Temodal 20 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TEMODAL 20 mg Sert kapsül Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Temozolomid...................................20 mg

Yardımcı maddeler:

Anhidr laktoz (sığırdan elde edilir)... 182,2 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert kapsül.

Sert kapsüller opak beyaz gövdeli ve opak sarı kapaklı olup, siyah mürekkep ile yazılmıştır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

TEMODAL, birinci basamakta yeni tanı konmuş glioblastoma multiforme tedavisinde radyoterapi ile birlikte ve sonrasında endikedir.

TEMODAL, standart tedaviden sonra nükseden veya progresyon gösteren glioblastoma multiforme veya anaplastik astrositoma gibi malign glioma hastalarında endikedir.

TEMODAL, metastatik malign melanomlu hastaların tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

TEMODAL sadece beyin tümörleri konusunda uzman doktorlar tarafından reçetelendirildiği zaman kullanılmalıdır.

TEMODAL yemekten en az bir saat önce, aç karnına verilmelidir. Uygulamadan önce veya sonra antiemetik tedavisi uygulanabilir.

TEMODAL tedavisi hastalığın ilerlemesine kadar maksimum 2 yıl sürdürülebilir.

Yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli erişkin hastalar:

Eşzamanlı faz:

TEMODAL, radyoterapi (30 fraksiyonda verilen 60 Gy) ile eşzamanlı olarak, 42 gün süreyle günde 75 mg/m² dozunda ve takibinde 6 kür adjuvan tedavi olarak oral yoldan verilir. Dozazaltılması önerilmez; ama hastanın toleransına göre doza ara verilebilir. Aşağıdaki koşullarıntümü sağlanır ise, TEMODAL ile eş zamanlı dönem 42 günden 49 güne kadar sürdürülebilir:

- mutlak nötrofil sayısı > 1,5 x 10⁹ /l;

- trombosit sayısı > 100 x 10⁹ /l;

- genel toksisite kriterleri (CTC) hematolojik olmayan toksisite <evre 1 (alopesi, bulantı vekusma dışında).

1/16

Tedavi sırasında her hafta tam kan sayımı yapılmalıdır. Eşzamanlı fazdaki TEMODAL dozuna, Tablo 1'de belirtilen hematolojik ve hematolojik olmayan toksisite kriterlerine göreara verilmeli veya doz kesilmelidir.

Tablo 1Verilmesj veya Dozun Kesilmesi __

Toksisite TMZ Dozuna Ara Verilira TMZ Dozu Kesilir Mutlak Nötrofil Sayısı >0,5 ve <1,5 x 109/l <0,5 x 109/l Trombosit Sayısı >10 ve <100 x 109/l <10 x 109/l CTC Hematolojik-Olmayan Toksisite (alopesi, bulantı ve kusma dışında) CTC Evre 2 CTC Evre 3 veya 4

^a Eşzamanlı TMZ tedavisi aşağıdaki durumların tümü sağlandığı takdirde sürdürülebilir: mutlak nötrofil sayısı >1,5 x 10⁹/l; trombosit sayısı >100 x 10⁹/l; CTC hematolojik olmayantoksisite <evre 1 (alopesi, bulantı ve kusma dışında).

TMZ = TEMODAL; CTC = Ortak Toksisite Kriterleri.

Adjuvan Faz (monoterapi)

TEMODAL + Radyoterapi fazı tamamlandıktan 4 hafta sonra, TEMODAL adjuvan tedavi olarak 6 kür daha uygulanır. 1. kürdeki doz (adjuvan) 5 gün süreyle günde bir defa 150 mg/m²verilmesini takiben 23 gün tedavi uygulanmamasıdır. 2. kürün başlangıcında, eğer 1. kür içinCTC hematolojik-olmayan toksisite evre <2 (alopesi, bulantı ve kusma dışında), mutlaknötrofil sayısı (ANC) > 1,5 x 10⁹/l ve trombosit sayısı > 100 x 10⁹/l ise doz 200 mg/m² 'yeyükseltilir. 2. kürde doz yükseltilmemişse sonraki kürlerde doz yükseltilmemelidir. Toksisiteoluşmazsa, sonraki her kürün ilk 5 günü için günlük doz 200 mg/m² olarak kalır. Adjuvan fazsırasındaki doz azaltmaları

Tablo 2 ve 3

'e göre uygulanmalıdır.

Tedavi sırasında 22. günde tam kan sayımı yapılmalıdır (ilk TEMODAL dozundan 21 gün sonra). TEMODAL dozu

Tablo 3

'e göre azaltılmalı veya kesilmelidir.

Tablo 2 Adjuvan Tedavi için TEMODAL Dozu Düzeyleri

Doz Düzeyi Doz (mg/m2/gün) Notlar -1 100 Önceki toksisite için doz azaltılır 0 150 1. kürdeki doz 1 200 Toksisite yoksa 2-6. kürlerdeki doz

Tablo 3 Adjuvan Tedavi Sırasında TEM ODAL Dozunun Azaltılması ve Kesilmesi Toksisite TMZ 1 Doz Düzeyi Azaltılıra TMZ Kesilir Mutlak Nötrofil Sayısı <1 x 109/L b Trombosit Sayısı <50 x 109/L b CTC Hematolojik Olmayan Toksisite (alopesi, bulantı, kusma dışında) CTC Evre 3 CTC Evre 4b

a TMZ doz düzeyleri Tablo 2'de sıralanmıştır. b Doz 100 mg/m2'ye düşürüldüğünde halen kabul edilemeyen toksisite gerçekleşiyorsa, veya dozun azaltılmasında sonra aynı evre 3 hematolojik olmayan toksisite (alopesi, bulantı,kusma dışında) oluşursa TMZ kesilmelidir. TMZ = TEMODAL; CTC = Ortak Toksisite Kriterleri.

Nükseden veya progresif glioması veya malign melanomu olan erişkin hastalar:

TEMODAL oral yoldan 28 günde bir tekrarlanan kürler halinde uygulanır. Önceden

kemoterapi uygulanmamış hastalarda 5 gün süreyle günde bir defa 200 mg/m² dozunda

₂

Bdge DoveriiırKOnc§denık©mQterapiMy5gHlaemıştoastalardabaflingifed0z»:/Sü«dekbirgdefea150itmg/m² 2/16

olup ikinci kürde eğer hematolojik toksisite yoksa bu doz günde 200 mg/m²'ye yükseltilir. Sonraki kürün birinci gününde mutlak nötrofil sayısının (MNS) 1,5 x 10⁹/l'ye eşit veyabundan büyük olması ve trombosit sayısının 100 x 10⁹/l'ye eşit veya bundan büyük olmasıgerekir. Temodal için toksisitiye bağlı doz değişikliklerinin, en düşük mutlak nötrofil veplatelet sayılarına göre yapılması gerekmektedir.

Nükseden veya progresif glioması olan pediyatrik hastalar:

Üç yaş ve daha büyük hastalarda TEMODAL oral yoldan 28 günde bir tekrarlanan kürlerde, 5 gün süreyle 200mg/m² dozunda verilir. Önceden kemoterapi uygulanmış pediyatrik hastalarda başlangıç dozu5 gün süreyle günde bir defa 150 mg/m² olmalı ve hematolojik toksisite yoksa doz bir sonrakikürde 5 gün süreyle günde bir defa 200 mg/m²'ye yükseltilmelidir.

Nükseden veya progresif malign glioma veya malign melanomda doz değişiklikleri için laboratuar parametreleri: İlacın dozunu ayarlamadan önce, aşağıdaki laboratuar parametrelerininmevcut olması gerekir: Mutlak nötrofil sayısı (MNS) > 1,5 x 10⁹/L ve trombosit > 100 x 10⁹/L.22. günde (ilk dozdan 21 gün sonra) veya bu günü takiben 48 saat içinde tam kan sayımıyapılmalıdır ve mutlak nötrofil sayısı 1,5 x 10⁹/L ve trombosit sayısı 100 x 10⁹/L 'nin üzerineçıkana dek haftada bir tekrarlanmalıdır. Eğer herhangi bir tedavi kürü sırasında mutlak nötrofilsayısı < 1,0 x 10⁹/L veya trombosit sayısı < 50 x 10⁹/L altına düşerse, takip eden kürde dozdüzeyi bir basamak (50 mg/m²) azaltılmalıdır. Doz düzey basamakları,100 mg/m²,150 mg/m² ve200 mg/m²'dir. Önerilen en düşük doz 100 mg/m²'dir.

Uygulama şekli:

Kapsüller oral yolla alınmalıdır. TEMODAL verilmesini takiben kusma olursa, aynı gün içinde ikinci bir doz verilmemelidir.

• TEMODAL aç karnına alınmalıdır (Yemekten en az bir saat önce).

• Kapsüller bir bardak su ile yutulmalıdır.

• Kapsüller açılmamalı veya çiğnenmemelidir.

• Doz mümkün olan minimum sayıda kapsül ile sağlanmalıdır.

• Kapsülün tahrip olması halinde, cilt ya da muköz membranların kapsülün toz içeriği iletemasından kaçınılmalıdır. Temas olduğu takdirde bölge iyice yıkanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği

Normal hepatik fonksiyonu olan hastalar ve hafif ya da orta dereceli hepatik disfonksiyonu olan hastalarda temozolomidin farmakokinetiği karşılaştırılabilir düzeydedir.

Ağır karaciğer fonksiyon bozukluğu olan (Child-Pugh Sınıflaması: Kategori C) veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda TEMODAL uygulanmasına ilişkin veriler mevcutdeğildir. Temozolomidin farmakokinetik özelliklerine dayanarak ağır karaciğer bozukluğuveya herhangi derece böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz azaltımına gerekduyulmamaktadır. Ancak, TEMODAL bu hastalara verilirken dikkatli olunmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

3 yaşın altındaki çocuklarda TEMODAL kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur. 3 yaş üzerindeki çocuklarda deneyim sınırlıdır. 18 yaşın altındaki malign melanom hastalarındakullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

3 yaşın altındaki çocuklarda etkililik ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

19-78 yaş arasındaki popülasyondaki farmakokinetik analizlere göre temozolomid klerensi yaştan etkilenmez. Bununla birlikte, 70 y

logrufama Kodu: lZW56aklUSHY3ZW56M0FySHY3Z'W56MffF;

3/16

nötropeni ve trombositopeni riski daha fazladır (bkz. Bölüm 4.4). Bu yüzden, yaşlı hastalarda TEMODAL kullanımında dikkatli olunmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

TEMODAL,

- Etkin maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırıduyarlılığı,

- Dakarbazine (DTIC) karşı aşırı duyarlılığı,

- Ağır miyelosupresyonu olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Fırsatçı enfeksiyonlar ve enfeksiyonların reaktivasyonu

TEMODAL ile tedavi sırasında fırsatçı enfeksiyonlar (Pneumocystis jirovecii pnömonisi gibi) ve enfeksiyonların reaktivasyonu (hepatit B virüsü (HBV), sitomegalovirüs (CMV) gibi)gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Pneumocystis jiroveciipnömonisi

Bir pilot çalışmada uzatılmış 42 günlük şemayla eş zamanlı olarak TEMODAL ve radyoterapi alan hastaların

Pneumocystis jirovecii

pnömonisi (PCP) gelişimi yönünden özel bir riske sahipoldukları gösterilmiştir. Bu nedenle, 42 günlük (maksimum 49 günlük) rejimde eş zamanlıTEMODAL ve radyoterapi alan bütün hastalara lenfosit sayısı ne olursa olsun PCP içinprofilaksi uygulanması gerekir. Lenfopeni ortaya çıkarsa, hastalar lenfopeni Evre <1'egerileyinceye kadar profilaksiye devam etmelidir.

Temozolomidin, daha uzun süreli bir dozaj rejiminde kullanılması durumunda PCP görülme sıklığı artabilir. Ancak, temozolomid alan tüm hastalar, özellikle de steroid kullanan hastalar,doz rejimine bakılmaksızın PCP açısından yakından izlenmelidir. Özellikle deksametazonveya diğer steroidlerle birlikte TEMODAL kullanan hastalarda ölümcül solunum yetmezliğivakaları rapor edilmiştir.

HBV

Ölümle sonuçlanan bazı vakalarda, hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonuna bağlı hepatit rapor edilmiştir. Pozitif hepatit B serolojisi olan hastalarda (aktif hastalığı olanlar da dahil)tedaviye başlanmadan önce karaciğer hastalığında uzmanlara danışılmalıdır. Tedavi sırasındahastalar izlenmeli ve uygun şekilde tedavi edilmelidir.

Herpetik meningoensefalit

Pazarlama sonrası vakalarda, eş zamanlı steroid kullanan vakalar dahil, radyoterapi ile birlikte temozolomid alan hastalarda herpetik meningoensefalit (ölümle sonuçlanan vakalar dahil)görülmüştür.

Hepatotoksisite

TEMODAL ile tedavi edilen hastalarda ölümcül karaciğer yetmezliği dahil olmak üzere karaciğer hasarı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Tedaviye başlamadan önce karaciğerfonksiyon testleri yapılmalıdır. Bu testler anormal ise, hekimler temozolomide başlamadanönce ölümcül karaciğer yetmezliği potansiyeli dahil risk/yarar oranını değerlendirmelidir. 42günlük tedavi kürü alan hastalarda, karaciğer fonksiyon testleri bu kürün ortalarındatekrarlanmalıdır. Tüm hastalarda, her bir tedavi küründen sonra karaciğer fonksiyon testleriyapılmalıdır. Anlamlı karaciğer fonksiyon anormallikleri saptanan hastalarda hekimlertedaviye devam edilmesinin risk/yarar oranını değerlendirmelidir. En son temozolomidtedavisinden birkaç hafta sonra veya daha sonra karaciğer toksisitesi meydana gelebilir.

Belge Doama Kodu: lZW56aklÜSHY3ZW56M0FySHY3ZW56M0Fy Belge Takip Adresi:https://www .turkiye.gc3v.tr/saglik-titck-ebys

4/16

Maligniteler

Çok nadir olarak miyeloid lösemi dahil olmak üzere miyelodisplastik sendrom ve sekonder malignite vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Antiemetik tedavi

Bulantı ve kusma TEMODAL tedavisiyle çok yaygın şekilde görülür. TEMODAL uygulanmadan önce veya uygulandıktan sonra antiemetik tedavi uygulanabilir.

Yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli erişkin hastalar için:

Eş zamanlı fazın başlangıç dozundan önce anti-emetik profilaksisi önerilir ve monoterapi fazında anti-emetik profilaksisi kuvvetle önerilir.

Nükseden veya _progresif malign glioması olan hastalar:

Önceki tedavi kürlerinde şiddetli (evre 3 veya 4) kusma yaşayan hastalarda antiemetik tedavi gerekebilir.

Laboratuvar parametreleri

TEMODAL ile tedavi edilen hastalar uzun süren pansitopeni dahil miyelosupresyon yaşayabilir; bu durum bazı vakalarda ölümle sonuçlanan aplastik anemiye neden olabilir. Bazıvakalarda karbamazepin, fenitoin ve sülfametoksazol/trimetoprim gibi aplastik anemiyleilişkili tıbbi ürünlere eş zamanlı maruz kalım değerlendirmeyi karmaşıklaştırır. Tedavidenönce aşağıdaki laboratuvar parametreleri karşılanmalıdır: MNS > 1,5 x 10⁹/l ve trombositsayısı > 100 x 10⁹/l. İlk dozdan 21 gün sonra (22. günde) veya o günden sonraki 48 saatiçinde tam kan sayımı yapılmalı ve MNS 1,5 x 10⁹/l'nin üzerine ve trombosit sayısı 100 x10⁹/l'nin üzerine çıkıncaya kadar haftada bir tam kan sayımı yapılmalıdır. Herhangi bir kürdeMNS 1,0 x 10⁹/l'nin altına veya trombosit sayısı 50 x 10⁹/l'nin altına düşerse bir sonrakikürde 1 doz düzeyi azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Doz düzeyleri 100 mg/m², 150 mg/m² ve200 mg/m²'dir. Önerilen en düşük doz 100 mg/m² dir.

Pediyatrik kullanım:

3 yaşın altındaki çocuklarda TEMODAL kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur. Daha büyük yaştaki çocuklarda ve ergenlerde deneyim çok sınırlıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1).

Yaşlı hastalarda kullanım (70 yaş üzeri):

Yaşlı hastalarda genç hastalara göre nötropeni ve trombositopeni riski daha fazladır. Bu nedenle, yaşlı hastalarda TEMODAL kullanımında dikkatli olunmalıdır.

Kadın hastalar

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, TEMODAL ile tedavi edilirken ve tedavinin tamamlanmasını takiben en az 6 ay boyunca hamilelikten kaçınmak için etkili doğumkontrolü kullanmalıdır.

Erkek hastalar:

TEMODAL ile tedavi edilen erkeklerin son dozu aldıktan sonra en az 3 ay süreyle çocuk sahibi olmamaları ve tedaviden önce spermlerin dondurularak korunması konusunda tavsiyealmaları önerilir (bkz. Bölüm 4.6).

Laktoz:

TEMODAL her bir kapsülde 182,2 mg laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

5/16

Sodyum:

Bu tıbbi ürün, kapsül başına 1 mmol'den daha az sodyum (23 mg) içerir, yani esasen 'sodyum içermez'.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Ayrı bir faz I çalışmada, ranitidinle birlikte TEMODAL uygulaması temozolomidin emilim derecesinde ya da onun aktif metaboliti monometil triazenoimidazol karboksamide (MTIC)maruz kalımda değişikliklere yol açmamıştır.

TEMODAL yemekle birlikte uygulandığında C

maksmaks

'daki değişimin klinik anlamlılığı bertaraf edilemeyeceğinden,TEMODAL yemekle birlikte uygulanmamalıdır.

Faz II çalışmalardaki popülasyon farmakokinetiği üzerinde yapılan bir analize dayanarak deksametazon, proklorperazin, fenitoin, karbamazepin, ondansetron, H2reseptörantagonistleri veya fenobarbital ile birlikte uygulanması, temozolomidin klerensinideğiştirmemektedir. Valproik asit ile birlikte uygulanması durumunda temozolomidklerensinde küçük fakat istatistiksel olarak anlamlı bir azalma meydana gelmektedir.

Temozolomidin diğer tıbbi ürünlerin metabolizması ya da eliminasyonu üzerindeki etkilerini belirlemek amacıyla hiçbir çalışma yapılmamıştır. Bununla beraber temozolomid karaciğerdemetabolize edilmediği ve proteinlere düşük oranda bağlandığı için, diğer tıbbi ürünlerinfarmakokinetiğini etkilemesi muhtemel değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Temozolomid ile diğer miyelosupresif ajanların kombine kullanımı, miyelosupresyon olasılığını artırabilir.

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, TEMODAL alırken ve tedavinin tamamlanmasını takiben en az 6 ay boyunca hamilelikten kaçınmak için etkili doğum kontrol yöntemikullanmalıdır.

Gebelik dönemi

TEMODAL'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri mevcut değildir. 150 mg/m

^{2Laktasyon dönemi}

TEMODAL'in anne sütüne geçip geçmediği bilinmediğinden TEMODAL emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/ fertilite

Sıçan ve köpeklerde erkek üreme sisteminde toksisite gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

6/16

Erkek fertilitesi

Temozolomidin genotoksik etkileri olabilir. Bu nedenle, temozolomid ile tedavi edilen erkekler, etkili doğum kontrol önlemleri kullanmalı, son dozu aldıktan sonra en az 3 aysüreyle çocuk sahibi olmamalılardır ve temozolomid tedavisine bağlı geri dönüşsüz infertiliteolasılığı nedeniyle tedaviden önce spermlerini dondurarak saklamaları (kriyokonservasyon)önerilmelidir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TEMODAL bitkinlik ve uyku hali nedeniyle araç ve makine kullanma becerisi üzerinde hafif bir etki gösterebilir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Klinik çalışma deneyimi

Klinik çalışmalarda temozolomid ile tedavi edilen hastalarda bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar bulantı, kusma, konstipasyon, anoreksi, baş ağrısı, yorgunluk, konvülsiyonlar vedöküntüdür. Hematolojik advers reaksiyonların çoğu yaygın şekilde raporlanmıştır; derece 34 laboratuvar bulgularının sıklığı Tablo 4'den sonra sunulmaktadır.

Rekürren ve progresif gliomalı hastalarda bulantı (%43) ve kusma (%36) genellikle derece 1 veya 2'dir (24 saatte 0 - 5 kusma episodu) ve kendini sınırlayan tarzdadır veya standartantiemetik tedaviyle kolayca kontrol altına alınabilmiştir. Şiddetli bulantı ve kusma insidansı%4'dür.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Klinik çalışmalarda gözlenen ve temozolomidin pazarlama sonrası kullanımı sırasında bildirilen advers reaksiyonlar Tablo 4'de listelenmektedir.

Bu reaksiyonlar Sistem Organ Sınıfı ve sıklığa göre sınıflanmaktadır. Sıklık gruplamaları aşağıdaki standart oranlara göre tanımlanmaktadır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila< 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek > 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek(< 1/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor. Her bir sıklıkgruplamasında istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasıyla sunulmaktadır.

7/16

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın:	Febril nötropeni, nötropeni, trombositopeni, lenfopeni, lökopeni, anemi
Yaygın olmayan:	Uzamış pansitopeni, aplastik anemü, pansitopeni, peteşi
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın:	Alerjik reaksiyon
Yaygın olmayan:	Anaflaksi
Endokrin hastalıklar
Yaygın:	Cushingoidc
Yaygın olmayan:	Diabetes insipidus
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın:	Anoreksi
Yaygın:	Hiperglisemi
Yaygın olmayan:	Hipokalemi, alkalen fosfataz artışı
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın:	Ajitasyon, amnezi, depresyon, anksiyete, konfüzyon, insomni
Yaygın olmayan:	Davranış bozukluğu, emosyonel labilite, halüsinasyonlar, apati
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın:	Konvülsiyonlar, hemiparezi, afazi/disfazi, baş ağrısı
Yaygın:	Ataksi, denge bozukluğu, bilişsel bozukluk, konsantrasyon bozukluğu, bilinç azalması, başdönmesi, hipoestezi, hafıza bozukluğu, nörolojikbozukluk, nöropatid, parestezi, somnolans, konuşmabozukluğu, tat duyumunda değişiklik, tremor
Yaygın olmayan:	Status epileptikus, hemipleji, ekstrapiramidal bozukluk, parosmi, yürümede anormallik, hiperestezi, duyusal bozukluk, anormal koordinasyon
Göz hastalıkları
Yaygın:	Hemianopi, bulanık görme, görme bozukluğue, görme alanı defekti, diplopi, göz ağrısı
Yaygın olmayan:	Görme keskinliğinde azalma, gözlerde kuruluk
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın:	Sağırlıkf, vertigo, tinnitus, kulak ağrısıg
Yaygın olmayan:	İşitme bozukluğu, hiperakuzi, otitis media
Kardiyak hastalıklar
Yaygın olmayan:	Palpitasyon
Vasküler hastalıklar
Yaygın:	Hemoraji, pulmoner emboli, derin ven trombozu, hipertansiyon
Yaygın olmayan:	Serebral hemoraji, yüzde ve boyunda kızarıklık, sıcak basması
rul ama Kodu: 1Z W 56akl U S H Y3Z W56M0FvS H Y3Z W56M0Fv-Be lge T akip Adre s i: https: / /www. t ur kİ ve. go v. tr/s aglik-tit ck-cb vs-

8/16

^b Gastroenterit ve viral gastroenteriti içerir ^c Cushingoid ve Cushing sendromunu içerir

^d Nöropati, periferik nöropati, polinöropati, periferik duyusal nöropati ve periferik motor nöropatiyi içerir

^e Görme bozukluğu ve göz hastalığını içerir

^f Sağırlık, çift taraflı sağırlık, sensorinöral sağırlık ve tek taraflı sağırlığı içerir ^g Kulak ağrısı ve kulak rahatsızlığını içerir

^h Abdominal ağrı, alt abdominal ağrı, üst abdominal ağrı ve abdominal rahatsızlığı içerir ¹ Periferik ödem ve periferik şişliği içerir

^j Karaciğer fonksiyon testinde artış, alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı ve karaciğer enzimlerinde artışı içerir^k Radyasyon hasarını ve radyasyona bağlı cilt hasarını içerir^ Ölümle sonuçlanan vakaları içerir

Yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli hastalar:

Laboratuvar sonuçları:

TEMODAL dahil çoğu sitotoksik ajan için doz kısıtlayıcı olduğu bilinen miyelosupresyon (nötropeni ve trombositopeni) gözlemlenmiştir. Eş zamanlı ve monoterapi tedavi fazları içinlaboratuvar anormallikleri ve advers olaylar kombine edildiğinde, nötropenik olaylar dahilevre 3 veya evre 4 nötrofil anormallikleri hastaların % 8'inde gözlenmiştir. Trombositopenikolaylar dahil evre 3 veya evre 4 trombosit anormallikleri TEMODAL alan hastaların

%

14'ünde gözlenmiştir.

Nükseden veya progresif malign gliomalı hastalar:

Laboratuvar sonuçları:

Evre 3 veya 4 trombositopeni ve nötropeni malign glioma için tedavi edilen hastaların sırasıyla %19 ve %17'sinde görülmüştür. Bu durum hastaların sırasıyla %8 ve %4'ündeTemozolomid tedavisinin kesilmesini ve/veya hospitalizasyonu gerektirmiştir.Miyelosupresyon tahmin edilebilir olup (genellikle ilk birkaç kürde, en düşük noktası 21 ve28. günler arasında görülmüş), düzelme hızlı ve genellikle 1-2 hafta içinde olmuştur.Kümülatif miyelosupresyona ilişkin kanıtlar gözlenmemiştir. Trombositopeni varlığı kanamariskini arttırabilir ve nötropeni veya lökopeni varlığı enfeksiyon riskini arttırabilir.

Cinsiyet:

Klinik çalışma deneyiminin popülasyon farmakokinetik analizinde 101 kadın ve 169 erkek hastadaki en düşük mutlak nötrofil sayısı ve 110 kadın ve 174 erkek hastadaki en düşük mutlaktrombosit sayısı kaydedilmiştir. Evre 4 nötropeni, (MNS < 0.5 x 10⁹/l)), tedavinin 1. küründekadınlarda % 12, erkeklerde % 5, trombositopeni (< 20 x 10⁹/l) ise kadınlarda % 9 erkeklerde% 3 olarak saptanmıştır. 400 rekürran gliomalı hastayı içeren veri setinde, tedavinin ilk küründeEvre 4 nötropeni kadınların % 8, erkeklerin % 4'ünde gelişirken, Evre 4 trombositopenikadınların % 8, erkeklerin ise % 3'ünde gelişmiştir. Yeni glioblastoma multiforme tanısıkonmuş 288 hastayı içeren bir çalışmada, tedavinin ilk küründe Evre 4 nötropeni kadınların% 3'ünde görülürken erkeklerde bu oran % 0'dır. Evre 4 trombositopeni ise kadınların % 1'indegörülürken erkeklerde bu oran % 0'dır.

Pediyatrik popülasyon

Oral Temozolomid nüks eden beyin sapı glioması veya nüks eden yüksek dereceli astrositoması olan pediyatrik hastalarda (3-18 yaş arası) 28 günde bir 5 gün boyuncauygulanan bir rejimde çalışılmıştır. Veriler sınırlı olmakla birlikte, çocuklardaki toleransınerişkinlerdekiler ile aynı olması beklenir. 3 yaşın altındaki çocuklarda temozolomidin

güvenliliği belirlenmemiştifi^{11 bel}§^e> gü^venli elektronik imza ile imzalanmıştır.

10/16

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlanma yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Hastalarda 500, 750, 1000 ve 1250 mg/m²'lik (5 gün boyunca kür başına toplam doz) dozlar klinik olarak incelenmiştir. Doz kısıtlayıcı toksisite hematolojik toksisitedir ve birçok dozdabildirilmiştir, fakat yüksek dozlarda daha şiddetli olması beklenir. Bir hastada 10,000 mg'lık(5 gün boyunca tek bir kürde toplam doz) doz aşımı yaşanmıştır. Bildirilen yan etkilerpansitopeni, pireksi, çoklu organ yetmezliği ve ölümdür. 5 günden uzun (64 güne kadar)tedavide önerilen dozu almış hastalarda enfeksiyon ile birlikte ya da enfeksiyonsuz kemikiliği supresyonu bildirilmiş ve bazı vakalarda şiddetli ve uzun süreli olmuş ve ölüm ilesonuçlanmıştır. Doz aşımı durumunda hematolojik inceleme gerekmektedir. Gerektiğitakdirde destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar - Diğer alkilleyici ajanlar ATC Kodu: L01AX03

Etki mekanizması

Temozolomid fizyolojik pH'da hızlı bir kimyasal dönüşüm göstererek aktif bileşen olan monometil triazenoimidazol karboksamide (MTİK) dönüşen bir triazendir. MTİK'ninsitotoksisitesinin, primer olarak guaninin O⁶ pozisyonunun alkilasyonundan ve ilaveten N⁷pozisyonunda alkilasyonundan ileri geldiği düşünülmektedir. Bunu takiben gelişen sitotoksiklezyonların, metil katılımının anormal onarımı ile ilgili olduğu düşünülmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Yeni teşhis edilen şlioblastoma multiforme

Toplam 573 hasta TEMODAL + RT (n=287) veya tek başına RT (n=286) almak üzere randomize edilmiştir. TEMODAL + RT kolundaki hastalar RT'nin ilk gününden itibarenRT'nin son gününe kadar 42 gün süreyle (maksimum 49 gün) günde bir kez eş zamanlıTEMODAL (75 mg/m²) almıştır. Bunu RT'nin bitiminden sonraki 4 haftadan başlayarak 6küre kadar, 28 günlük her bir kürün 1-5. günlerinde verilen TEMODAL monoterapisi (150200 mg/m²) izlemiştir. Kontrol kolundaki hastalar yalnızca RT almıştır. RT ve kombineTEMODAL tedavisi süresince

Pnemocytis jirovecii

pnömonisine (PCP) yönelik profilaksigerekmiştir.

Tek başına RT kolundaki 282 hastadan 161'i (% 57) ve TEMODAL + RT kolundaki 277 hastadan 62'sine (% 22) takip döneminde kurtarıcı tedavi olarak TEMODAL uygulanmıştır.

Genel sağkalım için tehlike oranı (HR) 1,59'dur (HR için % 95 güven aralığı (GA) =1,33 -1,91) ve log-rank p değeri TEMODAL kolunun lehine < 0,0001'dir. Hesaplanan 2 yıl veya daha uzun süre hayatta kalma olasılığı (% 26'ya karşı % 10) RT + TEMODAL kolunda dahayüksektir. Yeni teşhis edilmiş glioblastoma multiformeli hastaların tedavisinde RT'ye eş

11/16

zamanlı TEMODAL eklenmesi ve ardından TEMODAL monoterapisi tek başına RT'ye kıyasla genel sağkalımda (OS) istatistiksel olarak anlamlı iyileşme göstermiştir (Şekil 1).

ITT Popülasyonu: Genel Sağkalım

Şekil 1. Genel sağkalım için Kaplan-Meier eğrileri (ITT (tedavi amaçlı) popülasyon)

Çalışmanın sonuçları performans durumu kötü olan bir hasta alt grubunda (WHO PS=2, n=70) tutarlı değildir ve bu alt grupta genel sağkalım ve progresyona kadar geçen süre her ikikolda benzerdir. Ancak bu hasta grubunda kabul edilemez risklerin mevcut olmadığıanlaşılmaktadır.

Nüks eden veya ilerleyen malign glioma

Cerrahiden ve RT'den sonra ilerleyen veya nüks eden glioblastoma multiformeli hastalarda (Karnofski performans durumu [KPS] > 70) klinik etkinlik verileri oral TEMODAL ileyürütülen iki klinik çalışmaya dayanmaktadır. Bunlardan biri 138 hastada (% 29'u daha öncekemoterapi almıştı) yürütülen karşılaştırmasız bir çalışma, diğeri ise toplam 225 hastada(% 67' si daha önce nitrozoüreye dayalı kemoterapi almıştı) yürütülen, TEMODAL'inprokarbazin ile karşılaştırıldığı randomize, aktif-kontrollü bir çalışmadır. Her iki çalışmada,birincil son nokta manyetik rezonans görüntülemesi veya nörolojik kötüleşme ile tanımlananprogresyonsuz sağkalımdır (PFS). Karşılaştırmasız çalışmada 6 ayda PFS % 19,progresyonsuz medyan sağkalım süresi 2,1 ay ve medyan genel sağkalım 5,4 aydır. MRgörüntülemelerine dayanan objektif yanıt oranı (ORR) % 8'dir.

Randomize, aktif-kontrollü çalışmada TEMODAL ile 6 ayda PFS prokarbazine göre anlamlı olarak daha fazladır (% 21'e karşı % 8 - ki-kare p = 0,008) ve medyan PFS sırasıyla 2,89 ayve 1,88 aydır (log sıra p = 0,0063). TEMODAL ve prokarbazin için medyan sağkalım süresisırasıyla 7,34 ay ve 5,66 aydır (log sıra p = 0,33). Altı ayda, TEMODAL kolunda hayattakalan hastaların oranı (% 60) prokarbazin koluna kıyasla(% 44) anlamlı olarak daha yüksektir(ki-kare p = 0,019). Daha önce kemoterapi almış hastalarda yarar KPS > 80 olan hastalardagösterilmiştir.

Nörolojik durumda kötüleşmeye kadar geçen süreye ilişkin veriler ve performans durumunda

Bdge D₍kötülfefmeye^wKadai^sıgeçen ⁶ⁱsüieye³flYşkin^)Fveriler^B'p¥bfeafbazine^tpgö'fe^wTEMO0ALⁱⁱⁱfehirtfeair 12/16

(KPS'nin < 70'e gerilemesi veya en az 30 puan azalma). Bu son noktalarda progresyona kadar geçen medyan süreler prokarbazine kıyasla TEMODAL ile 0,7 - 2,1 ay daha uzundur(log sıra p = < 0,01 - 0,03).

Nüks eden anaplastik astrositoma

Anaplastik astrositomalı hastaların ilk relapstaki tedavisinde oral TEMODAL'in güvenliliğini ve etkililiğini değerlendiren çok-merkezli, ileriye dönük bir faz II çalışmada, 6 ayda PFS% 46 ve medyan PFS 5,4 aydır. Medyan genel sağkalım süresi 14,6 aydır. Merkezi gözdengeçirmeyi yapan araştırmacının değerlendirmesine dayanan yanıt oranı tedavi amaçlıpopülasyonda (ITT) (n=162) % 35'dir (13 tam yanıt ve 43 kısmi yanıt). 43 hastada stabilhastalık bildirilmiştir. ITT popülasyonunda 6 aylık olaysız sağkalım oranı % 44 ve medyanolaysız sağkalım süresi 4,6 aydır; bu rakamlar progresyonsuz sağkalım sonuçlarıyla benzerdir.Uygun nitelikteki histoloji popülasyonunda etkinlik sonuçları benzerdir. Radyolojik objektifyanıta ulaşılması veya progresyonsuz durumun korunması yaşam kalitesinin korunması veyaiyileşmesiyle güçlü biçimde ilişkili bulunmuştur.

Pediyatrik hastalar:

Oral TEMODAL, 28 günde bir 5 gün boyunca günlük olarak uygulanmış bir rejimde nüks eden beyin sapı glioması ya da nüks eden yüksek evreli astrositomu olan pediyatrik hastalarda(3-18 yaş arası) incelenmiştir. TEMODAL'e tolerans erişkinlerdekine benzerdir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Temozolomid fizyolojik pH'de esas olarak aktif tür olan 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-karboksamide (MTİK) kendiliğinden hidrolize olur. MTİK, pürin ve nükleik asit biyosentezinde bilinen bir ara madde olan 5-amino-imidazol-4-karboksamide (AİK) ve aktifalkilleyici tür olduğuna inanılan metilhidrazine kendiliğinden hidrolize olur. MTİKsitotoksisitesinin, esas olarak guaninin O⁶ ve N⁷ pozisyonlarında olmak üzere DNAalkillenmesinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Temozolomid EAA'sına kıyasla MTİK veAİK'ye maruz kalım sırasıyla ~% 2,4 ve % 23'tür.

İn vivo

koşullarda MTİK'in t.1/2'sitemozolomidinkine (1,8 saat) benzerdir.

Emilim:

Erişkin hastalarda oral yoldan uygulandıktan sonra temozolomid hızla emilmekte ve dozdan sonra 20 dakika gibi kısa bir sürede doruk konsantrasyona ulaşmaktadır (ortalama süre 0,5 ile1,5 saat). ¹⁴C ile işaretlenmiş TEMODAL oral yolla uygulandıktan sonra ¹⁴C'nin dozdansonra 7 gün boyunca feçes ile ortalama atılım oranı % 0,8 bulunmuştur; bu oran tam emilimigösterir.

Dağılım:

Temozolomid proteinlere düşük oranda bağlanır (% 10-% 20) ve proteine yüksek oranda bağlanan maddelerle etkileşmesi beklenmez.

Klinik öncesi veriler ve insanlarda yapılan PET çalışmaları, temozolomidin kan beyin bariyerini hızla geçtiğini ve beyin-omurilik sıvısında (BOS) bulunduğunu düşündürmektedir.Beyin omurilik sıvısına penetrasyonu 1 hastada doanmıştır ve temozolomidin eğri altındakalan alanına göre BOS maruz kalımı plazmadakinin yaklaşık % 30'u kadardır; bu bulguhayvan verileriyle paraleldir.

13/16

Biyotransformasyon:

Oral uygulamayı takiben dozun ortalama % 5-% 10'u 24 saat içinde idrarla değişmeden ve geriye kalanı ise temozolomid asidi, 5-aminoimidazol-4-karboksamid (AİK) veyatanımlanmamış polar metabolitler şeklinde atılmaktadır. Plazma konsantrasyonları doza-bağımlı bir tarzda artmaktadır.

Eliminasyon:

Plazma yarılanma ömrü (t1/2) yaklaşık 1,8 saattir. ¹⁴C'nin eliminasyonu esas olarak böbreklerde gerçekleşir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Plazma konsantrasyonları doza bağlı olarak artar. Plazma klerensi, dağılım hacmi ve yarılanma ömrü dozdan bağımsızdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Temozolomidin popülasyon bazlı farmakokinetik analizi sonucunda plazma temozolomid klerensinin yaş, böbrek fonksiyonu veya tütün kullanımından bağımsız olduğu bulunmuştur.Diğer bir farmakokinetik çalışmada hafif ilâ orta dereceli hepatik disfonksiyonu bulunanhastaların, normal hepatik fonksiyonu olan hastalar ile benzer plazma farmakokinetikprofilleri olduğu gözlenmiştir.

Pediyatrik hastalarda eğri altında kalan alan (EAA) daha büyüktür; ancak, maksimum tolere edilebilen doz (MTD) hem çocuklar hem de erişkinlerde kür başına 1000 mg/m² dir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda ve köpeklerde tek kürlük (5 gün dozaj, 23 günlük tedavisiz dönem), üç ve altı kürlük toksisite çalışmaları yürütülmüştür. Toksisitenin primer hedefleri kemik iliği,lenforetiküler sistem, testisler ve gastrointestinal kanaldı ve daha yüksek dozlarda (test edilensıçanların ve köpeklerin % 60-100'ünde ölümcül olmuştur) retina dejenerasyonu gözlenmiştir.Erkek üreme sistemi ve retina dejenerasyonunu içeren istenmeyen olaylar hariç, toksisiteninbüyük kısmı geri dönüşlü olma bulguları sergilemiştir. Ancak retina dejenerasyonundansorumlu tutulan dozlar ölümcül doz aralığında olduğundan ve klinik çalışmalarda benzer biretki gözlenmediğinden, bu bulgunun klinik yönden önemli olduğu düşünülmemiştir.

Temozolomid embriyotoksik, teratojenik ve genotoksik alkilleyici ajandır. Temozolomid sıçan ve köpeklerde insanlara göre daha toksiktir ve klinik doz sıçan ve köpeklerde minimumölümcül doza yakındır. Lökositlerin ve trombositlerin doza bağlı olarak azalmaları,toksisitenin duyarlı birer göstergesidir. Altı kürlük sıçan çalışmasında meme karsinomları,deride keratoakantoma ve bazal hücreli adenomu içeren çeşitli neoplazmlar gözlenmiş ancakköpek çalışmalarında tümörler veya preneoplastik değişiklikler gözlenmemiştir. SıçanlarınTEMODAL'in onkojenik etkilerine özellikle duyarlı olduğu anlaşılmaktadır ve ilk tümörlerdozaja başlandıktan sonra 3 ay içinde görülmüştür. Bu latent dönem bir alkilleyici ajan içinbile çok kısadır.

Ames/Salmonella ve İnsan Periferik Kan Lenfositi (HPBL) kromozom aberasyonu testlerinin sonuçlarında pozitif bir mutajenik yanıt görülmüştür.

14/16

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

20 mg Sert Kapsül Kapsül içeriği:

Anhidr laktoz (sığırdan elde edilir)

Kolloidal silikon dioksit Sodyum nişasta glikolatTartarik asit

Stearik asit (sığırdan elde edilir)

Kapsül kabuğu:

Jelatin (sığırdan elde edilir)

Titanyum dioksit Sodyum lauril sülfatSarı demir oksit

Siyah mürekkep içeriği:

Gomalak (gomalak isimli canlıdan elde edilir)

Propilen glikol (E1520)

Saf su

Amonyum hidroksit Potasyum hidroksitSiyah demir oksit

6.2. Geçimsizlikler

Uygulanamaz.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın türü ve yapısı

1 adet tip I amber cam şişe, astara ve iç kapağa sahip iki parçalı, 28 mm-480, beyaz, polipropilen, çocuk emniyetli kapak ve absorbent pamuk içeren, sert karton kutu içerisindeyer alır.

Her şişede 5 adet kapsül içerir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kapsüller açılmamalıdır. Kapsülün tahrip olması halinde, cilt ya da muköz membranların kapsülün toz içeriği ile temasından kaçınılmalıdır. Temas olduğu takdirde bölge su ve sabunlahemen ve iyice yıkanmalıdır.

Herhangi bir kullanılmamış ürün ya da atık materyal, yerel düzenlemelere uygun olarak atılmalıdır.

15/16

Hastalara kapsülleri çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği bir yerde, tercihen kilitli bir dolapta saklamaları söylenmelidir. Kazara yutulmaları özellikle çocuklarda ölüme sebebiyetverebilir.

Kullanılmamış olan ürünler yada atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

Sitotoksik ve sitostatik beşeri tıbbi ürünlerin kullanımları sonucu boşalan iç ambalajlarının atıkları TEHLİKELİ ATIKTIR ve bu atıkların yönetimi 2/4/2015 tarihli ve 29314 sayılıResmi Gazetede yayımlanan Atık Yönetimi Yönetmeliğine göre yapılır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Merck Sharp Dohme İlaçları Ltd. Şti.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

No:199 Levent 199 Ofis Blok Kat:13 Levent 34394 İstanbulTel: (0212) 336 10 00Fax: (0212) 355 02 02

8. RUHSAT NUMARASI:

2021/279

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 07.09.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

16/16