Biktarvy 50 Mg/200 Mg/25 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

^ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız: Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BIKTARVY 50 mg/ 200 mg /25 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Her bir film kaplı tablet 50 mg biktegravire eşdeğer 52,45 mg biktegravir sodyum, 200 mg emtrisitabin ve 25 mg tenofovir alafenamide eşdeğer 28,04 mg tenofovir alafenamid fumaratiçerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddelerin tüm listesi için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet.

Bir yüzünde “GSI”, diğer yüzünde “9883” damgası bulunan morumsu kahverengi, kapsül şekilli, film kaplı tablet. Her tablet yaklaşık 15 mm x 8 mm boyutlarındadır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

BIKTARVY integraz inhibitör sınıfına, emtrisitabine veya tenofovire karşı mevcut veya geçmişte viral direnç olduğuna dair kanıt bulunmayan insan immün yetmezlik virüsü 1 (HIV-1) ile enfekteyetişkinlerin tedavisinde endikedir (bkz. bölüm 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi

Tedavi, HIV enfeksiyonunun tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Günde bir kez bir tablet alınır.

Unutulan dozlar

1

Hasta bir BIKTARVY dozunu unutmuşsa ve dozun normalde alındığı saatten sonraki 18 saat içindeyse BIKTARVY'yi en kısa sürede almalı ve normal dozlam planına devam etmelidir.Hastanın BIKTARVY dozunu unutmasından bu yana 18 saatten fazla zaman geçmişse hastaunutulan dozu almamalı ve normal dozlam planına devam etmelidir.

Hasta BIKTARVY'yi aldıktan sonraki 1 saat içinde kusarsa, başka bir tablet alınmalıdır. Hasta BIKTARVY'yi almasından 1 saatten daha uzun bir süre sonra kusarsa planlanan sonraki olağandoza kadar başka bir doz BIKTARVY alması gerekmez.

Uygulama şekli

Oral kullanım içindir.

BIKTARVY, günde bir kez oral yoldan aç karnına veya besinler ile birlikte alınabilir (bkz. bölüm

5.2) .

Film kaplı tabletler çiğnenmemeli, ezilmemeli veya bölünmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek bozukluğu

Tahmini kreatinin klerensi (CrCl) > 30 mL/dakika olan hastalarda BIKTARVY doz ayarlamasına gerek duyulmaz.

Son evre böbrek hastalığı olan (tahmini kreatinin klerensi < 15 mL/dakika) ve kronik hemodiyalize giren yetişkin hastalarda BIKTARVY için doz ayarlaması gerekli değildir. Bununla birlikte, sonevre böbrek hastalığı olan bu hastalarda BIKTARVY genel olarak kullanılmamalı ve ancakpotansiyel faydalarının potansiyel risklerinden üstün olduğu düşünülürse kullanılmalıdır (bkz.bölümler 4.4 ve 5.2). Hemodiyaliz günlerinde, günlük BIKTARVY dozunu hemodiyaliztedavisinin tamamlanmasından sonra uygulanır.

Tahmini kreatin klerensi >15 mL/dak ve < 30 mL/dak veya <15 mL/dak olan ve kronik hemodiyaliz almayan hastalarda BIKTARVY'nin güvenliliği belirlenmediğinden, bupopülasyonlarda BIKTARVY başlanmasından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer bozukluğu

Hafif (Child-Pugh Sınıf A) veya orta (Child-Pugh Sınıf B) şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda BIKTARVY için doz ayarlaması yapılması gerekmez. BIKTARVY şiddetli karaciğerbozukluğu (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalarda araştırılmamıştır, bu nedenle BIKTARVY'nin şiddetlikaraciğer bozukluğu olan hastalarda kullanılması önerilmez (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon

18 yaşından küçük çocuklarda BIKTARVY'nin güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Bu konuda veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon

65 yaş ve üzeri hastalarda BIKTARVY dozunun ayarlanmasına gerek yoktur (bkz. bölüm 4.8 ve

5.2) .

4.3 Kontrendikasyonları

Etkin maddelere veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

2

Rifampisin ve sarı kantaron (St John's wort,

Hypericum perforatum,4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antiretroviral tedavilerle yapılan etkili viral supresyonun cinsel temasla bulaşma riskini önemli ölçüde azalttığı kanıtlanmış olmasına rağmen, rezidüel bir risk gözardı edilemez. HIV'inbulaşmasını önlemek için ulusal kılavuzlara uygun önlemler alınmaya devam edilmelidir.

HIV ve hepatit B veya C virüsü ile koenfekte olan hastalar

Antiretroviral tedavi alan kronik hepatit B veya C hastaları, şiddetli ve potansiyel olarak ölümcül hepatik advers reaksiyonlar açısından yüksek risk altındadır.

HIV-1 ve hepatit C virüsü (HCV) ile koenfekte olan hastalarda BIKTARVY'ye ilişkin kısıtlı güvenlilik ve etkililik verisi bulunmaktadır.

BIKTARVY hepatit B virüsüne (HBV) karşı etkin olan tenofovir alafenamid içerir.

HIV ile birlikte HBV ko-enfeksiyonu olan hastalarda BIKTARVY tedavisinin sonlandırılması, şiddetli akut hepatit alevlenmelerine neden olabilir. HIV ile birlikte HBV ko-enfeksiyonu olanhastaların BIKTARVY tedavisi kesildikten sonra en azından birkaç ay süreyle hem klinik, hem delaboratuvar sonuçlarıyla yakından izlemi gereklidir.

Karaciğer hastalığı

Altta yatan önemli karaciğer bozuklukları bulunan hastalarda, BIKTARVY'nin güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Kronik aktif hepatit dahil, karaciğer işlev bozukluğu bulunan hastalarda kombine antiretroviral tedavi (kART) ile karaciğer işlevlerinde anormallik görülme sıklığı artar ve bu hastaların standartuygulamayla izlenmeleri gerekir. Eğer bu tür hastalarda, karaciğer hastalığında kötüleşmeye dairbir kanıt var ise tedaviye ara verilmesi ya da tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Vücut ağırlığı ve metabolik parametreler

Antiretroviral tedavi sırasında vücut ağırlığında ve kan lipidleri ve kan şekeri düzeylerinde bir artış meydana gelebilir. Bu gibi değişiklikler kısmen hastalık kontrolü ve yaşam biçimine bağlı olabilir.Lipidlerdeki artışı tedavi ile ilişkilendiren bazı kanıtlar vardır ama kilo artışını tedavi ileilişkilendiren güçlü kanıt bulunmamaktadır. Kan lipidleri ve glikozun izlenmesinde belirlenmişHIV tedavi kılavuzlarına başvurulmaktadır. Lipid bozuklukları klinik olarak uygun şekilde tedaviedilmelidir.

İn uteromaruziyetin ardından mitokondriyal disfonksiyon

Nükleoz(t)id analoglar bir dereceye kadar mitokondriyal fonksiyonu etkileyebilir, bu etki en çok stavudin, didanozin ve zidovudin ile belirgindir.

İn utero

ve/veya postnatal nükleozid analoglarınamaruz kalan HIV negatif bebeklerde mitokondriyal disfonksiyon vakaları bildirilmiştir; bunlarbüyük çoğunlukla zidovudin içeren rejimlerle uygulanan tedaviyi ilgilendirmektedir. Bildirilenbaşlıca advers reaksiyonlar hematolojik bozukluklar (anemi, nötropeni) ve metabolikbozukluklardır (hiperlaktatemi, hiperlipazemi). Bu olaylar genellikle geçici olmuştur. Seyrekolarak geç başlangıçlı bazı nörolojik bozukluklar (hipertoni, konvülsiyon, anormal davranış) raporedilmiştir. Bu tür nörolojik bozuklukların geçici mi yoksa kalıcı mı olduğu henüz

3

bilinmemektedir. Bu bulgular nükleoz(t)id analoglara

in utero

maruz kalan ve etiyolojisi bilinmeyen şiddetli klinik bulgular, özellikle nörolojik bulguları olan çocuklarda dikkatealınmalıdır. Bu bulgular, HIV'in dikey geçişini önlemek için gebe kadınlarda antiretroviral tedavikullanımıyla ilişkili geçerli, ulusal öneri kılavuzlarını etkilemez.

Laktik asidoz/steatozla birlikte şiddetli hepatomegali

BIKTARVY'nin bileşenleri, tenofovirin bir başka ön ilacı tenofovir DF (TDF) ve emtrisitabin dahil olmak üzere nükleozid analogların tek başına ya da diğer antiretrovirallerle kombinasyonhalinde kullanımıyla ölümcül vakalar da dahil olmak üzere, laktik asidoz ve steatozla birlikteşiddetli hepatomegali, bildirilmiştir. Laktik asidozu veya belirgin hepatotoksisiteyi (belirgintransaminaz yükselmelerin eşlik etmediği hepatomegali ve steatozu içerebilir) düşündüren klinikveya laboratuvar bulguları geliştiren tüm hastalarda BİKTARVY ile tedaviye ara verilmelidir.

İmmün reaktivasyon sendromu

Şiddetli immün yetersizliği olan HIV ile enfekte hastalarda, kART'ın uygulamaya koyulması sırasında, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı patojenlere karşı enflamatuvar bir reaksiyongelişebilir ve ciddi klinik durumlara veya semptomların şiddetlenmesine neden olabilir. Tipikolarak, bu tip reaksiyonlar, kART başlandıktan sonraki ilk birkaç hafta veya ay içindegözlenmiştir. Bunlarla ilgili örnekler sitomegalovirüs retiniti, yaygın ve/veya fokal mikobakteriyelenfeksiyonlar ve

Pneumocystis jirovecii

pnömonisidir. Tüm enflamatuvar semptomlardeğerlendirilmeli ve gerektiğinde tedaviye başlanmalıdır.

İmmün sistemin reaktivasyonu durumunda (Graves hastalığı ve otoimmun hepatit gibi) otoimmün hastalıkların oluşabildiği de bildirilmiştir; ancak otoimmün hastalıkların oluşma zamanıdeğişkendir ve tedaviye başlandıktan aylar sonra ortaya çıkabilmektedir.

Fırsatçı enfeksiyonlar

Hastalara BIKTARVY veya herhangi bir başka antiretroviral tedavinin HIV enfeksiyonunu iyileştirmediği ve kendilerinde hâlâ fırsatçı enfeksiyonlar ve HIV enfeksiyonunun diğerkomplikasyonlarının gelişebileceği bildirilmelidir. Bu nedenle, hastalar, HIV ile ilgili hastalıklarıbulunan hastaların tedavisi konusunda deneyimli hekimler tarafından yakın klinik gözetim altındatutulmalıdır.

Osteonekroz

Etiyolojinin birden çok faktöre bağlı olduğu (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli immünosupresyon, yüksek vücut kütle indeksi dahil) bağlı olduğu düşünülse de, osteonekrozolguları özellikle ilerlemiş HIV hastalığı bulunan ve/veya kombine ART'ye uzun süreli maruzkalan hastalarda rapor edilmiştir. Hastalara eklemde sızı ve ağrı, eklemde sertlik veya hareketgüçlüğü yaşamaları halinde tıbbi tavsiye almaları önerilmelidir.

Nefrotoksisite

Tenofovir alafenamid ile dozlam nedeniyle tenofovire düşük düzeylerde kronik maruziyet sonucu oluşan potansiyel nefrotoksisite riski göz ardı edilemez (bkz. bölüm 5.3).

BIKTARVY ile tedaviye başlanırken ya da başlamadan önce tüm hastalarda böbrek fonksiyonunun değerlendirilmesi ve klinik olarak uygun oldukça da tedavi süresince izlenmesi

4

önerilir. Böbrek fonksiyonunda klinik yönden önemli belirgin azalma gelişen ya da proksimal renal tübülopati kanıtı bulunan hastalarda BIKTARVY tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Son evre böbrek hastalığı olan ve kronik hemodiyalize giren hastalar

Son evre böbrek hastalığı olan (tahmini CrCl <15 mL/dak) ve kronik hemodiyalize giren yetişkinlerde genel olarak BIKTARVY tedavisinden kaçınılmalıdır fakat potansiyel faydalarıpotansiyel risklerden daha fazla olursa kullanılabilir (bkz. bölüm 4.2). Son evre böbrek hastalığıolan (tahmini CrCl < 15 mL/dak) ve kronik hemodiyalize giren HIV-1 ile enfekte yetişkinlerdeelvitegravir + kobisistat ile kombinasyon halinde sabit dozlu kombinasyon tablet olarakemtrisitabin + tenofovir alafenamidin (E/C/F/TAF) araştırıldığı bir çalışmada 96 haftaya kadaretkililik korunmuş fakat emtrisitabin maruziyeti böbrek fonksiyonu normal olan hastalara göreönemli derecede yüksek bulunmuştur. Etkililik, 10 hastanın 48 hafta için BIKTARVY'ye geçişyaptığı, çalışmanın uzatma fazında da korunmuştur. Ek advers reaksiyonlar saptanmamış olsa dayüksek emtrisitabin maruziyetinin sonuçları halen belirsizdir (bkz. bölümler 4.8 ve 5.2)

Diğer tıbbi ürünler ile birlikte uygulanması

BIKTARVY aç karnına magnezyum/alüminyum içeren antiasitler veya demir takviyeleri ile eşzamanlı olarak birlikte uygulanmamalıdır. BIKTARVY magnezyum ve/veya alüminyum içerenantiasitlerden en az 2 saat önce veya yemekle birlikte 2 saat sonra uygulanmalıdır. BIKTARVYdemir takviyelerinden en az 2 saat önce uygulanmalı veya yemekle birlikte alınmalıdır (bkz. bölüm4.5).

Bazı ilaçların BIKTARVY ile birlikte uygulanması tavsiye edilmemektedir; atazanavir, karbamazepin, siklosporin (IV veya oral kullanım), okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin,rifabutin, rifapentin veya sukralfat.

BIKTARVY diğer antiretroviral tıbbi ürünler ile birlikte uygulanmamalıdır.

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün her tabletinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

BIKTARVY, tenofovir alafenamid, tenofovir disoproksil, lamivudin veya HBV enfeksiyonunun tedavisi için kullanılan adefovir dipivoksil içeren tıbbi ürünlerle eş zamanlı olarakuygulanmamalıdır.

Biktegravir

Biktegravir CYP3A ve UGT1A1'in bir substratıdır. Biktegravirin hem CYP3A hem de UGT1A1'i potent olarak indükleyen rifampisin veya sarı kantaron gibi tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmasıbiktegravirin plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde azaltabilir. Bu da BIKTARVY'ninterapötik etkisinin kaybolmasına ve direnç gelişmesine yol açabilir. Bu nedenle, birlikte uygulamakontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Biktegravirin atazanavir gibi hem CYP3A hem de UGT1A1'ipotent olarak inhibe eden tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması biktegravirin plazmakonsantrasyonlarını önemli ölçüde artırabilir. Bu nedenle, birlikte uygulama önerilmez.

5

Biktegravir hem bir P-glikoprotein (P-gp), hem de bir meme kanseri direnç proteini (BCRP) substratıdır. Bu özelliğin klinik ilgisi belirlenmemiştir. Bu nedenle, biktegravir, P-gp'yi ve/veyaBCRP'yi ettiği olduğu bilinen tıbbi ürünlerle (örneğin, makrolidler, siklosporin, verapamil,dronedaron, glekaprevir/pibrentasvir ile) kombine edildiğinde dikkatli olunmalıdır (ayrıcaaşağıdaki tabloya da bakınız).

Biktegravir

in vitro

olarak organik katyon taşıyıcısı 2'yi (OCT2) ve çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon taşıyıcısı 1'i (MATE1) inhibe eder. BIKTARVY'nin OCT2 ve MATE1 substratı metforminlebirlikte uygulanması metformin maruziyetinde klinik olarak anlamlı bir artışa neden olmamıştır.BIKTARVY, OCT2 ve MATE1 substratlarıyla birlikte uygulanabilir.

Biktegravir

in vivo

CYP inhibitörü veya indükleyicisi değildir.

Emtrisitabin

Emtrisitabinle

in vitro

ve klinik farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları, diğer ilaçlarla CYP-aracılı etkileşim potansiyelinin düşük olduğunu göstermiştir. Aktif tübüler sekresyon yoluyla elimine edilen diğer ilaçlarla birlikte uygulanması emtrisitabinin ve/veya eş zamanlı kullanılanilaçların konsantrasyonlarını artırabilir. Böbrek işlevini azaltan ilaçlar, emtrisitabininkonsantrasyonlarını artırabilir.

Tenofovir alafenamid

Tenofovir alafenamid P-gp ve BCRP tarafından taşınır. BIKTARVY'nin P-gp ve BCRP aktivitesini güçlü bir şekilde etkileyen tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması tenofovir alafenamidabsorpsiyonunda değişimlere neden olabilir. P-gp aktivitesini indükleyen tıbbi ürünlerin (örneğinrifabutin, karbamazepin, fenobarbital) tenofovir alafenamid absorpsiyonunu azaltmasıbeklenmektedir; bu durum tenofovir alafenamidin plazma konsantrasyonunda düşüşe yol açarakBIKTARVY'nin terapötik etkisinin yitirilmesine ve direnç gelişmesine neden olabilir.BIKTARVY'nin P-gp ve BCRP'yi inhibe eden tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması, tenofoviralafenamidin absorpsiyonu ve plazma konsantrasyonunu arttırabilir.

Tenofovir alafenamid,

in vivo

CYP3A inhibitörü veya indükleyicisi değildir.

Diğer etkileşimler

BIKTARVY veya herbir bileşeni ile birlikte uygulanan tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler aşağıdaki Tablo 1'de listelenmiştir (artış “t”, azalma “j” ve değişiklik olmaması “^” işaretiylegösterilmiştir; tüm Etki Yok Sınırları %70-%143'tür).

Tablo 1: BIKTARVY ile tekil bileşenleri veya diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün/olası etkileşimmekanizması Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkiler. EAA, Cmaks, Cmin'deki ortalama değişim yüzdesi BIKTARVY ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler BİTKİSEL ÜRÜNLER Sarı kantaron (Hypericum perforatum) (CYP3A, UGT1A1 ve P-gp'nin indüksiyonu) BIKTARVY'nin hiçbir bileşeniyle etkileşimaraştırılmamıştır. Birlikte uygulama biktegravir ve tenofovir alafenamidplazma konsantrasyonlarınıazaltabilir. Sarı kantaron'un biktegravir etkin maddesi üzerindekietkisinden dolayıBIKTARVY'nin sarıkantaronla birlikteuygulanması kontrendikedir.

6

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün/olası etkileşimmekanizması	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkiler. EAA, Cmaks, Cmin'deki ortalama değişim yüzdesi	BIKTARVY ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
ANTİ-ENFEKTİFLER
Antimikobakteriyeller
Rifampisin (günde bir kez 600 mg), Biktegravir1 (CYP3A, UGT1A1 ve P-gp'nin indüksiyonu)	Biktegravir: EAA: | %75 Cmaks: i %28 Tenofovir alafenamid ile etkileşim araştırılmamıştır.Rifampisinin birlikteuygulanması tenofoviralafenamid plazmakonsantrasyonlarınıazaltabilir.	Rifampisinin BIKTARVY'nin biktegravir bileşeni üzerindeki etkisinedeniyle birlikte uygulamakontrendikedir.
Rifabutin (günde bir kez 300 mg), Biktegravir1 (CYP3A ve P-gp'nin indüksiyonu)	Biktegravir: EAA: i %38 Cmin: i %56Cmaks: i %20 Tenofovir alafenamid ile etkileşim araştırılmamıştır.Rifabutinin birlikteuygulanması tenofoviralafenamid plazmakonsantrasyonlarınıazaltabilir.	Tenofovir alafenamidde beklenen düşüş sebebiylebirlikte uygulama önerilmez.
Rifapentin (CYP3A ve P-gp'nin indüksiyonu)	BIKTARVY'nin hiçbir bileşeniyle etkileşimaraştırılmamıştır.Rifapentinin birlikteuygulanması biktegravir vetenofovir alafenamid plazmakonsantrasyonlarınıazaltabilir.	Birlikte uygulama önerilmez.

7

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün/olası etkileşimmekanizması	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkiler. EAA, Cmaks, Cmin'deki ortalama değişim yüzdesi	BIKTARVY ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
HIV-1 antiviral ajanları
Atazanavir (günde bir kez	Biktegravir:	Birlikte uygulama önerilmez.
300 mg), Kobisistat (günde	EAA: t %306
bir kez 150 mg), Biktegravir1	Cmaks:
(CYP3A, UGT1A1 ve P-gp/BCRP'nin inhibisyonu)
Atazanavir (günde bir kez	Biktegravir:
400 mg), Biktegravir2	EAA: t %315 Cmaks:
(CYP3A ve UGT1A1'in inhibisyonu)
Hepatit C virüsü antiviral ajanları
Ledipasvir/Sofosbuvir (günde	Biktegravir:	Birlikte uygulama üzerine
bir kez 90 mg/400 mg),	EAA: ~	doz ayarlaması gerekmez.
Biktegravir/Emtrisitabin/Ten	Cmin:
ofovir alafenamid2	Cmaks: Emtrisitabin: EAA: ~ Cmin: Cmaks: Tenofovir alafenamid: EAA: ~ Cmaks: Ledipasvir: EAA: ~ Cmin: Cmaks: Sofosbuvir: EAA: ~ Cmaks: Sofosbuvir metaboliti GS-331007: EAA: ~ Cmin: Cmaks:

8

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün/olası etkileşimmekanizması	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkiler. EAA, Cmaks, Cmin'deki ortalama değişim yüzdesi	BIKTARVY ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
Sofosbuvir/Velpatasvir/	Biktegravir:	Birlikte uygulama üzerine
Voksilaprevir (günde bir kez	EAA: ~	doz ayarlaması gerekmez.
400/100/100+100 mg3),	Cmin:
Biktegravir/Emtrisitabin/T en	Cmaks:
ofovir alafenamid
	Emtrisitabin:
(P-gp/BCRP'nin inhibisyonu)	EAA: ~ Cmin: Cmaks: Tenofovir alafenamid: EAA: t %57Cmaks: t %28 Sofosbuvir: EAA: ~ Cmaks: Sofosbuvir metaboliti GS-331007: EAA: ~ Cmin: Cmaks: Velpatasvir: EAA: ~ Cmin: Cmaks: Voksilaprevir: EAA: ~ Cmin: Cmaks:
Antifungaller
Vorikonazol (günde iki defa	Biktegravir:	Birlikte uygulama üzerine
300 mg), Biktegravir1	EAA: t %61 Cmaks:	doz ayarlaması gerekmez.
(CYP3A'nın inhibisyonu)
İtrakonazol	BIKTARVY'nin hiçbir
Posakonazol	bileşeniyle etkileşim araştırılmamıştır.
(P-gp/BCRP'nin inhibisyonu)	İtrakonazolveya posakonazolün birlikteuygulanması biktegravirplazma konsantrasyonlarınıartırabilir.

9

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün/olası etkileşimmekanizması	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkiler. EAA, Cmaks, Cmin'deki ortalama değişim yüzdesi	BIKTARVY ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
MAKROLİDLER
Azitromisin Klaritromisin (P-gp'nin inhibisyonu)	Etkileşim araştırılmamıştır. Azitromisinin veyaklaritromisinin birlikteuygulanması, biktegravirinplazma konsantrasyonlarınıyükseltebilir.	Bu ajanların BIKTARVY'nin biktegravir bileşeniüzerindeki potansiyel etkisinedeniyle dikkatliolunmalıdır.
ANTİKONVÜLSANLAR
Karbamazepin (günde iki kez 100 mg ila 300 mg'den titreedilmiştir), Emtrisitabin/Tenofovir alafenamid4 (CYP3A, UGT1A1 ve P-gp'nin indüksiyonu)	Tenofovir alafenamid: EAA: | %54Cmaks: | %57 Biktegravir ile etkileşim araştırılmamıştır.Karbamazepinin birlikteuygulanması biktegravirplazma konsantrasyonlarınıazaltabilir.	Birlikte uygulama önerilmez.
Okskarbazepin Fenobarbital Fenitoin (CYP3A, UGT1A1 ve P-gp'nin indüksiyonu)	BIKTARVY'nin hiçbir bileşeniyle etkileşimaraştırılmamıştır.Okskarbazepin, fenobarbitalveya fenitoinin birlikteuygulanması biktegravir vetenofovir alafenamid plazmakonsantrasyonlarınıazaltabilir.	Birlikte uygulama önerilmez.

10

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün/olası etkileşimmekanizması	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkiler. EAA, Cmaks, Cmin'deki ortalama değişim yüzdesi	BIKTARVY ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
ANTASİTLER, TAKVİYELE1	R VE TAMPONLANMIŞİLAÇı	LAR
Magnezyum/alüminyum içeren antasit süspansiyonu(20 mL tek doz5),Biktegravir (Polivalan katyonlarla şelasyon)	Biktegravir (2 saat önce antasit süspansiyonu, açkarnına): EAA: | %52 Cmaks: i %58 Biktegravir (2 saat sonra antasit süspansiyonu, açkarnına): EAA: ~ Cmaks: Biktegravir (eş zamanlı uygulama, aç karnına):EAA: | %79Cmaks: i %80 Biktegravir (gıda ile birlikte eş zamanlı uygulama): EAA: | %47 Cmaks: I %49	Biktegravir maruziyetinde önemli derecede düşüş olmasıbekleneceğinden,BIKTARVY magnezyumve/veya alüminyum içerentakviyelerle birliktealınmamalıdır (bkz. bölüm4.4). BIKTARVY magnezyum ve/veya alüminyum içerenantiasitlerden en az 2 saatönce veya yemekle birlikte 2saat sonra uygulanmalıdır.
Ferröz fumarat (324 mg tek doz), Biktegravir (Polivalan katyonlarla şelasyon)	Biktegravir (eşzamanlı uygulama, aç karnına): EAA: 1i %71 Biktegravir (yemekle birlikte eşzamanlı uygulama): EAA: ~ Cmaks: i %25	BIKTARVY demir içeren takviyelerden en az 2 saatönce uygulanmalı veyayemekle birlikte alınmalıdır.
Kalsiyum karbonat (1200 mg tek doz), Biktegravir (Polivalan katyonlarla şelasyon)	Biktegravir (eş zamanlı uygulama, aç karnına):EAA: 11 %42 Biktegravir (gıda ile birlikte eş zamanlı uygulama): EAA: ~ Cmaks:	BIKTARVY ve kalsiyum içeren takviyeler, aç veya tokkarnına, birlikte alınabilir.
Sukralfat (Çok değerli katyonlarla şelasyon)	BIKTARVY'nin hiçbir bileşeniyle etkileşimaraştırılmamıştır. Birlikte uygulama biktegravir plazma konsantrasyonlarınıazaltabilir.	Birlikte uygulama önerilmez.

11

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün/olası etkileşimmekanizması	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkiler. EAA, Cmaks, Cmin'deki ortalama değişim yüzdesi	BIKTARVY ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
ANTİDEPRESANLAR
Sertralin (50 mg tek doz), Tenofovir alafenamid 6	Tenofovir alafenamid: EAA: ~ Cmaks: Sertralin: EAA: ~ Cmaks: Biktegravir ve emtrisitabinle bir etkileşim oluşmasıbeklenmez.	Birlikte uygulama üzerine doz ayarlaması gerekmez.

12

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün/olası etkileşimmekanizması	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkiler. EAA, Cmaks, Cmin'deki ortalama değişim yüzdesi	BIKTARVY ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
İMMUN SUPRESANLAR
Siklosporin (IV veya oral kullanım) (P-gp'nin inhibisyonu)	BIKTARVY'nin hiçbir bileşeniyle etkileşimaraştırılmamıştır.Siklosporinin birlikteuygulanmasının (IV veya oralkullanım), hem biktegravirhem de tenofoviralafenamidin plazmakonsantrasyonlarını artırmasıbeklenir.	Siklosporinin (IV veya oral kullanım) birlikteuygulanması önerilmez.Birleştirme gerekiyorsa,özellikle böbrek işlevi baştaolmak üzere, klinik vebiyolojik izlem önerilir.
ORAL ANTİDİYABETİKLER
Metformin (günde iki kez 500 mg), Biktegravir/Emtrisitabin/ Tenofovir alafenamid	Metformin: EAA: t %39Cmin: t %36 Cmaks:	Böbrek işlevleri normal olan hastalarda birlikte uygulamaüzerine doz ayarlamasıgerekmez.
(OCT2/MATE1'in inhibisyonu)		Orta derece böbrek bozukluğu olan hastalardalaktik asidoz riskinin yüksekolması nedeniyle, buhastalarda biktegravir ilemetformin birlikteuygulanmaya başlarkenyakından izlemedüşünülmelidir. Gerekirsemetformin doz ayarlamasıdüşünülmelidir.
ORAL KONTRASEPTİFLER
Norgestimat (günde bir kez 0,180/0,215/0,250 mg)/Etinilestradiol (günde bir kez0,025 mg), Biktegravir1	Norelgestromin: EAA: ~ Cmin: Cmaks:	Birlikte uygulama üzerine doz ayarlaması gerekmez.
	Norgestrel: EAA: ~

13

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün/olası etkileşimmekanizması	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkiler. EAA, Cmaks, Cmin'deki ortalama değişim yüzdesi	BIKTARVY ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
Norgestimat (0,180/0,215/0,250 mg günde bir kez), Etinilestradiol(günde bir kez 0,025 mg)/Emtrisitabin/Tenof ovir Alafenamid4	Cmin: Cmaks: Etinilestradiol: EAA: ~ Cmin: Cmaks:
HİPNOSEDATİFLER
Midazolam (2 mg, oral şurup, tek doz), Biktegravir/Emtrisitabin/ Tenofovir alafenamid	Midazolam: EAA: ~ Cmaks:	Birlikte uygulama üzerine doz ayarlaması gerekmez.

1 Bu çalışma tek dozda 75 mg biktegravir ile yürütülmüştür.

2 Bu çalışma günde bir kez biktegravir/emtrisitabin/tenofovir alafenamid 75/200/25 mg kullanılarak gerçekleştirilmiştir.

3 Çalışma HIV enfeksiyonlu hastalarda beklenen voksilaprevir maruziyetlerini elde etmek için ek voksilaprevir 100 mg ileyürütülmüştür.

4 Bu çalışma emtrisitabin/tenofovir alafenamid kullanılarak gerçekleştirilmiştir.

5 Maksimum yitilikteki antasit mL'de 80 mg alüminyum hidroksit, 80 mg magnezyum hidroksit ve 8 mg simetikon içermiştir.

6 Bu çalışma günde bir kez elvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir alafenamid 150/150/200/10 mg kullanılarakgerçekleştirilmiştir.

BIKTARVY veya BIKTARVY'nin bileşenleriyle gerçekleştirilen ilaç etkileşimi çalışmalarına dayanarak, şu ilaçlarla klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimleri görülmesi beklenmez: amlodipin,atorvastatin, buprenorfin, drospirenon, famsiklovir, famotidin, flutikazon, metadon, nalokson,norbuprenorfin, omeprazol veya rosuvastatin.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerPediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

BIKTARVY etkili kontrasepsiyon yöntemleriyle birlikte uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda biktegravir veya tenofovir alafenamid kullanımıyla ilgili veri mevcut değildir veya sınırlı veri bulunmaktadır (300 gebelik sonucundan az). Gebe kadınlarda elde edilen büyükmiktarda veri (1.000'in üzerinde maruziyet sonucu) emtrisitabin ile ilgili malformasyon veyafetal/neonatal toksisiteye işaret etmemektedir.

14

BIKTARVY için gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin veri mevcut değildir. Hayvanlarda yapılan çalışmalar, emtrisitabinin fertiliteyle ilgili parametreler, gebelik, fetal gelişim, doğurma veyapostnatal gelişim üzerinde doğrudan veya dolaylı zararlı etkileri olduğunu göstermemektedir.Tenofovir alafenamid ile gerçekleştirilen hayvan çalışmaları fertiliteyle ilgili parametreler, gebelikveya fetal gelişim üzerinde herhangi bir zararlı etkileyi göstermemektedir (bakınız bölüm 5.3).Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

BIKTARVY yalnızca potansiyel faydanın fetüse ilişkin potansiyel riske ağır basması durumunda gebelikte kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Biktegravir veya tenofovir alafenamidin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emtrisitabin anne sütüne geçmektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda, biktegravirmuhtemelen sütte bulunması nedeniyle emzirilen sıçan yavrularının plazmalarında tespitedilmiştir. Emzirilen yavrularda bir etki görülmemiştir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda,tenofovirin süte geçtiği gösterilmiştir.

Tüm BIKTARVY bileşenlerinin yenidoğanlar/bebekler üzerindeki etkilerine ilişkin bilgiler yetersizdir, dolayısıyla BIKTARVY emzirme sırasında kullanılmamalıdır.

HIV'nin bebeğe bulaşmasını engellemek için HIV ile enfekte kadınların hiçbir koşulda bebeklerini emzirmemesi önerilir.

Üreme yeteneği / Fertilite

BIKTARVY'nin fertilite üzerindeki etkisine ilişkin insan verileri bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar biktegravir, emtrisitabin veya tenofovir alafenamidin çiftleşme veyafertilite üzerinde bir etkisi olduğunu göstermemiştir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanmaı üzerindeki etkiler

Hastalar BIKTARVY bileşenleriyle tedavi sırasında baş dönmesini de içeren sersemlik hali oluştuğunun bildirildiği konusunda bilgilendirilmelidir (bkz. bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Advers reaksiyon değerlendirmesi BIKTARVY ile yapılan tüm Faz 2 ve 3 çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden elde edilen güvenlilik verilerine dayanmaktadır. BIKTARVY alan,daha önce tedavi almamış hastalar üzerinde yapılan klinik çalışmalarda, çift kör evrede(çalışmaların 144. haftası) en sık bildirilen advers reaksiyonlar baş ağrısı (%5), ishal (%5) vebulantı (%4) olmuştur.

Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

Tablo 2'deki advers reaksiyonlar sistem organ sınıfı ve sıklığa göre listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır:yaygın (>1/100 ila<1/10),yaygın değil

(> 1/1.000 ila < 1/100), seyrek (^1/10,000 to <1/1,000).

Tablo 2: Advers reaksiyonların tablo halindeki listesi¹

15

Sıklık	Advers reaksiyon
Kan ve lenfatik sistemi hastalıkları
Yaygın değil:	Anemi2
Psikiyatrik hastalık	arı
Yaygın:	Depresyon, anormal rüyalar
Yaygın değil:	İntihar düşüncesi, intihar girişimi (özellikle önceden depresyon veya psikiyatrik hastalık hikayesi olan hastalarda), anksiyete, uykubozuklukları
Sinir sistemi hastalı	darı
Yaygın:	Baş ağrısı, baş dönmesi de içeren sersemlik hali
Gastrointestinal hastalıkları
Yaygın:	İshal, bulantı
Yaygın değil:	Kusma, karın ağrısı, dispepsi, gaz
Hepato-bilier hastalıkları
Yaygın değil:	Hiperbilirubinemi
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın değil:	Anjiyoödem3,4, döküntü, pruritus (kaşıntı), ürtiker4
Seyrek:	Stevens johnson sendromu5
Kas-iskelet bozuklu	dar, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın değil	Artralji
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları
Yaygın:	Yorgunluk

1 Anjiyoödem, anemi, ürtiker ve Stevens-Johnson sendromu hariç (bkz. dipnot 2-5), tüm adversreaksiyonlar BIKTARVY klinik çalışmalarında belirlenmiştir. Sıklık bilgileri daha önce tedavialmamış hastalar üzerinde yapılan Faz 3 BIKTARVY klinik çalışmalarında (GS-US-380-1489ve GS-US-380-1490) çift kör evrede (çalışmaların 144. haftası) elde edilmiştir.
2 Bu advers reaksiyon emtrisitabin + tenofovir alafenamid içeren ürünlerle yapılan klinikçalışmalarda gözlenmemiş fakat emtrisitabinin diğer antiretrovirallerle birlikte kullanıldığı klinikçalışmalardan veya pazarlama sonrası deneyimden belirlenmiştir.
3 Bu advers reaksiyon emtrisitabin içeren ilaçlar için pazarlama sonrası gözetim sürecindebelirlenmiştir.
4 Bu yan etki, tenofovir alafenamid içeren ilaçlar için pazarlama sonrası deneyimletanımlanmıştır.

5 Bu advers reaksiyon BIKTARVY için pazarlama sonrası gözetim sürecinde belirlenmiştir.Sıklık, 3/X kullanılarak hesaplanmıştır. Burada X, klinik araştırmalarda BIKTARVY kullanangönüllülerin kümülatif sayısını temsil etmektedir. (N=3963)

Belirli advers reaksiyonların açıklamasıMetabolik parametreler

Antiretroviral tedavi sırasında vücut ağırlığı ve ayrıca kan lipidleri ve kan glikozu düzeyleri yükselebilir (bkz. bölüm 4.4).

İmmün Reaktivasyon Sendromu

kART başlatıldığı sırada, şiddetli immün yetersizliği olan, HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir.Ayrıca, otoimmün bozukluklar da (Graves hastalığı ve otoimmun hepatit gibi) bildirilmiştir;bununla birlikte, raporlanan başlangıca kadar geçen süreler daha değişkendir ve bu olaylar tedavibaşladıktan aylar sonra da meydana gelebilmektedir (bkz. bölüm 4.4).

16

Osteonekroz

Osteonekroz vakaları özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı veya kART'a uzun süreli maruziyeti olan hastalarda rapor edilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir(bkz. bölüm 4.4).

Serum kreatininde değişiklikler

Biktegravirin kreatinin tübüler sekresyonunun inhibisyonu nedeniyle serum kreatinin düzeyini artırdığı gösterilmiştir, fakat bu değişiklikler glomerüler filtrasyon hızında bir değişikliğiyansıltılmadığından klinik olarak ilişkili kabul edilmemiştir. Serum kreatinin artışları tedavinin 4.haftasına kadar ortaya çıkmış ve 144. haftanın sonuna kadar stabil kalmıştır. GS-US-380-1489 veGS US-380-1490 çalışmalarında, ortalama (Q1,Q3) serum kreatinin BIKTARVY,

abakavir/dolutegravir/lamivudin ve dolutegravir+emtrisitabin/tenofovir alafenamid gruplarında başlangıçtan 144. haftaya kadar sırasıyla 0,11 (0,03, 0,19) mg/dL (9,7 [2,7, 6,8] gmol/L), 0,11(0,04, 0,19) mg/dL (9,7 [3,5, 16,8] gmol/L) ve 0,12 (0,06, 0,21) mg/dL (10,6 [5,3, 18,6] gmol/L)artmıştır. Klinik çalışmalarda BIKTARVY alan hastalarda 144. haftaya kadar renal advers olaylarnedeniyle kesilen tedavi olmamıştır.

Bilirubindeki değişiklikler

GS-US-380-1489 ve GS US-380-1490 çalışmalarında, 144. haftaya kadar BIKTARVY uygulanan daha önce tedavi almamış hastaların %17'sinde total bilirubin artışları gözlenmiştir. Artışlaresasen 1. derece (%12) ve 2. derece (%4) (> 1.0 ila 2,5 x Normalin Üst Limiti [ULN]) olmuş vehepatik advers reaksiyonlar veya diğer karaciğer bağlantılı laboratuvar anormallikleriyleilişkilendirilmemiştir. BIKTARVY alan 5 hasta (%1) çalışma ilacıyla ilişkilendirilmeyen seviye 3bilirubin artışı yaşamıştır. BIKTARVY klinik çalışmalarında 144. haftaya kadar hepatik adversolaylar nedeniyle kesilmek durumunda kalınan tedavi olmamıştır.

Diğer özel popülasyonlar

Hepatit B ile koenfekte hastalar

BIKTARVY uygulanan 16 HIV/HBV koenfeksiyonlu yetişkinde (GS-US-380-1490 çalışmasında 8 HIV/HBV tedavisi almamış yetişkin; GS-US-380-1878 çalışmasında 8 HIV/HBV baskılanmışyetişkin), BIKTARVY'nin güvenlilik profili HIV-1 monoenfeksiyonlu hastalardakine benzerolmuştur (bkz. bölüm 5.1).

Yaşlılar

^65 yaş gönüllülerde yapılan çalışma GS-US-380-1844, çalışma GS-US-380-1878 ve dedike çalışma GS-US-380-4449 (HIV-1 ile enfekte, virolojik açıdan baskılanmış, ^ 65 yaş 86gönüllünün değerlendirildiği çalışma), Biktarvy alan ^ 65 yaş 111 hastayı dahil etmiştir. Buhastalarda, BIKTARVY'nin güvenlilik profilinde hiçbir fark gözlemlenmemiştir.

Böbrek bozukluğu olan hastalar

Emtrisitabin + tenofovir alafenamidin güvenliliği son evre böbrek hastalığı olan (eGFRCG < 15 mL/dak) ve kronik hemodiyalize giren virolojik olarak baskılanmış HIV 1 ile enfekte 55 hastanınelvitegravir + kobisistat ile kombinasyon halinde sabit dozlu kombinasyon tableti olarak 96 haftaemtrisitabin + tenofovir alafenamid aldığı tek kollu, açık etiketli klinik çalışmada (GS GS-US-292-1825) değerlendirilmiştir. GS US 292 1825 çalışmasının uzatma fazında 10 hasta 48 hafta için

17

BIKTARVY'ye geçmiştir. Bu çalışmada son evre böbrek hastalığı olan ve kronik hemodiyalize giren hastalarda ek advers reaksiyonlar saptanmamıştır (bkz. bölümler 4.4 ve 5.2)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı

Doz aşımı meydana gelirse, toksisite kanıtı için hastanın izlenmesi gerekir (bkz. bölüm 4.8). BIKTARVY ile doz aşımı tedavisi, hastanın klinik durumunun gözlenmesinin yanı sıra yaşamsalbulguların izlenmesini de içeren genel destekleyici önlemlerden oluşmaktadır.

BIKTARVY'nin doz aşımı için spesifik bir antidot yoktur. Biktegravir plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığından, hemodiyaliz veya periton diyalizi ile anlamlı ölçüdeuzaklaştırılması mümkün değildir. Emtrisitabin dozunun yaklaşık %30'u, emtrisitabindozlamasından sonraki 1,5 saat içinde başlamak üzere 3 saatlik bir diyaliz dönemindehemodiyalizle uzaklaştırılabilir. Tenofovir, yaklaşık %54'lük bir ekstraksiyon katsayısı ilehemodiyaliz yoluyla etkin bir biçimde uzaklaştırılmıştır. Emtrisitabin veya tenofovirin peritondiyalizi ile uzaklaştırılıp uzaklaştırılamayacağı bilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviral; HIV enfeksiyonlarının tedavisi için antiviraller, kombinasyonlar.

ATC kodu: J05AR20.

Etki mekanizması ve farmakodinamik etki

Biktegravir integraz aktif bölgesine bağlanan ve retroviral deoksiribonükleik asit (DNA) entegrasyonunun HIV replikasyon döngüsü için elzem olan sarmal aktarımı adımını bloke edenbir integraz sarmal aktarım inhibitörüdür (INSTI). Biktegravir HIV-1 ve HIV-2'ye karşı etkinlikgösterir.

Emtrisitabin bir nükleozid ters transkriptaz inhibitörüdür (NRTI) ve 2'-deoksisitidinin analogudur. Emtrisitabin, hücresel enzimler tarafından fosforile edilerek emtrisitabin trifosfatı oluşturur.Emtrisitabin, HIV ters transkriptazı (RT) ile viral DNA'ya katılarak HIV replikasyonunu inhibeeder; bu da DNA zincir terminasyonuyla sonuçlanır. Emtrisitabin HIV-1, HIV-2 ve HBV'ye karşıetkinlik gösterir.

Tenofovir alafenamid, bir nükleotid ters transkriptaz inhibitörü (NtRTI) ve tenofovir'in fosfonamidat ön ilacıdır (2'-deoksiadenozin monofosfat analogu). Tenofovir alafenamid hücreleregirebilir ve yüksek plazma stabilitesi ve katepsin A aracılı hidrolize intrasellüler aktivasyonsayesinde tenofovir alafenamid, tenofovirin periferik kan mononükleer hücrelerine (PBMC)(lenfositler, makrofajlar ve diğer HIV hedef hücreleri) girmesinde tenofovir disoproksil fumarattandaha etkilidir. Daha sonra intrasellüler tenofovir, fosforile olarak farmakolojik açıdan aktifmetaboliti tenofovir difosfata dönüşür. Tenofovir difosfat, HIV RT ile viral DNA'ya katılarak

18

HIV replikasyonunu inhibe eder, bu da DNA zincir terminasyonuyla sonuçlanır. Tenofovir HIV-1, HIV-2 ve HBV virüsüne karşı aktivite gösterir.

İn vitroantiviral aktivite

Biktegravirin HIV-1'in laboratuvar ve klinik izolatlarına karşı antiviral aktivitesi, lenfoblastoid hücre dizilerinde, PBMC'lerde ve primer monosit/makrofaj hücrelerinde ve CD4+ Tlenfositlerinde değerlendirilmiştir. Biktegravir için %50 etkili konsantrasyon (EC50) değerleri< 0,05 ila 6,6 nM aralığındadır. Yabanıl tip

(wild type)

HIV-1 virüsü için biktegravirin proteinegöre ayarlanmış EC95'i 361 nM (0,162 gg/mL) olmuştur. Biktegravir HIV-1 alt tipleri A, B, C, D,E, F ve G de dahil olmak üzere HIV-1 grubuna (M, N, O) karşı hücre kültüründe antiviral aktivite(EC50 değerleri < 0,05 ila 1,71 gM aralığındadır) ve HIV-2'ye karşı aktivite göstermiştir (EC50 =

1,1 nM).

Emtrisitabinin HIV-1 laboratuvar ve klinik izolatlarına karşı antiviral aktivitesi, lenfoblastoid hücre dizilerinde, MAGI-CCR5 hücre dizisinde ve periferik kan mononükleer hücrelerinde(PBMC'ler) değerlendirilmiştir. Emtrisitabin için EC50 değerleri 0,0013 ila 0,64 gM aralığındadır.Emtrisitabin HIV-1 türleri A, B, C, D, E, F ve G'ye karşı hücre kültüründe antiviral aktivitegöstermiştir (EC50 değerleri 0,007 ila 0,075 gM aralığındadır) ve HIV-2'ye karşı aktivitegöstermiştir (EC50 değerleri 0.007 ila 1,5 gM aralığındadır).

Tenofovir alafenamidin HIV-1'in B alt tipi laboratuvar ve klinik izolatlarına karşı antiviral aktivitesi, lenfoblastoid hücre dizilerinde, PBMC'lerde ve primer monosit/makrofaj hücrelerindeve CD4 T lenfositlerinde değerlendirilmiştir. Tenofovir alafenamid için EC50 değerleri 2,0 ila 14,7nM aralığındadır. Tenofovir alafenamid HIV-1 alt tipleri A, B, C, D, E, F ve G de dahil olmaküzere tüm HIV-1 gruplarına (M, N, O) karşı hücre kültüründe antiviral aktivite (EC50 değerleri0,10 ila 12,0 nM aralığındadır) ve HIV-2'ye karşı aktivite göstermiştir (EC50 değerleri 0,91 ila2,63 nM aralığındadır).

Direnç

İn vitro

Hücre kültüründe biktegravire karşı azalmış duyarlılık gösteren HIV-1 izolatları seçilmiştir. Bir seçimde, M50I ve R263K amino asit substitüsyonları ortaya çıkmış ve biktegravire fenotipikduyarlılık M50I, R263K ve M50I+R263K için sırasıyla 1,3, 2,2 ve 2,9 kat azalmıştır. İkinci birseçimde, T66I ve S153F amino asit substitüsyonları ortaya çıkmış ve biktegravire fenotipikduyarlılıkta T66I, S153F ve T66I+S153F için sırasıyla 0,4, 1,9 ve 0,5 kat sapma görülmüştür.

Hücre kültüründe emtrisitabine karşı azalmış duyarlılık gösteren HIV-1 izolatları seçilmiş ve HIV-1 RT'sinde M184V/I mutasyonları bulunmaktadır.

Hücre kültüründe tenofovir alafenamide karşı azalmış duyarlılık gösteren HIV-1 izolatları seçilmiş ve bunlar HIV-1 RT'de bir K65R mutasyonuna sahiptir. Ayrıca, HIV-1 RT'de geçici olarak birK70E mutasyonu gözlenmiştir. K65R mutasyonu görülen HIV-1 izolatları, abakavir, emtrisitabin,tenofovir ve lamivudine karşı, düşük düzeyde, azalmış duyarlılık gösterir. Tenofovir alafenamidile yapılan

in vitro

ilaç direnci seçim çalışmaları, uzatılmış kültürün ardından yüksek düzeydedirenç gelişimi göstermemiştir.

İn vivo

Daha önce tedavi almamış hastalarda (GS-US-380-1489 ve GS-US-380-1490), çift kör fazda 144, açık etiket uzatlma fazında 96 hafta boyunca, virolojik başarısızlığın doğrulandığı HIV-1 RNA > 200kopya/mL olan veya çalışmanın erken sonlandınldığı BIKTARVY kullanan hiçbir hastada son dirençanaliz popülasyonunda (verisi olan n=11) biktegravir, emtrisitabin veya tenofovir alafenamide karşı

19

tedaviyle ortaya çıkan genotipik veya fenotipik dirençli HIV-1 görülmemiştir. Çalışmaya giriş zamanında, daha önce tedavi almamış bir hastada önceden mevcut INSTI direnç mutasyonlan Q148H +G140S vardır ve 4. haftadan 144. haftaya kadar HIV-1 RNA düzeyi < 50 kopya/mL'dir. Aynca, 6 hastadaönceden mevcut INSTI direnç mutasyonu T97A vardır; hastalann tümünde 144. haftada veya son vizitteHIV-1 RNA düzeyi <50 kopya/mL'dir.

Virolojik olarak baskılanmış hastalarda (GS-US-380-1844 ve GS-US-380-1878 çalışmaları), BIKTARVY alan HIV-1 RNA ^ 200 kopya/mL olan hastaların hiçbirinde, 48. haftada virolojikbaşarısızlığın doğrulandığı veya çalışma ilacının erken kesildiği, son direnç analizi popülasyonunda(n=2) biktegravir, emtrisitabin veya tenofovir alafenamide karşı tedaviyle ortaya çıkan genotipik veyafenotipik bir dirence sahip olan HIV-1 görülmemiştir.

Çapraz direnç

Biktegravirin duyarlılığı 64 INSTI dirençli klinik izolata (tek substitüsyonlu 20 izolat ve 2 veya daha fazla substitüsyonlu 44 izolat) karşı test edilmiştir. Bunlar arasında, Q148H/K/R içermeyen tüm tekve çift mutant izolatlar ve ek INSTI direnciyle ilişkili substitüsyonlarla birlikte Q148H/K/R içeren 24izolattan 10 tanesi biktegravire karşı < 2,5 kat azalmış duyarlılığa sahip olmuştur; biktegravire karşı >2,5 kat azalmış duyarlılık integrazda G140A/C/S ve Q148H/R/K substitüsyonları içeren 24 izolattan14 tanesinde bulunmuştur. Bu 14 izolattan 9 tanesi L74M, T97A veya E138A/K'da ek mutasyonlarasahiptir. Ayrı bir çalışmada, G118R ve T97A+G118R'li bölge hedefli mutantların biktegravire karşısırasıyla 3,4 ve 2,8 kat azalmış duyarlılığa sahip olduğu saptanmıştır. Bu

in vitro

çapraz dirençverilerinin anlamlılığı klinik uygulamadaki anlamı henüz belirlenmiş değildir.

Biktegravir yabanıl tip suşa kıyasla 5 nükleosid olmayan ters transkriptaz inhibitörü (NNRTI)'ne dirençli, 3 NRTI'ya dirençli ve 4 proteaz inhibitörü (PI)'ne dirençli HIV-1 mutant klonuna karşıeşit antiviral aktivite göstermiştir.

M184V/I substitüsyonuyla ilgili emtrisitabine dirençli virüsler, lamivudine çapraz direnç göstermiştir, ancak didanozin, stavudin, tenofovir ve zidovudine duyarlılığı korumuştur.

K65R ve K70E mutasyonları abakavir, didanozin, lamivudin, emtrisitabin ve tenofovire azalan duyarlılıkla sonuçlanmıştır ama zidovudine duyarlılığı korumuştur. T69S çift eklemeli mutasyonveya K65R dahil, Q151M mutasyon kompleksi olan multinükleozid dirençli HIV-1'in, tenofoviralafenamid fumarata karşı azalmış duyarlılık göstermiştir.

Klinik veriler

BIKTARVY'nin HIV-1 enfeksiyonlu, daha önce tedavi almamış yetişkinlerdeki etkililiği ve güvenliliği iki randomize, çift kör ve aktif kontrollü çalışma olan GS-US-380-1489 (n=629) veGS-US-380-1490'dan (n=645) elde edilen 48 haftalık ve 144 haftalık verilere dayanmaktadır.Ayrıca, 144 haftalık süre sonrası ek 96 haftalık isteğe bağlı, açık etiket BIKTARVY alanyetişkinlerden elde edilen ek etkililik ve güvenlilik verisi mevcuttur (n=1025).

BIKTARVY'nin virolojik olarak baskılanmış HIV-1 enfeksiyonlu yetişkinlerdeki etkililiği ve güvenliliği bir randomize, çift kör, aktif kontrollü çalışma olan GS-US-380-1844 (n=563) ve birrandomize, açık etiketli, aktif kontrollü çalışma olan GS-US-380-1878'den (n=577) elde edilen 48haftalık verilere dayanmaktadır.

20

HIV-1 ile enfekte, daha önce tedavi görmemiş hastalar

GS-US-380-1489 çalışmasında hastalar günde bir kez biktegravir/emtrisitabin/tenofovir alafenamid fumarat (B/F/TAF) (n=314) veya abakavir/dolutegravir/lamivudin (600/50/300 mg)(n=315) almak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir. GS-US-380-1490 çalışmasında hastalargünde bir kez B/F/TAF (n=320) veya dolutegravir + emtrisitabin/tenofovir alafenamid (50+200/25mg) (n=325) almak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir.

GS-US-380-1489 ve GS-US-380-1490 çalışmalarında hastaların yaş ortalaması 35'tir (18-77 arasında) ve hastaların %89'u erkek, %58'i beyaz, %33'ü siyah ve %3'ü Asyalıdır. Hastaların%24'ü kendilerini Hispanik/Latin Amerika kökenli olarak tanımlamıştır. Üç tedavi grubununhepsinde farklı alt tiplerin prevalansı benzer olmuştur. Her iki grupta B alt tipi baskın olurken, Bharici alt tiplerin oranı %11 olmuştur. Ortalama başlangıç plazma HIV-1 RNA 4,4 log10 kopya/mL(1,3-6,6 arasında) olmuştur. Ortalama başlangıç CD4+ hücre sayımı 460 hücre/mm³ (aralık 01636) olup, hastaların %11'inde CD4+ hücre sayımı 200 hücre/mm³'ten düşük olmuştur.Hastaların yüzde on sekizinin başlangıçtaki viral yükü 100.000 kopya/mL'den büyük olmuştur.Her iki çalışmada, hastalar başlangıç HIV-1 RNA (100.000 kopya/mL'den az veya buna eşit,100.000 kopya/mL'den fazla ila 400.000 kopya/mL'den az veya buna eşit veya 400.000kopya/mL'den fazla) CD4 hücre sayımı (50 hücre/gL'den az, 50-199 hücre/gL veya 200hücre/gL'ye eşit veya daha fazla) ve bölgeye (ABD veya ABD dışı) göre tabakalandırılmıştır.

GS-US-380-1489 ve GS-US-380-1490 çalışmalarında 48. ve 144. haftaya kadar elde edilen tedavi sonuçları Tablo 3'te sunulmuştur.

Tablo 3: GS-US-380-1489 ve GS-US-380-1490 .alışmalarının 48.^a ve 144.^b haftalardaki havuzlanmış (bir araya getirilmiş) virolojik sonuçları ve 144.^b haftalardaki havuzlanmış (bir araya getirilmiş) virolojik sonuçları

	48 Hafta			144 Hafta
	B/F/TAF (n=634)c	ABC/DTG/ 3TC (n=315)d	DTG + F/TAF(n=325)e	B/F/TAF (n=634) c	ABC/DT G/ 3TC (n=315)d	DTG + F/TAF(n=325)e
HIV-1 RNA < 50 kopya/mL	%91	%93	%93	%82	%84	%84
Tedavi Farkı (%95 CI (güvenaralığı))BIKTARVY'yekarşı Komparatör(karşılaştırılan)	-	-%2,1 (-%5,9ila %1,6)	-%1,9 (-%5,6ila %1,8)	-	-%2,7 (-%7,8ila %2,4)	-%1,9 (-%7,0to %3,1)
HIV-1 RNA > 50 kopya/mLf	%3	%3	%1	%3	%3	%3
48. veya 144. hafta penceresindevirolojik veri yok	%6	%4	%6	%16	%13	%13
AO (advers olay) veya ölümnedeniyle çalışmailacını bırakanlarg	<%1	%1	%1	%2	%2	%3

21

	48 Hafta			144 Hafta
	B/F/TAF (n=634)c	ABC/DTG/	DTG +	B/F/TAF	ABC/DT G/ 3TC (n=315)d	DTG +
		3TC (n=315)d	F/TAF (n=325)e	(n=634) c		F/TAF (n=325)e
Diğer nedenlerle çalışma ilacınıbırakanlar vemevcut son HIV-1RNA < 50 kopya/mLh	%4	%3	%4	%13	%11	%9
Aralık içinde verilerin eksikolması ancakçalışma tedavisinin	%2	<%1	%1	%1	<%1	%1
sürmesi
Alt gruba göre HIV-1 RNA'sı < 50 kopya/mL olan hastaların oranı (%)
Başlangıçta viral yükü	%92	%94	%93	82%	%86	%84
< 100,000 kopya/mL > 100,000 kopya/mL	%87	%90	%94	%79	%74	%83
Başlangıçta CD4+ hücre sayısı	%90	%81	%100	%80	%69	%91
< 200,000 kopya/mL > 200,000 kopya/mL	%91	%94	%92	%82	%86	%83
HIV-1 RNA < 20 kopya/mL	%85	%87	%87	%78	%82	%79

ABC = abakavir DTG = dolutegravir 3TC = lamivudin F/TAF = emtrisitabin/tenofovir alafenamid

a 48. hafta penceresi 295. gün ile 378. gün (dahil olarak) arasındadır. b 144. Hafta penceresi 967. gün ve 1050. gün (dahil olarak) arasındadır.cGS-US-380-1489 çalışması (n=314) ve GS-US-380-1490 çalışmasından (n=320)

havuzlanmıştır (bir araya getirilmiştir). dGS-US-380-1489 çalışması

e GS-US-380-1490 çalışması

f 48. hafta veya 144. hafta penceresinde > 50 kopya/mL olan hastaları, etkililik eksikliği veya kaybı nedeniyle tedaviyi erken bırakan hastaları (n=0), advers olay (AO), ölüm veya etkililikeksikliği veya kaybı dışındaki nedenlerle tedaviyi bırakan hastaları (48. haftada ve 144.haftada sırasıyla B/F/TAF n=12 ve 15; ABC/DTG/3TC n=2 ve 7; DTG+F/TAF n=3 ve 46)ve tedaviyi bıraktığı sırada viral değeri > 50 kopya/mL olan hastaları içerir.g Belirtilen pencerede tedaviye ilişkin virolojik veri alınmamasına yol açması durumunda, 1.Günden itibaren zaman penceresi süresince herhangi bir zaman noktasında AO veya ölümnedeniyle tedaviyi bırakan hastaları içerir.

h AO, ölüm veya etkinlik eksikliği veya kaybı dışındaki nedenlerle (örn. olurun geri çekilmesi, takip edilememe vb.) tedaviyi bırakan hastaları içerir.

B/F/TAF, abakavir/dolutegravir/lamivudin ve dolutegravir+emtrisitabin/tenofovir alafenamid ile kıyaslandığında 48. ve 144. haftalarda HIV-1 RNA < 50 kopya/mL elde etmek açısından non-

22

inferiyor olmuştur. Tedavi grupları arasındaki tedavi sonuçları yaş, cinsiyet, ırk, başlangıç viral yükü, başlangıç CD4+ hücre sayısı ve bölgeye göre ayrılan alt gruplar arasında benzer olmuştur.

GS-US-380-1489 ve GS-US-380-1490 çalışmalarında, 144. haftada CD4+ hücre sayımında başlangıca göre ortalama artış havuzlanmış (bir araya getirilmiştir) B/F/TAF,abakavir/dolutegravir/lamivudin ve dolutegravir+emtrisitabin/tenofovir alafenamid gruplarındasırasıyla 288, 317 ve 289 hücre/mm³ olmuştur.

GS-US-380-1489 and GS-US-380-1490 çalışmalarının isteğe bağlı 96 haftalık açık etiketli uzatma fazında, yüksek oranda virolojik baskılama elde edilmiş ve korunmuştur.

HIV-1 ile enfekte, virolojik olarak baskılanmış hastalar

GS-US-380-1844 çalışmasında, virolojik olarak baskılanmış (HIV-1 RNA < 50 kopya/mL) HIV-1 enfeksiyonlu yetişkinler (n=563) üzerinde yapılan randomize ve çift kör bir çalışmada bir dolutegravir+abakavir/lamivudin veya abakavir/dolutegravir/lamivudin rejiminden B/F/TAF'ageçiş yapmanın etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Hastaların çalışmaya katılmadan önceen az 3 ay boyunca başlangıç rejimlerinde stabil bir şekilde baskılanmış (HIV-1 RNA < 50kopya/mL) olması gerekmiştir. Hastalar başlangıçta B/F/TAF'a geçmek (n=282) veya başlangıçantiretroviral rejimlerinde kalmak (n=281) üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir. Hastalarınyaş ortalaması 45'tir (aralık: 20-71), %89'u erkek, %73'ü beyaz ve %22'si siyah ırktandır.Hastaların %17'si kendilerini Hispanik/Latin Amerika kökenli olarak tanımlamıştır. Farklı HIV-1 alt tiplerinin prevalansı tedavi grupları arasında benzer olmuştur. Her iki grupta B alt tipi baskınolurken, B harici alt tiplerin oranı %5 olmuştur. Ortalama başlangıç CD4+ hücre sayımı 723hücre/mm³ (aralık: 124-2444) olmuştur.

GS-US-380-1878 çalışmasında, abakavir/lamivudin veya emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat (200/300 mg) artı atazanavir veya darunavirden (kobisistat veya ritonavir takviyeli)B/F/TAF'a geçiş yapmanın etkililiği ve güvenliliği virolojik olarak baskılanmış HIV-1enfeksiyonlu yetişkinler (n=577) üzerinde yapılan randomize ve açık etiketli bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. Hastaların başlangıç rejimlerinde en az 6 ay boyunca stabil bir şekildebaskılanmış ve daha önce herhangi bir INSTI ile tedavi edilmemiş olması gerekmiştir. HastalarB/F/TAF'a geçmek (n=290) veya başlangıç antiretroviral rejimlerinde kalmak (n=287) üzere 1:1oranında randomize edilmiştir. Hastaların yaş ortalaması 46'dır (aralık: 20-79), %83'ü erkek,%66'sı beyaz ve %26'sı siyah ırktandır. Hastaların %19'u kendilerini Hispanik/Latin Amerikakökenli olarak tanımlamıştır. Başlangıçtaki CD4+ hücre sayısı ortalaması 663 hücre/mm³ (aralık:62-2582) olmuştur. Farklı alt tiplerin prevalansı tedavi grupları arasında benzer olmuştur. Her ikigrupta B alt tipi baskın olurken, B harici alt tiplerin oranı %11 olmuştur. Hastalar, önceki tedavirejimine göre tabakalandırılmıştır. Tarama, hastaların %15'i abakavir/lamivudin artı atazanavirveya darunavir (kobisistat veya ritonavir takviyeli) ve hastaların %85'i emtrisitabin/tenofovirdisoproksil fumarat artı atazanavir veya darunavir (kobisistat veya ritonavir takviyeli)almaktayken yapılmıştır.

GS-US-380-1844 ve GS-US-380-1878 çalışmalarında 48. haftaya kadar elde edilen tedavi sonuçları Tablo 4'te sunulmuştur.

23

Tablo 4: 48. haftada GS-US-380-1844 ve GS-US-380-1878 çalışmalarının virolojik sonuçları3

GS-US-380-1844 çalışması GS-US-380-1878 çalışması B/F/TAF (n=282) ABC/DTG/3T C (n=281) B/F/TAF (n=290) Başlangıç ATV veya DRV bazlırejim (n=287) HIV-1 RNA < 50 kopya/mL %94 %95 %92 %89 Tedavi farkı (%95 CI) -%1,4 (-%5,5 ila %2,6) %3,2 (-%1,6 ila %8,2) HIV-1 RNA > 50 kopya/mLb %1 <%1 %2 %2 Tedavi farkı (%95 CI) %0,7 (-%1,0 ila %2,8) %0,0 (-%2,5 ila %2,5) 48. hafta penceresinde virolojik veri yok %5 %5 %6 %9 AO (advers olay) veya ölüm nedeniyle çalışmailacını bırakanlar ve mevcutson HIV-1 RNA< 50 kopya/mL %2 %1 %1 %1 Diğer nedenlerle çalışma ilacını bırakanlar ve mevcutson HIV-1 RNA< 50 kopya/mLc %2 %3 %3 %7 Aralık içinde verilerin eksik olması ancak çalışmatedavisinin sürmesi %2 %1 %2 %2

ABC= abakavir ATV=atazanavir DRV=darunavir DTG=dolutegravir 3TC=lamivudin a 48. hafta penceresi 295. gün ile 378. gün (dahil olarak) arasındadır. b 48. hafta penceresinde > 50 kopya/mL olan hastaları, etkililik eksikliği veya kaybı nedeniyle tedaviyi erken bırakan hastaları, etkililik eksikliği veya kaybı dışındaki nedenlerle tedaviyi bırakan hastaları ve tedaviyi bıraktığı sırada viraldeğeri > 50 kopya/mL olan hastaları içerir. c Advers olay (AO), ölüm veya etkinlik eksikliği veya kaybı dışındaki nedenlerle (örn. olurun geri çekilmesi, takip edilememe vb.) tedaviyi bırakan hastaları içerir.

B/F/TAF her iki çalışmada da kontrol rejimine karşı non-inferior olmuştur. Tedavi grupları arasında tedavi sonuçları yaş, cinsiyet, ırk ve bölgeye göre ayrılan alt gruplarda benzer olmuştur.

GS-US-380-1844 çalışmasında 48. haftada CD4+ hücre sayısında başlangıca göre ortalama değişiklik, B/F/TAF'a geçen hastalarda -31 hücre/mm³ ve abakavir/dolutegravir/lamivudin'dekalan hastalarda 4 hücre/mm³ olmuştur. GS-US-380-1878 çalışmasında 48. haftada CD4+ hücresayımında başlangıca göre ortalama değişiklik, B/F/TAF'a geçen hastalarda 25 hücre/mm³ vebaşlangıç rejimlerinde kalan hastalarda 0 hücre/mm³ olmuştur.

HIV ve HBV ile Koenfekte Hastalar

HIV ve HBV ile koenfekte olup BIKTARVY ile tedavi edilen hastaların sayısı sınırlıdır. GS-US-380-1490 çalışmasında, başlangıçta HIV/HBV koenfeksiyonu olan 8 hasta B/F/TAF almak üzere randomize edimiştir. 48. haftada, 7 hastada HBV baskılanmış (HBV DNA< 29 IU/mL) ve HIV-1RNA < 50 kopya/mL olmuştur. 48. haftada bir hastanın HBV DNA verileri eksik olmuştur. 144.haftada 5 hastada HBV süpresedir ve HIV-1 RNA düzeyi < 50 kopya/mL'dir. 144. Haftada 3hastanın HBV DNA verileri eksiktir (1 hasta 48. haftada takip dışı kalmıştır, 1 hasta 72. haftadatakip dışı kalmıştır, 1 hasta 120. haftada takip dışı kalmıştır).

GS-US-380-1878 çalışmasında 48. haftada B/F/TAF kolundaki başlangıçta HIV/HBV ile koenfekte olan hastaların %100'ü (8/8) HBV DNA < 29 IU/mL (eksik = dahil edilmeyen analiz)ve HIV RNA < 50 kopya/mL değerlerini korumuştur.

24

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Absorpsiyon

Biktegravir oral uygulamadan sonra absorbe olur, plazma doruk konsantrasyonlarına B/F/TAF'ın uygulanmasından 2,0-4,0 saat sonra erişilir. Açlık koşullarına göre karşılaştırıldığında,B/F/TAF'ın orta düzeyde yağ içerikli bir öğünle (~600 kcal, %27 yağ) veya yüksek yağ içeriklibir öğünle (~800 kcal, %50 yağ) birlikte uygulanması biktegravir EAA değerinde bir artışa (%24)neden olmuştur. Bu hafif değişikliğin klinik açıdan anlamlı olduğu düşünülmemektedir veB/F/TAF gıdayla birlikte veya aç karnına uygulanabilir.

B/F/TAF'ın HIV-1 enfeksiyonlu yetişkinlere gıdayla birlikte veya aç karnına oral yoldan uygulanmasının ardından çoklu doz biktegravirin ortalama (%CV) farmakokinetik parametreleriCmaks = 6,15 pg/mL (%22,9), EAAtau = 102 pg-h/mL (%26,9) ve Ctrough = 2,61 pg/mL (%35,2)olmuştur.

Emtrisitabin, oral uygulamadan sonra hızla ve büyük ölçüde absorbe olur, plazma doruk konsantrasyonları B/F/TAF'ın uygulanmasından 1,5-2,0 saat sonra meydana gelir.Emtrisitabin'in 200 mg sert kapsüllerden ortalama mutlak biyoyararlanımı %93 olmuştur.Emtrisitabin gıdayla birlikte uygulandığında, emtrisitabin sistemik maruziyeti etkilenmemiştir veB/F/TAF gıdayla birlikte veya aç karnına uygulanabilir.

B/F/TAF'ın HIV-1 enfeksiyonlu yetişkinlere gıdayla birlikte veya aç karnına oral yoldan uygulanmasının ardından emtrisitabinin çoklu doz ortalama (%CV) farmakokinetik parametreleriCmaks = 2,13 pg/mL (%34,7), EAAtau = 12,3 pg-h/mL (%29.2) ve Ctrough = 0,096 pg/mL (%37,4)olmuştur.

Tenofovir alafenamid, oral uygulamadan sonra hızla absorbe olur, plazma doruk konsantrasyonları B/F/TAF'ın uygulanmasından 0,5-2,0 saat sonra meydana gelir. Açlık koşullarına göre, tenofoviralafenamidin orta düzeyde yağ içerikli bir öğünle (~600 kcal, %27 yağ) ve yüksek yağ içerikli biröğünle (~800 kcal, %50 yağ) birlikte uygulanması EAAlast değerinde sırasıyla %48 ve %63'lükartışlara neden olmuştur. Bu hafif değişikliklerin klinik açıdan anlamlı olduğu düşünülmemektedirve B/F/TAF gıdayla birlikte veya aç karnına uygulanabilir.

B/F/TAF'ın HIV-1 enfeksiyonlu yetişkinlere gıdayla birlikte veya aç karnına oral yoldan uygulanmasının ardından çoklu doz tenofovir alafenamidin ortalama (%CV) farmakokinetikparametreleri Cmaks = 0,121 pg/mL (%15,4) ve EAAtau = 0,142 pg-h/mL (%17,3) olmuştur.

Dağılım

Biktegravirin insan plazma proteinlerine

in vitroİn vitro

insan kanı-plazma biktegravir konsantrasyonu oranı 0,64 olmuştur.

Emtrisitabinin insan plazma proteinlerine

in vitro

bağlanma düzeyi < %4'tür ve 0,02 ila 200 pg/mL aralığında konsantrasyondan bağımsızdır. Plazma doruk konsantrasyonunda, ortalamaplazma/kan ilaç konsantrasyonu oranı ~1.0'dır ve ortalama meni/plazma ilaç konsantrasyonu oranı~4.0'dır.

Tenofovirin insan plazma proteinlerine

in vitroeks vivo

bağlanma düzeyinin yaklaşık %80olduğu görülmüştür.

25

Biyotransformasyon

İnsanlarda biktegravirin majör klerens yolağı metabolizmadır.

İn vitro

fenotipleme çalışmaları biktegravirin esasen CYP3A ve UGT1A1 ile metabolize edildiğini göstermiştir. Tek bir oral doz[¹⁴C]-biktegravir uygulamasını takiben, dışkıdan geri kazanılan dozun ~%60'ı değişmemiş anailaç, desfluoro-hidroksi-BIC-sistein-konjugatı ve diğer minör oksidatif metabolitlerdenoluşmuştur. Dozun yüzde otuz beşi idrardan geri kazanılmış ve esasen biktegravir glukuronür vediğer minör oksidatif metabolitler ve bunların faz II konjugatlarından oluşmuştur. Değişmemişana ilacın renal klerensi minimum olmuştur.

[¹⁴C]-emtrisitabin uygulamasının ardından, idrarda (~ %86) ve dışkıda (~ %14) emtrisitabin dozu tamamen geri kazanılmıştır. Dozun yüzde on üçü, idrarda üç varsayılan metabolit olarak gerikazanılmıştır. Emtrisitabinin biyotransformasyonu, tiyol parçacığının 3'-sülfoksit diastereomer(dozun ~ %9'u) oluşturacak şekilde oksidasyonunu ve 2'-O-glukuronid(dozun

~ %4'ü) oluşturacak şekilde glukuronik asitle konjugasyonu kapsamaktadır. Başka bir metabolit tanımlanamamıştır.

Metabolizma tenofovir alafenamid için insanlarda majör bir eliminasyon yolağıdır ve oral dozun > %80'inden sorumludur.

İn vitroin vivo

olarak hücrelerin içinde hidrolize olaraktenofoviri (majör metabolit) oluşturur, tenofovir de aktif metabolit olan tenofovir difosfatafosforile olur. İnsanlardaki klinik çalışmalarda 25 mg'lık oral tenofovir alafenamid dozu ile 245mg'lık oral tenofovir disoproksil fumarat dozuna kıyasla PBMC'lerde > 4 kat yüksek tenofovirdifosfat konsantrasyonu ve plazmada > %90 düşük tenofovir konsantrasyonu elde edilmiştir.

Eliminasyon

Biktegravir esasen hepatik metabolizması aracılığıyla elimine edilir. Bozulmamış biktegravirin renal yoldan atılması minör bir yolaktır (dozun ~%1'i). Biktegravir'in plazma biktegraviryarılanma ömrü 17,3 saat olmuştur.

Emtrisitabin esasen böbrekler tarafından hem glomerüler filtrasyon hem de aktif tübüler sekresyon yoluyla atılır. Emtrisitabin'in plazma yarılanma ömrü yaklaşık 10 saat olmuştur.

Tenofovir alafenamid tenofovire metabolize olduktan sonra elimine olur. Tenofovir alafenamid ve tenofovirin medyan (ortanca) plazma yarılanma ömür süreleri sırasıyla 0,51 ve 32,37 saattir.Tenofovir böbrekler tarafından hem glomerüler filtrasyon hem de aktif tübüler sekresyon yoluylaelimine edilir. Bozulmamış tenofovir alafenamidin renalyoldan atılması minör bir yolaktır, dozun%1'den azı idrarda elimine olur.

Doğrusallık

Biktegravirin çoklu doz farmakokinetiği 25 ila 100 mg doz aralığında dozla orantılıdır. Emtrisitabinin çoklu doz farmakokinetiği 25 ila 200 mg doz aralığında doza orantılıdır. Tenofoviralafenamid maruziyetleri 8 mg ila 125 mg doz aralığında doza orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

Şiddetli Böbrek Bozukluğu (tahmini kreatinin klerensi > 15 ve < 30 mL/dakika

26

Faz 1 çalışmalarında sağlıklı gönüllüler ile şiddetli böbrek bozukluğu olan gönüllüler (tahmini CrCl > 15 mL/min ve < 30 mL/dak) arasında biktegravir, tenofovir alafenamid veya tenofovirfarmakokinetiği açısından klinik olarak anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. Emtirisitabinin ayrıbir Faz 1 çalışmasında, şiddetli böbrek yetmezliği (CrCl < 30 mL/dak) (33,7 |ig*sa/mL) olanhastalarda ortalama sistemik emtrisitabin maruziyeti, böbrek fonksiyonu normal (11,8 |ig*sa/mL)olan gönüllülerden yüksek olmuştur. Tahmini kreatinin klerensi > 15 mL/dak ve < 30 mL/dak olangönüllülerde BIKTARVY'nin güvenliliği belirlenmemiştir.

Son Evre Böbrek Hastalığı (tahmini kreatinin klerensi < 15 mL/dakika)

GS-US-292-1825 çalışmasında elvitegravir + kobisistat ile kombinasyon halinde sabit dozlu kombinasyon tablet olarak emtrisitabin + tenofovir alafenamid alan son evre böbrek hastalığı olan(tahmini CrCl < 15 mL/dak) ve kronik olarak hemodiyalize giren 12 hastada emtrisitabin vetenofovirin maruziyetleri, böbrek fonksiyonu normal olan hastalara göre önemli derecede yüksekolmuştur. Son evre böbrek hastalığı olan ve kronik hemodiyalize giren hastalarda tenofoviralafenamid farmakokinetiğinde, böbrek fonksiyonu normal olan hastalara göre klinik olarakanlamlı farklar olmamıştır. GS-US-292-1825 çalışmasının uzatma fazında, son evre böbrekhastalığı olan ve BIKTARVY alan hastalarda böbrek fonksiyonu normal olan hastalara kıyasladaha düşük biktegravirin çukur plazma konsantrasyonunun (Ctrough) daha düşük olduğugözlenmiştir, ancak bu fark klinik olarak anlamlı bulunmamıştır. Bu çalışmada son evre böbrekhastalığı olan ve kronik hemodiyalize giren hastalarda ek advers reaksiyonlar saptanmamıştır (bkz.bölüm 4.8).

Son evre böbrek hastalığı (tahmini CrCl < 15 mL/dak) olan fakat kronik hemodiyalize girmeyen hastalarda biktegravir, emtrisitabin veya tenofovir alafenamidle ilgili farmakokinetik verileryoktur. BIKTARVY'nin güvenliliği bu hastalarda belirlenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği

Orta şiddette karaciğer bozukluğu olan gönüllülerde biktegravirin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı değişiklikler gözlenmemiştir. Emtrisitabinin farmakokinetiği, karaciğer bozukluğuolan gönüllülerde araştırılmamıştır; ancak, emtrisitabin karaciğer enzimleriyle anlamlı ölçüdemetabolize olmaz, dolayısıyla karaciğer bozukluğunun etkisinin sınırlı olması beklenir. Hafif, ortadüzeyde veya şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda tenefovir alafenamid veya metabolititenofovirin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı değişiklikler gözlenmemiştir.

Yaş, cinsiyet ve ırk

Biktegravir, emtrisitabin ve tenofovirin farmakokinetiği yaşlılarda (> 65 yaş) tam olarak değerlendirilmemiştir. Yetişkin çalışmalarından elde edilen havuzlanmış farmakokinetik verilerkullanılarak yapılan popülasyon analizlerinde biktegravir, emtrisitabin veya tenofovir alafenamidmaruziyetlerinde yaş, cinsiyet veya ırktan kaynaklanan klinik olarak anlamlı farklılıklar tespitedilmemiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Biktegravir geleneksel genotoksisite analizlerinde mutajenik veya klastojenik bulunmamıştır.

Biktegravir 6 aylık bir rasH2 transgenik fare çalışmasında (önerilen insan dozunda insanlardaki maruziyetin sırasıyla 15 ve 23 katı maruziyetlerle sonuçlanan, erkeklerde 100 mg/kg/gün vekadınlarda 300 mg/kg/gün'e kadar dozlarda) ve 2 yıllık bir sıçan çalışmasında da (insanlardakimaruziyetin yaklaşık 31 katı maruziyetlerle sonuçlanan 300 mg/kg/gün'e kadar dozlarda)karsinojenik değildir.

27

Maymunlarda yapılan biktegravir çalışmaları toksisitenin birincil hedef organının karaciğer olduğunu ortaya koymuştur. Hepatobiliyer toksisite, insanlarda, önerilen insan dozunun yaklaşık16 katı maruziyetlerle sonuçlanan ve 4 haftalık toparlanma döneminden sonra kısmen reversiblolan 1000 mg/kg/gün dozajında yapılan 39 haftalık bir çalışmada açıklanmıştır.

Hayvanlar üzerinde biktegravir ile yapılan çalışmalarda teratojenisite veya üreme fonksiyonu üzerinde etki gösterdiğine dair bir kanıt elde edilmemiştir. Gebelikleri sırasında biktegravirle tedavi edilen annesıçan ve tavşanların yavrularında gelişimsel sonlanım noktalarında toksikolojik olarak anlamlı etkilergörülmemiştir.

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme ve gelişim toksisitesi üzerine geleneksel çalışmalara dayalı klinik dışı emtrisitabin verileri insanlar için özel birtehlike ortaya koymamaktadır. Emtrisitabin, farelerde ve sıçanlarda düşük karsinojenik potansiyelgöstermiştir.

Sıçanlar ve köpeklerde yapılan klinik olmayan tenofovir alafenamid çalışmaları, toksisitenin birincil hedef organları olarak kemik ve böbrekleri işaret etmiştir. Kemik toksisitesi sıçanlarda ve köpeklerdeB/F/TAF uygulamasından sonra beklenenden en az 43 kat yüksek tenofovir maruziyetlerinde düşükkemik mineral yoğunluğu şeklinde gözlenmiştir. Köpeklerin gözlerinde, B/F/TAF uygulamasındansonra beklenenden sırasıyla yaklaşık 14 kat ve 43 kat yüksek tenofovir alafenamid ve tenofovirmaruziyetlerinde minimal histiosit infiltrasyonu vardır.

Tenofovir alafenamid, geleneksel genotoksisite analizlerinde mutaj enik veya klastoj enik bulunmamıştır.

Fareler ve sıçanlarda tenofovir alafenamid uygulamasının ardından, tenofovir disoproksil fumarat uygulamasına kıyasla daha az bir tenofovir maruziyeti olduğundan, karsinojenisite çalışmaları ve birsıçan peri-postnatal çalışması yalnızca tenofovir disoproksil fumarat kullanılarak yapılmıştır.Karsinojenik potansiyel ve üreme ve gelişim toksisitesi üzerine geleneksel çalışmalarda insanlar için özelbir tehlike ortaya çıkmamıştır. Sıçanlar ve tavşanlarda üreme toksisitesi çalışmaları çiftleşme, fertilite,gebelik veya fetal parametrelerde hiçbir etki ortaya koymamıştır. Bununla birlikte, bir peri-postnataltoksisite çalışmasında maternal toksik dozlarda tenofovir disoproksil fumarat yavruların viabiliteindeksini ve vücut ağırlığını azaltmıştır.

6. FARMASÖTİK BİLGİLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

:

Mikrokristalin selüloz Kroskarmelloz sodyumMagnezyum stearat

Kaplama maddesi:

Polivinil alkol Titanyum dioksit (E171)

Makrogol

Talk

Kırmızı demir oksit (E172)

Siyah demir oksit (E172)

28

6.2 Geçimsizlikler

Uygulanabilir değildir.

6.3 Raf ömrü

36 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel önlemler

30°C altındaki oda sıcaklığında ve nemden korumak için orijinal ambalajı içinde saklanmalıdır. Şişe sıkıca kapalı olarak saklanmalıdır. Şişe ağzının üzerindeki aluminyum folyonun yırtılmış veyakayıp olması halinde ilacı kullanmayın.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, çocuk emniyetli, alüminyum folyo astarlı polipropilen (PP) beyaz kapak ile kapatılmış, silika jel desikan ve poliester sarmal bulunan, 30 film kaplı tablet içeren 100 mL yüksek yoğunluklupolietilen (HDPE) beyaz şişe.

Şu ambalaj boyutları bulunmaktadır: içinde 30 film kaplı tablet bulunan 1 şişe içeren kutular ve 90 adet (30'luk 3 şişe) film kaplı tablet içeren kutular.

Tüm ambalaj boyutları piyasaya sürülmemiş olabilir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmayan tüm tıbbi ürün veya atık maddeler “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri” uyarınca imha edilmelidir.

7. RUHSATI SAHİBİ

Gilead Sciences İlaç Tic. Ltd. Şti.

İçerenköy Mah. Umut Sk. Quick Tower Sitesi No: 10-12 İç Kapı No: 21

Ataşehir/İstanbul

Tel: 0216 559 03 00

Faks: 0216 504 87 39

8. RUHSAT NUMARASI

2021/498

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 08.12.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

29