Cibadrex 5/6.25 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CİBADREX® 5/6,25 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film tablet 5 mg benazepril hidroklorür ve 6,25 mg hidroklorotiyazid içerir (5/6,25 ^mg)-

Yardımcı maddeler:

Hidrojenize kastor yağı

Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilmiştir)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet.

Beyaz, oval, hafif bikonveks, çentikli, bölünebilir, bir yüzünde T ve X işaretli film tablet. Tablette bulunan çentik, tabletin eşit dozlara bölünmesini sağlar.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Hipertansiyon tedavisi (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

İlk basamak tedavisi: Hafif-orta şiddette hipertansiyonu olan hastalarda önerilen başlangıç dozu, günde 1 defa 5/6,25 mg CİBADREX şeklindedir. Eğer kan basıncı bu dozla kontrolaltına alınamazsa dozaj, 3-4 haftalık aralıklarla yavaş yavaş artırılarak günde 1 defa 20/25mg'a kadar yükseltilebilir. Hipertansiyonun ağır ya da kontrol altına alınması zor olduğuhastalarda günde 2 defa 20/25 mg kullanılması düşünülmelidir. Kan basıncı yine de yeterincekontrol altına alınamıyorsa, ilave bir diğer antihipertansif ilaç kullanılabilir. Birlikte başka birdiüretik kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

İkinci basamak tedavisi: anjiotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü veya

hidroklorotiyazid ya da başka bir tiyazid diüretik monoterapisine cevap alınamayan hastalarda CİBADREX kullanılmaya başlanmasıyla kan basıncında önemli ölçüde ek bir azalma eldeedilebilir. Günde bir kez 10 mg (veya 20 mg) benazepril alan hastalar günde bir kez 10/12,5mg (veya 20/25 mg) CİBADREX'e geçebilirler.

Hidroklorotiyazid veya başka bir diüretik kullanmakta olmasına rağmen kan basıncı yeterince kontrol altına alınamayan hastalarda CİBADREX'e geçilmesiyle kan basıncında ilave veönemli derecede daha fazla azalma sağlanabilir. Bu gibi hastalarda diüretik tedavisine,^{CİBADREX kullanılmasından en az}

325

vey^aBelge Do hiarofclöfötiyazidkuifeümkiâAolan hastalarda dedaviye^/'gündeyigdef»g5W$&,^e5y^smgCİBADREX ile başlanmalıdır; daha sonra bu dozaj, gereken şekilde ayarlanmalıdır.

1/22

Kan basıncı günde 25 mg hidroklorotiyazid ile yeterince kontrol altında olan, ancak bu tedavi nedeniyle önemli potasyum kaybı yaşayan hastalar günde 1 defa 5/6,25 mg CİBADREXkullanmaya başladıklarında aynı düzeyde bir kan basıncı kontrolü, elektrolit bozukluklarınayol açmaksızın sağlanabilir. Potasyum düzeylerinin yine de izlenmesi gerekir (bkz. Bölüm4.4).

Replasman tedavisi: Benazepril ve hidroklorotiyazidin ayrı ayrı tabletler şeklinde alınarak yapılan serbest kombinasyon yerine CİBADREX ile tedaviye geçilebilir. Eğer benazepril vehidroklorotiyazidin ayrı tabletler halinde ama beraber alınarak yapılan kombinasyonu ile kanbasıncında yeterli düşme sağlanmış ise, hastada aynı dozda benazepril içeren CİBADREX iletedaviye geçilebilir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi dakikada 30 mL'nin üzerinde olan (serum kreatinin düzeyi <3 mg/dL veya 265 mikromol/L) hastalarda, klinik cevaba göre ayarlanan CİBADREX dozunun kullanılmasıönerilir. Dozaj, orta şiddetli böbrek yetmezliği olanlarda (kreatinin klerensi 30-60 mL/dk)dikkatle belirlenmelidir (bkz. Bölüm 5.2). Diüretik tedavisine ihtiyaç gösteren, şiddetli böbrekyetmezliği vakalarında (kreatinin klerensi <30 mL/dk) benazeprilin, tiyazid grubu birdiüretikle değil de etkisini Henle kıvrımında gösteren bir diüretikle birlikte kullanılmasıönerilir. Bu nedenle CİBADREX, böbrek fonksiyonu ileri derecede bozuk olan hastalardakullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer sirozu, benazeprilat ve hidroklorotiyazid farmakokinetiğinde değişiklik nedeni değildir (bkz. Bölüm 5.2). Sıvı ve elektrolit dengesindeki minör değişikliklerin karaciğerkomasını hızlandırabilmesi nedeniyle CİBADREX, karaciğer fonksiyonu bozuk veyailerleyici karaciğer rahatsızlığı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Ancak şiddetlikaraciğer yetmezliği vakalarında CİBADREX kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

CİBADREX'in çocuklarda güvenliliği ve etkililiği tespit edilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Klinik çalışmalarda CİBADREX ile tedavi edilen yaşlı hastalar ile genç hastalar arasında etkililik veya güvenlilik açısından fark gözlenmemiştir. Dozaj, orta şiddetli böbrek yetmezliğiolan yaşlı hastalarda (kreatinin klerensi 30-60 mL/dk) dikkatle belirlenmelidir (bkz. Bölüm5.2). Böbrek fonksiyonu normal olan yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3 Kontrendikasyonlar

Bdge Do*™ KBgrigzeprile 6^;^a^zaa6^zMd¥oil®foiiy&zide veya^{e ,}^iBADREX^Arn^wherhaKgk^/sbir-^tyferârmcı maddesine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olanlarda,

2/22

• Başka bir ADE inhibitörüne veya diğer sülfonamid türevlerine karşı bilinen aşırıduyarlılığı olanlarda,

• Daha önce ADE inhibitörü tedavisi ile veya ADE tedavisi olmaksızın anjioödem hikayesiolanlarda,

• Anüri, şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 mL/dk) ve şiddetli karaciğeryetmezliğinde,

• Tedaviye dirençli hipokalemi, hiponatremi ve semptomatik hiperürisemi durumlarında,

• Gebelikte (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6),

• CİBADREX'in sakubitril/valsartan tedavisi ile birlikte kullanımı. Sakubitril/valsartantedavisinin son dozunu aldıktan sonra en az 36 saat geçmeden CİBADREX uygulamasınabaşlanmamalıdır. Ayrıca CİBADREX tedavisinin son dozunu aldıktan sonraki 36 saatiçerisinde sakubitril/valsartan tedavisine başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

• CİBADREX ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı diyabetes mellitus veyaböbrek yetmezliği (GFR<60 mL/dk/1,73 m²) olan hastalarda (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1),

kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Uyarılar:

Anafilaktoid ve benzeri reaksiyonlar

Muhtemelen ADE inhibitörlerinin endojen bradikinin de dahil eikosanoidlerin ve polipeptidlerin metabolizmasını etkilemelerinden dolayı ADE inhibitörlerini (benazeprildahil) alan hastalar, bazıları ciddi olan, çok çeşitli advers reaksiyonlar yaşayabilirler.

Anjioödem

Benazepril dahil, ADE inhitibörleriyle tedavi edilen hastalarda yüz, dudaklar, dil, glotis ve larinkste anjioödem bildirilmiştir. Böyle belirtiler görüldüğünde CİBADREX kullanımıderhal sonlandırılarak belirti ve semptomlarda tamamen ve sürekli bir düzelme oluncayakadar hastaya uygun tedavi yapılmalı ve hasta takip edilmelidir. Şişme sadece yüz vedudaklarda olduğunda, genellikle kendiliğinden veya antihistaminik tedavisi ile geçer ancak,larinks ödemi ile birlikte anjioödem öldürücü olabilir. Dil, glotis veya larinksin de ödemekatılması halinde uygun tedavi, yani subkütan adrenalin 1:1.000 çözeltisi (1:1.000 likçözeltiden 0,3-0,5 mL) derhal uygulanmalı ve/veya hava yolunun açık kalmasını sağlayacakönlemler alınmalıdır. ADE inhibitörleri ile tedavide anjioödem görülme sıklığının Afrikakökenli siyah ırktan olan hastalarda siyah ırktan olmayanlara göre daha yüksek olduğubildirilmiştir.

ADE inhibitörlerinin sakubitril/valsartan ile birlikte kullanımı, anjiyoödem riskindeki artış nedeniyle kontrendikedir. CİBADREX tedavisinin son dozunu aldıktan sonra en az 36 saatgeçmeden sakubitril/valsartan ile tedaviye başlanmamalıdır. Sakubitril/valsartan tedavisininson dozunu aldıktan sonra en az 36 saat geçmeden CİBADREX ile tedaviye başlanmamalıdır(bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Rasekadotril, rapamisinin mekanistik hedefi (mTOR) inhibitörleri (örneğin; sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve vildagliptin ile birlikte ADE inhibitörlerinin kullanılması,

3/22

anjiyoödem riskinin artmasına neden olabilmektedir (örneğin; solunum yetmezliği ile birlikte veya olmadan solunum yollarının veya dilin şişmesi) (bkz. Bölüm 4.5).

Halihazırda bir ADE inhibitörü almakta olan hastaya rasekadotril, mTOR inhibitörleri (örneğin; sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve vildagliptin başlanırken dikkatliolunmalıdır.

Duyarsızlaştırma sırasında anafilaktoid reaksiyonlar

ADE inhibitörü alırken Himenoptera zehiri (eşek arısı zehiri) ile duyarsızlaştırma tedavisi uygulanan iki hastada hayatı tehdit edici anafilaktoid reaksiyonlar görülmüştür. Aynıhastalarda ADE inhibitörleri geçici olarak kesildiğinde bu reaksiyonlar önlenmiştir.

Membrana temas sırasında anafilaktoid reaksiyonlar

ADE inhibitörleri alırken yüksek akış membranları ile diyaliz uygulanan hastalarda anafilaktoid reaksiyonlar bildirilmiştir. Anafilaktoid reaksiyonlar dekstran sülfatabsorpsiyonu ile düşük yoğunluklu lipoprotein aferezi uygulanan hastalarda da bildirilmiştir.

Semptomatik hipotansiyon

Diğer ADE inhibitörleriyle olduğu gibi CİBADREX ile de nadiren, özellikle uzun süreli diüretik tedavisi, tuz kısıtlayıcı diyet, diyaliz, diyare veya kusma sonucu, hacim veya tuzeksikliği olan hastalarda, semptomatik hipotansiyon gözlenmiştir. CİBADREX ile tedaviyebaşlamadan önce hacim ve/veya tuz eksikliği düzeltilmelidir.

CİBADREX, diğer antihipertansifleri kullanmakta olan hastalara dikkatle verilmelidir. CİBADREX'in tiyazid bileşeni, diğer antihipertansif ilaçların etkisini güçlendirebilir.Hipotansiyon gelişecek olursa, hasta sırtüstü yatar duruma getirilmeli ve gerekirse intravenözserum fizyolojik uygulanmalıdır. Kan basıncı ve hacmi normale döndükten sonra,CİBADREX tedavisine devam edilebilir.

Şiddetli konjestif kalp yetmezliği hastalarında ADE inhibitörü ile tedavi oligüri ve/veya ilerleyen azotemi ve (nadiren) akut renal yetmezlik ile ilişkili olabilen aşırı hipotansiyonaneden olabilir. Böyle hastalarda tedavi yakın tıbbi gözetim altında başlatılmalı ve hastalartedavinin ilk iki haftasında ve benazepril veya diüretik dozu artırıldığında yakındanizlenmelidir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu

CİBADREX, böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Tiyazidler, bu gibi hastalarda azotemiye zemin hazırlayabilir ve tekrarlanan dozların etkisi,kümülatif olabilir. Renin-anjiotensin sistemi benazepril etkisiyle inhibe edilince, duyarlıkimselerde böbrek fonksiyon değişiklikleri görülebilir. Böbrek fonksiyonu renin-anjiotensinsistemine bağımlı olan şiddetli konjestif kalp yetmezliği vakalarında benazepril dahil ADEinhibitörü tedavisine oligüri ve/veya ilerleyici azotemi ve nadiren akut böbrek yetmezliği eşlikedebilir.

Bir veya her iki böbrek arterinde stenoz bulunan hipertansif hastalarda yapılan küçük bir çalışmada benazepril tedavisine azotemi ve serum kreatinin düzeyi artışı eşlik etmiştir; bu

4/22

değişiklikler, benazepril veya diüretik tedavisinin ya da her ikisinin dozajının azaltılması veya bırakılması üzerine düzelmiştir. Bu gibi hastalar CİBADREX ile tedavi edilecek olursa,tedavinin ilk haftalarında böbrek fonksiyonunun izlenmesi gerekir.

Benazepril kullanan ve daha önce belirgin herhangi bir renal vasküler hastalığı olmayan bazı hipertansif hastalarda, özellikle benazeprilin bir diüretikle birlikte kullanılması durumundakan üre azotunda ve serum kreatinin düzeylerinde genellikle küçük ölçekte ve geçiciyükselmeler gözlenmiştir. Bu tür hastalarda CİBADREX dozunun azaltılması veya kesilmesigerekebilir. Hipertansif hastaların değerlendirilmesi sırasında böbrek fonksiyonu da, mutlakagöz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).

Agranülositoz/nötropeni

Bir ADE inhibitörü olan kaptoprilin agranülositoz ve kemik iliği depresyonuna neden olduğu gösterilmiştir; bu tür etkiler sistemik eritematöz lupus veya skleroderma gibi kolajen-vaskülerhastalığı bulunan böbrek yetmezliği hastalarında, daha sık olarak bildirilmiştir. Benazeprilinbenzer sıklıkta agranülositoza neden olup olmadığını gösteren yeterli bilgi bulunmamaktadır.Kolajen vasküler hastalığı olan hastalarda, özellikle renal fonksiyon yetmezliğinin eşliketmesi durumunda lökosit sayısının izlenmesi düşünülmelidir.

Hepatit ve karaciğer yetmezliği

ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda, mekanizması bilinmeyen, bazen ölümcül, çoğu kolestatik hepatit ve bazı akut karaciğer yetmezliği vakaları olmak üzere, hepatit vakalarınadiren bildirilmiştir. ADE inhibitörleri alırken hepatit gelişen veya karaciğer enzimlerindebelirgin yükselme olan hastalar ADE inhibitörlerini kesmeli ve yakın tıbbi gözetim altındatutulmalıdırlar.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu

Sıvı ve elektrolit dengesindeki minör değişikliklerin karaciğer komasını hızlandırabilmesi nedeniyle CİBADREX, karaciğer fonksiyonu bozuk veya ilerleyici karaciğer rahatsızlığı olanhastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Sistemik lupus eritematozus

Tiyazid grubu diüretiklerin sistemik lupus eritematozusu şiddetlendirebildiği veya aktive edebildiği bildirilmiştir.

Koroidal efüzyon, akut miyopi ve sekonder açı kapanması glokomu

Sülfonamid ve sülfonamid türevi ilaçlar görüş alanında bozukluk ile seyreden koroidal efüzyon, akut miyopi ve akut açı kapanması glokomu ile sonuçlanan idiyosinkratik reaksiyonasebep olabilir. Semptomlar, akut başlangıçlı görüş keskinliğinde azalma veya oküler ağrıyıiçerir ve genellikle ilaca başladıktan sonra saatler ila haftalar içerisinde ortaya çıkar. Tedaviedilmeyen akut açı kapanması glokomu kalıcı görme kaybına sebep olabilir. Primer tedavi,ilaç alımını mümkün olan en hızlı şekilde kesmektir. İntraoküler basınç kontrol altınaalınmazsa, acil tıbbi ve cerrahi tedaviler düşünülebilir. Akut açı kapanması glokomu için risk^{faktörleri, sülfonamid ve}y^a p^{enisilin alerji ö}y^{küsünü i}ç^erebilir.

5/22

Akut solunum toksisitesi

Hidroklorotiyazid aldıktan sonra akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) dahil olmak üzere çok seyrek olarak ciddi akut solunum toksisitesi vakaları bildirilmiştir. Pulmoner ödem tipikolarak hidroklorotiyazid alımından sonra dakikalar ila saatler içinde gelişir. Başlangıçtasemptomlar dispne, ateş, pulmoner bozulma ve hipotansiyonu içerir. ARDS teşhisindenşüpheleniliyorsa, CİBADREX kesilmeli ve uygun tedavi verilmelidir. Hidroklorotiyazidalımını takiben daha önce ARDS yaşayan hastalara hidroklorotiyazid uygulanmamalıdır.

Önlemler:

Serum elektrolit değişiklikleri

Benazepril dahil ADE inhibitörleri ile tedavi sırasında serum potasyum düzeylerinin, nadiren de olsa yükselebildiği gözlenmiştir. Aldosteron salınımını inhibe ettikleri için ADEinhibitörleri hiperkalemiye neden olabilmektedir. Etki, böbrek fonksiyonu normal olanhastalarda genellikle anlamlı değildir. Bununla birlikte, böbrek fonksiyon bozukluğu olanhastalarda ve/veya potasyum takviyesi (tuz ikameleri dahil), potasyum tutucu diüretikler,trimetoprim/sulfametoksazol olarak da bilinen trimetoprim veya ko-trimoksazol ve özelliklealdosteron antagonistleri veya anjiotensin reseptör blokerleri alan hastalarda hiperkalemimeydana gelebilmektedir. Potasyum tutucu diüretikler ve anjiyotensin reseptör blokerleri,ADE inhibitörleri alan hastalarda dikkatle kullanılmalı ve serum potasyum ve böbrekfonksiyonları izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.5). Tiyazid grubu diüretik tedavisine hipokalemi,hiponatremi ve hipokloremik alkaloz eşlik etmiştir. Bu bozukluklar bazen ağız kuruluğu,susuzluk, dermansızlık, uyuşukluk, sersemleme, huzursuzluk, kas ağrıları veya krampları, kasyorgunluğu, hipotansiyon, oligüri, taşikardi ve bulantı semptomlarından birine veya birkaçınaneden olabilir. Hipokalemi ayrıca kalbin digitalisin toksik etkisine karşı duyarlı durumageçmesine veya bu konuda mevcut duyarlığın şiddetlenmesine neden olabilir. Hipokalemiriski en çok karaciğer sirozu vakalarında, hızla diürez gelişen hastalarda, oral yoldan yeterlielektrolit alamayanlarda ve birlikte kortikosteroid ya da adrenokortikotropik hormon (ACTH)kullanmakta olanlarda söz konusudur. Herhangi bir elektrolit dengesi bozukluğununfarkedilebilmesi için serum elektrolitleri başlangıçta ve daha sonra da düzenli aralıklarlaölçülmelidir.

Tiyazid grubu diüretikler, vücuttan atılan kalsiyum miktarını azaltır. Bu diüretikleri uzun süre kullanan birkaç hastada hiperkalsemi ve hipofosfatemiyle birlikte patolojik paratiroid bezideğişiklikleri gözlenmiştir. Hiperkalsemi gelişirse, bunun nedenini ortaya çıkarmak gerekir.Hiperparatiroidizmin genellikle rastlanan komplikasyonları olan böbrek taşı, kemikrezorpsiyonu ve peptik ülserasyon, bu hastalarda görülmemiştir.

Tiyazid grubu diüretikler idrara çıkan magnezyum miktarını artırarak hipomagnezemiye neden olabilir.

Diğer metabolik bozukluklar

Diyabetik hastalarda tiyazid tedavisi glukoz toleransını düşürebilir. İnsülin veya oral hipoglisemik ajanların dozunun ayarlanması gerekebilir. Diabetes mellitus, tiyazid tedavisi

^{sırasında belir}g^{in hale} g^elebilir.

6/22

Kan glukoz seviyesinde büyük dalgalanmalardan kaçınmak gerektiğinden ve glisemi semptomları maskelenebildiğinden, diabetes mellitus rahatsızlığı olan hastaların dikkatleizlenmesi gerekmektedir.

Kolesterol ve trigliserid düzeylerinde artışlar tiyazid diüretik tedavisiyle ilişkilendirilmiştir; ancak 12,5 mg dozunda minimal veya herhangi bir etki bildirilmemiştir. Tiyazid tedavisi alanbazı hastalarda hiperürisemi veya gut atağı oluşabilir.

Öksürük

ADE inhibitörleri ile tedavide, muhtemelen endojen bradikinin parçalanmasının inhibisyonuna bağlı olarak, kuru, inatçı öksürük bildirilmiştir. Bu öksürük genellikle tedavininkesilmesiyle geçer. Öksürüğün ayırt edici teşhisinde, ADE inhibitörünün neden olduğuöksürük dikkate alınmalıdır.

Cerrahi/anestezi

Hastanın bir ADE inhibitörü aldığı cerrahi girişim öncesi anesteziste bildirilmelidir. Anestezi esnasında hipotansiyona neden olan ilaçlarla birlikte ADE inhibitörlerinin verilmesi,dengeleyici renin salınmasına sekonder olarak anjiotensin II'nin oluşumunu durdurabilirler.Bu mekanizmaya bağlı hipotansiyon iyileştirilmelidir: Sıvı replasman tedavisi gibi.

Aortik veya mitral stenoz

ADE inhibitörleri dahil diğer tüm vazodilatörlerle olduğu gibi, aortik veya mitral stenozu olan hastalarda çok dikkatli olmalıdır.

Melanom dışı cilt kanseri

Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlarına dayanarak yapılan iki epidemiyolojik çalışmada; artan kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom dışı cilt kanseri [bazal hücreli karsinomve skuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazidin fotosensitiviteyapıcı etkisi melanom dışı cilt kanserinde olası bir mekanizma olarak rol oynayabilir.

Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli ve yeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlarını derhalbildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmek üzeregüneş ışığı ve UV ışını maruziyetini sınırlandırmaları ve maruziyet durumunda yeterli korumauygulamaları tavsiye edilmelidir. Şüpheli deri lezyonları, histolojik biyopsi incelemeleri dedahil edilerek acil olarak incelenmelidir. Melanom dışı deri kanseri öyküsü olan hastalardahidroklorotiyazid kullanımının dikkatli bir şekilde tekrar gözden geçirilmesi de gerekebilir(bkz. Bölüm 4.8).

Gebelik

ADE inhibitörleri gebelik esnasında başlatılmamalıdır. ADE inhibitörleriyle tedavi, hamilelik planlayan hastalarda gebelikte kullanımı güvenli olduğu belirlenmiş alternatif antihipertansiftedavilere değiştirilmelidir. Gebelik tanısı konduğunda ADE inhibitörleriyle tedavi derhal^durdurulmah ^{ve u}yg^un °l^{duğunda alternat}i^{f tedavi ba}ş^latı^{lmalıdır (bkz}. ^{Bölüm 4}.^{3 ve 4}.⁶⁾.

7/22

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı

ADE-inhibitörlerinin, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskiren ile birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajınayol açtığından, ADE-inhibitörlerinin, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskiren ilebirlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Hidrojenize kastor yağı içermektedir. Mide bulantısı ve ishale sebep olabilir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Serum potasyumu genellikle normal sınırlar içerisinde kalmasına rağmen, CİBADREX ile tedavi edilen bazı hastalarda hiperkalemi oluşabilmektedir. Potasyum tutucu diüretikler(örneğin; spironolakton, triamteren veya amilorid), potasyum takviyeleri veya potasyumiçeren tuz ikameleri serum potasyumunda önemli artışlara neden olabilmektedir. Ayrıca,trimetoprim, amiloride benzer şekilde bir potasyum tutucu diüretik şeklinde davrandığı içintrimetoprim ve kotrimoksazol (trimetoprim/sülfametoksazol gibi) gibi serum potasyumunuartıran başka maddelerle birlikte CİBADREX uygulanacağı zaman dikkatli olunmalıdır. Bunedenle, CİBADREX'in yukarıda belirtilen ilaçlar ile kombinasyonu tavsiye edilmemektedir.Eş zamanlı kullanım endike ise, dikkatli bir şekilde kullanılmalı ve serum potasyumu sık sıkizlenmelidir.

ADE inhibitörlerinin sakubitril/valsartan ile birlikte kullanılması, anjiyoödem riskini arttırdığından kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). CİBADREX tedavisinin son dozualındıktan sonra en az 36 saat geçmeden sakubitril/valsartan uygulamasına başlanmamalıdır.Sakubitril/valsartan tedavisinin son dozundan itibaren 36 saat geçmeden CİBADREXtedavisine başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Rasekadotril, mTOR inhibitörleri (örneğin; sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve vildagliptin ile birlikte ADE inhibitörlerinin kullanılması, anjiyoödem riskiniarttırabilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Lityum tedavisi sırasında ADE inhibitörü (benazepril dahil) alan hastalarda serum lityum düzeylerinin yükseldiği ve lityum toksisitesine ait semptomların görüldüğü bildirilmiştir.Tiyazid grubu diüretikler renal lityum klerensini azalttığından, ADE inhibitörüyle tiyazidgrubu bir diüretiğin birlikte kullanılması durumunda, örneğin CİBADREX tedavisi sırasındaBelge DoReplltyuMrMriikörkulfetiiIacaksadikkat edilmesi ve serum lityum düzeylerinin sık sık izlenmesi tavsiye edilir.

8/22

Tiyazidler (hidroklorotiyazid dahil) kürar türevlerinin ve antihipertansif ilaçların (guanetidin, metildopa, beta-blokerler, vazodilatörler, kalsiyum antagonistleri, ADE inhibitörleri) etkisiniartırırlar.

Kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin ve karbenoksolon diüretiklerin (hidroklorotiyazid dahil) hipokalemik etkisini artırabilirler (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Tiyazide bağlı olarak hipokalemi veya hipomagnezemi istenmeyen bir etki olarak ortaya çıkabilir ve bu etki digitalise bağlı kardiyak aritmilerin ortaya çıkmasına zemin hazırlar. (bkz.Bölüm 4.4 ve 4.8)

Tiyazid diüretikler (hidroklorotiyazid dahil) glukoz toleransını değiştirebilirler. İnsülin ve oral antidiyabetik ajanların dozunun ayarlanması gerekebilir.

Nadir vakalarda, insülin veya oral antidiyabetiklerle birlikte bir ADE inhibitörü (benazepril dahil) alan diyabetik hastalarda hipoglisemi gelişebilir. Birlikte CİBADREX uygulandığındainsülin veya oral antidiyabetiğin dozunu ayarlamak gerekebilir. Dolayısıyla böyle hastalarolası hipoglisemi gelişimi yönünden uyarılmalıdır ve gerekli şekilde izlenmelidir.

Altın: Enjektabl altın tedavisi (sodyum aurotiyomalat) ile birlikte ADE inhibitörü tedavisi gören hastalarda nadiren nitritoid reaksiyonlar (belirtiler: yüz kızarması, bulantı, kusma vehipotansiyon) bildirilmiştir.

Nonsteroidal antiinflamatuvar (NSAİ) ilaçlarla birlikte uygulandıklarında, tiyazidlerin diüretik, natriüretik ve antihipertansif etkilerini azaltabilirler. Bazı hastalarda ADEinhibitörlerinin antihipertansif etkisi, indometazin ile birlikte kullanıldıklarında azalabilir.Kontrollü bir klinik çalışmada, indometazin, benazeprilin antihipertansif etkisinideğiştirmemiştir.

Hidroklorotiyazidin emilimi, anyon değiştirici reçinelerinin varlığında azalır.

Tek doz kolestiramin veya kolestipol reçineleri hidroklorotiyazide bağlanarak bu diüretiğin gastrointestinal emilimini sırasıyla %85'e ve %43'e varan miktarlarda azaltmaktadır.

Birlikte tiyazid grubu diüretiklerin kullanılması, allopurinole karşı gelişen aşırı duyarlılık reaksiyonlarının insidansını, amantadinin advers etkilerinin gelişme riskini, diazoksidinhiperglisemik etkisini artırabilir, sitotoksik ilaçların (örneğin; siklofosfamid, metotreksat)böbreklerle vücuttan atılmasını azaltabilir ve miyelosüpresif etkilerini artırabilir.

Antikolinerjikler (örneğin; atropin, biperiden), olasılıkla gastrointestinal motilite ve mide boşalma hızını azaltmaları nedeniyle tiyazid grubu diüretiklerin biyoyararlanımını artırabilir.Tiyazid grubu diüretiklerin D vitaminiyle veya kalsiyum tuzlarıyla birlikte kullanılması,serum kalsiyumunun yükselmesini fazlalaştırabilir.

9/22

Birlikte siklosporin kullanılması, hiperürisemi ve gut-tipi komplikasyon riskini artırabilir. Hidroklorotiyazidle metildopanın birlikte kullanıldığı vakalarda hemolitik anemi geliştiği derapor edilmiştir.

Hidroklorotiyazid ile birlikte karbamazepin alan hastalarda hiponatremi gelişebilir. Dolayısıyla böyle hastalar hiponatremik reaksiyon olasılığı yönünden uyarılmalıdır ve gereklişekilde izlenmelidir.

NSAİ ilaçlarla birlikte kullanım: ADE inhibitörlerinin (CİBADREX dahil) non-steroid anti-inflamatuvar ilaçlarla (örneğin; selektif Cox 2 inhibitörleri, günde 325 mg'dan başlayan asetilsalisilik asit, ve seçici olmayan NSAİ ilaçlar) birlikte kullanıldığında, antihipertansifetkisi zayıflayabilir. ADE inhibitörlerinin (CİBADREX dahil) NSAİ ilaçlarla birliktekullanımı, olası akut böbrek yetmezliği ve özellikle önceden mevcut böbrek yetmezliği olanhastaların serum potasyum düzeylerinde artış da dahil olmak üzere, böbrek fonksiyonununkötüleşmesine yol açabilir. Kombinasyon özellikle yaşlılarda dikkatle uygulanmalıdır.Hastaların yeterince sıvı alması sağlanmalı ve eş zamanlı tedaviye başlanıldığında böbrekfonksiyonunun izlenmesi gerekir.

Klinik çalışma verileri, RAAS, ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla dual blokajının, tekli RAAS-etkili ajanın kullanımınakıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akutböbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3,4.4 ve 5.1).

Siklosporin ile ADE inhibitörlerinin birlikte kullanımı sırasında hiperkalemi oluşabilmektedir. Serum potasyumun izlenmesi önerilmektedir.

Heparin ile ADE inhibitörlerinin birlikte kullanımı sırasında hiperkalemi oluşabilmektedir. Serum potasyumun izlenmesi önerilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlarda ilaç etkileşim çalışmaları yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda etkinlik ve güvenliliği saptanmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

ADE inhibitörleri (CİBADREX dahil) ile tedavi gebelik döneminde uygulanırsa, ciddi doğum kusurlarına yol açabilir. Bu nedenle çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresinceetkili doğum kontrolü uygulamak zorundadır.

10/22Gebelik dönemi

Benazepril

ADE inhibitörlerinin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

Gebelikte ADE inhibitörlerinin kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebeliğin birinci trimesterinde ADE inhibitörlerine maruz kalınmasını takiben teratojenisite riski açısından epidemiyolojik kanıtlar kesinleşmiş değildir; ancak risk artışı dışlanamaz.

Gebelik tanısı konduğunda ADE inhibitörleriyle tedavi derhal durdurulmalı ve uygun olduğunda alternatif tedavi başlatılmalıdır. İkinci ve üçüncü trimesterde ADE inhibitörtedavisine maruz kalınması insanlarda fötotoksisiteyi (azalmış renal fonksiyon,oligohidramniyoz, kafatası kemikleşmesinde gecikme) ve neonatal toksisiteyi (böbrekyetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) indüklediği bilinmektedir (bkz. Bölüm 5.3). Gebeliğinbirinci trimesterinden sonra ADE inhibitörüne maruz kalınması durumunda, fetüsun böbrekfonksiyonu ve kafatasının ultrason ile kontrolü önerilir. Annesi ADE inhibitörü alan bebeklerhipotansiyon açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

ADE inhibitör tedavisinin sürdürülmesi zorunlu olduğu düşünülmedikçe, ADE inhibitörleri yerine gebelikte kullanımı güvenli olduğu belirlenmiş alternatif antihipertansif tedavilerkullanılmalıdır.

Hidroklorotiyazid

Gebelik sırasında, özellikle ilk trimesterde hidroklorotiyazid ile sınırlı deneyim bulunmaktadır. Hayvan çalışmaları yetersizdir. Hidroklorotiyazid plasentayı geçmektedir.Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizmasına dayalı olarak, ikinci ve üçüncütrimesterde kullanımı föto-plasental perfüzyonu tehlikeye atabilir ve sarılık, elektrolit dengebozukluğu ve trombositopeni gibi fötal ve neonatal etkilere neden olabilir.

Hidroklorotiyazid, hastalığın gidişatı üzerine yararlı bir etki olmaksızın azalmış plazma hacmi ve plasental hipoperfüzyon riski nedeniyle gestasyonel ödem, gestasyonel hipertansiyon vepreeklampsi için kullanılmamalıdır.

Diğer tedavilerin kullanılamadığı nadir durumlar dışında gebe kadınlardaki esansiyel hipertansiyonda hidroklorotiyazid kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Benazepril

Kısıtlı farmakokinetik veriler, anne sütünde çok düşük konsantrasyonlarda bulunduğunu göstermektedir (bkz. Bölüm 5.2). Bu konsantrasyonların klinik olarak önemli görünmemesinerağmen, kardiyovasküler ve renal etkilerin hipotetik riski ve yeterli klinik deneyiminolmaması nedeniyle zamanından önce doğum yapanlarda ve doğumdan sonraki ilk birkaç^{haftada emzirme dönem}i^{nde CİBADREX kullanımı önerilmemektedir}.

11/22

Daha büyük bebeklerin eğer anneleri için bu tedavi gerekliyse ve çocuk advers etki yönünden gözlenirse, emziren annelerde CİBADREX kullanımı düşünülebilir.

Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid insanlarda anne sütüne düşük miktarlarda geçmektedir. Aşırı diüreze neden olacak yüksek dozlardaki tiyazidler süt oluşumu inhibe edebilir. Emziren annelerdeCİBADREX kullanımı önerilmemektedir. Emziren annelerde CİBADREX kullanılırsa, dozolabildiğince düşük tutulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda yapılan deneylerde üreme yeteneği üzerine yeterli veri bulunmamaktadır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Diğer antihipertansif ilaçlarda olduğu gibi, CİBADREX ile tedavi sırasında da hastalara araç veya makine kullanırken tedbirli olmaları önerilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

CİBADREX ile oluşan advers deneyimler benazepril ve hidroklorotiyazid ile bildirilenlerle aynı olmuş ve genellikle hafif ve geçici bulunmuştur.

Sistem organ sınıfları içerisinde advers reaksiyonlar için şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

CİBADREX ile bildirilen advers reaksiyonlar:

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anjioödem, dudaklar ve/veya yüzde ödem (bkz. Bölüm 4.4)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek: Hipokalemi Çok seyrek: Hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Seyrek: Sinirlilik, anksiyete

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik

Seyrek: Uykusuzluk, vertigo, paresteziler, somnolans Çok seyrek: TinnitusBilinmiyor: Senkop

^{Kardiyak hastalıklar}_{Bu belg£;} elektronik imza ile imzalanmıştır. elektronik imza ile imzalanmıştır.

Yaygın: Çarpıntılar Seyrek: Göğüs ağrısı

12/22Vasküler hastalıklar

Yaygın: Ortostatik hipotansiyon Seyrek: Hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük, solunum sistemi semptomları Çok seyrek: Akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS)

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal rahatsızlık

Seyrek: Diyare, kabızlık, bulantı, kusma, karın ağrısı

Çok seyrek: Disguzi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kızarıklık, kaşıntı, ışığa duyarlılık reaksiyonları

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Seyrek: Eklem ağrısı, artrit, kas ağrısı, kas-iskelet ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Sık idrara çıkma

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk

Araştırmalar

Seyrek: Tedavinin kesilmesiyle geri dönebilen kan ürik asit düzeylerinde artma, artmış kan üresi ve kan kreatinininde artma. Bu değişikliklerin ortaya çıkması renal arter stenozu olanhastalarda daha olasıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Tedavinin kesilmesiyle geri dönen kan üre azotunda (BUN) ve serum kreatininde küçük artışlar, CİBADREX'i 20/25 mg veya daha yüksek dozlarda alan hastalarda gözlenmiştir (bkz.Bölüm 4.4). Bazı klinik çalışmalarda ve hipokalemi (normal aralığın 0,5 mmol/L'den dahafazla altında) gelişen CİBADREX hastalarının sadece

%

0,2'sinde ortalama serumpotasyumunda hafif bir düşme kaydedilmiştir. Hiponatremi, yükselmiş ürik asit ve azalmışhemoglobin de CİBADREX alan hastalarda bildirilmiştir.

Benazepril monoterapisi ve/veya diğer ACE inhibitörleri ile pazarlama sonrası daha fazla deneyim mevcuttur ve aşağıdaki ilave advers reaksiyonlar bildirilmiştir:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Trombositopeni (bkz. Bölüm 4.4), hemolitik anemi Bilinmiyor: Agranülositoz, nötropeni

^Bağış^ıkl^{ık sistemi hastalıkları}ş^ıkl^{ık sistemi hastalıkları}

Bilinmiyor: Anafilaktoid reaksiyonlar

13/22Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Hiperkalemi

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Anjina pektoris, aritmi Çok seyrek: Miyokard infarktüsü

Gastrointestinal hastalıklar

Çok seyrek: Pankreatit Bilinmiyor: İnce bağırsak anjioödemi

Hepato-bilier hastalıklar

Seyrek: Hepatit (başlıca kolestatik), kolestatik sarılık (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Seyrek: Pemfigus

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu Bilinmiyor: Psoriyazisin şiddetlenmesi

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok seyrek: Böbrek yetmezliği

Hidroklorotiyazid dahil yalnızca tiyazid diüretikleri ile tedavi edilen hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar:

İyi huylu neoplazmlar, malign ve belirtilmemiş (kist ve polip dahil)

Bilinmiyor: Melanom dışı cilt kanseri (Bazal hücreli karsinom ve Skuamöz hücreli karsinom)

Seçilen yan etkilerin tanımı

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlıilişki gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Bazen purpura ile birlikte trombositopeni

Çok seyrek: Lökopeni, agranülositoz, kemik iliği depresyonu, hemolitik anemi Bilinmiyor: Aplastik anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: İştah azalması

Bilinmiyor: Hipokloremik alkaloz, hiperglisemi, glikozüri, diyabet hastalarında metabolik durumun kötüleşmesi (bkz. Bölüm 4.4)

^Hidroklorotiy^{azid, özellikle} y^{üksek dozlarda metabolik bozukluklara sebe}p ^olabilir. ^Diy^abetli

Belge Do yatkın üas'taiâ'f'da MpefğMemive glikozûridetpk^^ıfenebiılirA^wwturkiy^eg^0Vtr/sag^lik-^titck-^eby^s

14/22Psikiyatrik hastalıklar

Seyrek: Uyku bozukluğu, depresyon

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek: Baş ağrısı, sersemlik, parestezi

Göz hastalıkları

Seyrek: Özellikle tedavinin ilk birkaç haftasında görme bozukluğu Bilinmiyor: Akut miyopi, ikincil akut açı kapanması glokomu, koroidal efüzyon*

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Aritmi

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Alkol, anestezikler veya sedatiflerle artan ortostatik hipotansiyon Çok seyrek: Nekrotizan vaskülit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok seyrek: Pnönomi dahil solunum güçlüğü, pulmoner ödem ve akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) (bkz. Bölüm 4.4)

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Hafif bulantı ve kusma Seyrek: Diyare, kabızlık, karın ağrısıÇok seyrek: Pankreatit

Hepato-bilier hastalıklar

Seyrek: Kolestaz, sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Ürtiker ve diğer döküntü formları Seyrek: Işığa duyarlılık reaksiyonları

Çok seyrek: Toksik epidermal nekroliz, kutanöz lupus-eritematoz benzeri reaksiyonlar, kutanöz lupus eritematozun yeniden aktivasyonuBilinmiyor: Eritema multiforme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Kas spazmı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Akut böbrek yetmezliği Çok seyrek: Böbrek yetmezliği ve bozukluğu

^{Üreme ve meme hastalık}l^arıl^arı

15/22Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Pireksi, asteni

* Tiyazid ve tiyazid benzeri diüretiklerin kullanımından sonra görme alanı bozukluğu beraberinde koroidal efüzyon vakaları bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; eposta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler ve bulgular:

CİBADREX'in aşırı dozda alınmasıyla ilgili hiçbir spesifik bilgi bulunmamaktadır. Hidroklorotiyazidin aşırı dozda alınmasına bağlı zehirlenmede şu belirtiler ve semptomlargörülebilir: baş dönmesi, bulantı, somnolans, hipovolemi, hipotansiyon, elektrolit dengesindebozukluklar ve buna bağlı kardiyak aritmiler ve kas spazmı. Benazeprilin aşırı dozdaalınmasıyla ilgili bir deneyim yoktur. Aşırı dozun başlıca belirtisi belirgin hipotansiyondur.

Önerilen tedavi:

Hidroklorotiyazid veya benazepril için spesifik bir antidot bulunmamaktadır. Tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır. İlaç yeni alınmışsa hasta kusturulur veya gastrik lavajuygulanmalıdır. İlacın emilimini azaltmak için aktif kömür verilebilir. Hastanın bacaklarıyukarı kaldırılmalı ve sıvı ve elektrolit kaybı telafi edilmelidir. Hastanın durumu normaledönene kadar böbrek fonksiyonları izlenmelidir.

Benazeprilin aktif metaboliti olan benazeprilatın diyalizle yalnızca az miktarda uzaklaştırılabilmesine rağmen, böbrek fonksiyonu ileri derecede bozuk olan hastalardaki aşırıdozun tedavisinde normal eliminasyonu desteklemek amacıyla diyaliz düşünülebilir. Belirginhipotansiyon karşısında gerekli tedavi uygulanır.

Aşırı doz alımından sonra, uzun sürebilecek hipotansiyonu düzeltmek için (plazmanın yerini tutabilecek ajanların intravenöz uygulanması veya yetersiz kalırsa katekolaminlerinuygulanması açısından) yoğun bakım ünitesine alınması gerekebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

F armakoterapötik grup: KARDİYOVASKÜLER SİSTEM, RENİN-ANJİYOTENSİN SİSTEMİNE ETKİLİ İLAÇLAR, ADE İNHİBİTÖRÜ KOMBİNASYONLARI, ADEinhibitörleri ve diüretiklerATC Kodu: C09BA07

^cİbadrex; ^sinerj^{ik antihi}p^{ertansif etki} g^{österen a}ni^{iotensin-dönü}ş^{türücü enzim inhibitörü}

Belge D0ğmlbenaztepnFve¹did^fftXikM⁽d¥d^kyofofiy8zM^!kombin&!syotiudMf? si:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

16/22

Bir ön-ilaç olan benazepril, vücutta hidroliz ile aktif madde benazeprilata dönüşür. Benazeprilat anjiotensin-dönüştürücü enzimi inhibe ederek anjiotensin I'in anjiotensin II'yedönüşümünü bloke eder. Böylece, vazokonstriksiyon ve sodyum ve suyun renal tübüllerdengeri emilimini hızlandıran ve kalp debisini yükselten aldosteronun oluşumu gibi anjiotensinII'nin aracılık ettiği tüm etkileri azaltır. Benazepril vazodilatasyona cevap olarak görülenrefleksin meydana getirdiği kalp atım hızındaki artışı da azaltır. Diğer ADE inhibitörleri gibibenazepril de vazodilatör bradikininin kininaz enzimi tarafından parçalanmasını inhibe eder.Bu inhibisyonun antihipertansif etkisine katkısı olabilir.

Benazepril hipertansiyonun bütün derecelerinde ayakta, oturur ve yatar pozisyonda kan basıncını düşürür. Çoğu hastada antihipertansif etki, tek oral doz alındıktan sonra 1 saat içindebaşlar ve kan basıncında maksimum azalma 2-4 saat sonra görülür. Antihipertansif etki ilaçuygulandıktan sonra en az 24 saat sürer. Tekrarlanan uygulamalar sırasında her bir dozla kanbasıncında elde edilen maksimum düşüş genellikle 1 hafta sonra sağlanır ve uzun süreli tedaviboyunca devam eder. Antihipertansif etki ırk, yaş ya da başlangıçtaki plazma reninaktivitesiyle ilişkili değildir. Etki bakımından yüksek veya düşük sodyumlu diyet alan hastalararasında dikkate değer bir fark gözlenmemiştir.

Benazeprilin aniden kesilmesi kan basıncında ani bir yükselişe neden olmaz. Sağlıklı gönüllüler ile yapılan bir çalışmada, tek doz benazeprilin renal kan akımını artırdığı, fakatglomerüler filtrasyon hızını etkilemediği görülmüştür.

Tiyazid grubu diüretikler öncelikle distal böbrek tübülünde etkilidir (ilk sarmal kısmında) ve Na+-Cl^- ortak taşıyıcısını antagonize ederek NaCl geri-emilimini inhibe eder, bilinmeyen birmekanizmayla da Ca++ geri-emilimini artırır. Kortikal toplayıcı tübüllere daha fazla miktardaNa+ ve su ulaşması ve/veya akış hızının artması, K+ ve H+ sekresyonunu ve atılmasını artırır.Böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda 12,5 mg gibi küçük bir hidroklorotiyazid dozuylabile diürez başlar. Bunun sonucu olarak böbreklerden atılan sodyum ve klorür, daha az olarakda potasyum miktarının artması, kullanılan dozla bağlantılıdır. Oral hidroklorotiyazidkullanımından 1-2 saat sonra kendini gösteren diüretik ve natriüretik etki, 4-6 saat sonramaksimal düzeye ulaşır ve 10-12 saat devam edebilir.

Tiyazid etkisiyle başlayan diürez önceleri plazma hacminin, kalp debisinin ve sistemik kan basıncının azalmasına neden olur. Renin-anjiotensin-aldosteron sistemi aktive olabilir.Hipotansif etki, olasılıkla total periferal damar direncinin düşmesi nedeniyle uzun sürelikullanımda da devam eder; kalp atım hacmi, tedavi öncesindeki değerlere döner, plazmahacmi hafifçe azalmış olarak kalır ve plazma renin aktivitesinde yükselme görülebilir.

Benazepril + hidroklorotiyazid

Renin-anjiotensin sistemi (RAS) üzerine inhibitör etkisinden dolayı benazepril, hidroklorotiyazid ile sinerjik etki gösterir; diüretiğin RAS üzerindeki aksi yönde regülatörstimülasyonunu bloke ederek kan basıncını düşürür. Renin-anjiotensin sistemininhidroklorotiyazid ile aktivasyonu kan basıncını anjiotensin II konsantrasyonuna daha bağımlı^{kılarak benaze}p^{rilin etkinliğini} artmr

17/22

Kontrollü klinik çalışmalarda, benazepril ve hidroklorotiyazid kombinasyonunun plazma renin aktivitesi üzerine aditif stimülan ve aldosteron üzerine aditif inhibitör etkisi olduğugösterilmiştir.

Klinik çalışmalarda, günde bir kez verilen en düşük dozlu CİBADREX kombinasyonunun (5/6,25 mg) hafif ve orta şiddette hipertansiyonu olan hastaların büyük çoğunluğunda kanbasıncını kontrol altına aldığı ve böyle hastalarda günde bir kez alınan 10/12,5 mgCİBADREX kombinasyonunun kan basıncını klinik olarak önemli oranda azalttığıgösterilmiştir. Günde bir kez verilen CİBADREX 20/25 mg, günde iki kez verilenCİBADREX 10/12,5 mg'a eşdeğer miktarla kan basıncında, bileşenlerin her birinin tek başınaverilmesinden veya günde bir kez CİBADREX 5/6,25 mg ya da CİBADREX 10/12,5 mguygulamasından daha büyük bir azalma oluşturmuştur. Günde iki kez verilen CİBADREX20/25 mg, uygulamadan 12 saat sonra diastolik kan basıncını yaklaşık 18 mm Hgdüşürmüştür.

İki büyük randomize, kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The VeteransAffairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptörblokeriyle kombine kullanımını araştırmıştır.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 Diabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 Diabetes mellitus hastalığı olan vediyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkatealındığında, bu sonuçlar diğer ADE inhibitörleri ve anjiotensin II reseptör blokerleri için deanlamlıdır.

Bu nedenle ADE inhibitörleri ve anjiotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunantip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE inhibitörü ya da bir anjiotensin IIreseptör blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanmış birçalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erkensonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inmevakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi adversolaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda, plasebogrubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Belge Dodişı¹ ucffiPknserfcçY nEpiİgmiyülojik çfeşmalârdaAttıelde^dMe^mevöutit^erilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı bir

18/22

ilişki gözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyon kontrolleriyle eşleştirilmiş 71.533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8629 skuamöz hücrelikarsinom vakasından oluşan bir popülasyon dahil edilmiştir. Yüksek düzeydehidroklorotiyazid kullanımı (>50,000 mg kümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (%95güven aralığı (CI): 1,23 - 1,35) ve skuamöz hücreli karsinom için 3,98 (%95 CI: 3,68 - 4,31)düzeyinde düzeltilmiş maruziyet olasılıkları oranı (OR;Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir.Hem bazal hücreli karsinom, hem de skuamöz hücreli karsinom için belirgin bir kümülatifdoz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Başka bir çalışma, dudak kanseriyle hidroklorotiyazidmaruziyetinin ilişkili olabileceğini göstermiştir: 633 dudak kanseri vakası bir riskli-kümeörnekleme stratejisi kullanılarak 63.067 kontrolle eşleştirilmiştir. 2,1 (%95 CI: 1,7 - 2,6)düzeyinde ayarlanmış bir olasılık oranı (OR) ile kümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmış olup,uzun zamandır yüksek düzeyde kullananlar için (~25,000 mg) OR 3,9'a (3,0 - 4,9) ve enyüksek kümülatif doz için (~100,000 mg) 7,7'ye (5,7 - 10,5) yükselmektedir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

CİBADREX'in bileşenleri, benazepril HCl ile hidroklorotiyazid arasında farmakokinetik etkileşim yoktur. Benazepril emilimden sonra hızla aktif metaboliti benazeptrilata ve diğermetabolitlerine metabolize olur. Benazeprilatın yarılanma ömrü yaklaşık 24 saattir veböbrekler ve safra yoluyla ile atılır. Uygulanan hidroklorotiyazid yaklaşık %80'i emilmektedirve çok azı metabolize olmaktadır. Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 10 saattir ve başlıcaböbrekler yoluyla atılır.

Emilim:

CİBADREX'in bileşenleri, yani benazepril HCl ile hidroklorotiyazid arasında farmakokinetik etkileşim yoktur; her iki bileşenin de biyoyararlanımı, birlikte kullanılmalarından etkilenmez.CİBADREX sabit kombinasyon tabletleri, her iki bileşenin serbest kombinasyonunabiyoeşdeğerdir.

Oral benazepril HCl dozunun en az %37'si emilir. Daha sonra bu ön-ilaç hızla, farmakolojik bakımdan aktif metaboliti olan benazeprilata dönüşür. İlacın aç karnına alınmasından sonraplazmadaki benazepril ve benazeprilat konsantrasyonları, sırasıyla 0,5 ve 1-1,5 saatte tepedeğerlere ulaşır. Oral hidroklorotiyazid dozunun % 60-80'i emilir ve plazmadaki tepekonsantrasyonlara 1,5-3 saat içerisinde ulaşılır. Benazepril HCl ve hidroklorotiyazidemilimlerinde açlığa bağlı olan değişiklikler, klinikte pek az önem taşır.

Benazepril, benazeprilat ve hidroklorotiyazidin terapötik doz aralığında kullanıldıkları zamanki sistemik yararlanımı, dozla yaklaşık orantılıdır. Çoğul dozlar, benazepril HCl vehidroklorotiyazid farmakokinetiğinde değişiklik yapmaz.

Dağılım:

Benazepril ve benazeprilatın %95 kadarı, başlıca albümin olmak üzere serum proteinlerine bağlanır. Benazeprilatın kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 9 litredir.

Belge Do'^#d5Mer3⁽e^83Z1%irikir. ^BelgEtimiAasyon^s://wfazında- g^ov-^tre«irö&^,i#er'deki hidroklorotiyazid konsantrasyonları, plazmadakinin 3-9 katıdır. Hidroklorotiyazidin %40-70

19/22

kadarı plazma proteinlerine bağlanır. Terminal eliminasyon fazındaki dağılım hacminin 3-6 L/kg (70 kilogramlık bir insanda 210-420 litre) olduğu hesaplanmıştır.

Biyotransformasyon:

Benazepril, yaygın şekilde metabolize edilir ve başlıca metaboliti benazeprilattır. Diğer iki metaboliti ise, benazepril ve benazeprilatın açil glukuronid konjugasyon ürünleridir.Hidroklorotiyazidin çok azı metabolize edilir. Bulunan tek metaboliti, eser miktarlarda olmaküzere 2-amino-4-kloro-m-benzendisülfonamiddir.

Eliminasyon:

Benazepril, başlıca biyotransformasyon yoluyla olmak üzere dozdan 4 saat sonra plazmadan tamamen uzaklaştırılır. Benazeprilatın bifazik bir eliminasyonu vardır ve başlangıçtakiyarılanma ömrü yaklaşık 3 saat ve terminal yarılanma ömrü yaklaşık 22 saat kadardır.Terminal eliminasyon fazı (24.saatin üzerinde) benazeprilatın anjiotensin-dönüştürücüenzime güçlü bir şekilde bağlanmış olduğu izlenimini vermektedir. Benazeprilat vücuttanböbrekler ve safra yoluyla uzaklaştırılır; böbrek fonksiyonu normal olanlarda birinci yol dahabaskındır. Benazepril HCl oral dozunun %1 'den azı benazepril ve %20 kadarı da benazeprilatolarak idrarla atılır.

Hidroklorotiyazidin eliminasyonu bifaziktir ve başlangıçtaki yarılanma ömrü yaklaşık 2, terminal yarılanma ömrü yaklaşık 10 saattir (10-12. saatten fazla). Böbrek fonksiyonu normalolan hastalarda eliminasyonun neredeyse hepsi böbrek yoluyladır. Ortalama olarak, oraldozun %50-75 kadarı değişmemiş şekilde idrarla atılır.

Doğrusallık /Doğrusal Olmayan Durum:

Doz yanıt ilişkisi doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Konjestif kalp yetmezliği olan hastalar:

Benazeprilin emilimi ve benazeprilata dönüşümü etkilenmez. Eliminasyon hafifçe daha yavaş gerçekleştiğinden, benazeprilatın kararlı durum plazma düzeyleri, sağlıklı kimselere veyahipertansif hastalara kıyasla daha yüksek olma eğilimi taşır.

Yaşlı hastalar ve böbrek yetmezliği olan hastalar:

İleri yaş ve hafif ya da orta şiddetteki böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 30-80 mL/dk), benazepril ve benazeprilat farmakokinetiğini büyük ölçüde etkilemez. Hidroklorotiyazidinfarmakokinetiği ise, bu gibi hastalarda büyük değişiklikler gösterir. Bu diüretiğin klerensiazalır ve bu nedenle de plazmadaki konsantrasyonlarında önemli yükselmeler görülür.Yaşlılardaki klerens azalmasının böbrek fonksiyonunun bozulmasına bağlı olduğunainanılmaktadır. CİBADREX'in yaşlılardaki ve böbrekleri bozuk hastalardaki etkili dozları,böbrek fonksiyonu normal olan gençlere kıyasla daha düşük olabilir. CİBADREX, kreatininklerensi 30 mL/dk'nın altında olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

^{Karaciğer yetmezliği:}

_{Bu belg£;e}ı_ekt_ronik imza ile imzalanmıştır.

Belge DoâipbBuⁱH^eöazgp#fâf^J3ve⁸hidr©klorot^tezPd^kifarteakökinetiğiride ¦ gdeğişikükknedeni değildir.

20/22

Laktasyon:

Üç gün süreyle (postpartum süre belirtilmemiştir) günde bir kez oral olarak 20 mg benazepril dozu alan dokuz kadında dozlamadan sonraki 1 saatte benazeprilin ve dozlamadan 1,5 saatsonraki aktif metaboliti benazeprilatın tepe anne sütü konsantrasyonları sırasıyla 0,9 mcg/Lve 2 mcg/L olarak saptanmıştır. Anne sütü ile beslenen bebeklerin, günlük benazeprilinmaternal kilo başına alınan dozun

%

0,14'ünden daha azını aldığı tahmin edilmektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

10 mg/kg'a kadar olan dozlarda, tavşanda teratojenik etkiler gözlenmemiştir. Sıçanlarda, peri-ve post-natal periyod esnasında dişilerde ve yavrularında tedavi ile ilgili etkiler kaydedilmemiştir. Benazepril ve hidroklorotiyazid ayrı ayrı test edilmiştir. Benazepril ile 150mg/kg/gün'e kadar dozlarla tedavi edilen farelerde, 500 mg/kg/gün'e kadar dozlarla tedaviedilen sıçanlarda ve 5 mg/kg/gün'e kadar dozlarla tedavi edilen tavşanlarda herhangi birteratojenik etki görülmemiştir. Hidroklorotiyazid sıçanlarda (1.000 mg/kg/gün'e kadar) vefarelerde (3.000 mg/kg/gün'e) kadar teratojenik değildir.

Mutajenisite:

İn vivoin vitro

test serilerinde hiçbir mutajenik potansiyel gözlenmemiştir.

Karsinojenite:

CİBADREX ile karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır. Benazepril ve hidroklorotiyazid ayrı ayrı test edilmiştir. Sıçanlara veya farelere günde 150 mg/kg'a kadar dozlarda (insanlaraönerilen günlük maksimum dozun 250 katı) benazepril verildiğinde tümörojenik bir etkigörülmemiştir. Deneylerden elde edilen verilere göre, hidroklorotiyazidin karsinojeniketkinliği yoktur (Sadece yüksek doz verilen erkek farelerde hepatoselüler tümörlergörülmüştür; ancak, bu insidans geçmişte kontrollerde bulunan düzeyleri aşmamıştır).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Hidrojenize kastor yağı

Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilmiştir.)

Polivinilpirolidon Hidroksipropil metil selülozPolietilen glikol 8000Talk

Titanyum dioksit

6.2 Geçimsizlikler

Bilinen geçimsizliği yoktur.

6.3 Raf ömrü

36 ay.

Belge Do6.4KSakH^Kaytf ^yÖSefik 'öZeKtiyaruar^^x Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

30°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalı, nemden korunmalıdır.

21/22

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

CİBADREX 5/6,25 mg, alüminyum blister ambalajda 28 film tablet.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Meda Pharma İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.

Ortaköy/Beşiktaş/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

223/23

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 28.01.2010 Son yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

22/22