İrinocam 20 Mg/ml I.v. Perfüzyon İçin Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

İRİNOCAM 20 mg/ml I.V. perfüzyon için çözelti içeren flakon Steril - Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir 1 ml'lik çözelti flakonu, 20 mg irinotekan hidroklorür içerir.

Yardımcı madde(ler):

D-sorbitol 45 mg

Sodyum hidroksit (k.m pH 3,5'e ayarlamak için)

“Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.”

3. FARMASOTİK FORM

Berrak, açık sarı renkte, görünür partiküllerden arınmış şekilde konsantre infüzyon çözeltisi

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Kolorektal kanser:

İRİNOCAM, ilerlemiş kolorektal kanser tedavisinde:

- İlerlemiş hastalık için daha önceden kemoterapi almamış hastalarda 5-FU ve folinikasit ile beraber,

- 5-FU içeren tedavi rejimleri ile cevap alınamayan hastalarda tek ajan olarakkullanılır.

Küçük hücreli akciğer kanserinin yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2. basamak tedavisinde: Küçük hücreli akciğer kanserinde birinci basamak kemoterapisonrası yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2. basamak tedavide tekilaç olarak veya kombinasyon rejimlerinde kullanılır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi

Sadece yetişkinlerde kullanılır.

İRİNOCAM tedavisine hastalığın objektif progresyonuna veya kabul edilemeyecek toksisite görülene kadar devam etmelidir.

Kolorektal kanser Monoterapide:

1

Önerilen İRİNOCAM dozu üç haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 350 mg/m¹'dir.

Kombinasyon tedavisinde

:

İrinotekanın şu üç tedavi şemasında, 5-florourasil ve folinik asit ile kombinasyonunun etkinliği ve güvenliliği araştırılmıştır:

İrinotekan artı 5FU/FA, haftalık uygulama:

Önerilen İRİNOCAM dozu, haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 80 mg/m¹'dir, ardından folinik asit ve sonra 5-FU infüzyonu yapılır. Tedavi 6 haftasürdürülüp bir hafta ara verilir.

İrinotekan artı 5FU/FA, 2 haftada bir:

Önerilen İRİNOCAM dozu, iki haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 180 mg/m¹'dir, ardından folinik asit ve sonra 5-FU infüzyonu yapılır.

Değişmeli uygulama:

1.gün: Önerilen İRİNOCAM dozu, altı haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 350 mg/m¹'dir.

22 ila 26.günler: Folinik asit ardından 5-fluorourasil infüzyonu 6 haftada bir yapılır.

Küçük hücreli akciğer kanserinin yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2. basamak tedavisinde:Monoterapide:

Önerilen İRİNOCAM dozu üç haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 300 mg/m¹'dir.

Kombinasyon tedavisinde

:

İRİNOCAM artı sisplatin uygulaması:

İRİNOCAM kemoterapinin 1., 8. ve 15. günlerinde 60 mg/m¹ dozunda 30-90 dakikalık i.v. infüzyon şeklinde uygulanır. İRİNOCAM uygulamasınıntamamlanmasından hemen sonra, kemoterapinin 1. günü sisplatin 60 mg/m2 dozunda60 dakikalık i.v. infüzyon şeklinde uygulanır. Kemoterapi her 4 haftada bir tekrarlanır.

Uygulama şekli:

İRİNOCAM'ın tüm dozları, 30 ila 90 dakika boyunca periferik veya merkezi bir vene infüzyonla intravenöz infüzyon olarak uygulanır.

Doz ayarlamaları:

İRİNOCAM, tüm advers etkilerin NCI-CTC (Amerika Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri) kriterlerine göre derece 0 ve 1'e kadar gerilemesinden ve tedaviyebağlı diyarenin tamamen ortadan kalkmasından sonra verilmelidir.

Bir sonraki infüzyon verilirken İRİNOCAM ve eğer varsa 5-FU dozu bir önceki infüzyon sırasında gözlenen advers etkinin en kötü derecesine göre azaltılmalıdır.Tedavi, tedaviye bağlı advers etkilerin tamamen düzelmesine izin vermek amacıyla 12 hafta ertelenmelidir.

Aşağıdaki advers etkiler görüldüğünde İRİNOCAM ve/veya varsa 5-FU dozu %15 ila 20 azaltılmalıdır:

• Hematolojik toksisite (4. derece nötropeni, febril nötropeni (3-4. derece nötropeni ve2-4. derece ateş), trombositopeni ve lökopeni (4. derece),

• Hematolojik olmayan toksisite (3-4. derece).

Aşağıdaki durumlara sahip hastalarda İRİNOCAM'ın başlangıç dozunun 1-seviye düşürülmesi düşünülmelidir:

> 65 yaş, pelvik/abdominal radyoterapi almış olmak, performans durumunun 2 olması, bilirubin düzeylerinin yükselmesi. Total bilirubin düzeyi >2 mg/dl olan hastalardakullanımı ile ilgili yeterli veri olmadığından bu düzeylerde kullanımıönerilmemektedir. Hastalara uygulama öncesinde antiemetik ajanlarla premedikasyonyapılması önerilir. Kolinerjik belirtileri olan hastalarda profilaktik veya terapötikolarak atropin uygulaması yapılması önerilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği:

Monoterapide: Kan bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 3 katına kadar ve performans durumu < 2 olan hastalarda İRİNOCAM'ın başlangıç dozu saptanmalıdır.

Hiperbilirubinemisi olan ve protrombin zamanı

%

50'den daha fazla olan bu hastalarda, İRİNOCAM'ın klerensi azalmıştır (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetiközellikler) ve bu nedenle hematotoksisite riski artmıştır. Böylece, bu hastalardahaftalık tam kan sayımı izlemesi yapılmalıdır.

• Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 1.5 katına kadar olan hastalardaİRİNOCAM'ın tavsiye edilen dozu 350 mg / m²'dir

• Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 1.5 ila 3 katı arasında olanhastalarda İRİNOCAM'ın tavsiye edilen dozu 200 mg / m²'dir.

• Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 3 katından fazla olan hastalarİRİNOCAM ile tedavi edilmemelidir. (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar ve Bölüm4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda İRİNOCAM'ın kombine tedavisi ile ilgili veri bulunmamaktadır.

Böbrek yetmezliği:

Bu hasta popülasyonunda çalışma yapılmamış olduğu için böbrek fonksiyonları bozuk hastalardaİRİNOCAM'ın kullanımı önerilmemektedir. (bkz. Bölüm 4.3

Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Pediyatrik popülasyon:

İRİNOCAM'ın pediyatri hastalarında etkinliği henüz belirlenmemiştir.

3

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda spesifik farmakokinetik çalışmaları yapılmamıştır. Ancak bu hastaların biyolojik fonksiyonları yavaşlamış olduğu için bu popülasyondadoz dikkatli seçilmelidir. Bu popülasyon ile daha yoğun araştırmalara ihtiyaçbulunmaktadır. (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Kullanılan rejime bağlı olarak bu popülasyon için belirli doz önerileri geçerli olabilir. (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 4.2 Pozoloji/uygulamasıklığı ve süresi.)

Diğer:

Radyoterapi:

Daha önce pelvik/abdominal radyoterapi almış hastalarda İRİNOCAM uygulamasının ardından miyelosüpresyon riski artar. Hekimler, önceden yaygın radyoterapi görmüşhastaları tedavi ederlerken dikkatli olmalıdırlar. Kullanılan rejime bağlı olarak bupopülasyon için belirli doz önerileri geçerli olabilir. (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji veuygulama şekli.)

Performans durumu:

Performans durumu düşük olan hastaların İRİNOCAM ile ilişkili advers olay geçirme riski yüksektir. Doğu Ortak Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumu 2 olanhastalar için, kullanılan rejime bağlı olarak özel doz önerileri geçerli olabilir (bkz.Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli.). Performans durumu 3 veya 4 olan hastalarİRİNOCAM almamalıdırlar.

İrinotekan/5-FU/LV veya 5-FU/LV ajanların karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda başlangıçtaki performans durumu 2 olanlarda, performans durumu 0 veya 1 olanlaranazaran daha yüksek oranda hastaneye yatış, nötropenik ateş, tromboembolizm,tedavinin birinci kürde kesilmesi ve erken ölüm olayları gözlenmiştir.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Kronik iltihaplı bağırsak hastalığı ve/veya bağırsak tıkanmalarında,

• İrinotekan hidroklorür trihidrat veya İRİNOCAM'ın bileşenlerinden herhangibirine şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonu göstermiş olanlarda,

• Gebelik ve laktasyonda (bkz.Bölüm 4.6 Gebelik ve laktasyon ve 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri),

• Bilirubin seviyesi normal üst sınırın 3 katından yüksek olan hastalarda (bkz.Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri),

• Ağır kemik iliği yetmezliği olan hastalarda,

• ECOG performans durumu 2'den büyük olan hastalarda,

• Eşzamanlı kantaron (Binbirdelik Otu [St. John's Wort]) kullanan hastalarda,İRİNOCAM kullanımı kontrendikedir.

4

Setuksimab ve bevasizumab ile ilgili ek kontrendikasyonlar için bu tıbbi ürünlerin ürün bilgilerine başvurunuz.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İRİNOCAM, sitotoksik kemoterapi uygulaması konusunda uzman birimlerde kullanılmalı ve mutlaka antikanser kemoterapisi konusunda uzman bir hekimin

gözetiminde uygulanmalıdır.

_

İRİNOCAM'ın advers olaylarının doğası ve sıklığı göz önünde bulundurularak aşağıdaki durumlarda, kullanıma karar vermek için beklenen yararlar ve muhtemelterapötik riskler dikkatle kıyaslanmalıdır.

• Risk faktörü bulunan hastalar, özellikle ECOG performans durumu = 2 olanlar.

• Nadiren, advers olaylara karşı alınması gereken önlemleri içeren önerilereuymayacağı düşünülen hastalar (geç diyare başladığında büyük miktarda sıvı alımı ileberaber derhal ve uzun süreli antidiyaretik tedaviye başlanması). Bu tip hastalar içinsıkı hastane gözetimi önerilir.

• İRİNOCAM monoterapide kullanıldığında, genellikle 3-haftada bir dozaj planıile reçete edilir. Ancak özellikle ağır nötropeni riski olan veya yakın takip gerektirenhastalarda haftalık dozaj planı verilmesi düşünülebilir. (bkz. Bölüm 5. Farmakolojiközellikler)

Gecikmiş Diyare

İRİNOCAM'ın verilmesi üzerinden 24 saatten fazla bir süre geçtikten sonra veya bir sonraki kürden önce herhangi bir zamanda ortaya çıkabilecek geç diyare riskikonusunda hastalar uyarılmalıdır. Monoterapide ilk sıvı dışkının görülme zamanıİRİNOCAM infüzyonundan ortalama 5 gün sonradır. Geç diyare dehidratasyona,elektrolit dengesizliğine veya sepsise yol açabileceğinden yaşamı tehdit edebilir.Hastalar diyarenin başladığını doktorlarına derhal bildirmeli ve uygun tedaviye hemenbaşlanmalıdır.

Diyare riski yüksek olan hastalar daha önce abdominal/pelvik radyoterapi görmüş olup, başlangıçta hiperlökositozu bulunan ve performans statüsü 2 ve üstü olanhastalar ve kadınlardır. Doğru tedavi edilmezse özellikle de beraberinde nötropenibulunan hastalarda diyare yaşamı tehdit edici düzeyde olabilir.

İlk sıvı dışkı görülür görülmez hasta büyük miktarda elektrolit içeren içecekler içmeye başlamalı ve diyareyi önleyici tedaviye derhal başlanmalıdır.Bu tedavi

İRİNOCAM'ın uygulandığı merkez tarafından reçete edilmelidir. Hasta hastaneden çıktıktan sonra diyare başlar başlamaz tedavisine başlayabilme amacıyla reçete edilmişilacı temin etmelidir. Ek olarak, hasta İRİNOCAM uygulayan doktorunu veya üniteyidiyarenin meydana gelişi hakkında haberdar etmelidir.

Geç diyarede önerilen diyare tedavisi yüksek doz loperamiddir (4 mg ilk uygulama olarak, daha sonra 2 saatte bir 2 mg). Tedavi son sıvı dışkı görüldükten sonra 12 saatsürdürülmeli ve değiştirilmemelidir. Paralitik ileus riski nedeniyle tedavi hiçbirkoşulda bu dozlarda art arda 48 saatten uzun süre sürdürülmezken, 12 saatten de kısaolmamalıdır. ²

Diyare ile birlikte ağır nötropeni (nötrofil sayısı < 500 hücre/mm³) de mevcutsa, antidiyareik tedaviye ek olarak, geniş spektrumlu bir antibiyotik profilaktik olarakverilmelidir.

Aşağıdaki durumlarda, diyare tedavisi için antibiyotik tedavisine ek olarak hastane tedavisi önerilir:

• Beraberinde ateş de olan diyare,

• Ağır diyare (intravenöz hidratasyon gerektiren),

• Yüksek doz loperamid tedavisine başlanmasına rağmen 48 saatten uzun sürendiyare.

Hasta daha önceki kürlerde geç diyare geçirmiş olsa dahi loperamid profilaktik olarak verilmemelidir.

Ağır diyare görülen hastalarda sonraki kürlerde doz azaltılması önerilir.

Erken diyare

İRİNOCAM verildikten sonra 24 saat içinde ortaya çıkabilecek erken diyare konusunda hastalar uyarılmalıdır.Hematoloji

Klinik çalışmalarda, NCI CTC 3. ve 4. derece nötropeni sıklığı önceden pelvik/abdominal radyoterapi alan hastalarda bu tür radyoterapi almayanlardan dahayüksek olmuştur. Başlangıç serum total bilirubin düzeyleri 1 mg/dL veya üstü olanhastalarda bu değerin altında olanlara göre, birinci döngü 3. veya 4. derece nötropeniyaşama olasılığı anlamlı derecede yüksektir.

İRİNOCAM tedavisi sırasında haftalık olarak tam kan sayımı yapılması önerilir. Hastalar nötropeni riski ve ateşin önemi konusunda uyarılmalıdır. Febril nötropeni(ateş > 38°C ve nötrofil sayısı < 1000 hücre/ mm³) hastanede geniş spektrumluintravenöz yoldan kullanılan antibiyotiklerle derhal tedavi edilmelidir.

Ağır hematolojik etkiler görülen hastalarda bir sonraki kürde doz azaltılması önerilir (bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Ağır diyaresi olan hastalarda artmış hematolojik toksisite ve enfeksiyon riski bulunmaktadır. Ağır diyaresi olan hastalarda tam kan sayımı yapılmalıdır.

İmmünosüpresan etkileri/enfeksiyonlara karşı yüksek duyarlılık

İrinotekan da dahil olmak üzere kemoterapötik ajanlar tarafından bağışıklık sistemi zayıflamış hastalarda canlı veya canlı zayıflatılmış aşıların uygulanması ciddi veyaölümcül enfeksiyonlara neden olabilir. İRİNOCAM alan hastalara canlı aşı yapmaktankaçınılmalıdır. Ölü veya inaktif aşılar uygulanabilir; ancak, bu aşılara cevap azalabilir.

UGT1A1 aktivitesinin düşük olduğu hastalar

Gilbert sendromlu (UGT1A1*28 veya UGT1A1*6 varyantları için homozigot) hastalar gibi UGT1A1 için zayıf metabolizör olan hastalar, irinotekan tedavisindensonra görülen şiddetli nötropeni ve diyare bakımından yüksek risk altındadır. Bu risk,irinotekan doz düzeyi ile birlikte artmaktadır. ³

İrinotekanın başlangıç dozunda ne kadar azaltma yapılması gerektiği net olarak belirlenmemiş olsa da, UGT1A1 için yavaş metabolizör olan hastalarda, özellikle 180mg/m² üzerinde bir doz alması gereken hastalar veya sağlık durumu kırılgan olanhastalarda, irinotekanın başlangıç dozunun azaltılması düşünülmelidir. Bu hastapopülasyonlarında doz önerisi için uygun klinik kılavuzlar dikkate alınmalıdır. Dahasonraki irinotekan dozları, hastanın bireysel tedavi toleransına bağlı olarak artırılabilir.

UGT1A1 genotiplemesi, şiddetli nötropeni ve diyare riski yüksek olan hastaların belirlenmesi amacıyla kullanılabilir. Öte yandan, irinotekan tedavisi ile gözlemlenentoksisitelerden sorumlu tek parametrenin UGT1A1 polimorfizmi olmaması nedeniyletedaviye başlamadan önce genotipleme yapmanın klinik faydası belirsizliğinikorumaktadır.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer fonksiyon testleri başlangıçta ve her kür öncesi yapılmalıdır.

İRİNOCAM'ın klerensinin azalması ve bu sebeple hematotoksisite riskinin artması sebebiyle, bilirubini normalin üst sınırına göre 1,5 ila 3 kat arasında değişen hastalardatam kan sayımı haftalık olarak takip edilmelidir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetiközellikler). Bilirubin düzeyleri normal üst sınırının 3 katından fazla olan hastalar içinbkz. 4.3 Kontrendikasyonlar bölümü.

Bulantı ve kusma

Her İRİNOCAM tedavi küründen önce antiemetiklerle profilaktik tedavi önerilir. Bulantı ve kusma sıklıkla bildirilmiştir. Geç diyare ile birlikte kusması olan hastalarmümkün olduğu kadar çabuk hastaneye yatırılmalıdır.

Akut kolinerjik sendrom

Akut kolinerjik sendrom meydana gelirse (erken diyare olarak tanımlanır ve abdominal kramplar, göz bebeğinin küçülmesi, salya artması, terleme gibi çeşitlibelirtilerden oluşur) klinik olarak kontrendike değilse, atropin sülfat (0,25 mgsubkütan) uygulanmalıdır. (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler)

Bu belirtiler, irinotekanın infüzyonu sırasında veya kısa süre sonra görülebilir, irinotekanın ana bileşiğinin antikolinesteraz aktivitesiyle ilişkili olduğu düşünülür vedaha yüksek irinotekan dozları ile daha sık ortaya çıkması beklenir.

Astımlı hastalara dikkatle yaklaşılmalıdır. Akut ve ağır kolinerjik sendrom geçiren hastalarda İRİNOCAM'ın sonraki uygulamalarında profilaktik atropin sülfat tedavisiverilmesi önerilir.

Solunum bozuklukları

İrinotekan tedavisi sırasında, interstisyel pulmoner hastalığın pulmoner infiltrat olarak görülmesi yaygın değildir. İnterstisyel pulmoner hastalık ölümcül olabilir. İnterstisyelpulmoner hastalık gelişimi ile muhtemelen ilişkili risk faktörleri arasında öncedenakciğer hastalığı olması, pnömotoksik ilaçların ve koloni stimule-edici faktörlerin ⁴kullanılması ve radyoterapi yer alır. Risk faktörü olan hastalar İRİNOCAM tedavisisırasında ve öncesinde solunum semptomları açısından yakından izlenmelidirler.

Böbrek fonksiyonu bozuk hastalar

Serum kreatinin veya BUN'de artışlar gözlenmiştir. Akut böbrek yetmezliği vakaları görülmüştür. Bu olaylar, genellikle enfeksiyon komplikasyonlarıyla veya kusma,bulantı veya ishal ile ilgili dehidrasyonla ilişkilendirilmiştir. Tümör lizisi sendromunedeniyle nadiren renal disfonksiyon vakaları da bildirilmiştir.

Yaşlılar

Yaşlı hastalarda genel olarak biyolojik fonksiyonlarda, özellikle karaciğer fonksiyonlarında azalma meydana gelmesinin sıklığı nedeniyle bu popülasyondaİRİNOCAM'ın doz seçiminde dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji veuygulama şekli).

Kronik inflamatuar bağırsak hastalığı ve / veya bağırsak tıkanıklığı

Bağırsak tıkanıklığı giderilene kadar hastalar İRİNOCAM ile tedavi edilmemelidir.

Işın tedavisi

Daha önce pelvik / abdominal radyoterapi gören hastalar irinotekan uygulamasından sonra artmış miyelosüpresman riski altındadır. Doktorlar daha önce radyasyona maruzkalmış hastaları tedavi etmek için dikkatli olmalıdır (örn > %25 radyasyona maruzkalmış kemik iliği ve irinotekan tedavisine başlamadan önce 6 hafta içinde). Bupopülasyon için doz ayarlaması yapılabilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulamaşekli).

Kardiyak bozukluklar

Miyokardiyal iskemik olaylar, irinotekan tedavisinin ardından temelde kalp rahatsızlığı olan hastalarda, kardiyak hastalıklar için bilinen diğer risk faktörlerindeveya önceki sitotoksik kemoterapide ağırlıklı olarak görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8İstenmeyen etkiler).

Sonuç olarak, bilinen risk faktörlerine sahip hastalar yakından izlenmeli ve değiştirilebilen tüm risk faktörlerini en aza indirgemek için harekete geçilmelidir (örn.sigara kullanımı, yüksek tansiyon ve hiperlipidemi).

Vasküler bozukluklar

İrinotekan, altta yatan neoplazmaya ek olarak birden fazla risk faktörü ile başvuran hastalarda nadiren tromboembolik olaylarla (pulmoner emboli, venöz tromboz vearteriyel tromboemboli) ilişkilendirilmiştir.

Ekstravazasyon

8

İRİNOCAM, vezikan olarak bilinmese de, damar dışına çıkmasından kaçınmak için gereken önlemler alınmalı ve infüzyon yeri iltihap (yangı) açısından izlenmelidir. İlaçdamar dışına çıkarsa infüzyon bölgesinin bol suyla yıkanması ve buz uygulamasıönerilmektedir.

Diğer

Diyare ve/veya kusma nedeniyle dehidrate olmuş veya sepsis olan hastalarda çok nadir vakalarda böbrek yetmezliği, hipotansiyon ve dolaşım bozuklukları gözlenmiştir.

İRİNOCAM sorbitol içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Tedavi sırasında ve tedavi kesildikten sonra en az üç ay süreyle kontraseptif önlemler alınmalıdır.

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İrinotekan'ın antikolinesteraz aktivitesi olduğu bilindiğinden, İRİNOCAM ve nöromusküler bloke edici ajanlar arasında etkileşim varlığı gözardı edilemez.Antikolinesteraz akitivitesi olan ilaçlar, suksametonyumun nöromüsküler bloke edicietkisini uzatabilir ve non-depolarizan ilaçların nöromüsküler bloğunu antagonizeedebilirler.

Bazı çalışmalar, CYP3A-indükleyici antikonvülsan ilaçlarla (örn. karbamazepin, fenobarbital veya fenitoin) birlikte uygulamanın; irinotekan, SN-38 ve SN-38glukuronid maruziyetini azaltabildiğini ve farmakodinamik etkilerin de azalmasınaneden olduğunu göstermiştir. Bu tür antikonvülsan ilaçların etkileri SN-38 ve SN-38G'nin EAA'larının %50 veya daha fazla azalmasına yol açmıştır. Sitokrom P450 3Aenzim indüksiyonuna ek olarak artan glukuronidasyon ve artan biliyer atılım,irinotekana ve onun metabolitlerine maruziyetin azaltılmasında rol oynayabilir.

Bir çalışmada, tek başına irinotekan verilmesine kıyasla eş zamanlı ketokonazol uygulamasının, APC'nin EAA değerinde %87'lik azalmaya ve SN-38'in EAA'sında%109'luk artışa neden olduğu gösterilmiştir. (APC =7-etil-10-[4-N-(5-aminopentanoikasid)-1-piperidino]-karboniloksikamptotesin kimyasal isimli inaktif minör metabolit).

Sitokrom P450 3A4 yoluyla ilaç metabolizmasını inhibe ettiği (örn. ketokonazol) ya da indüklediği (örn. rifampisin, karbamazepin, fenobarbital veya fenitoin) bilinenilaçları eş zamanlı kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır. İrinotekan ile birlikte bumetabolik yolun bir inhibitörü/indükleyicisinin uygulanması, irinotekanınmetabolizmasını değiştirebilir ve bu nedenle kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

900 mg St. John's Wort (Kantaron (Binbirdelik otu) - Hypericum perforatum) ile birlikte 350 mg/m² İrinotekan'ın uygulandığı küçük ölçekli bir farmakokinetikçalışmasında (n=5), irinotekanın aktif metaboliti, SN-38 plazma konsantrasyonlarında ⁵% 42'lik bir azalma gözlenmiştir. Kantaron SN-38 plazma düzeylerini düşürür. Bunedenle, kantaron İRİNOCAM ile birlikte uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Kombinasyon rejiminde eş zamanlı 5-flurourasil/folinik asit uygulaması irinotekanın farmakokinetiğini değiştirmez.

İrinotekanın güvenilirlik profilinin setuksimabtan etkilendiğini veya tersini gösteren bir kanıt bulunmamaktadır.

Bir çalışmada, tek başına ve bevasizumab ile kombinasyonşeklinde

İrinotekan/5FU/FA alan hastalarda irinotekan konsantrasyonları benzer bulunmuştur. İrinotekanın aktif metaboliti SN-38'in konsantrasyonları bir hasta alt grubunda (tedavikolu başına yaklaşık 30 hasta) analiz edilmiştir. Tek başına İrinotekan/5FU/FA alanhastalar ile karşılaştırıldığında, bevasizumab ile kombinasyon şeklindeİrinotekan/5FU/FA alanlarda SN-38 konsantrasyonları ortalama %33 daha yüksekbulunmuştur. Hastalar arasındaki bireysel değişkenliğin fazla olması ve örnekleminsınırlılığı nedeniyle, SN-38 düzeylerinde gözlenen artışın bevasizumaba bağlı olupolmadığı bilinmemektedir. Diyare ve lökopeni advers olaylarında hafif düzeyde artışgörülmüştür.

Bevasizumab ile kombinasyon şeklinde İrinotekan/5FU/FA alan hastalarda irinotekan dozu için daha fazla azaltma yapıldığı bildirilmiştir.

Bevasizumab ile İRİNOCAM kombinasyonunda ağır diyare, lökopeni ya da nötropeni gelişen hastalarda, en ciddi yan etkinin derecesine göre irinotekan dozu modifiyeedilmelidir. (bkz. Bölüm 4.2)

Deksametazonun antiemetik profilakside kullanımı, İRİNOCAM kullanan hastalarda görülebilen lenfositopeni ihtimalini artırır. Bununla birlikte ciddi fırsatçı infeksiyonlargörülmemiştir ve özellikle lenfositopeniye bağlanan bir komplikasyon yoktur.

İrinotekanın uygulanmasından önce diabetes mellitus geçmişine sahip olan veya glikoz intoleransı bulunan hastalarda hiperglisemi gözlenmiştir. Antiemetikprofilaksisi olarak verilen deksametazon, bazı hastalarda hiperglisemi görülmesiniartırmış olabilir.

İRİNOCAM tedavisi süresince laksatif kullanımının diyare şiddetini artırması beklenir.

Diüretikler: İRİNOCAM'ın kullanımıyla gelişen kusma ve/veya ishale sekonder dehidratasyon gözlenebilir. Hekim, İRİNOCAM kullanımı sırasında aktif kusmasıve/veya diyaresi olan hastalarda diüretik tedavisini kesmek isteyebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır. ⁶

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potensiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar ve erkekler tedavi boyunca ve sırasıyla tedaviden 1 ay ve 3 ay sonrasına kadar etkili kontrasepsiyon kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

İrinotekanın gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. İrinotekan'ın embriyotoksik, fetotoksik ve teratojen olduğu tavşanve sıçanlarda gösterilmiştir. Bu nedenle İRİNOCAM gebelikte kullanılmamalıdır (bkz.Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Laktasyon dönemi

Emziren sıçanların sütünde ¹⁴C-irinotekan tespit edilmiştir. İrinotekanın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebekler üzerinde advers etki potansiyelinedeniyle İRİNOCAM tedavisi sırasında emzirme kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.3.Kontrendikasyonlar).

Üreme yeteneği/Fertilite

İrinotekanın üreme yeteneğine etkisi hakkında insanlara yönelik bir veri yoktur. Hayvanlarda irinotekanın yavruların doğurganlığına olumsuz etkileri belgelenmiştir(bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hastalar, İRİNOCAM uygulaması sonrası 24 saat içinde baş dönmesi ve görme bozuklukları olabileceği konusunda uyarılmalı ve bu semptomlar meydana geldiğindearaç ve makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkilerKLİNİK ÇALIŞMALAR

Advers reaksiyon verileri, metastatik kolorektal kanser çalışmalarından kapsamlı bir şekilde toplanmıştır; sıklıklar aşağıda sunulmuştur. Diğer endikasyonların adversetkilerinin kolorektal kanserinkine benzer olması beklenmektedir.

İrinotekanın en yaygın görülen (>1/10) doz-sınırlayıcı advers reaksiyonları, gecikmiş diyare (uygulamadan 24 saat sonra ortaya çıkmaktadır) ve nötropeni, anemi vetrombositopeni de dahil olmak üzere kan hastalıklarıdır. ⁷

Nötropeni doz sınırlı bir toksik etkidir. Nötropeni geri dönüşümlüdür ve kümülatif değildir; monoterapide veya kombinasyon tedavisinde en alt düzeye kadar geçen gün 8gündür.

Çok yaygın ciddi geçici akut kolinerjik sendrom gözlenmiştir.

Başlıca semptomlar, erken ishal ve irinotekan infüzyonu boyunca veya infüzyondan sonraki ilk 24 saat içinde meydana gelen karın ağrısı, terleme, miyoz ve artmışsalivasyon gibi çeşitli diğer semptomlar olarak tanımlanır. Bu belirtiler atropinuygulamasından sonra kaybolur (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

MONOTERAPİ

Monoterapide önerilen doz 350 mg / m² olan 765 hastadan irinotekan uygulanmasıyla muhtemel veya muhtemelen ilişkili olduğu düşünülen aşağıdaki advers etkiler raporedilmiştir. Her sıklık grubunda, ciddiyetin azalması amacıyla advers reaksiyonlarsunulmuştur.

İstenmeyen etkiler, çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10000 ila < 1/1000); çok seyrek (< 1/10000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak sınıflandırılır.

Monoterapide irinotekan ile bildirilen advers reaksiyonlar (Her 3 haftalık programda 350 mg /m2) MedDRA sistem organ sınıfı Sıklık kategorisi Tercih edilen terim Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın Enfeksiyon Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın Nötropeni Çok yaygın Anemi Yaygın Trombositopeni Yaygın Febril nötropeni Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın İştah azalması Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın Kolinerjik sendrom Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın Diyare Çok yaygın Kusma Çok yaygın Bulantı Çok yaygın Karın ağrısı Yaygın Kabızlık Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın Alopesi (geri dönüşümlü) Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın Mukozal inflamasyon Çok yaygın Yüksek ateş

12

	Çok yaygın	Asteni
Araştırmalar	Yaygın	Kan kreatinin artışı
	Yaygın	Transaminaz (SGPT ve SGOT) artışı
	Yaygın	Bilirubin artışı
	Yaygın	Kan alkalin fosfataz artışı

Seçilen advers reaksiyonların tanımı (monoterapi)

Ağır diyare: Diyare kontrolü için verilen tavsiyelere uyan hastaların %20'sinde ağır diyare gözlenmiştir. Değerlendirilebilir kürlerin %14'ünde ağır diyare meydana gelir.İrinotekan infüzyonu sonrası ilk sıvı dışkının görülmeye başlamasına kadar geçenmedyan süre 5 gündür.

Bulantı ve kusma: Antiemetiklerle tedavi edilen hastaların yaklaşık %10'unda bulantı ve kusma ciddi düzeydedir.

Kabızlık: Hastaların %10'undan azında gözlemlenir.

Nötropeni: Hastaların %78,7'sinde nötropeni gözlenmiş olup %22,6'sında ağır (nötrofil sayısı <500 hücre/mm³) olarak saptanmıştır. Değerlendirilebilir kürlerde,hastaların %18'inin nötrofil sayısı 1000 hücre/mm3'ün altında, bunların %7,6'sının ise< 500 hücre/mm3 dür.

Tam iyileşmeye genellikle 22 günde ulaşılmıştır.

Ağır nötropeni ve ateş: Hastaların % 6,2'si ve kürlerin %1,7'sinde ağır nötropeni ile birlikte ateş gözlenmiştir.

Hastaların yaklaşık %10,3'ünde enfeksiyöz ataklar meydana gelmiştir (kürlerin %2,5'i). Bunların %5,3'ünde (kürlerin %1,1'i) ağır nötropeni de bulunmakta olup 2vaka da ölümle sonuçlanmıştır.

Anemi: Monoterapi hastalarının %58,7'sinde anemi bildirilmiştir (%8'inde

hemoglobin <8 g/dl ve %0,9'unda hemoglobin <6,5 g/dl).

Trombositopeni: Hastaların %7,4'ü ve kürlerin %1,8'inde trombositopeni (<100.000 hücre/mm3) gözlenmiştir. Hastaların %0,9'unda ve kürlerin % 0,2'sinde trombositsayısı < 50.000 hücre/mm3 olarak bulunmuştur. Hastaların hemen hemen hepsi 22.güne kadar iyileşme göstermişlerdir.

Akut kolinerjik sendrom:

Monoterapide tedavi edilen hastaların % 9'unda ciddi geçici akut kolinerjik sendrom gözlenmiştir.

13

Asteni: Monoterapide tedavi edilen hastaların %10'undan azında asteni ciddi düzeydedir. İrinotekan ile nedensel ilişki açık bir şekilde tespit edilmemiştir. Ateş,enfeksiyon yokluğunda ve ciddi nötropeni olmaksızın % 12'sinde meydana gelmiştir.

Laboratuvar testleri:

İlerleyici karaciğer metastazı olmayan hastaların monoterapisinde; transaminazların, alkalen fosfatazın ya da bilirubininin geçici ve hafif-orta şiddette artışı sırasıyla %9,2,%8,1 ve %1,8 hastada gözlenmiştir.

Hastaların %7,3'ünün serum kreatinin düzeyinde geçici ve hafif-orta şiddette artış gözlenmiştir.

KOMBINASYON TEDAVISI

İrinotekan ile ilişkilendirilen istenmeyen etkiler bu bölümde ayrıntılı olarak anlatılmıştır.

İrinotekanın güvenilirlik profilinin setuksimabdan etkilendiğine veya tersinin olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır. Setuksimab ile kombinasyon halindekullanımda, ek olarak bildirilen istenmeyen etkiler setuksimab ile olması beklenenetkilerdir (Örn.:akne formunda döküntü %88). Setuksimab ile kombinasyon halindeirinotekanın advers etkileri hakkında bilgi için ürünlerin kendi kısa ürün bilgilerinebakınız.

İrinotekan /bolus 5-FU/FA'ya bevasizumab eklenmesiyle ilişkili başlıca önemli risk 3.derece hipertansiyondur. Ayrıca, sadece İrinotekan /bolus 5-FU/FA'yı alan hastalaranazaran, bu rejimde ishal ve lökopeni gibi 3./4.derece kemoterapi advers olaylarısıklığında küçük bir artış görülmüştür. Bevasizumab kombinasyonu ile ilgili diğerbilgiler ve advers reaksiyonlar için, bevasizumabın ürün bilgilerine başvurulmalıdır.

İrinotekan ile kapesitabinin kombine kullanımında, kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenlere ek olarak veya kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenden dahayüksek sıklıkta görülen advers etkiler şunlardır:

Çok yaygın, tüm derecelerdeki advers etkiler:Yaygın, tüm derecelerdeki advers etkiler:Yaygın, derece 3 ve derece 4 advers etkiler:

febril nötropeni. (Kapesitabinin adversetkilerinin tam listesi için, kapesitabin kısa ürün bilgisi dokümanına bakınız.)

İrinotekan ve bevasizumab ile kapesitabin kombine kullanımında, kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenlere ek olarak veya kapesitabinin tek başına kullanımı ilegörülenden daha yüksek sıklıkta görülen 3 ve 4.derece advers etkiler şunlardır:

Yaygın, derece 3 ve derece 4 advers etkiler:

nötropeni, tromboz/emboli, hipertansiyon ve kardiyak iskemi/enfarktüs. (Kapesitabinin ve bevasizumab advers etkilerinin tamlistesi için, kapesitabin ve bevasizumab ürün bilgileri dokümanlarına bakınız.)

Derece 3 hipertansiyon, bolus İrinotekan/5-FU/FA'ya bevasizumab eklenmesiyle ilgili başlıca önemli risk oluşturmuştur. Buna ek olarak, bu rejimle diyarenin ve lökopenininderece 3/4 kemoterapi yan etkilerinde yalnız bolus İrinotekan/5-FU/FA alan hastalara

14

kıyasla küçük bir artış olmuştur. Bevasizumab ile kombinasyon halinde advers reaksiyonlar hakkında diğer bilgiler için bevasizumab kısa ürün bilgisine bakınız.

İrinotekan metastatik kolorektal kanser için 5-FU ve FA ile kombinasyon halinde çalışılmıştır.

Klinik araştırmalardaki advers etkilerin güvenlik verileri, MedDRA Sistem Organ Sınıflarında kan ve lenfatik sistem bozuklukları, gastrointestinal bozukluklar ve derive subkutanöz doku bozukluklarındaki NCl derece 3 ya da 4 ya da sık görülenmuhtemel advers olayları açıklamaktadır.

145 hastaya 2-haftalık dozaj rejimi ile 180 mg/m² İrinotekan ve 5-FU/FA kombinasyonunun uygulanması sırasında ortaya çıkan ve İrinotekan tedavisi ile ilişkisimuhtemel ya da olası olan yan etkiler aşağıda sıralanmıştır:

Kombinasyon tedavisinde irinotekan ile bildirilen advers reaksiyonlar (Her 2 haftalıkprogramda 180 mg /m2)___

MedDRA sistem organ sınıfı Sıklık kategorisi Tercih edilen terim Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın Enfeksiyon Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın Trombositopeni Çok yaygın Nötropeni Çok yaygın Anemi Yaygın Febril nötropeni Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın İştah azalması Sinir sistemi hastalıklar Çok yaygın Kolinerjik sendrom Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın Diyare Çok yaygın Kusma Çok yaygın Bulantı Yaygın Karın ağrısı Yaygın Kabızlık Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın Alopesi (geri dönüşümlü) Genel bozukluklar ve uygulama Çok yaygın Mukozal inflamasyon bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın Asteni Yaygın Yüksek ateş Araştırmalar Çok yaygın Transaminaz (SGPT ve SGOT) artışı Çok yaygın Bilirubin artışı Çok yaygın Kan alkalin fosfataz artışı

Seçilen advers reaksiyonların tanımı (kombinasyon terapisi)

15

Ağır diyare: Diyare kontrolü için verilen tavsiyelere uyan hastaların %13,1'inde ağır diyare gözlenmiştir. Değerlendirilebilir kürlerin %3,9'unda ağır diyare meydana gelir.

Bulantı ve kusma: Daha düşük ciddi bulantı ve kusma insidansı ile karşılaşılmıştır (hastalarda görülme sıklığı: sırasıyla %2,1 ve %2,8).

Kabızlık: İrinotekan'a ve / veya loperamid'e göre kabızlık hastaların% 3,4'ünde görülmüştür.

Nötropeni: Hastaların %82,5'inde nötropeni gözlenmiş olup %9,8'inde ağır (nötrofil sayısı <500 hücre/mm³) olarak saptanmıştır. Değerlendirilebilir kürlerde, hastaların%67,3'ünün nötrofil sayısı 1000 hücre/mm3'ün altında, %2,7'sinin de nötrofil sayısı<500 hücre/mm3 idi.

Tam iyileşmeye genellikle 7-8 günde ulaşılmıştır.

Ateş: Hastaların % 3,4'ü ve kürlerin %0,9'unda ağır nötropeni ile birlikte ateş gözlenmiştir. Hastaların yaklaşık %2'sinde enfeksiyöz ataklar meydana gelmiştir(kürlerin %0,5'i). Bunların %2,1'inde (kürlerin %0,5'i) beraberinde ağır nötropeni debulunmakta olup 1 vaka da ölümle sonuçlanmıştır.

Anemi: Hastaların %97,2'sinde anemi bildirilmiştir (%2,1'inde hemoglobin <8 g/dl).

Trombositopeni: Hastaların %32,6'sında ve kürlerin %21,8'inde trombositopeni (<100.000 hücre/mm3) gözlenmiştir. Hiçbir ciddi trombositopeni (<50.000 hücre/mm3)vakası ile karşılaşılmamıştır.

Akut kolinerjik sendrom: Kombinasyon tedavisinde hastaların % 1,4'ünde ciddi geçici akut kolinerjik sendrom gözlenmiştir.

Asteni: Kombinasyon tedavisindeki hastaların %6,2'sinde asteni ciddi düzeydedir. İrinotekan ile nedensel ilişki açık bir şekilde tespit edilmemiştir. Ateş, enfeksiyonyokluğunda ve ciddi nötropeni olmaksızın % 6,2'sinde meydana gelmiştir.

Laboratuvar testleri

İlerleyici karaciğer metastazı olmayan hastaların kombinasyon tedavisinde, SGPT, SGOT, alkalen fosfataz veya bilirubin serum düzeylerinden herhangi birinde geçiciartış (1. ve 2. derece) sırasıyla hastaların %15, %11, %11 ve %10'unda gözlenmiştir.Hastaların sırasıyla %0, %0, %0 ve %1'inde geçici 3.derece artışlar gözlenmiştir. 4.derece artış hiç gözlenmemiştir.

Çok nadiren amilaz ve/veya lipaz düzeyinde artış bildirilmiştir.

Nadir vakada hiponatremi ve hipokalemi bildirilmiş olup çoğunlukla kusma ve diyareye bağlıdır.

HAFTALIK İRİNOTEKAN DOZAJI İLE KLİNİK ÇALIŞMALARDA RAPORLANAN DİĞER ADVERS ETKİNLİKLER

İrinotekanla yapılan klinik çalışmalarda bildirilen ilaçla ilgili ilave vakalar: Ağrı, sepsis, rektal bozukluk, GI monilisi, hipomagnezemi, döküntü, cilt belirtileri, anormalyürüme, konfüzyon, baş ağrısı, senkop, cilt kızarması, bradikardi, idrar yolu

16

enfeksiyonu, göğüs ağrısı, artmış GGTP, ekstravazasyon ve tümör lizis sendromu, kardiyovasküler bozukluklar (anjina pektoris, kalp durması, miyokard enfarktüsü,miyokardiyal iskemi, periferik vasküler bozukluk, vasküler bozukluk) vetromboembolik olaylar (arteryel tromboz, serebral enfarktüs, serebrovasküler olay,derin tromboflebit, alt ekstremitede emboli, pulmoner embol, tromboflebit, tromboz veani ölüm) (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Pazarlama Sonrası Gözetim

Pazarlama sonrası gözetimden kaynaklanan sıklıklar bilinmemektedir (mevcut verilerden tahmin edilemez).

MedDRA sistem organ sınıfı	Tercih edilen terim
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	¦ Bakteriyolojik olarakbelgelenmiş birPsödomembranöz kolit (Clostridium difficile) ¦ Sepsis
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	• Antiplatelet antikorlarla periferik trombositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları	• Aşırı duyarlılık reaksiyonu • Anafilaktik reaksiyon
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	• Dehidrasyon (diyare ve kusmayabağlı olarak) • Hipovolemi
Sinir sistemi hastalıkları	• Konuşma bozuklukları geneldegeçici olup, bazı vakalarda olay,irinotekanın infüzyonu sırasındaveya kısa süre sonra görülenkolinerjik sendroma atfedilir. • Parestezi
Kardiyak hastalıklar	• Hipertansiyon (infüzyonsırasında veya sonrasında) • Kardiyo dolaşım yetmezliği*
Vasküler Hastalıklar	• Hipotansiyon*
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	• İrinotekan tedavisi sırasındapulmoner infiltrat olarakbulunan interstisyel pulmonerhastalık nadirdir; Dispne gibierken belirtiler bildirilmiştir(bkz. Bölüm 4.4). • Dispne (bkz. Bölüm 4.4)

17

• Hıçkırık Gastrointestinal hastalıklar • Bağırsak tıkanıklığı • İleus: Önceden kolit olmaksızın ileus vakaları da bildirilmiştir. • Megakolon • Gastrointestinal hemoraji • Kolit: Bazı vakalarda kolit, ülserasyon, kanama, ileus veyaenfeksiyon nedeniyle komplikeolur. • Tiflit • İskemik kolit • Ülseratif kolit • Gastrointestinal kanama • Semptomatik veya asemptomatik pankreas enzimyüksekliği • Bağırsak delinmesi Deri ve deri altı doku hastalıkları • Cilt reaksiyonları Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları • Kas kasılması veya krampları Böbrek ve idrar yolu hastalıkları • Böbrek yetmezliği ve akut böbrek yetmezliği geneldeenfekte hale gelen hastalarda ve/ veya ciddi gastrointestinal toksisiteden arındırılmış hacim. * • Böbrek yetmezliği* Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar • İnfüzyon yeri reaksiyonları Araştırmalar • Kan amilazı artışı • Lipaz artışı • Hipokalemi • Çoğunlukla diyare ve kusma ile ilişkili hiponatremi • Progresif karaciğer metastazı yokluğunda serum transaminazdüzeylerinde çok nadiren artışlar (örn, AST ve ALT)

18

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 21835 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Önerilen terapötik dozun yaklaşık iki katı dozlarda ölümcül olabilecek doz aşımı bildirilmiştir. Bildirilen en belirgin advers reaksiyonlar, ağır nötropeni ve ağırdiyaredir. Diyare nedeniyle oluşan dehidrasyonu önlemek ve herhangi bir enfeksiyözkomplikasyonu tedavi etmek için azami destek bakım verilmelidir. İRİNOCAM'ın dozaşımı için bilinen bir antidotu yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ilaçlar ATC kodu: L01CE02

Deneysel veri

İrinotekan, kamptotesinin yarı-sentetik bir türevidir. DNA topoizomeraz I'in spesifik inhibitörü olarak etki eden bir antineoplastik ajandır. Çoğu dokuda karboksilesteraztarafından SN-38'e metabolize olur. SN-38 (aktif metabolit) pürifiye edilmiştopoizomeraz I üzerinde irinotekandan daha etkili ve çeşitli murin ve insan tümörhücre serileri üzerinde daha sitotoksiktir. DNA topoizomeraz I'in irinotekan veya SN-38 ile inhibisyonu ile tek zincirli DNA lezyonları meydana gelir ve DNA replikasyonsarmalı bloke olur. Bu da si totoksi siteye neden olur. Bu sitotoksik aktivite zamanabağımlı ve S fazına spesifiktir.

Bu sayede irinotekan ile SN-38'in

in vitro

olarak P-glikoprotein MDR tarafından anlamlı düzeyde tanınmadığı görülmüştür, bu nedenle doksorubisin ve vinblastinedirençli hücre dizilerine karşı sitotoksik aktivite göstermektedir.

Ayrıca irinotekan, murin tümör modellerinde (P03 pankreatik duktal adenokarsinom, MA16/C meme adenokarsinomu, C38 ve C51 kolon adenokarsinomları) ve insanksenogreflerinde (Co-4 kolon adenokarsinomu, Mx-1 meme adenokarsinomu, ST-15ve SC-16 gastrik adenokarsinomlar)

in vivo

olarak geniş bir antitümör etkinliğesahiptir. İrinotekan, P-glikoprotein MDR (vinkristin ve doksorubusine dirençli P388lösemilerin) eksprese eden tümörlere karşı da aktiftir.

İrinotekanın antitümör aktivitesinin yanı sıra en belirgin farmakolojik etkisi asetilkolinesteraz inhibisyonudur.

19

Klinik veri

Monoterapide:

Önceki 5-FU tedavisi başarısızlıkla sonuçlanmış metastatik kolorektal kanserli 980'den fazla hastada, üç haftada bir dozaj takviminde Faz II/III klinik çalışmalarıgerçekleştirildi. Çalışmanın başlangıcında 5-FU ile belgelenmiş progresyon gösteren765 hastada irinotekanın etkinliği değerlendirildi.

Faz III Destek tedaviye karşılık irinotekan 5FU'ya karşılık irinotekan İrinotekan Destek tedavi İrinotekan 5FU N=183 n=90 P değeri N=127 n=129 P değeri 6.aydaki progresyonsuzsağkalım (%) NA NA 33,5 * 26,7 p=0,03 12.aydaki sağkalım (%) 36,2 * 13,8 p=0,0001 44,8 * 32,4 p=0,0351 Medyan sağkalım Jaı)__ 9,2* 6,5 p=0,0001 10,8* 8,5 p=0,0351

NA: Uygulanamaz. *: İstatistiksel olarak anlamlı düzeyde farklı

Her 3 haftada bir dozaj takvimi ile 455 hasta üzerinde yürütülen Faz II çalışmalarında,

6.aydaki progresyonsuz sağkalım %30 iken medyan sağkalım 9 aydı. Progresyona kadar geçen süre medyan olarak 18 haftaydı.

İlaveten, ardışık 4 hafta boyunca haftada bir 90 dakikalık intravenöz infüzyon olarak 125 mg/m²'lik doz ile tedavi edilen, ardından da 2 haftalık dinlenme arası verilen 304hastada karşılaştırmalı olmayan faz II çalışmaları gerçekleştirildi. Bu çalışmalardaprogresyona kadar geçen süre (medyan) 17 hafta, medyan sağkalım ise 10 aydı. 3haftada bir dozaj planı, haftalık dozaj planı ile kıyaslandığında, 125 mg/m²'likbaşlangıç dozunda 193 hastada benzer bir güvenlik profili gözlendi. İlk sıvı dışkınınbaşlamasına kadar geçen medyan süre 11 gündü.

Kombinasyon tedavisi

5-FU ve Folinik asit ile kombinasyon:

Daha önce tedavi almamış metastatik kolorektal kanserli 385 hastanın her 2 haftada bir ya da haftalık olarak tedavi aldıkları bir Faz III çalışması yürütüldü. İki haftada birdozaj rejiminin 1.günü 180 mg/m² irinotekan uygulamasını folinik asit (2 saat boyunca200 mg/m² intravenöz infüzyon) ve 5-fluorourasil (400 mg/m² intravenöz bolusutakiben, 22 saat boyunca 600 mg/m² intravenöz infüzyon) infüzyonu takip etmiştir.2.gün folinik asit ve 5-fluorourasil aynı doz ve zaman planında uygulanmıştır. Haftalıkprogramda 6 hafta süresince 80 mg/m² irinotekan uygulamasını önce folinik asit (2

20

saat boyunca 500 mg/m² intravenöz infüzyon) daha sonra 5—FU (24 saat boyunca 2300 mg/m² intravenöz infüzyon) infüzyonu takip etmiştir.

Yukarıda anlatılan iki tedavi rejimini içeren kombinasyon tedavisi çalışmasında irinotekanın etkinliği tedavi edilmiş 198 hastada değerlendirilmiştir:

	Kombinasyon tedavileri (n=198)		Haftalık program (n=50)		2 haftada bir program (n=148)
	İrinotekan +5FU/FA	5FU/FA	İrinotekan +5FU/FA	5FU/FA	İrinotekan +5FU/FA	5FU/FA
Yanıt oranı (%)	40,8 *	23,1 *	51,2 *	28,6 *	37,5 *	21,6 *
p değeri	p<0,001		p=0,045		p=0,005
Progresyona kadar geçenmedyan süre (ay)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
p değeri	p<0,001		AD		p=0.,001
Medyan yanıt süresi (ay)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5
p değeri	AD		p=0,043		AD
Medyan yanıt süresi vestabilizasyon (ay)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6
p değeri	p<0,001		AD		p=0,003
Tedavi başarısızlığına kadar geçenmedyan süre (ay)	5,3	3,8	5,4	5	5,1	3
p değeri	p=0,0014		AD		p<0,001
Medyan sağkalım (ay)	16,8	14	19,2	14,1	15,6	13
p değeri	p=0,028		AD		p=0,041

5 FU: 5- fluorourasil FA: folinik asitAD: anlamlı değil

*: her bir protokol popülasyon analizi için

Şiddetli diyare insidansı, haftalık program ile 5FU/FA irinotekan kombinasyonu uygulanmış hastalarda %44,4, yalnızca 5FU/FA uygulanmış hastalarda %25,6 idi.Şiddetli nötropeni (nötrofil sayısı <500 hücre/mm³) insidansı 5FU/FA ile kombineolarak irinotekan uygulanmış hastalarda %5,8, yalnızca 5FU/FA uygulanmışhastalarda %2,4 idi.

21

Ek olarak hastanın genel sağlık durumunun bozulmasına kadar geçen medyan süre, irinotekan kombinasyonu uygulanan grupta, yalnızca 5FU/FA uygulanan gruptakindenanlamlı düzeyde daha uzundu.

Bu faz III çalışmada EORTC QLQ-C30 anket formu kullanılarak yaşam kalitesi değerlendirildi.

Genel durumda kesin olarak bozulmaya kadar geçen zaman irinotekan gruplarında daima daha geç oldu. Genel Sağlık Durumu/Yaşam kalitesi değerlendirmesi irinotekankombinasyonlu grupta anlamlı düzeyde olmasa da kısmen daha iyiydi. Bu durumirinotekan kombinasyonunun yaşam kalitesini etkilemeden etkinliğine ulaşabildiğinigöstermektedir.

Setuksimab ile kombinasyon:

EMR 62 202-013: Önceden metastatik kanser için tedavi görmemiş metastatik kolorektal kanserli hastalarda yürütülen bu randomize çalışmada irinotekan ile birlikteinfüzyon olarak 5—florourasil/folinik asit (5-FU/FA) tedavisiyle (599 hasta) aynıtedaviye setuksimab katılmasını karşılaştırmıştır. KRAS durumu değerlendirilebilenhasta popülasyonunda KRAS doğal tip tümörlü hastaların oranı

%

64 olmuştur.

Bu çalışmadan elde edilen etkililik verileri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

	Genel popülasyon		KRAS doğal tip popülasyon
Değiken/değer	Setuksimab + FOLFIRI (N=599)	FOLFIRI (N=599)	Setuksimab + FOLFIRI (N=172)	FOLFIRI (N=172)
ORR
% (% 95 GA)	46,9 (42,9, 51)	38,7 (34,8, 42,8)	59,3 (51,6, 66,7)	43,2 (35,8, 50,9)
p-değeri	0,0038		0,0025
PFS
Risk oranı (% 95 GA)	0,85 (0,726, 0,998)		0,68 (0,501, 0,934)
p-değeri	0,0479		0,0167

GA: Güven aralığı

FOLFIRI: İrinotekan ile beraber infüzyon olarak 5-FU/FA ORR: Objektif yanıt oranı (tam veya kısmi yanıt veren hastalar)PFS: “Hastalıkta ilerleme olmadan sağkalım süresi”

irinotekan içeren sitotoksik tedavinin başarısızlığı sonrasında setuksimab ile birlikte kullanım:

İrinotekan ile setuksimab kombinasyonunun etkinliği iki klinik çalışmada incelenmiştir. İrinotekan içeren sitotoksik tedavisi başarısızlıkla sonuçlanmış veKarnofsky performans durumu en az 60 olan -ki çoğunda Karnofsky performansdurumu > 80 idi- EGFR-eksprese eden metastatik kolorektal kanserli toplam 356hasta kombinasyon tedavisi almıştır.

22

EMR 62 202-007: Bu randomize çalışma setuksimab ve irinotekan kombinasyonu (218 hasta) ile setuksimab monoterapisini (111 hasta) karşılaştırmıştır.

IMCL CP02-9923: Bu tek-kollu açık-etiketli çalışma 138 hastada kombinasyon tedavisini incelemiştir.

Bu çalışmalardan elde edilen etkinlik verileri aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

Çalıma	N	ORR		DCR		PFS (ay)		OS (ay)
		n	% 95	n	% 95	Medyan	% 95	Medyan	% 95
		(%)	GA	(%)	GA		GA		GA
Setuksimab + İrinotekan
EMR 62 202-	218	50	17,5,	121	48,6,	4,1	2,8,	8,6	7,6,
007		(22,9)	29,1	(55,5)	62,2		4,3		9,6
IMCLCP02-	138	21	9 7	84	52,2,	2,9	2,6,	8,4	7,2,
9923		(15,2)	22,3	(60,9)	69,1		4,1		10,3
Setuksimab
EMR 62 202-	111	12	5,7,	36	23,9,	1,5	1,4,	6,9	5,6,
007		(10,8)	18,1	(32,4)	42		2		9,1

GA = Güven aralığı, DCR = hastalık kontrol oranı (en azından 6 hafta boyunca tam, kısmi yanıt veren veya stabil kalan hastalar), ORR = objektif yanıt oranı (tam veyakısmi yanıt veren hastalar), OS = toplam sağkalım zamanı, PFS = progresyonsuzsağkalım

Setuksimabın İrinotekanile kombinasyonunun etkinliği, setuksimab

monoterapisinden, objektif yanıt oranı (ORR), hastalık kontrolü oranı (DCR) ve progresyonsuz sağkalım (PFS) yönünden daha fazlaydı. Randomize edilmiş çalışmada,genel sağkalım üzerinde bir etki görülmemiştir (risk oranı 0,91; p = 0,48).

Bevasizumab ile kombinasyon:

Randomize, çift-kör, aktif kontrollü bir faz III klinik çalışma, metastatik kolon veya rektum kanserinde 1.basamak İrinotekan/5FU/FA ile bevasizumab kombinasyonunudeğerlendirdi(AVF2107gÇalışması). İrinotekan/5FU/FA kombinasyonuna

bevasizumabın eklenmesi toplam sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bir artışla sonuçlandı. Toplam sağkalım ile ölçülen klinik fayda daha önceden belirlenen yaş,cinsiyet, performans skoru, primer tümörün lokalizasyonu, tutulan organların sayısı vemetastatik hastalığın süresine göre tanımlanmış tüm hasta alt gruplarında gözlendi.(bkz. Ayrıca bevasizumabın ürün bilgileri). AVF2107g Çalışmasının etkinlik sonuçlarıaşağıdaki tabloda özetlenmektedir.

AVF2107g 1. kol 2. kol İrinotekan/5FU/FA İrinotekan/5FU/FA +Plasebo +Bevasizumaba Hasta sayısı 411 402 Toplam sağkalım

23

Medyan zaman (ay) 15,6 20,3 % 95 Güven aralığı 14,29 - 16,99 18,46 - 24,18 Risk oranıb 0,660 p-değeri 0,00004 Progresyonsuz sağkalım Medyan zaman (ay) 6,2 10,6 Risk oranı 0,54 p-değeri < 0,0001 Toplam yanıt oranı (%) Oran 34,8 44,8 % 95 Güven aralığı 30,2 - 39,6 39,9 - 49,8 p-değeri 0,0036 Yanıtın devam süresi Medyan zaman (ay) 7,1 10,4 25-75 yüzde (ay) 4,7 - 11,8 6,7 - 15

a 2 haftada bir 5mg/kg b Kontrol koluna göre, nisbi

Kapesitabin ile kombinasyon:

Randomize, kontrollü bir faz III çalışmasından (CAIRO) elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanser hastalarının birinci basamak tedavisinde irinotekan tedavisiylekombine olarak 3 haftada bir 2 hafta boyunca 1000 mg/m² başlangıç dozu ilekapesitabin tedavisi verilmesini desteklemektedir. 820 hasta ardışık tedavi (n=410)veya kombinasyon tedavisi (n=410) alacak şekilde randomize edilmiştir. Ardışıktedavi, birinci basamakta kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1250 mg/m²),ikinci basamakta irinotekan (1. günde 350 mg/m²), üçüncü basamakta kapesitabin (14gün boyunca günde iki kere 1000 mg/m²) ve oksaliplatin (1.günde 130 mg/m²)kombinasyon tedavisini içermektedir. Kombinasyon tedavisi, birinci basamaktakapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1000 mg/m²) ve irinotekan (1. günde 250mg/m²) kombinasyonu (XELIRI) ile ikinci basamakta kapesitabin (14 gün boyuncagünde iki kere 1000 mg/m²) ve oksaliplatin (1. günde 130 mg/m²) kombinasyonunuiçermektedir. Tüm tedavi kürleri 3 haftalık aralıklarla uygulanmıştır. Birinci basamaktedavide, tedavi hedeflenen popülasyondaki (Intent-to-treat[ITT]) medyanprogresyonsuz sağkalım süresi tek başına kapesitabin kullanımında 5,8 ay (% 95 GA;

5,1 - 6,2 ay), XELIRI ile 7,8 ay (% 95 GA; 7 - 8,3 ay) olmuştur (p=0,0002).

Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz II çalışmasının (AIO KRK 0604) ara analizinden elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanser hastalarının birincibasamak tedavisinde irinotekan ve bevasizumab tedavisiyle kombine olarak 3 haftadabir 2 hafta boyunca 800 mg/m² başlangıç dozu ile kapesitabin tedavisi verilmesinidesteklemektedir. 115 hasta kapesitabin ve irinotekan kombinasyon tedavisi (XELIRI)ile bevasizumab tedavisi alacak şekilde randomize edilmiştir: Kapesitabin (iki haftaboyunca günde iki kere 800 mg/m² doz uygulamasını takiben 7 gün istirahat),irinotekan (3 haftada bir 1. günde 200 mg/m² 30 dakikalık infüzyon olarak) vebevasizumab (3 haftada bir 1. günde 7,5 mg/kg 30-90 dakikalık infüzyon olarak).Toplamda 118 hasta kapesitabin ve oksaliplatin kombinasyon tedavisi ile birliktebevasizumab tedavisi alacak şekilde randomize edilmiştir: Kapesitabin (2 haftaboyunca günde 2 kere 1000 mg/m² doz uygulamasını takiben 7 gün istirahat),oksaliplatin (3 haftada bir 1. günde 130 mg/m² 2 saatlik infüzyon olarak) ve

24

bevasizumab (3 haftada bir 1. günde 7,5 mg/kg 30-90 dakikalık infüzyon olarak). Tedavi hedeflenen popülasyonda(Intent-to-treat[ITT])6.aydaki medyan

progresyonsuz sağkalım %80'e (XELIRI ile birlikte bevasizumab) karşılık %74 (XELOX ile birlikte bevasizumab) olmuştur. Toplam yanıt oranı (tam cevap ve kısmicevap) %45'e (XELOX ile birlikte bevasizumab) karşılık % 47 (xELIRI ile birliktebevasizumab) olmuştur.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

İnsanlarda intravenöz infüzyonun ardından, irinotekan plazma konsantrasyonları, ortalama terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 6 saat olmak üzere çoklu üstel(multieksponansiyel) şekilde düşer. Aktif metabolit SN-38'in ortalama terminaleliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 10 saattir. Lakton ve hidroksi asit formları dengedeolduğundan, irinotekan ve SN-38'in lakton (aktif) formlarının yarı ömürleri, toplamirinotekan ve SN-38'e benzerdir.

Aktif metabolit SN-38'in maksimum konsantrasyonları, genellikle irinotekanın 90 dakikalık infüzyonunun bitimini takip eden 1 saat içerisinde görülür.

Dağılım:

İrinotekan, plazma proteinlerine orta düzeyde bağlanır (%30 ila %68'i bağlıdır). SN-38, insan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (yaklaşık %95 bağlıdır).İrinotekan ve SN-38'in ağırlıklı olarak bağlandığı plazma proteini albümindir.

Biyotransformasyon:

İrinotekanın aktif metabolit SN-38'e metabolik olarak dönüştürülmesine karboksilesteraz enzimleri aracılık eder ve esas olarak karaciğerde gerçekleşir. SN-38daha sonra ağırlıklı olarak UDP-glukuronozil transferaz 1A1 (UGT1A1) enzimiaracılığı ile bir glukuronid metaboliti oluşturmak üzere konjugasyona uğrar.UGT1A1*28 polimorfizmi gibi daha düşük enzim aktivitesine neden olan genetikpolimorfizme sahip hastalarda UGT1A1 aktivitesi daha düşüktür (bkz. Bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri). SN-38 glukuronid, in vitro iki hücre dizisininkullanıldığı sitotoksisite tayinlerinde SN-38'in 1/50 ila 1/100 aktivitesine sahiptir.

Eliminasyon:

Üç haftada bir 100 ila 750 mg/m² dozda 30-dakikalık intravenöz infüzyon uygulanan 60 hastada yapılan bir faz I çalışmada, irinotekan bifazik ya da trifazik eliminasyonprofili göstermiştir.

Ortalama plazma klerensi 15 L/saat/m² ve kararlı durumda dağılım hacmi (Vss) 157 L/m² olarak bulunmuştur. Trifazik modelde birinci fazın plazma yarılanma ömrü 12dakika, ikinci fazın yarılanma ömrü 2.5 saat ve son fazın yarılanma ömrü 14.2 saatolmuştur. SN-38, ortalama son eliminasyon yarılanma ömrü 13.8 saat olmak üzere,bifazik eliminasyon profili göstermiştir. Önerilen 350 mg/m²'lik dozda yapılaninfüzyonun sonunda, irinotekanın ve SN-38'in ortalama tepe plazma konsantrasyonlarısırasıyla 7.7 gg/ml ve 56 ng/ml; ortalama eğri altında kalan alan (EAA) değerleri desırasıyla 34 gg.saat/ml ve 451 ng.saat/ml olarak tespit edilmiştir. Genellikle SN-38için farmakokinetik parametreler, bireyler arasında büyük farklılıklar göstermiştir.

25

İrinotekanın idrardan atılımı %11 ila %20; SN-38'in <%1 ve SN-38 glukuronidin de %3'tür. İki hastada irinotekan uygulamasından sonraki 48 saat boyunca irinotekan vemetabolitlerinin safra ve idrardan toplam atılımı yaklaşık olarak %25 (100 mg/m²) ila%50 (300 mg/m²) arasında değişmektedir.

14C-işaretli ilaç ile yapılan kütle dengesi ve metabolizma çalışmaları; irinotekanın intravenöz uygulanan dozunun, %33'ünün safra aracılığıyla dışkı ve %22'sinin idraryoluyla olmak üzere, % 50'den fazlasının değişmemiş ilaç olarak atıldığınıgöstermiştir.

İrinotekan klerensi, üst normal limitin 1.5 ila 3 katı bilirubinemisi olan hastalarda yaklaşık % 40 azalır. Bu hastalarda 200 mg/m²'lik bir irinotekan dozu, karaciğerparametreleri normal olan kanserli hastalarda 350 mg/m² uygulandığında gözlenenebenzer bir plazma ilaç maruziyetine neden olur.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

50 ila 350 mg/m² doz aralığında, irinotekanın EAA'sı dozla birlikte doğrusal olarak artar; SN-38'in EAA'sı ise doz orantısallığından daha az artış gösterir.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Geriyatrik

Haftalık plan kullanılarak uygulanan irinotekanın farmakokinetiği, irinotekan toksisitesinde yaşın etkisini araştırmak için prospektif olarak tasarlanmış, 183 hastadanoluşan bir çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmanın sonuçları, <65 yaşındakihastalarla >65 yaşındaki hastalar karşılaştırıldığında irinotekan, SN-38 ve SN-38glukuronidin farmakokinetiği arasında bir fark olmadığını göstermiştir. Tasarım amacıprospektif olarak yaşın etkisini araştırmak olmayan ve 162 hastayı kapsayan birçalışmada, >65 yaşındaki hastalara kıyasla, <65 yaşındaki hastalarda doza görenormalize edilmiş irinotekan farmakokinetik parametrelerinde küçük (%18'den az)fakat istatistiksel açıdan önemli farklar gözlenmiştir. SN-38 için doza göre normalizeedilmiş EAA0-24, >65 yaşındaki hastalarda <65 yaşındaki hastalardan %11 dahayüksektir, bu fark istatiksel açıdan anlamlı değildir.

Pediyatrik

İrinotekan ve ana metabolitlerinin pediyatrik popülasyondaki farmakokinetiği, ABD ve Avrupa'da yapılan klinik çalışmalarda araştırılmıştır. Genel olarak, irinotekanfarmakokinetiği ile ilgili sonuçlar ve varılan genel kararlar, ABD ve Avrupa'da yapılançalışmalar arasında karşılaştırılabilir niteliktedir.

Bu çalışmalar arasında bulgulardaki tüm farklar muhtemelen araştırılan doz farkları (ABD ve Avrupa çalışmalarında, sırasıyla, 20 ila 200 mg/m² ve 200 ila 720 mg/m²) ileirinotekan ve SN-38'in farmakokinetik parametreleri için belirlenen değerlerdekibelirgin hastalar arası değişkenliğe atfedilebilir.

ABD çalışmaları

İrinotekan ve SN-38'in farmakokinetik parametreleri 50 mg/m² (60 dk. infüzyon, n=48) ve 125 mg/m² (90 dk. infüzyon, n=6) doz düzeylerinde 2 ayrı pediatrik solidtümör çalışmasında belirlenmiştir. İrinotekan klerensi (ortalama ± S.D.), 50 mg/m² doziçin 17,3 ± 6,7 l/saat/m² ve 125 mg/m² doz için 16,2 ± 4,6 l/saat/m² olarakyetişkinlerdeki değerlerden daha yüksektir. Çocuklardaki günlük dozaj rejimlerinde

26

irinotekan ve SN-38'in hafif birikimi gözlenmiştir [3 hafta bir günlük x 5 veya 3 haftada bir (günlük x 5) x 2 hafta boyunca]. Doza göre normalize edilmiş SN-38 EAAdeğerlerinin yetişkinler ve çocuklar arasında karşılaştırabilir olduğu bulgusu, pediatrikpopülasyonunda irinotekan klerensinde görülen artışla tutarsız olup muhtemelenbelirgin hastalar arası değişkenliği yansıtmıştır (SN-38 EAA'nın %CV değerleri, %84ila %120 arasındadır). Aslında, veri değişkenliği dikkate alınmayarak karşılaştırmayapıldığında, pediatrik hastalardaki SN-38 maruziyeti yetişkinlere oranla yaklaşık%30 daha düşüktür.

Avrupa çalışmaları

İrinotekan ve ana metabolitlerinin farmakokinetiği, 200 ila 720 mg/m²'lik doz düzeylerindeki (2 saatlik infüzyon, n=77) bir faz I çalışmasında solid tümörlü pediatrikhastalarda araştırılmıştır. İrinotekan, SN-38, APC ve NPC'ye sistemik maruziyet dozlaorantılıdır. İrinotekan ve metabolitlerinin farmakokinetik parametreleri, 18 ± 8l/saat/m²'lik irinotekan plazma klerensi ve 104 ± 84 l/m²'lik kararlı durum dağılımhacmi değerleriyle (ortalama ± S.D.) belirgin hastalar arası değişkenlik göstermiştir.İrinotekan klerensi, ergenlerde çocuklara göre %26 daha düşüktür. Doza görenormalize edilmiş SN-38 ve SN-38G maruziyetleri, ergenlerde çocuklara göresırasıyla %52 ve %105 daha yüksektir. Pediatrik popülasyonda yetişkinlere nazaranirinotekan klerensi daha yüksek; SN-38, SN-38G ve APC maruziyetinin doza görenormalize edilmiş değerleri ise daha düşüktür.

Faz II çalışmasının bir parçası olarak 3 haftada bir 1 saatlik infüzyonda 600 mg/m² irinotekan alan, medülloblastom veya nöroblastom da dahil, nükseden veya tedaviyedirençli rabdomiyosarkom primitif nöroektodermal tümör (PNET) hastası 83 çocuk veergende irinotekanın bir toplum farmakokinetiği analizi gerçekleştirilmiştir. İrinotekanklerensi ve EAA ortalama değerleri, bireyler arası ve aynı bireylerin farklı ölçümleriarasında büyük değişkenlik göstermiş olup, bu durum Avrupa faz I pediatrikçalışmasında belirlenene benzerdir.

Cinsiyet

İrinotekanın farmakokinetiği cinsiyetten etkileniyor gibi görülmemektedir.

Irk

İrinotekanın farmakokinetiği üzerinde ırkın etkisi değerlendirilmemiştir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda irinotekan klerensi azalırken, aktif metabolit SN-38'e maruziyet göreceli olarak artmıştır. Bu etkilerin büyüklüğü, serum toplambilirubin ve transaminaz konsantrasyonlarındaki artışla ölçülen karaciğeryetmezliğinin derecesi ile orantılıdır.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliğininirinotekanınfarmakokinetiğiüzerindeki etkisi

değerlendirilmemiştir.

UGT1A1 aktivitesinin düşük olduğu hastalar

Üridin difosfat-glukuronozil transferaz 1A1 (UGT1A1), irinotekanın aktif metaboliti olan SN-38'in, inaktif SN-38 glukuronide (SN-38G) metabolik deaktivasyonunda rol

27

oynar. UGT1A1 geni oldukça polimorfiktir ve bu durum bireye bağlı olarak değişken metabolik kapasitelerin görülmesi anlamına gelir. UGT1A1'in en iyi karakterizeedilmiş genetik varyantları UGT1A1*28 ve UGT1A1*6'dır. UGT1A1ekspresyonundaki (Gilbert sendromu ve Crigler-Najjar gibi) bu varyantlar ve diğerkonjenital eksiklikler, bu enzimin azalmış aktivitesi ile ilişkilidir.

UGT1A1'i yavaş metabolize eden hastalarda (örn. UGT1A1*28 veya *6 varyantları için homozigot), SN38 birikiminin bir sonucu olarak irinotekan uygulamasını takibennötropeni ve diyare gibi ciddi advers reaksiyon riski artar. Birçok meta-analizden eldeedilen verilere göre, irinotekan dozları >180 mg/m² alan hastalarda risk dahayüksektir. (bkz. Bölüm 4.4).

UGT1A1 genotiplemesi, şiddetli nötropeni ve diyare riski yüksek olan hastaların belirlenmesi amacıyla kullanılabilir. Homozigot UGT1A1*28, Avrupa, Afrika, YakınDoğu ve Latin popülasyonunda %8-20 sıklıkta görülür. UGT1A1*6 varyantı bupopülasyonlarda neredeyse hiç görülmemektedir. Doğu Asya popülasyonundaUGT1A1 varyantlarının sıklığı *28/*28 için yaklaşık %1-4, *6/*28 için %3-8 ve *6/*6için %2-6'dır. Orta ve Güney Asya popülasyonunda UGT1A1 varyantlarının sıklığı*28/*28 için %17, *6/*28 için %4 ve *6/*6 için %0,2'dir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenite/Mutajenite

CHO-hücrelerinde yapılan

in vitroin vivo

küçük çekirdek (mikronukleus) testlerinde irinotekan ve SN-38'in mutajenikoldukları gösterilmiştir.

Ames testinde mutajenik bir potansiyeli bulunmadığı gösterilmiştir.

13 hafta boyunca haftada bir kez en fazla 150 mg/m² maksimum dozda (insan için önerilen dozun yarısından az) tedavi edilen sıçanlarda, tedavi sonlandıktan 91 haftasonra tedavi ile ilişkili hiçbir tümör bildirilmemiştir.

İrinotekan ile tekli ve tekrarlayan doz toksisite çalışmaları, farelerde, sıçanlarda ve köpeklerde yürütülmüştür. Ana toksik etkiler hematopoetik ve lenfatik sistemlerdegörülmüştür. Köpeklerde, bağırsak mukozasında atrofi ve fokal nekroza bağlıgecikmeli ishal bildirilmiştir. Ayrıca köpekte de alopesi gözlemlenmiştir.

Bu etkilerin şiddeti doza bağlı ve geri döndürülebilir niteliktedir.

Üreme

irinotekan sıçanlarda ve tavşanlarda insan terapötik dozunun altındaki dozlarda teratojeniktir. Sıçanlarda, tedavi edilen hayvanlarda dışsal anormalliklerle doğanyavrular doğurganlıkta azalma göstermiştir. Bu, morfolojik olarak normal olanyavrularda görülmemiştir. Gebe sıçanlarda plasental ağırlığın azaldığı ve yavrulardafetal canlılığın azaldığı ve davranışsal anormalliklerin arttığı gözlenmiştir.

28

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

D-Sorbitol Laktik asit

Sodyum hidroksit (pH Ayarlayıcı)

Hidroklorik asit konsantre (pH Ayarlayıcı) Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Bilinmemektedir. Diğer ilaçlarla karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Ürün Tip I cam flakondadır.

İRİNOCAM flakonları 25°C altındaki oda sıcaklığında, ışıktan korunarak saklanmalıdır.

Çözelti oda sıcaklığında (yaklaşık 25°C) ve uygun floresan ışığında fiziksel ve kimyasal yönlerden 24 saate kadar stabildir. Enjeksiyonluk %5 dekstroz içindeseyreltilmiş ve buzdolabında (yaklaşık 2-8°C) ışıktan korunarak saklanan çözeltiler 48saat süreyle fiziksel ve kimyasal yönden stabildir. Enjeksiyonluk %0,9 sodyum klorürile yapılmış karışımların buzdolabında saklanması, düşük ve tek tük görülebilenpartikül insidansı nedeniyle, önerilmemektedir. İrinotekan ve irinotekan karışımlarınındondurulması ilacın presipitasyonuna neden olabilir ve bundan kaçınılmalıdır.Karışımların enjeksiyonluk %5 dekstroz veya enjeksiyonluk sodyum klorür ilehazırlanması durumunda, çözeltiler oda sıcaklığında tutulursa 6 saat içindekullanılmalıdır. Eğer rekonstitüsyon ve seyreltme sıkı aseptik koşullar (örn. LaminarAir Flow bench) altında yapılırsa İRİNOCAM çözeltisi ilk kırmadan (açılmadan)sonra 2-8°C'de saklanırsa 24 saat veya oda sıcaklığında saklanırsa 12 saattekullanılmalıdır.

İnfüzyon çözeltisine başka ilaçlar ilave edilmemelidir. Çözelti ve içinde bulunduğu kap olanak verdiği sürece parenteral ilaç ürünleri uygulanmadan önce partikül maddeve renk değişikliği bakımından gözle kontrol edilmelidir.

Mikrobiyolojik tehlikeleri azaltmak için, infüzyon çözeltilerinin kullanım öncesinde derhal hazırlanması ve hazırlanma sonrasında mümkün olduğunca erken uygulanmasıönerilir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

2 ml'lik amber renkli Tip I cam flakon (1 ml x 1 flakon)

29

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Herhangi bir kullanılmamış ürün ya da atık materyal, yerel düzenlemelere uygun olarak atılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygunolarak imha edilmelidir.

Diğer potansiyel olarak toksik antineoplastik ilaçlarda olduğu gibi İRİNOCAM dikkatle hazırlanmalıdır. Hazırlanırken gözlük, maske ve eldiven gerekmektedir.

Eğer hazırlama sırasında deri ile temas ederse derhal sabun ve su ile yıkanmalıdır. Eğer mukoz membranlarla temas ederse derhal su ile yıkanmalıdır.

Parenteral müstahzarlar, çözelti ve kabı olanak tanıyorsa, uygulamadan önce partikül maddelere ve renk bozulmalarına karsşı gözle iyice incelenmelidir. Flakonu partikülmaddelere karşı inceleyin ve müstahzarı, flakondan şırıngaya çekildiğinde tekrarinceleyin.

İntravenöz infüzyonun uygulama için hazırlanması

Diğer enjeksiyonla uygulanan ürünlerde olduğu gibi İRİNOCAM aseptik olarak hazırlanmalıdır (bkz.Bölüm 6.3 Raf ömrü).

Rekonstütisyon sonrası flakonlarda herhangi bir çökelti gözlemlenirse, ürün sitotoksik ajanların standart prosedürlerine göre imha edilmelidir.

Aseptik koşullarda flakondan gereken miktarda kalibre edilmiş enjektör ile çekilen İRİNOCAM çözeltisi 250 ml'lik infüzyon torbasına veya % 0,9 sodyum klorürçözeltisi veya

%7. RUHSAT SAHİBİ

Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş. Mahmutbey Mah. 2477. Sok. No: 23Bağcılar / İstanbulTelefon: (0 212) 410 39 50Faks: (0 212) 447 61 65

8. RUHSAT NUMARASI

237/68

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 07.12.2011 Ruhsat yenileme tarihi:

30

¹

²

³

⁴

⁵

⁶

⁷