süre sürdürülmezken, 12 saatten de kısa olmamalıdır.

Diyare ile birlikte ağır nötropeni (nötrofil sayısı < 500 hücre/mm³) de mevcutsa, antidiyareik tedaviye ek olarak, geniş spektrumlu bir antibiyotik profilaktik olarak verilmelidir.

Aşağıdaki durumlarda, diyare tedavisi için antibiyotik tedavisine ek olarak hastane tedavisi önerilir:

• Beraberinde ateş de olan diyare,

• Ağır diyare (intravenöz hidratasyon gerektiren),

• Yüksek doz loperamid tedavisine başlanmasına rağmen 48 saatten uzun süren diyare,

Hasta daha önceki kürlerde geç diyare geçirmiş olsa dahi, loperamid profilaktik olarak verilmemelidir.

Ağır diyare görülen hastalarda sonraki kürlerde doz azaltılması önerilir (Bkz. bölüm 4.2 Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi).

Erken diyare

İRİNOCAM verildikten sonra 24 saat içinde ortaya çıkabilecek erken diyare konusunda hastalar uyarılmalıdır.Hematoloji

Klinik çalışmalarda, NCI CTC 3. ve 4. derece nötropeni sıklığı önceden pelvik/abdominal radyoterapi alan hastalarda bu tür radyoterapi almayanlardan daha yüksek olmuştur.Başlangıç serum total bilirubin düzeyleri 1 mg/dL veya üstü olan hastalarda bu değerinaltında olanlara göre, birinci döngü 3. veya 4. derece nötropeni yaşama olasılığı anlamlıderecede yüksektir.

5

İRİNOCAM tedavisi sırasında haftalık olarak tam kan sayımı yapılması önerilir. Hastalar nötropeni riski ve ateşin önemi konusunda uyarılmalıdır. Febril nötropeni (ateş > 38°C venötrofil sayısı < 1000 hücre/mm³) hastanede geniş spektrumlu, intravenöz yoldan kullanılanantibiyotiklerle derhal tedavi edilmelidir.

Ağır hematolojik etkiler görülen hastalarda bir sonraki kürde doz azaltılması önerilir (Bkz. bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Ağır diyaresi olan hastalarda artmış hematolojik toksisite ve enfeksiyon riski bulunmaktadır. Ağır diyaresi olan hastalarda tam kan sayımı yapılmalıdır.

İmmünosüpresan etkileri/enfeksiyonlara karşı yüksek duyarlılık

İrinotekan da dahil olmak üzere kemoterapötik ajanlar tarafından bağışıklık sistemi zayıflamış hastalarda canlı veya canlı zayıflatılmış aşıların uygulanması ciddi veya ölümcülenfeksiyonlara neden olabilir. İRİNOCAM alan hastalara canlı aşı yapmaktankaçınılmalıdır. Ölü veya inaktif aşılar uygulanabilir; ancak, bu aşılara cevap azalabilir.

UGT1A1 aktivitesinin düşük olduğu hastalar

Gilbert sendromlu (UGT1A1*28 veya UGT1A1*6 varyantları için homozigot) hastalar gibi UGT1A1 için zayıf metabolizör olan hastalar, irinotekan tedavisinden sonra görülen şiddetlinötropeni ve diyare bakımından yüksek risk altındadır. Bu risk, irinotekan doz düzeyi ilebirlikte artmaktadır.

İrinotekanın başlangıç dozunda ne kadar azaltma yapılması gerektiği net olarak belirlenmemiş olsa da, UGT1A1 için yavaş metabolizör olan hastalarda, özellikle 180 mg/m²üzerinde bir doz alması gereken hastalar veya sağlık durumu kırılgan olan hastalarda,irinotekanın başlangıç dozunun azaltılması düşünülmelidir. Bu hasta popülasyonlarında dozönerisi için uygun klinik kılavuzlar dikkate alınmalıdır. Daha sonraki irinotekan dozları,hastanın bireysel tedavi toleransına bağlı olarak artırılabilir.

UGT1A1 genotiplemesi, şiddetli nötropeni ve diyare riski yüksek olan hastaların belirlenmesi amacıyla kullanılabilir. Öte yandan, irinotekan tedavisi ile gözlemlenentoksisitelerden sorumlu tek parametrenin UGT1A1 polimorfizmi olmaması nedeniyletedaviye başlamadan önce genotipleme yapmanın klinik faydası belirsizliğini korumaktadır.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer fonksiyon testleri başlangıçta ve her kür öncesi yapılmalıdır.

İRİNOCAM'ın klerensinin azalması ve bu sebeple hematotoksisite riskinin artması sebebiyle, bilirubini normalin üst sınırına göre 1,5 ila 3 kat arasında değişen hastalardatam kan sayımı haftalık olarak takip edilmelidir (Bkz. bölüm 5.2 Farmakokinetiközellikler). Bilirubin düzeyleri normal üst sınırının 3 katından fazla olan hastalar için Bkz.4.3 Kontrendikasyonlar bölümü)

Bulantı ve kusma

6

Her İRİNOCAM tedavi küründen önce antiemetiklerle profilaktik tedavi önerilir. Bulantı ve kusma sıklıkla bildirilmiştir. Geç diyare ile birlikte kusması olan hastalar mümkün olduğukadar çabuk hastaneye yatırılmalıdır.

Akut kolinerjik sendrom

Akut kolinerjik sendrom meydana gelirse (erken diyare olarak tanımlanır ve abdominal kramp, göz bebeğinin küçülmesi, salya artması, terleme gibi çeşitli belirtilerden oluşur)klinik olarak kontrendike değilse, atropin sülfat (0,25mg subkütan olarak) uygulanmalıdır.(bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler)

Bu belirtiler, irinotekanın infüzyonu sırasında veya kısa süre sonra görülebilir, irinotekanın ana bileşiğinin antikolinesteraz aktivitesiyle ilişkili olduğu düşünülür ve daha yüksekirinotekan dozları ile daha sık ortaya çıkması beklenir.

Astımlı hastalara dikkatle yaklaşılmalıdır. Akut ve ağır kolinerjik sendrom geçiren hastalarda sonraki İRİNOCAM uygulamalarında profilaktik atropin sülfat tedavisi verilmesiönerilir.

Solunum bozuklukları

İrinotekan tedavisi sırasında, interstisyel pulmoner hastalığın pulmoner infiltrat olarak görülmesi yaygın değildir. İnterstisyel pulmoner hastalık ölümcül olabilir. İnterstisyelpulmoner hastalık gelişimi ile muhtemelen ilişkili risk faktörleri arasında önceden akciğerhastalığı olması, pnömotoksik ilaçların ve koloni stimule-edici faktörlerin kullanılması veradyoterapi yer alır. Risk faktörü olan hastalar İRİNOCAM tedavisi sırasında ve öncesindesolunum semptomları açısından yakından izlenmelidirler.

Böbrek fonksiyonu bozuk hastalar

Serum kreatinin veya BUN'de artışlar gözlenmiştir. Akut böbrek yetmezliği vakaları görülmüştür. Bu olaylar, genellikle enfeksiyon komplikasyonlarıyla veya kusma, bulantıveya ishal ile ilgili dehidrasyonla ilişkilendirilmiştir. Tümör lizisi sendromu nedeniylenadiren renal disfonksiyon vakaları da bildirilmiştir.

Yaşlılar

Yaşlı hastalarda genel olarak biyolojik fonksiyonlarda, özellikle karaciğer fonksiyonlarında azalma meydana gelmesinin sıklığı nedeniyle bu popülasyonda İRİNOCAM'ın dozseçiminde dikkatli olunmalıdır (Bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Kronik inflamatuar bağırsak hastalığı ve / veya bağırsak tıkanıklığı

Bağırsak tıkanıklığı giderilene kadar hastalar İRİNOCAM ile tedavi edilmemelidir.

Işın tedavisi

Daha önce pelvik / abdominal radyoterapi gören hastalar irinotekan uygulamasından sonra artmış miyelosüpresman riski altındadır. Doktorlar daha önce radyasyona maruz kalmışhastaları tedavi etmek için dikkatli olmalıdır (örn > %25 radyasyona maruz kalmış kemikiliği ve irinotekan tedavisine başlamadan önce 6 hafta içinde). Bu popülasyon için dozayarlaması yapılabilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Kardiyak bozukluklar

7

Miyokardiyal iskemik olaylar, irinotekan tedavisinin ardından temelde kalp rahatsızlığı olan hastalarda, kardiyak hastalıklar için bilinen diğer risk faktörlerinde veya önceki sitotoksikkemoterapide ağırlıklı olarak görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Sonuç olarak, bilinen risk faktörlerine sahip hastalar yakından izlenmeli ve değiştirilebilen tüm risk faktörlerini en aza indirgemek için harekete geçilmelidir (örn. sigara kullanımı,yüksek tansiyon ve hiperlipidemi).

Vasküler bozukluklar

İrinotekan, altta yatan neoplazmaya ek olarak birden fazla risk faktörü ile başvuran hastalarda nadiren tromboembolik olaylarla (pulmoner emboli, venöz tromboz ve arteriyeltromboemboli) ilişkilendirilmiştir.

Ekstravazasyon

İRİNOCAM, vezikan olarak bilinmese de, damar dışına çıkmasından kaçınmak için gereken önlemler alınmalı ve infüzyon yeri iltihap (yangı) açısından izlenmelidir. İlaç damar dışınaçıkarsa infüzyon bölgesinin bol suyla yıkanması ve buz uygulaması önerilmektedir.

Diğer

Diyare ve/veya kusma nedeniyle dehidrate olmuş veya sepsis olan çok nadir vakalarda böbrek yetmezliği, hipotansiyon ve dolaşım bozuklukları gözlenmiştir.

İRİNOCAM sorbitol içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Tedavi sırasında ve tedavi kesildikten sonra en az üç ay süreyle kontraseptif önlemler alınmalıdır.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İrinotekan'ın antikolinesteraz aktivitesi olduğu bilindiğinden, İRİNOCAM ve nöromüsküler bloke edici ajanlar arasında etkileşim varlığı gözardı edilemez. Antikolinesteraz aktivitesiolan ilaçlar suksametonyumun nöromüsküler bloke edici etkisini uzatabilir ve non-depolarizan ilaçların nöromusküler bloğunu antagonize edebilirler.

Bazı çalışmalar, CYP3A-indükleyici antikonvülsan ilaçlarla (örn. karbamazepin, fenobarbital veya fenitoin) birlikte uygulamanın; irinotekan, SN-38 ve SN-38 glukuronidmaruziyetini azaltabildiğini ve farmakodinamik etkilerin de azalmasına neden olduğunugöstermiştir. Bu tür antikonvülsan ilaçların etkileri SN-38 ve SN-38G'nin EAA'larının % 50veya daha fazla azalmasına yol açmıştır. Sitokrom P450 3A enzim indüksiyonuna ek olarakartan glukuronidasyon ve artan biliyer atılım, irinotekana ve onun metabolitlerinemaruziyetin azaltılmasında rol oynayabilir.

Bir çalışmada, tek başına irinotekan verilmesine kıyasla eş zamanlı ketokonazol uygulamasının, APC'nin EAA değerinde

%%

109'luk artışa neden olduğu gösterilmiştir. (APC =7-etil-10-[4-N-(5-aminopentanoik asid)-1-piperidino] karboniloksikamptotesin kimyasal isimli inaktif minör metabolit).

8

Sitokrom P450 3A4 yoluyla ilaç metabolizmasını inhibe ettiği (örn. ketokonazol) ya da indüklediği (örn. rifampisin, karbamazepin, fenobarbital veya fenitoin) bilinen ilaçları eşzamanlı kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır. İrinotekan ile birlikte bu metabolik yolunbir inhibitörü/indükleyicisinin uygulanması, irinotekanın metabolizmasını değiştirebilir vebu nedenle kaçınılmalıdır (Bkz. bölüm 4.4).

900 mg St. John's Wort (Kantaron (Binbirdelik otu) - Hypericum perforatum) ile birlikte 350 mg/m² İrinotekan'ın uygulandığı küçük ölçekli bir farmakokinetik çalışmasında (n=5),irinotekanın aktif metaboliti, SN-38 plazma konsantrasyonlarında % 42'lik bir azalmagözlenmiştir. Kantaron SN-38 plazma düzeylerini düşürür. Bu nedenle, kantaronİRİNOCAM ile birlikte uygulanmamalıdır (Bkz. bölüm 4.3).

Kombinasyon rejiminde eş zamanlı 5-flurourasil/folinik asit uygulaması irinotekanın farmakokinetiğini değiştirmez.

İrinotekanın güvenilirlik profilinin setuksimabtan etkilendiğini veya tersini gösteren bir kanıt bulunmamaktadır.

Bir çalışmada, tek başına ve bevasizumab ile kombinasyon şeklinde İrinotekan/5FU/FA alan hastalarda irinotekan konsantrasyonları benzer bulunmuştur. İrinotekanın aktif metabolitiSN-38'in konsantrasyonları bir hasta alt grubunda (tedavi kolu başına yaklaşık 30 hasta)analiz edilmiştir. Tek başına İrinotekan/5FU/FA alan hastalar ile karşılaştırıldığında,bevasizumab ile kombinasyon şeklinde İrinotekan/5FU/FA alanlardaSN-38

konsantrasyonları ortalama % 33 daha yüksek bulunmuştur. Hastalar arasındaki bireysel değişkenliğin fazla olması ve örneklemin sınırlılığı nedeniyle, SN-38 düzeylerinde gözlenenartışın bevasizumaba bağlı olup olmadığı bilinmemektedir. Diyare ve lökopeni adversolaylarında hafif düzeyde artış görülmüştür. Bevasizumab ile kombinasyon şeklindeİrinotekan/5FU/FA alan hastalarda irinotekan dozu için daha fazla azaltma yapıldığıbildirilmiştir.

Bevasizumab ile İRİNOCAM kombinasyonunda ağır diyare, lökopeni ya da nötropeni gelişen hastalarda, en ciddi yan etkinin derecesine göre irinotekan dozu modifiye edilmelidir(Bkz. bölüm 4.2).

Deksametazonun antiemetik profilakside kullanımı İRİNOCAM kullanan hastalarda görülebilen lenfositopeni ihtimalini artırır. Bununla birlikte ciddi fırsatçı infeksiyonlargörülmemiştir ve özellikle lenfositopeniye bağlanan bir komplikasyon yoktur.

İrinotekanın uygulanmasından önce diabetes mellitus geçmişine sahip olan veya glikoz intoleransı bulunan hastalarda hiperglisemi gözlenmiştir. Antiemetik profilaksisi olarakverilen deksametazon, bazı hastalarda hiperglisemi görülmesini artırmış olabilir.

İRİNOCAM tedavisi süresince laksatif kullanımının diyare şiddetini artırması beklenir.

Diüretikler: İRİNOCAM'ın kullanımıyla gelişen kusma ve/veya ishale sekonder

dehidratasyon gözlenebilir. Hekim, İRİNOCAM kullanımı sırasında aktif kusması ve/veya diyaresi olan hastalarda diüretik tedavisini kesmek isteyebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

9

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar ve erkekler tedavi boyunca ve sırasıyla tedaviden 1 ay ve 3 ay sonrasına kadar etkili kontrasepsiyon kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

İRİNOCAM'ın gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. İrinotekanın embriyotoksik, fetotoksik ve teratojen olduğu tavşan vesıçanlarda gösterilmiştir. Bu nedenle İRİNOCAM gebelikte kullanılmamalıdır (Bkz. bölüm4.3. Kontrendikasyonlar).

Laktasyon dönemi

Emziren sıçanların sütünde ¹⁴C-irinotekan tespit edilmiştir. İRİNOCAM'ın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebekler üzerinde advers etki potansiyelinedeniyle İRİNOCAM tedavisi sırasında emzirme kesilmelidir. (Bkz. bölüm 4.3.Kontrendikasyonlar).

Üreme yeteneği/Fertilite

İrinotekanın üreme yeteneğine etkisi hakkında insanlara yönelik bir veri yoktur. Hayvanlarda irinotekanın yavruların doğurganlığına olumsuz etkileri belgelenmiştir (bkz.Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hastalar, İRİNOCAM uygulaması sonrası 24 saat içinde baş dönmesi ve görme bozuklukları olabileceği konusunda uyarılmalı ve bu semptomlar meydana geldiğinde araç ve makinekullanmamaları tavsiye edilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkilerKLİNİK ÇALIŞMALAR

Advers reaksiyon verileri, metastatik kolorektal kanser çalışmalarından kapsamlı bir şekilde toplanmıştır; sıklıklar aşağıda sunulmuştur. Diğer endikasyonların advers etkilerininkolorektal kanserinkine benzer olması beklenmektedir.

İrinotekanın en yaygın görülen (>1/10) doz-sınırlayıcı advers reaksiyonları, gecikmiş diyare (uygulamadan 24 saat sonra ortaya çıkmaktadır) ve nötropeni, anemi ve trombositopeni dedahil olmak üzere kan hastalıklarıdır.

Nötropeni doz sınırlı bir toksik etkidir. Nötropeni geri dönüşümlüdür ve kümülatif değildir; monoterapide veya kombinasyon tedavisinde en alt düzeye kadar geçen gün 8 gündür.

10

Çok yaygın ciddi geçici akut kolinerjik sendrom gözlenmiştir.

Başlıca semptomlar, erken ishal ve irinotekan infüzyonu boyunca veya infüzyondan sonraki ilk 24 saat içinde meydana gelen karın ağrısı, terleme, miyoz ve artmış salivasyon gibiçeşitli diğer semptomlar olarak tanımlanır. Bu belirtiler atropin uygulamasından sonrakaybolur (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

MONOTERAPİ

Monoterapide önerilen doz 350 mg / m² olan 765 hastadan irinotekan uygulanmasıyla muhtemel veya muhtemelen ilişkili olduğu düşünülen aşağıdaki advers etkiler raporedilmiştir. Her sıklık grubunda, ciddiyetin azalması amacıyla advers reaksiyonlarsunulmuştur.

İstenmeyen etkiler, çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10000 ila < 1/1000); çok seyrek (< 1/10000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak sınıflandırılır.

Monoterapide irinotekan ile bildirilen advers reaksiyonlar (Her 3 haftalık programda 350 mg /m2)
MedDRA sistem organ sınıfı	Sıklık kategorisi	Tercih edilen terim
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Yaygın	Enfeksiyon
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın	Nötropeni
	Çok yaygın	Anemi
	Yaygın	Trombositopeni
	Yaygın	Febril nötropeni
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın	İştah azalması
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın	Kolinerjik sendrom
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın	Diyare
	Çok yaygın	Kusma
	Çok yaygın	Bulantı
	Çok yaygın	Karın ağrısı
	Yaygın	Kabızlık
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Çok yaygın	Alopesi (geri dönüşümlü)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Çok yaygın	Mukozal inflamasyon
	Çok yaygın	Yüksek ateş
	Çok yaygın	Asteni
Araştırmalar	Yaygın	Kan kreatinin artışı
	Yaygın	Transaminaz (SGPT ve SGOT) artışı
	Yaygın	Bilirubin artışı

11

Seçilen advers reaksiyonların tanımı (monoterapi)

Ağır diyare: Diyare kontrolü için verilen tavsiyelere uyan hastaların %20'sinde ağır diyare gözlenmiştir. Değerlendirilebilir kürlerin %14'ünde ağır diyare meydana gelir. İrinotekaninfüzyonu sonrası ilk sıvı dışkının görülmeye başlamasına kadar geçen medyan süre 5gündür.

Bulantı ve kusma: Antiemetiklerle tedavi edilen hastaların yaklaşık %10'unda bulantı ve kusma ciddi düzeydedir.

Kabızlık: Hastaların %10'undan azında gözlemlenir.

Nötropeni: Hastaların %78,7'sinde nötropeni gözlenmiş olup %22,6'sında ağır (nötrofil sayısı <500 hücre/mm³) olarak saptanmıştır. Değerlendirilebilir kürlerde, hastaların%18'inin nötrofil sayısı 1000 hücre/mm3'ün altında, bunların %7,6'sının ise < 500hücre/mm3 dür.

Tam iyileşmeye genellikle 22 günde ulaşılmıştır.

Ağır nötropeni ve ateş: Hastaların % 6,2'si ve kürlerin %1,7'sinde ağır nötropeni ile birlikte ateş gözlenmiştir.

Hastaların yaklaşık %10,3'ünde enfeksiyöz ataklar meydana gelmiştir (kürlerin %2,5'i). Bunların %5,3'ünde (kürlerin %1,1'i) ağır nötropeni de bulunmakta olup 2 vaka da ölümlesonuçlanmıştır.

Anemi: Monoterapi hastalarının %58,7'sinde anemi bildirilmiştir (%8'inde hemoglobin <8 g/dl ve %0,9'unda hemoglobin <6,5 g/dl).

Trombositopeni: Hastaların %7,4'ü ve kürlerin %1,8'inde trombositopeni (<100.000 hücre/mm3) gözlenmiştir. Hastaların %0,9'unda ve kürlerin % 0,2'sinde trombosit sayısı <50.000 hücre/mm3 olarak bulunmuştur. Hastaların hemen hemen hepsi 22. güne kadariyileşme göstermişlerdir.

Akut kolinerjik sendrom:

Monoterapide tedavi edilen hastaların % 9'unda ciddi geçici akut kolinerjik sendrom gözlenmiştir.

Asteni: Monoterapide tedavi edilen hastaların %10'undan azında asteni ciddi düzeydedir. İrinotekan ile nedensel ilişki açık bir şekilde tespit edilmemiştir. Ateş, enfeksiyonyokluğunda ve ciddi nötropeni olmaksızın % 12'sinde meydana gelmiştir.

Laboratuvar testleri:

İlerleyici karaciğer metastazı olmayan hastaların monoterapisinde; transaminazların, alkalen fosfatazın ya da bilirubininin geçici ve hafif-orta şiddette artışı sırasıyla %9,2, %8,1 ve %1,8hastada gözlenmiştir.

12

Hastaların %7,3'ünün serum kreatinin düzeyinde geçici ve hafif-orta şiddette artış gözlenmiştir.

KOMBİNASYON TEDAVİSİ

İrinotekan ile ilişkilendirilen istenmeyen etkiler bu bölümde ayrıntılı olarak anlatılmıştır. İrinotekanın güvenilirlik profilinin setuksimabdan etkilendiğine veya tersinin olduğuna dairbir kanıt bulunmamaktadır. Setuksimab ile kombinasyon halinde kullanımda, ek olarakbildirilen istenmeyen etkiler setuksimab ile olması beklenen etkilerdir (Örn.: akne formundadöküntü %88). Setuksimab ile kombinasyon halinde irinotekanın advers etkileri hakkındabilgi için ürünlerin kendi kısa ürün bilgilerine bakınız.

İrinotekan/bolus 5-FU/FA'ya bevasizumab eklenmesiyle ilişkili başlıca önemli risk 3. derece hipertansiyondur. Ayrıca, sadece İrinotekan/bolus 5-FU/FA'yı alan hastalara nazaran, burejimde ishal ve lökopeni gibi 3./4.derece kemoterapi advers olayları sıklığında küçük birartış görülmüştür. Bevasizumab kombinasyonu ile ilgili diğer bilgiler ve advers reaksiyonlariçin, bevasizumabın kısa ürün bilgilerine başvurulmalıdır.

İrinotekan ile kapesitabinin kombine kullanımında, kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenlere ek olarak veya kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenden daha yükseksıklıkta görülen advers etkiler şunlardır:

Çok yaygın, tüm derecelerdeki advers etkiler:

tromboz/emboli;

Yaygın, tüm derecelerdeki advers etkiler:

aşırı duyarlılık reaksiyonu, kardiyak

iskemi/enfarktüs;

Yaygın, derece 3 ve derece 4 advers etkiler:

febril nötropeni.

(Kapesitabinin advers etkilerinin tam listesi için, kapesitabin kısa ürün bilgisi dokümanına bakınız.)

İrinotekan ve bevasizumab ile kapesitabin kombine kullanımında, kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenlere ek olarak veya kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülendendaha yüksek sıklıkta görülen 3 ve 4.derece advers etkiler şunlardır:

Yaygın, derece 3 ve derece 4 advers etkiler:

nötropeni, tromboz/emboli, hipertansiyon ve kardiyak iskemi/enfarktüs.

(Kapesitabinin ve bevasizumab advers etkilerinin tam listesi için, kapesitabin ve bevasizumab kısa ürün bilgileri dokümanlarına bakınız.)

Derece 3 hipertansiyon, bolus İrinotekan/5-FU/FA'ya bevasizumab eklenmesiyle ilgili başlıca önemli risk oluşturmuştur. Buna ek olarak, bu rejimle diyarenin ve lökopenininderece 3/4 kemoterapi yan etkilerinde yalnız bolus İrinotekan/5-FU/FA alan hastalarakıyasla küçük bir artış olmuştur. Bevasizumab ile kombinasyon halinde advers reaksiyonlarhakkında diğer bilgiler için bevasizumab kısa ürün bilgisine bakınız.

İrinotekan metastatik kolorektal kanser için 5-FU ve FA ile kombinasyon halinde çalışılmıştır.

13

Klinik araştırmalardaki advers etkilerin güvenlik verileri, MedDRA Sistem Organ Sınıflarında kan ve lenfatik sistem bozuklukları, gastrointestinal bozukluklar ve deri vesubkutanöz doku bozukluklarındaki NCl derece 3 ya da 4 ya da sık görülen muhtemeladvers olayları açıklamaktadır.

145 hastaya 2-haftalık dozaj rejimi ile 180 mg/m² İrinotekan ve 5-FU/FA kombinasyonunun uygulanması sırasında ortaya çıkan ve İrinotekan tedavisi ile ilişkisi muhtemel ya da olasıolan yan etkiler aşağıda sıralanmıştır:

Kombinasyon tedavisinde irinotekan ile bildirilen advers reaksiyonlar (Her 2 haftalık programda 180 mg /m2)
MedDRA sistem organ sınıfı	Sıklık kategorisi	Tercih edilen terim
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Yaygın	Enfeksiyon
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın	Trombositopeni
	Çok yaygın	Nötropeni
	Çok yaygın	Anemi
	Yaygın	Febril nötropeni
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın	İştah azalması
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın	Kolinerjik sendrom
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın	Diyare
	Çok yaygın	Kusma
	Çok yaygın	Bulantı
	Yaygın	Karın ağrısı
	Yaygın	Kabızlık
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Çok yaygın	Alopesi (geri dönüşümlü)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Çok yaygın	Mukozal inflamasyon
	Çok yaygın	Asteni
	Yaygın	Yüksek ateş
Araştırmalar	Çok yaygın	Transaminaz (SGPT ve SGOT) artışı
	Çok yaygın	Bilirubin artışı
	Çok yaygın	Kan alkalin fosfataz artışı

Seçilen advers reaksiyonların tanımı (kombinasyon terapisi)

Ağır diyare: Diyare kontrolü için verilen tavsiyelere uyan hastaların %13,1'inde ağır diyare gözlenmiştir. Değerlendirilebilir kürlerin %3,9'unda ağır diyare meydana gelir.

14

Bulantı ve kusma: Daha düşük ciddi bulantı ve kusma insidansı ile karşılaşılmıştır (hastalarda görülme sıklığı sırasıyla %2,1 ve %2,8).

Kabızlık: İrinotekan'a ve / veya loperamid'e göre kabızlık hastaların% 3,4'ünde görülmüştür.

Nötropeni: Hastaların %82,5'inde nötropeni gözlenmiş olup %9,8'inde ağır (nötrofil sayısı <500 hücre/mm³) olarak saptanmıştır. Değerlendirilebilir kürlerde, hastaların %67,3'ününnötrofil sayısı 1000 hücre/mm3'ün altında, %2,7'sinin de nötrofil sayısı <500 hücre/mm3 idi.Tam iyileşmeye genellikle 7-8 günde ulaşılmıştır.

Ateş: Hastaların % 3,4'ü ve kürlerin %0,9'unda ağır nötropeni ile birlikte ateş gözlenmiştir. Hastaların yaklaşık %2'sinde enfeksiyöz ataklar meydana gelmiştir (kürlerin %0,5'i).Bunların %2,1'inde (kürlerin %0,5'i) beraberinde ağır nötropeni de bulunmakta olup 1 vakada ölümle sonuçlanmıştır.

Anemi: Hastaların %97,2'sinde anemi bildirilmiştir (%2,1'inde hemoglobin <8 g/dl).

Trombositopeni: Hastaların %32,6'sında ve kürlerin %21,8'inde trombositopeni (<100.000 hücre/mm3) gözlenmiştir. Hiçbir ciddi trombositopeni (<50.000 hücre/mm3) vakası ilekarşılaşılmamıştır.

Akut kolineıjik sendrom: Kombinasyon tedavisinde hastaların % 1,4'ünde ciddi geçici akut kolineıjik sendrom gözlenmiştir.

Asteni: Kombinasyon tedavisindeki hastaların %6,2'sinde asteni ciddi düzeydedir. İrinotekan ile nedensel ilişki açık bir şekilde tespit edilmemiştir. Ateş, enfeksiyonyokluğunda ve ciddi nötropeni olmaksızın % 6,2'sinde meydana gelmiştir.

Laboratuvar testleri

İlerleyici karaciğer metastazı olmayan hastaların kombinasyon tedavisinde, SGPT, SGOT, alkalen fosfataz veya bilirubin serum düzeylerinden herhangi birinde geçici artış (1. ve 2.derece) sırasıyla hastaların %15, %11, %11 ve %10'unda gözlenmiştir. Hastaların sırasıyla%0, %0, %0 ve %1'inde geçici 3.derece artışlar gözlenmiştir. 4. derece artış hiçgözlenmemiştir.

Çok nadiren amilaz ve/veya lipaz düzeyinde artış bildirilmiştir.

Nadir vakada hiponatremi ve hipokalemi bildirilmiş olup çoğunlukla kusma ve diyareye bağlıdır.

HAFTALIK İRİNOTEKAN DOZAJI İLE KLİNİK ÇALIŞMALARDA RAPORLANAN DİĞER ADVERS ETKİNLİKLER

İrinotekanla yapılan klinik çalışmalarda bildirilen ilaçla ilgili ilave vakalar: Ağrı, sepsis, rektal bozukluk, GI monilisi, hipomagnezemi, döküntü, cilt belirtileri, anormal yürüme,konfüzyon, baş ağrısı, senkop, cilt kızarması, bradikardi, idrar yolu enfeksiyonu, göğüsağrısı, artmış GGTP, ekstravazasyon ve tümör lizis sendromu, kardiyovasküler bozukluklar(anjina pektoris, kalp durması, miyokard enfarktüsü, miyokardiyal iskemi, periferik vaskülerbozukluk, vasküler bozukluk) ve tromboembolik olaylar (arteryel tromboz, serebralenfarktüs, serebrovasküler olay, derin tromboflebit, alt ekstremitede emboli, pulmoner

15

embol, tromboflebit, tromboz ve ani ölüm) (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Pazarlama Sonrası Gözetim

Pazarlama sonrası gözetimden kaynaklanan sıklıklar bilinmemektedir (mevcut verilerden tahmin edilemez).

MedDRA sistem organ sınıfı	Tercih edilen terim
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	• Bakteriyolojik olarak belgelenmiş birPsödomembranöz kolit (Clostridiumdifficile) • Sepsis
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	• Antiplatelet antikorlarla periferik trombositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları	• Aşırı duyarlılık reaksiyonu • Anafilaktik reaksiyon
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	• Dehidrasyon (diyare ve kusmaya bağlıolarak) • Hipovolemi
Sinir sistemi hastalıkları	• Konuşma bozuklukları genelde geçiciolup, bazı vakalarda olay, irinotekanıninfüzyonu sırasında veya kısa süre sonragörülen kolinerjik sendroma atfedilir. • Parestezi
Kardiyak hastalıklar	• Hipertansiyon (infüzyon sırasında veyasonrasında) • Kardiyo dolaşım yetmezliği*
Vasküler Hastalıklar	• Hipotansiyon*
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	• İrinotekan tedavisi sırasında pulmonerinfiltrat olarak bulunan interstisyelpulmoner hastalık nadirdir; Dispne gibierken belirtiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm4.4). • Dispne (bkz. Bölüm 4.4) • Hıçkırık
Gastrointestinal hastalıklar	• Bağırsak tıkanıklığı • İleus: Önceden kolit olmaksızın ileusvakaları da bildirilmiştir. • Megakolon

16

	• Gastrointestinal hemoraji • Kolit: Bazı vakalarda kolit, ülserasyon,kanama, ileus veya enfeksiyon nedeniylekomplike olur. • Tiflit • İskemik kolit • Ülseratif kolit • Gastrointestinal kanama • Semptomatik veya asemptomatikpankreas enzim yüksekliği • Bağırsak delinmesi
Deri ve deri altı doku hastalıkları	• Cilt reaksiyonları
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	• Kas kasılması veya krampları
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	• Böbrek yetmezliği ve akut böbrekyetmezliği genelde enfekte hale gelenhastalarda ve / veya ciddi gastrointestinaltoksisiteden arındırılmış hacim. * • Böbrek yetmezliği*
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	• İnfüzyon yeri reaksiyonları
Araştırmalar	• Kan amilazı artışı • Lipaz artışı • Hipokalemi • Çoğunlukla diyare ve kusma ile ilişkilihiponatremi • Progresif karaciğer metastazı yokluğundaserum transaminaz düzeylerinde çoknadiren artışlar (örn, AST ve ALT)bildirilmiştir.
*Diyare ve / veya kusma ile ilişkili dehidrasyon atakları veya sepsis yaşayan hastalarda nadiren böbrek yetmezliği, hipotansiyon veya kardiyo dolaşım yetmezliği vakalarıgözlemlenmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

([email protected];

tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

17

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Önerilen terapötik dozun yaklaşık iki katı dozlarda ölümcül olabilecek doz aşımı bildirilmiştir.

Bildirilen en belirgin advers reaksiyonlar, ağır nötropeni ve ağır diyaredir. Diyare nedeniyle oluşan dehidrasyonu önlemek ve herhangi bir enfeksiyöz komplikasyonu tedavi etmek içinazami destek bakım verilmelidir. İRİNOCAM'ın doz aşımı için bilinen bir antidotu yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ilaçlar ATC kodu: L01CE02

Deneysel veri

İrinotekan kamptotesinin yarı sentetik bir türevidir.

DNA topoizomeraz I'in spesifik inhibitörü olarak etki eden bir antineoplastik ajandır. Çoğu dokuda karboksilesteraz tarafından SN-38'e metabolize olur. SN-38 (aktif metabolit)pürifiye edilmiş topoizomeraz I üzerinde irinotekandan daha etkili ve çeşitli murin ve insantümör hücre serileri üzerinde daha sitotoksiktir. DNA topoizomeraz I'in irinotekan veya SN-38 ile inhibisyonu ile tek zincirli DNA lezyonları meydana gelir ve DNA replikasyonsarmalı bloke olur. Bu da sitotoksisiteye neden olur. Bu sitotoksik aktivite zamana bağımlıve S fazına spesifiktir.

Bu sayede irinotekan ile SN-38'in

in vitro

olarak P-glikoprotein MDR tarafından anlamlı düzeyde tanınmadığı görülmüştür, bu nedenle doksorubisin ve vinblastine dirençli hücredizilerine karşı sitotoksik aktivite göstermektedir.

Ayrıca irinotekan, murin tümör modellerinde (P03 pankreatik duktal adenokarsinom, MA16/C meme adenokarsinomu, C38 ve C51 kolon adenokarsinomları) ve insanksenogreflerinde (Co-4 kolon adenokarsinomu, Mx-1 adenokarsinomu, ST-15 ve SC-16gastrik adenokarsinomlar)

in vivo

olarak geniş bir antitümör etkinliğe sahiptir. İrinotekan, P-glikoprotein MDR (vinkristin ve doksorubusine dirençli P388 lösemilerin) eksprese edentümörlere karşı da aktiftir.

İrinotekanın antitümör aktivitesinin yanı sıra en belirgin farmakolojik etkisi asetilkolinesteraz inhibisyonudur.

Klinik veri

Monoterapide:

Önceki 5-FU tedavisi başarısızlıkla sonuçlanmış metastatik kolorektal kanserli 980'den fazla hastada, üç haftada bir dozaj takviminde Faz II/III klinik çalışmaları gerçekleştirildi.Çalışmanın başlangıcında 5-FU ile belgelenmiş progresyon gösteren 765 hastadairinotekanın etkinliği değerlendirildi.

18

Faz III Destek tedaviye karşılık irinotekan 5FU'ya karşılık irinotekan irinotekan Deste k irinotekan 5FU N=183 n=90 P değeri N=127 n=129 P değeri 6.aydaki progresyonsuzsağkalım (%) NA NA 33,5 * 26,7 p=0,03 12.aydaki sağkalım (%) 36,2 * 13,8 p=0,0001 44,8 * 32,4 p=0,0351 Medyan sağkalım (ay) 9,2* 6,5 p=0,0001 10,8* 8,5 p=0,0351

NA: Uygulanamaz. *: İstatistiksel olarak anlamlı düzeyde farklı

Her 3 haftada bir dozaj takvimi ile 455 hasta üzerinde yürütülen Faz II çalışmalarında, 6. aydaki progresyonsuz sağkalım

%

30 iken medyan sağkalım 9 aydı. Progresyona kadargeçen süre medyan olarak 18 haftaydı.

İlaveten, ardışık 4 hafta boyunca haftada bir 90 dakikalık intravenöz infüzyon olarak 125 mg/m²'lik doz ile tedavi edilen, ardından da 2 haftalık dinlenme arası verilen 304 hastadakarşılaştırmalı olmayan faz II çalışmaları gerçekleştirildi. Bu çalışmalarda progresyonakadar geçen süre (medyan) 17 hafta, medyan sağkalım ise 10 aydı. 3 haftada bir dozajplanı, haftalık dozaj planı ile kıyaslandığında, 125 mg/m²'lik başlangıç dozunda 193hastada benzer bir güvenlik profili gözlendi. İlk sıvı dışkının başlamasına kadar geçenmedyan süre 11 gündü.

Kombinasyon tedavisi

5-FU ve Folinik asit ile kombinasyon:

Daha önce tedavi almamış metastatik kolorektal kanserli 385 hastanın her 2 haftada bir ya da haftalık olarak tedavi aldıkları bir Faz III çalışması yürütüldü. İki haftada bir dozajrejiminin 1.günü 180 mg/m² irinotekan uygulamasını folinik asit (2 saat boyunca 200mg/m² intravenöz infüzyon) ve 5-fluorourasil (400 mg/m² intravenöz bolusu takiben, 22saat boyunca 600 mg/m² intravenöz infüzyon) infüzyonu takip etmiştir. 2. gün folinikasit ve 5-fluorourasil aynı doz ve zaman planında uygulanmıştır. Haftalık programda 6hafta süresince 80 mg/m² irinotekan uygulamasını önce folinik asit (2 saat boyunca 500mg/m² intravenöz infüzyon) daha sonra 5-FU (24 saat boyunca 2300 mg/m² intravenözinfüzyon) infüzyonu takip etmiştir.

Yukarıda anlatılan iki tedavi rejimini içeren kombinasyon tedavisi çalışmasında irinotekanın etkinliği tedavi edilmiş 198 hastada değerlendirilmiştir:

Kombinasyon tedavileri (n=198) Haftalık program (n=50) 2 haftada bir program (n=148) İrinotekan +5FU/FA 5FU/FA İrinotekan +5FU/FA 5FU/FA İrinotekan +5FU/FA 5FU/FA

19

Yanıt oranı (%)	40,8 *	23,1 *	51,2 *	28,6 *	37,5 *	21,6 *
p değeri	p<0,001		p=0,045		p=0,005
Progresyona kadar geçenmedyan süre (ay)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
p değeri	p<0,001		AD		p=0,001
Medyan yanıt süresi (ay)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5
p değeri	AD		p=0.043		AD
Medyan yanıt süresi vestabilizasyon (ay)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6
p değeri	p<0,001		AD		p=0,003
Tedavi başarısızlığına kadar geçenmedyan süre (ay)	5,3	3,8	5,4	5	5,1	3
p değeri	p=0,0014		AD		p<0,001
Medyan sağkalım (ay)	16,8	14	19,2	14,1	15,6	13
p değeri	p=0,028		AD		p=0,041

5 FU: 5- fluorourasil FA: folinik asitAD: anlamlı değil

*: her bir protokol popülasyon analizi için

Şiddetli diyare insidansı, haftalık program ile 5FU/FA irinotekan kombinasyonu uygulanmış hastalarda

%%

25,6 idi.Şiddetli nötropeni (nötrofil sayısı <500 hücre/mm³) insidansı 5FU/FA ile kombine olarakirinotekan uygulanmış hastalarda % 5,8, yalnızca 5FU/FA uygulanmış hastalarda % 2,4idi.

Ek olarak hastanın genel sağlık durumunun bozulmasına kadar geçen medyan süre, irinotekan kombinasyonu uygulanan grupta, yalnızca 5FU/FA uygulanan gruptakindenanlamlı düzeyde daha uzundu.

Bu faz III çalışmada EORTC QLQ-C30 anket formu kullanılarak yaşam kalitesi değerlendirildi. Genel durumda kesin olarak bozulmaya kadar geçen zaman irinotekangruplarında daima daha geç oldu. Genel Sağlık Durumu/Yaşam kalitesi değerlendirmesiirinotekan kombinasyonlu grupta anlamlı düzeyde olmasa da kısmen daha iyiydi. Budurum irinotekan kombinasyonunun yaşam kalitesini etkilemeden etkinliğine ulaşabildiğinigöstermektedir.

20

Setuksimab ile kombinasyon:

EMR 62 202-013: Önceden metastatik kanser için tedavi görmemiş metastatik kolorektal kanserli hastalarda yürütülen bu randomize çalışmada irinotekan ile birlikte infüzyon olarak5-florourasil/folinik asit (5-FU/FA) tedavisiyle (599 hasta) aynı tedaviye setuksimabkatılmasını karşılaştırmıştır. KRAS durumu değerlendirilebilen hasta popülasyonundaKRAS doğal tip tümörlü hastaların oranı

%

64 olmuştur.

Bu çalışmadan elde edilen etkililik verileri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

	Genel popülasyon		KRAS doğal tip popülasyon
	Setuksimab +	FOLFIRI	Setuksimab +	FOLFIRI
Değişken/değer	FOLFIRI (N=599)	(N=599)	FOLFIRI (N=172)	(N=172)
ORR
	46,9	38,7 (34,8,	59,3	43,2
% (% 95 GA)	(42,9, 51)_	42,8)_	(51,6, 66,7)_	(35,8, 50,9)_
p-değeri	0,0038		0,,0025
PFS	1		1
Risk oranı (% 95 GA)	0,85 (0,726, 0,998)		0,68 (0,501, 0,934)
p-değeri	0,0479		0,0167

GA: Güven aralığı

FOLFIRI: irinotekan ile beraber infüzyon olarak 5-FU/FA ORR: Objektif yanıt oranı (tam veya kısmi yanıt veren hastalar)

PFS: “Hastalıkta ilerleme olmadan sağkalım süresi”

İrinotekan içeren sitotoksik tedavinin başarısızlığı sonrasında setuksimab ile birlikte kullanım:

İrinotekan ile setuksimab kombinasyonunun etkinliği iki klinik çalışmada incelenmiştir. İrinotekan içeren sitotoksik tedavisi başarısızlıkla sonuçlanmış ve Karnofsky performansdurumu en az 60 olan -ki çoğunda Karnofsky performans durumu > 80 idi - EGFR-eksprese eden metastatik kolorektal kanserli toplam 356 hasta kombinasyon tedavisialmıştır.

EMR 62 202-007: Bu randomize çalışma setuksimab ve irinotekan kombinasyonu (218 hasta) ile setuksimab monoterapisini (111 hasta) karşılaştırmıştır.

IMCL CP02-9923: Bu tek-kollu açık-etiketli çalışma 138 hastada kombinasyon tedavisini incelemiştir.

Bu çalışmalardan elde edilen etkinlik verileri aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

Çalışma N ORR DCR PFS (ay) OS (ay) n % n % Medyan % Medyan % (%) 95 (%) 95 95 95 GA GA GA GA Setuksimab + İrinotekan EMR 62 218 50 17,5, 121 48,6, 4,1 2,8, 8,6 7,6,

21

^a 2 haftada bir 5mg/kg ^b Kontrol koluna göre, nisbi

Kapesitabin ile kombinasyon:

Randomize, kontrollü bir faz III çalışmasından (CAIRO) elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanser hastalarının birinci basamak tedavisinde irinotekan tedavisiyle kombineolarak 3 haftada bir 2 hafta boyunca 1000 mg/m² başlangıç dozu ile kapesitabin tedavisiverilmesini desteklemektedir. 820 hasta ardışık tedavi (n=410) veya kombinasyon tedavisi(n=410) alacak şekilde randomize edilmiştir. Ardışık tedavi, birinci basamaktakapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1250 mg/m²), ikinci basamakta irinotekan (1.günde 350 mg/m² ), üçüncü basamakta kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1000mg/m² ) ve oksaliplatin (1. günde 130 mg/m²) kombinasyon tedavisini içermektedir.Kombinasyon tedavisi, birinci basamakta kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere1000 mg/m² ) ve irinotekan (1. günde 250 mg/m²) kombinasyonu (XELIRI) ile ikincibasamakta kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1000 mg/m²) ve oksaliplatin (1.günde 130 mg/m²) kombinasyonunu içermektedir. Tüm tedavi kürleri 3 haftalık aralıklarlauygulanmıştır. Birinci basamak tedavide, tedavi hedeflenen popülasyondaki (Intent-to-treat[ITT]) medyan progresyonsuz sağkalım süresi tek başına kapesitabin kullanımında 5,8ay (% 95 GA; 5,1 - 6,2 ay), XELIRI ile 7,8 ay (% 95 GA; 7 - 8,3 ay) olmuştur

(p=0,0002).

Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz II çalışmasının (AIO KRK 0604) ara analizinden elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanser hastalarının birinci basamaktedavisinde irinotekan ve bevasizumab tedavisiyle kombine olarak 3 haftada bir 2 haftaboyunca 800 mg/m² başlangıç dozu ile kapesitabin tedavisi verilmesini desteklemektedir.115 hasta kapesitabin ve irinotekan kombinasyon tedavisi (XELIRI) ile bevasizumabtedavisi alacak şekilde randomize edilmiştir: Kapesitabin (iki hafta boyunca günde iki kere800 mg/m² doz uygulamasını takiben 7 gün istirahat), irinotekan (3 haftada bir 1. günde200 mg/m² 30 dakikalık infüzyon olarak) ve bevasizumab (3 haftada bir 1. günde 7,5mg/kg 30-90 dakikalık infüzyon olarak). Toplamda 118 hasta kapesitabin ve oksaliplatinkombinasyon tedavisi ile birlikte bevasizumab tedavisi alacak şekilde randomize edilmiştir:Kapesitabin (2 hafta boyunca günde 2 kere 1000 mg/m² doz uygulamasını takiben 7 günistirahat), oksaliplatin (3 haftada bir 1. günde 130 mg/m² 2 saatlik infüzyon olarak) vebevasizumab (3 haftada bir 1. günde 7,5 mg/kg 30-90 dakikalık infüzyon olarak). Tedavihedeflenen popülasyonda (Intent-to-treat[ITT]) 6. aydaki medyan progresyonsuz sağkalım% 80'e (XELIRI ile birlikte bevasizumab) karşılık % 74 (XELOX ile birlikte bevasizumab)olmuştur. Toplam yanıt oranı (tam cevap ve kısmi cevap) % 45'e (XELOX ile birliktebevasizumab) karşılık % 47 (XELIRI ile birlikte bevasizumab) olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

İnsanlarda intravenöz infüzyonun ardından, irinotekan plazma konsantrasyonları, ortalama terminal eliminasyonyarı-ömrü yaklaşık 6 saat olmak üzere çoklu üstel

(multieksponansiyel) şekilde düşer. Aktif metabolit SN-38'in ortalama terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 10 saattir. Lakton ve hidroksi asit formları dengede olduğundan,irinotekan ve SN-38'in lakton (aktif) formlarının yarı ömürleri, toplam irinotekan ve SN-38'e benzerdir.

23

Aktif metabolit SN-38'in maksimum konsantrasyonları, genellikle irinotekanın 90 dakikalık infüzyonunun bitimini takip eden 1 saat içerisinde görülür.

Dağılım:

İrinotekan, plazma proteinlerine orta düzeyde bağlanır (%30 ila %68'i bağlıdır). SN-38, insan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (yaklaşık %95 bağlıdır). İrinotekan veSN-38'in ağırlıklı olarak bağlandığı plazma proteini albümindir.

Biyotransformasyon:

İrinotekanın aktif metabolit SN-38'e metabolik olarak dönüştürülmesine karboksilesteraz enzimleri aracılık eder ve esas olarak karaciğerde gerçekleşir. SN-38 daha sonra ağırlıklıolarak UDP-glukuronozil transferaz 1A1 (UGT1A1) enzimi aracılığı ile bir glukuronidmetaboliti oluşturmak üzere konjugasyona uğrar. UGT1A1*28 polimorfizmi gibi dahadüşük enzim aktivitesine neden olan genetik polimorfizme sahip hastalarda UGT1A1aktivitesi daha düşüktür (Bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). SN-38glukuronid,

in vitro

iki hücre dizisinin kullanıldığı sitotoksisite tayinlerinde SN-38'in 1/50ila 1/100 aktivitesine sahiptir.

Eliminasyon:

Üç haftada bir 100 ila 750 mg/m² dozda 30-dakikalık intravenöz infüzyon uygulanan 60 hastada yapılan bir faz I çalışmada, irinotekan bifazik ya da trifazik eliminasyon profiligöstermiştir.

Ortalama plazma klerensi 15 L/saat/m² ve kararlı durumda dağılım hacmi (Vss) 157 L/m² olarak bulunmuştur. Trifazik modelde birinci fazın plazma yarılanma ömrü 12 dakika, ikincifazın yarılanma ömrü 2.5 saat ve son fazın yarılanma ömrü 14.2 saat olmuştur. SN-38,ortalama son eliminasyon yarılanma ömrü 13.8 saat olmak üzere, bifazik eliminasyon profiligöstermiştir.

Önerilen 350 mg/m²'lik dozda yapılan infüzyonun sonunda, irinotekanın ve SN-38'in ortalama tepe plazma konsantrasyonları sırasıyla 7.7 pg/ml ve 56 ng/ml; ortalama eğrialtında kalan alan (EAA) değerleri de sırasıyla 34 pg.saat/ml ve 451 ng.saat/ml olarak tespitedilmiştir. Genellikle SN-38 için farmakokinetik parametreler, bireyler arasında büyükfarklılıklar göstermiştir.

İrinotekanın idrardan atılımı %11 ila %20; SN-38'in <%1 ve SN-38 glukuronidin de %3'tür. İki hastada irinotekan uygulamasından sonraki 48 saat boyunca irinotekan vemetabolitlerinin safra ve idrardan toplam atılımı yaklaşık olarak %25 (100 mg/m²) ila %50(300 mg/m²) arasında değişmektedir.

¹⁴C-işaretli ilaç ile yapılan kütle dengesi ve metabolizma çalışmaları; irinotekanın intravenöz uygulanan dozunun, %33'ünün safra aracılığıyla dışkı ve %22'sinin idrar yoluyla olmaküzere, %50'den fazlasının değişmemiş ilaç olarak atıldığını göstermiştir.

İrinotekan klerensi, üst normal limitin 1.5 ila 3 katı bilirubinemisi olan hastalarda yaklaşık %40 azalır. Bu hastalarda 200 mg/m²'lik bir irinotekan dozu, karaciğer parametreleri normal

24

olan kanserli hastalarda 350 mg/m² uygulandığında gözlenene benzer bir plazma ilaç maruziyetine neden olur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

50 ila 350 mg/m² doz aralığında, irinotekanın EAA'sı dozla birlikte doğrusal olarak artar; SN-38'in EAA'sı ise doz orantısallığından daha az artış gösterir.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Geriyatrik

Haftalık plan kullanılarak uygulanan irinotekanın farmakokinetiği, irinotekan toksisitesinde yaşın etkisini araştırmak için prospektif olarak tasarlanmış, 183 hastadan oluşan birçalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmanın sonuçları, <65 yaşındaki hastalarla > 65yaşındaki hastalar karşılaştırıldığında irinotekan, SN-38 ve SN-38 glukuronidinfarmakokinetiği arasında bir fark olmadığını göstermiştir. Tasarım amacı prospektif olarakyaşın etkisini araştırmak olmayan ve 162 hastayı kapsayan bir çalışmada, >65 yaşındakihastalara kıyasla, <65 yaşındaki hastalarda doza göre normalize edilmiş irinotekanfarmakokinetik parametrelerinde küçük (%18'den az) fakat istatistiksel açıdan önemli farklargözlenmiştir. SN-38 için doza göre normalize edilmiş EAA0-24, >65 yaşındaki hastalarda<65 yaşındaki hastalardan %11 daha yüksektir, bu fark istatiksel açıdan anlamlı değildir.

Pediyatrik

İrinotekan ve ana metabolitlerinin pediyatrik popülasyondaki farmakokinetiği, ABD ve Avrupa'da yapılan klinik çalışmalarda araştırılmıştır. Genel olarak, irinotekanfarmakokinetiği ile ilgili sonuçlar ve varılan genel kararlar, ABD ve Avrupa'da yapılançalışmalar arasında karşılaştırılabilir niteliktedir.

Bu çalışmalar arasında bulgulardaki tüm farklar muhtemelen araştırılan doz farkları (ABD ve Avrupa çalışmalarında, sırasıyla, 20 ila 200 mg/m² ve 200 ila 720 mg/m²) ile irinotekanve SN-38'in farmakokinetik parametreleri için belirlenen değerlerdeki belirgin hastalar arasıdeğişkenliğe atfedilebilir.

ABD çalışmaları

İrinotekan ve SN-38'in farmakokinetik parametreleri 50 mg/m² (60 dk. infüzyon, n=48) ve 125 mg/m² (90 dk. infüzyon, n=6) doz düzeylerinde 2 ayrı pediatrik solid tümörçalışmasında belirlenmiştir. İrinotekan klerensi (ortalama ± S.D.), 50 mg/m² doz için 17,3 ±6,7 l/saat/m² ve 125 mg/m² doz için 16,2 ± 4,6 l/saat/m² olarak yetişkinlerdeki değerlerdendaha yüksektir. Çocuklardaki günlük dozaj rejimlerinde irinotekan ve SN-38'in hafifbirikimi gözlenmiştir [3 hafta bir günlük x 5 veya 3 haftada bir (günlük x 5) x 2 haftaboyunca]. Doza göre normalize edilmiş SN-38 EAA değerlerinin yetişkinler ve çocuklararasında karşılaştırabilir olduğu bulgusu, pediatrik popülasyonunda irinotekan klerensindegörülen artışla tutarsız olup muhtemelen belirgin hastalar arası değişkenliği yansıtmıştır(SN-38 EAA'nın %CV değerleri, %84 ila %120 arasındadır). Aslında, veri değişkenliğidikkate alınmayarak karşılaştırma yapıldığında, pediatrik hastalardaki SN-38 maruziyetiyetişkinlere oranla yaklaşık %30 daha düşüktür.

Avrupa çalışmaları

İrinotekan ve ana metabolitlerinin farmakokinetiği, 200 ila 720 mg/m²'lik doz düzeylerindeki (2 saatlik infüzyon, n=77) bir faz I çalışmasında solid tümörlü pediatrikhastalarda araştırılmıştır. İrinotekan, SN-38, APC ve NPC'ye sistemik maruziyet dozla

25

orantılıdır. İrinotekan ve metabolitlerinin farmakokinetik parametreleri, 18 ± 8 l/saat/m²'lik irinotekan plazma klerensi ve 104 ± 84 l/m²'lik kararlı durum dağılım hacmi değerleriyle(ortalama ± S.D.) belirgin hastalar arası değişkenlik göstermiştir. İrinotekan klerensi,ergenlerde çocuklara göre %26 daha düşüktür. Doza göre normalize edilmiş SN-38 ve SN-38G maruziyetleri, ergenlerde çocuklara göre sırasıyla %52 ve %105 daha yüksektir.Pediatrik popülasyonda yetişkinlere nazaran irinotekan klerensi daha yüksek; SN-38, SN-38G ve APC maruziyetinin doza göre normalize edilmiş değerleri ise daha düşüktür.

Faz II çalışmasının bir parçası olarak 3 haftada bir 1 saatlik infüzyonda 600 mg/m² irinotekan alan, medülloblastom veya nöroblastom da dahil, nükseden veya tedaviye dirençlirabdomiyosarkom primitif nöroektodermal tümör (PNET) hastası 83 çocuk ve ergendeirinotekanın bir toplum farmakokinetiği analizi gerçekleştirilmiştir. İrinotekan klerensi veEAA ortalama değerleri, bireyler arası ve aynı bireylerin farklı ölçümleri arasında büyükdeğişkenlik göstermiş olup, bu durum Avrupa faz I pediatrik çalışmasında belirlenenebenzerdir.

Cinsiyet

İrinotekanın farmakokinetiği cinsiyetten etkileniyor gibi görülmemektedir.

Irk

İrinotekanın farmakokinetiği üzerinde ırkın etkisi değerlendirilmemiştir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda irinotekan klerensi azalırken, aktif metabolit SN-38'e maruziyet göreceli olarak artmıştır. Bu etkilerin büyüklüğü, serum toplam bilirubin ve transaminaz konsantrasyonlarındaki artışla ölçülen karaciğer yetmezliğinin derecesi ileorantılıdır.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliğinin irinotekanın farmakokinetiği üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir.

UGT1A1 aktivitesinin düşük olduğu hastalar

Üridin difosfat-glukuronozil transferaz 1A1 (UGT1A1), irinotekanın aktif metaboliti olan SN-38'in, inaktif SN-38 glukuronide (SN-38G) metabolik deaktivasyonunda rol oynar.UGT1A1 geni oldukça polimorfiktir ve bu durum bireye bağlı olarak değişken metabolikkapasitelerin görülmesi anlamına gelir. UGT1A1'in en iyi karakterize edilmiş genetikvaryantları UGT1A1*28 ve UGT1A1*6'dır. UGT1A1 ekspresyonundaki (Gilbert sendromuve Crigler-Najjar gibi) bu varyantlar ve diğer konjenital eksiklikler, bu enzimin azalmışaktivitesi ile ilişkilidir.

UGT1A1'i yavaş metabolize eden hastalarda (örn. UGT1A1*28 veya *6 varyantları için homozigot), SN38 birikiminin bir sonucu olarak irinotekan uygulamasını takiben nötropenive diyare gibi ciddi advers reaksiyon riski artar. Birçok meta-analizden elde edilen verileregöre, irinotekan dozları >180 mg/m2 alan hastalarda risk daha yüksektir. (bkz. Bölüm 4.4).

UGT1A1 genotiplemesi, şiddetli nötropeni ve diyare riski yüksek olan hastaların belirlenmesi amacıyla kullanılabilir. Homozigot UGT1A1*28, Avrupa, Afrika, Yakın Doğu

26

ve Latin popülasyonunda %8-20 sıklıkta görülür. UGT1A1*6 varyantı bu popülasyonlarda neredeyse hiç görülmemektedir. Doğu Asya popülasyonunda UGT1A1 varyantlarının sıklığı*28/*28 için yaklaşık %1-4, *6/*28 için %3-8 ve *6/*6 için %2-6'dır. Orta ve Güney Asyapopülasyonunda UGT1A1 varyantlarının sıklığı *28/*28 için %17, *6/*28 için %4 ve *6/*6için %0,2'dir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenite/Mutajenite

CHO-hücrelerinde yapılan

in vitroin vivo

küçük çekirdek (mikronukleus) testlerinde irinotekan ve SN-38'in mutajenik olduklarıgösterilmiştir.

Ames testinde mutajenik bir potansiyeli bulunmadığı gösterilmiştir.

13 hafta boyunca haftada bir kez en fazla 150 mg/m² maksimum dozda (insan için önerilen dozun yarısından az) tedavi edilen sıçanlarda, tedavi sonlandıktan 91 hafta sonra tedavi ileilişkili hiçbir tümör bildirilmemiştir.

İrinotekan ile tekli ve tekrarlayan doz toksisite çalışmaları, farelerde, sıçanlarda ve köpeklerde yürütülmüştür. Ana toksik etkiler hematopoetik ve lenfatik sistemlerdegörülmüştür. Köpeklerde, bağırsak mukozasında atrofi ve fokal nekroza bağlı gecikmeliishal bildirilmiştir. Ayrıca köpekte de alopesi gözlemlenmiştir.

Bu etkilerin şiddeti doza bağlı ve geri döndürülebilir niteliktedir.

Üreme

İrinotekan sıçanlarda ve tavşanlarda insan terapötik dozunun altındaki dozlarda teratojeniktir. Sıçanlarda, tedavi edilen hayvanlarda dışsal anormalliklerle doğan yavrulardoğurganlıkta azalma göstermiştir. Bu, morfolojik olarak normal olan yavrulardagörülmemiştir. Gebe sıçanlarda plasental ağırlığın azaldığı ve yavrularda fetal canlılığınazaldığı ve davranışsal anormalliklerin arttığı gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

D-Sorbitol Laktik asit

Sodyum hidroksit (pH Ayarlayıcı)

Hidroklorik asit konsantresi (pH Ayarlayıcı)

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bilinmemektedir. Diğer ilaçlarla karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

27

Ürün Tip I cam flakondadır.

İRİNOCAM flakonları 25^oC altındaki oda sıcaklığında, ışıktan korunarak saklanmalıdır. Çözelti oda sıcaklığında (yaklaşık 25°C) ve uygun floresan ışığında fiziksel ve kimyasalyönlerden 24 saate kadar stabildir. Enjeksiyonluk % 5 dekstroz içinde seyreltilmiş vebuzdolabında (yaklaşık 2-8 °C) ışıktan korunarak saklanan çözeltiler 48 saat süreyle fizikselve kimyasal yönden stabildir. Enjeksiyonluk

%

0,9 sodyum klorür ile yapılmış karışımlarınbuzdolabında saklanması, düşük ve tek tük görülebilen partikül insidansı nedeniyle,önerilmemektedir.İrinotekan ve irinotekan karışımlarının dondurulması ilacın

presipitasyonuna neden olabilir ve bundan kaçınılmalıdır. Karışımların enjeksiyonluk % 5 dekstroz veya enjeksiyonluk sodyum klorür ile hazırlanması durumunda, çözeltiler odasıcaklığında tutulursa 6 saat içinde kullanılmalıdır. Eğer rekonstitüsyon ve seyreltme sıkıaseptik koşullar (örn. Laminar Air Flow bench) altında yapılırsa İRİNOCAM çözeltisi ilkkırmadan (açılmadan) sonra 2-8 °C'de saklanırsa 24 saat veya oda sıcaklığında saklanırsa 12saatte kullanılmalıdır.

İnfüzyon çözeltisine başka ilaçlar ilave edilmemelidir. Çözelti ve içinde bulunduğu kap olanak verdiği sürece parenteral ilaç ürünleri uygulanmadan önce partikül madde ve renkdeğişikliği bakımından gözle kontrol edilmelidir.

Mikrobiyolojik tehlikeleri azaltmak için, infüzyon çözeltilerinin kullanım öncesinde derhal hazırlanması ve hazırlanma sonrasında mümkün olduğunca erken uygulanması önerilir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

20 ml'lik amber renkli Tip I cam flakon

(15 ml x 1 flakon)

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Herhangi bir kullanılmamış ürün ya da atık materyal, yerel düzenlemelere uygun olarak atılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imhaedilmelidir.

Diğer potansiyel olarak toksik antineoplastik ilaçlarda olduğu gibi İRİNOCAM dikkatle hazırlanmalıdır. Hazırlanırken gözlük, maske ve eldiven gerekmektedir.

Eğer hazırlama sırasında deri ile temas ederse derhal sabun ve su ile yıkanmalıdır. Eğer mukoz membranlarla temas ederse derhal su ile yıkanmalıdır.

Parenteral müstahzarlar, çözelti ve kabı olanak tanıyorsa, uygulamadan önce partikül maddelere ve renk bozulmalarına karşı gözle iyice incelenmelidir. Flakonu partikülmaddelere karşı inceleyin ve müstahzarı, flakondan şırıngaya çekildiğinde tekrar inceleyin.

İntravenöz infüzyonun uygulama için hazırlanması

Diğer enjeksiyonla uygulanan ürünlerde olduğu gibi aseptik olarak hazırlanmalıdır (Bkz. bölüm 6.3 Raf ömrü)

Rekonstütisyon sonrası flakonlarda herhangi bir çökelti gözlemlenirse, ürün sitotoksik ajanların standart prosedürlerine göre imha edilmelidir.

28

Aseptik koşullarda flakondan gereken miktarda kalibre edilmiş enjektör ile çekilen İRİNOCAM çözeltisi 250 ml'lik infüzyon torbasına veya

%7. RUHSAT SAHİBİ

Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.

Mahmutbey Mah. 2477. Sok. No: 23 Bağcılar / İstanbulTelefon: (0 212) 410 39 50Faks: (0 212) 447 61 65

8. RUHSAT NUMARASI

238/86

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 26/12/2011 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

29
¹

²