Tigelys 50 Mg Iv İnfüzyonluk Çözelti İçin Liyofilize Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TİGELYS 50 mg IV infüzyonluk çözelti için liyofilize toz içeren flakon Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Tigesiklin

Her 5 ml TİGELYS flakon intravenöz infüzyon için 50 mg liyofilize tigesiklin tozu içerir. Kullanım için hazırlandında, çözelti 10 mg/ml tigesiklin içermektedir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum hidroksit..........................................k.m. pH 4.5-5.5

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti için liyofilize toz içeren flakon.

Renksiz cam flakon içerisinde turuncu renkli liyofilize kütle veya toz.

İnfüzyon için hazırlanmış çözelti sarı-turuncu renkte çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

TİGELYS, yetişkinlerde ve sekiz yaşından büyük çocuklarda aşadaki enfeksiyonların tedavisinde endikedir:

• Diyabetik ayak enfeksiyonları hariç komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonları,

• Komplike karın içi enfeksiyonlar.

TİGELYS, yalnızca diğer alternatif antibiyotiklerin uygun olmadı durumlarda kullanılmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklı ve süresi:

İntravenöz yol ile uygulanır;

Yetişkinler:

100 mg başlangıç dozundan sonra 12 saatte bir 50 mg şeklinde 5-14 gün kullanılması önerilir. Tedavinin süresi, enfeksiyonun şiddeti ve bulunduğu vücut bölgesi ile hastanın klinik vebakteriyolojik seyrine göre belirlenmelidir.

Çocuklar ve Ergenler (8 ila 17 yaş arası):

8 yaş ve üzeri hastalarda tigesiklin, yalnızca enfeksiyon hastalıklarının tedavisinde uygun deneyime sahip bir hekime danışıldıktan sonra kullanılmalıdır.

8 ila <12 yaş arası çocuklar; 5 ila 14 gün boyunca, intravenöz olarak, her 12 saatte bir

maksimum 50 mg doza kadar 12 saatte bir 1.2 mg/kg tigesiklin

12 ila <18 yaş arası ergenler, 5 ila 14 gün boyunca her 12 saatte bir 50 mg tigesiklin.

1/21Uygulama şekli:

TİGELYS intravenöz infüzyon yoluyla uygulanır. İnfüzyon süresi yaklaşık 30-60 dakika arasında olmalıdır.

Uygulama öncesi TİGELYS'in sulandırılması ve seyreltilmesi ile ilgili talimatlar için, Bkz. Bölüm 6.6.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan veya hemodiyaliz uygulanmakta olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekmez (bkz. Bölüm 5.2.).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olanlarda herhangi bir doz ayarlaması gerekmez (Child Pugh A ve Child Pugh B). İleri derecede karaciğer yetmezliği olanlarda (Child Pugh C),TİGELYS dozu, 100 mg'lık başlangıç dozundan sonra her 12 saatte bir 25 mg'adüşürülmelidir. İleri derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar, dikkatli bir şekilde tedaviedilmeli ve tedavi yanıtı monitörize edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4. ve Bölüm 5.2.).

Pediyatrik popülasyon:

8 yaşın altındaki çocuklarda; güvenlilik ve etkililik verilerinin olmaması ve tigesiklinin dişlerde kalıcı olarak renk değişikliğine neden olabilmesi nedeniyle, bu yaş grubundaTİGELYS kullanılmamalıdır

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2.).

4.3. Kontrendikasyonlar

TİGELYS tigesikline veya ilaç içindeki herhangi bir bileşene karşı aşırı hassasiyeti olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

Tetrasiklin sınıfı antibiyotiklere karşı aşırı hassasiyeti olan hastaların tigesikline karşı da aşırı hassasiyeti olabilir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Faz 3 ve 4 klinik çalışmalarda karşılaştırma ajanına göre tigesiklin tedavisi gören hastalarda tüm nedenleri kapsayan mortalite oranlarında artış gözlenmiştir. %0,6(%95 CI, 0,1; 1,2) mortalite risk farkı nedeni belirlenememiştir. Tigesiklin yalnızcadiğer alternatiflerinin uygun olmadının bilindiği ya da şüphelenildiği durumlardakullanılmalıdır.

Komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonları, komplike karın içi enfeksiyonları (cIAI), diyabetik ayak enfeksiyonları, hastane kökenli pnömoni ve dirençli patojenlerle ilgili klinikçalışmalarda, karşılaştırma ajanına göre tigesiklin tedavisi gören hastalarda sayısal olarakdaha yüksek bir ölüm oranı gözlenmiştir. Bu bulguların nedenleri bilinmemektedir, ancakkarşılaştırılan tedavilere kıyasla daha zayıf etkinlik ve güvenlilik gösterdiği söylenemez.

2/21

Karşılaştırma ajanı içeren 13 adet Faz 3 ve Faz 4 klinik çalışmanın dahil edildiği toplu analizde, tigesiklin alan hastaların %4'ünde (150/3.788) ve karşılaştırma ajanını alanhastaların %3'ünde (110/3.646) ölüm gerçekleşmiştir.. Bu çalışmaların toplu analizinde,çalışma arlına bağlı rastgele etki modeline göre, tigesiklin ve karşılaştırma ajanı tedavisigören hastalar arasında düzeltilmiş tüm ölüm sebeplerine bağlı risk farkı %0,6 (%95 CI, 0,1;1,2) olmuştur. Onaylı endikasyonlar için yapılan tüm çalışmalardaki (pazarlama sonrasıçalışmalar da dahil) mortalite analizi tigesiklin ve karşılaştırma ajanı arasında sırasıyla % 2,5(66/2.640) ve %1,8 (48/2.628) düzeltilmiş mortalite oranı göstermiştir. Çalışma arlı iledüzenlenmiş mortalite için ayarlanmış risk farkı %0,6 (%95 CI 0, 1,2)'dir.

Bu artışın nedeni belirlenememiştir. Ölüm genellikle kötüleşen enfeksiyonun, enfeksiyon komplikasyonlarının veya altta yatan komorbiditenin sonucudur. Tigesiklin yalnızca diğeralternatiflerinin uygun olmadının bilindiği ya da şüphelenildiği durumlarda kullanılmalıdır.

Anafilaksi :

Tigesiklin ile potansiyel olarak yaşamı tehdit eden anafilaksi/anafilaktoid reaksiyonlar bildirilmiştir.(bkz. bölüm 4.3 ve 4.8).

Hemen hemen tüm antibakteriyel ajanlarla, hafif tablolardan yaşamı tehdit edecek dereceye varabilen şiddetli psödomembranöz kolit vakaları bildirilmiştir. Bu nedenle herhangi birantibiyotik tedavisi sırasında veya sonrasında diyare yakınması ile gelen hastalarda butablonun düşünülmesi önemlidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Kanıtlanmış veya şiddetle şüphelenilen bir bakteriyel enfeksiyon yokluğunda TİGELYS kullanımının hastaya fayda sağlama olasılı düşüktür ve ilaca dirençli bakteri gelişme riskiniartırır.

Süperenfeksiyon:

Komplike intraabdominal enfeksiyonu olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda ameliyat yaralarının iyileşmemesi durumu süperenfeksiyon ile ilişkilendirilmiştir. İyileşmeyen yaradurumunun var olduğu hastalar süperenfeksiyonun belirlenmesi açısından izlenmelidir.Süperenfeksiyon gelişen hastalar, özellikle nozokomiyal pnömoni, kötü sonuçlar ile ilişkiligörünmektedir. Hastalar süperenfeksiyon gelişme riskine karşı yakınen takip edilmelidir.TİGELYS tedavisi başlangıcından sonra komplike deri ve deri yapısı enfeksiyonları veyakomplike intraabdominal enfeksiyonlar dışındaki bir enfeksiyon oda belirlenirse var olanspesifik enfeksiyon tipinin tedavisinde etkili olduğu gösterilmiş alternatif bir antibakteriyeltedaviye başlanması değerlendirilmelidir.

Tigesiklin kullanımı, mantarlar dahil duyarlı olmayan organizmaların aşırı çoğalmasına neden olabilir. Tedavi sırasında hastalar dikkatle izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Karaciğer yetmezliği :

Tigesiklin tedavisi alan hastalarda, ölümle sonuçlanan bazı karaciğer yetmezliği vakaları dahil olmak üzere, arlıklı olarak kolestatik paternli karaciğer hasarı vakaları bildirilmiştir.

⁷ °Bu belge, güvenli eTeTetrofııK imza ile imzalanmıştır.*

3/21

Tigesiklin ile tedavi edilen hastalarda altta yatan koşullar veya birlikte kullanılan tıbbi ürünler nedeniyle karaciğer yetmezliği ortaya çıkabilse de, tigesiklinin olası bir katkısı düşünülmelidir(bkz. bölüm 4.8).

Kolestazın tigesiklin farmakokinetiğine etkisi tam olarak saptanmamıştır. Toplam tigesiklin atılımının yaklaşık %50'si safra yoluyla olmaktadır. Bu yüzden kolestazı olan hastalaryakından izlenmelidir.

Tetrasiklin sınıfı antibiyotikler:

Glisilsiklin sınıfı antibiyotikler, yapısal olarak tetrasiklin sınıfı antibiyotiklere benzerler. Tigesiklin tetrasiklin grubu antibiyotiklere benzer bir yan etki profili gösterebilir. Bu yanetkiler; fotosensivite, psödotümör serebri, pankreatit ve anti-anabolik etkiler (yükselmiş BUN,azotemi, asidoz ve hiperfosfatemi) olabilir.

Pankreatit:

Tigesiklin tedavisi ile ilişkili olarak ölümcül vakalar dahil akut pankreatit (sıklık: yaygın olmayan) görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8). Tigesiklin almakta olan hastalarda akut pankreatitidüşündüren klinik belirtiler, bulgular veya laboratuvar anormallikleri geliştiğinde akutpankreatit tanısı düşünülmelidir. Rapor edilen olguların çoğu, en az bir haftalık tedavidensonra gelişmiştir. Pankreatit için bilinen riskfaktörleri taşımayan hastalarla ilgili olgular raporedilmiştir. Hastalar, tigesiklin tedavisinin kesilmesinden sonra genellikle düzelmektedir.Pankreatit geliştiği düşünülen hastalarda tigesiklin tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Koagülopati:

Tigesiklin hem protrombin süresini (PT) hem de aktive parsiyel tromboplastin süresini (aPTT) uzatabilir. Ayrıca tigesiklin kullanımı ile hipofibrinojenemi bildirilmiştir. Bu nedenle, PT gibikan pıhtılaşma parametreleri veya kan fibrinojeni dahil olmak üzere diğer uygunantikoagülasyon testi, tigesiklin ile tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında düzenliolarak izlenmelidir. Ar hastalarda ve antikoagülan kullanan hastalarda özellikle dikkatedilmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Altta yatan hastalıklar:

Altta yatan ciddi bir hastalı olan kişilerde enfeksiyon tedavisinde tigesiklin kullanım deneyimleri sınırlıdır.

Komplike deri ve deri altı doku enfeksiyonlarındaki klinik çalışmalarda tigesiklin ile tedavi edilen hastalarda en sık görülen enfeksiyonlar selülit (%58,6) ve onu takiben majör absedir(%24,9). Klinik araştırmalara, immün sistemi baskılayan dekübit ülseri enfeksiyonu gibi alttayatan ciddi hastalı olanlar veya 14 günden uzun bir süre tedaviye ihtiyacı olan birenfeksiyonu (örneğin nekrotizan fasiit) olan hastalar dahil edilmemiştir. Diyabet (%25,8),periferik vasküler hastalık (%10,4), intravenöz ilaç bamlılı (%4) ve HIV pozitifenfeksiyon (%1,2) gibi komorbid faktörü olan çok az hasta dahil edilmiştir. Ayrıca eş zamanlıbakteriyemisi olan hastaların (%3,4) tedavisinde sınırlı deneyim vardır. Bu yüzden bu türhastaları tedavi ederken dikkatli olunması tavsiye edilir. Diyabetik ayak enfeksiyonu alan birhasta grubunda yapılan çalışma sonuçlarında tigesiklin karşılaştırılan ilaca göre daha az

. Bujbelge..güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

^.

4/21

Komplike intraabdominal enfeksiyonlardaki klinik çalışmalarda tigesiklin ile tedavi edilen hastalarda en sık görülen enfeksiyonlar komplike apandisit (%50,3) ve onu takiben daha azraporlanan komplike kolesistit (%9,6), barsak perforasyonu (%9,6) intra abdominal abse(%8,7), ve gastrik ve duodenal ülser (%8,3), peritonit (%6,2), komplike divertikülittir (%6,0).Bu hastaların %77,8'inde cerrahi olarak ortaya çıkan peritonit mevcuttur. Altta yatan ciddi birhastalı olan (APACHE II skoru > 15 (%3,3)) veya cerrahi olarak ortaya çıkan çoklu intraabdominal abseler (% 11,4) gibi) başıklık sistemini baskılanmış sınırlı sayıda hasta vardır.Eş zamanlı bakteriyemi (%5,6) hastalarında tedavide sınırlı deneyim mevcuttur. Bu yüzden buhastaların tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır.

Sıçanlarda yapılan tigesiklin çalışmalarının sonuçlarında, kemikte renk değişmesi gözlemlenmiştir. TİGELYS, insanlarda diş gelişimi sırasında uygulandında dişlerde kalıcırenk değişimi ile ilişkili olabilir. TİGELYS'in diş gelişimi sırasında (gebeliğin son yarısı,bebeklik ve çocukluktan 8 yaşına kadar) kullanılması dişlerde kalıcı renk değişikliğine (sarı-gri-kahverengi) neden olabilir. Bu advers reaksiyon, tetrasiklinlerin uzun süreli kullanımısırasında daha yaygındır, ancak tekrarlanan kısa süreli kullanımının ardından gözlenmiştir.Mine hipoplazisi de rapor edilmiştir. TİGELYS gebeliğin ikinci veya üçüncü trimesterindekullanılırsa, hastaya fetüse yönelik potansiyel risk konusunda bilgi veriniz.

Klinik olarak belirgin barsak perforasyonundan sonra komplike intraabdominal enfeksiyonu olan hastalarda tigesiklin monoterapisinden kaçınılmalıdır. Faz III komplike intraabdominalenfeksiyon çalışmalarında (n=1642), barsak perforasyonu ve sepsis/septik sok gelişen 6 hastatigesiklin ile ve 2 hasta imipenem/cilastatin ile tedavi edilmiştir. Tigesiklin uygulanan 6hastanın APACHE II skorları (ortalama=13), mipenem/cilastatin uygulanan diğer 2 hastaya(APACHEII değeri=4 ve 6) göre daha yüksektir. Her iki tedavi grubu arasındaki temelAPACHE II skorlarının farklılı ve hasta sayısının azlından dolayı, bu sonucun tedavi ileilişkisi kanıtlanamaz.

Toplam bilirubin konsantrasyonu, protrombin zamanı ve transaminaz artışı tigesiklin ile tedavi edilen hastalarda görülmüştür. Tigesiklin tedavisi alan hastalarda önemli karaciğeryetmezliği ve fonksiyon bozukluğu olan izole olgular bildirilmiştir. Bu hastalardanbazılarında birden fazla eş zamanlı ilaç kullanımı mevcuttur. Tigesiklin tedavisi sırasındaanormal karaciğer fonksiyon testleri gelişen hastalar karaciğer fonksiyonlarının dahakötüleşmesi ihtimaline karşı izlenmeli ve tigesiklin tedavisine devam etmenin riskleri veyararları değerlendirilmelidir. İlacın kesilmesinden sonra karaciğer yetmezliği ortayaçıkabilir.

Clostridium difficileC.difficile

'nin çoğalmasına neden olur.

C.difficile,C.difficile

''nin hipertoksin üreten türleri morbidite ve mortalitede artışa neden olur çünkü bu enfeksiyonlarantimikrobiyal tedaviye refrakter olabilir ve kolektomi gerekebilir. Psödomembranöz kolit,antibiyotik kullanan tüm diyare hastalarında dikkate alınmalıdır. Bu durumun antibakteriyel

5/21

ajanların verilişinden 2 ay sonra ortaya çıktı rapor edildiği için medikal hikayeye dikkat edilmelidir.

Psödomembranöz kolitten şüpheleniliyorsa veya tespit edilmişse

C.difftcile'yeC.difficile'ye

yönelik antibiyotik tedavisi ve cerrahi değerlendirme başlatılmalıdır.

Klinik açıdan belirgin barsak perforasyonu veya kaçınılmaz sepsis ya da septik şok tablosuna sekonder komplike karın-içi enfeksiyonları olan ciddi derecede hastalara, tigesiklin tedavisiuygulanması durumunda, kombine antibakteriyel tedavi verilmesinin gerekliliğidüşünülmelidir.

Tigesiklinin farmakokinetiğinde kolestazın etkisi tam olarak belirlenmemiştir. Biliyer atılım, toplam tigesiklin atılımının yaklaşık %50'sini oluşturur. Bu nedenle kolestaz ile başvuranhastalar yakından izlenmelidir.

Hemen hemen tüm antibakteriyel ajanlarla psödomembranöz kolit bildirilmiştir ve şiddeti hafif ila yaşamı tehdit edici arasında değişebilir. Bu nedenle, herhangi bir antibakteriyelajanın uygulanması sırasında veya sonrasında diyare ile başvuran hastalarda bu tanınındikkate alınması önemlidir (bkz. bölüm 4.8).

Tigesiklin kullanımı, mantarlar dahil duyarlı olmayan organizmaların aşırı çoğalmasına neden olabilir. Hastalar tedavi sırasında dikkatle izlenmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Tigesiklin ile sıçanlarda yapılan çalışmaların sonuçları, kemik renginin değiştiğini göstermiştir. Tigesiklin, diş gelişimi sırasında kullanıldında insanlarda kalıcı diş renkdeğişikliği ile ilişkili olabilir (bkz. bölüm 4.8).

8 yaş ve üstü pediyatrik hastalarda enfeksiyonların tedavisi için tigesiklinin kullanımıyla ilgili klinik deneyim çok sınırlıdır (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Bu nedenle çocuklarda kullanım,alternatif antibakteriyel tedavinin bulunmadı klinik durumlarla sınırlandırılmalıdır.

Bulantı ve kusma, çocuklarda ve ergenlerde çok yaygın görülen yan etkilerdir (Bkz. Bölüm 4.8). Olası dehidrasyona dikkat edilmelidir. Pediyatrik hastalarda tigesiklin tercihen 60dakikalık bir infüzyon süresi boyunca uygulanmalıdır.

Karın ağrısı, yetişkinlerde olduğu gibi çocuklarda da yaygın olarak bildirilmektedir. Karın ağrısı, pankreatitin göstergesi olabilir. Pankreatit gelişirse, tigesiklin ile tedavi kesilmelidir.

Tigesiklin ile tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında düzenli olarak karaciğer fonksiyon testleri, pıhtılaşma parametreleri, hematoloji parametreleri, amilaz ve lipazizlenmelidir.

8 yaşın altındaki çocuklarda; güvenlilik ve etkililik verilerinin olmaması ve tigesiklinin dişlerde kalıcı olarak renk değişikliğine neden olabilmesi nedeniyle, bu yaş grubundaTİGELYS kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

6/214.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Çalışmalar sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

Sağlıklı gönüllülere tigesiklin ve varfarinin (25 mg tek doz) birlikte uygulanması, R-varfarin ve S-varfarin klerensinde sırasıyla %40 ve %23 azalma ve EAA'da %68 ve %29 artış ilesonuçlanmıştır.Bu etkileşimin mekanizması hala aydınlatılamamıştır.

Mevcut veriler, bu etkileşimin anlamlı INR değişiklikleriyle sonuçlanabileceğini göstermemektedir. Bununla birlikte, Tigesiklin hem protrombin zamanını (PT) hem de aktiveparsiyel tromboplastin zamanını (aPTT) uzatabileceğinden, tigesiklin antikoagülanlarlabirlikte uygulandında ilgili pıhtılaşma testleri yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).Varfarin, tigesiklinin farmakokinetik profilini etkilememiştir.

Bir ilaç etkileşim çalışmasında Tigesiklin (100 mg'ın ardından her 12 saatte bir 50 mg) ve digoksin (0,5 mg'ın ardından 24 saatte bir 0,25 mg) sağlıklı gönüllülere uygulanmıştır.Tigesiklin, digoksinin Cmaks'ında hafif (%13) düşüşe yol açmış fakat EAA (Eğri altında kalanalan) ya da klerensini etkilememiştir. Cmaks'daki bu ufak değişiklik, EKG intervalölçümlerindeki değişiklikler ile de gösterildiği üzere, digoksinin kararlı-durumfarmakodinamiğini değiştirmemiştir. Tigesiklinin önerilen dozu yetişkin sağlıklı gönüllülereuygulandında digoksinin klirensini (0,5 mg'ı takiben günlük 0,25 mg) veya emilimhızı/kapsamını etkilemez. Ayrıca, digoksin de tigesiklinin farmakokinetik profili üzerindeherhangi bir etkiye yol açmamıştır. Bu nedenle, tigesiklinin digoksin ile birlikte kullanıldıdurumlarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Sağlıklı gönüllülere tigesiklin (100 mg ve ardından her 12 saatte bir 50 mg) ile varfarinin (25 mg tek doz) birlikte uygulanması ile R-varfarin ve S-varfarin klirenslerinde, sırasıyla, %40 ve%23 azalma, Cmaks değerinde sırasıyla % 38 ve % 43 artma ve EAA'de ise, sırasıyla, %68 ve%29 artış meydana gelmiştir. Bu etkileşim mekanizması henüz aydınlatılmamıştır.

Tigesiklin, varfarinin INR (International normalized ratio, PT) üzerine etkilerini önemli düzeyde değiştirmemiştir. Ayrıca varfarin, tigesiklinin farmakokinetik profilinideğiştirmemiştir.

Tigesiklinin varfarin ile birlikte uygulandı hallerde, protrombin zamanı ya da uygun olan bir başka antikoagulasyon testi ile monitorizasyon yapılması uygun olur. Varfarin tigesiklinfarmakokinetik profilini etkilememiştir.

İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan

in vitro

çalısmalarda, sitokrom P450 (CYP) izoformlarından 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4 aracılıyla gerçekleşen metabolizmalarıntigesiklin ile inhibe edilmediği gösterilmiştir. Bu nedenle tigesiklinin, bu enzimlerlemetabolize olan diğer ilaçların metabolizmalarını değiştirmesi beklenmez.

Önerilen dozdaki tigesiklin, sağlıklı yetişkinlerde uygulandında, emilim hızı veya kapsamını veya digoksin klerensini (günde 0.5 mg ardından 0.25 mg) etkilememiştir. Digoksin,tigesiklinin farmakokinetik profilini etkilememiştir. Bu nedenle, tigesiklin digoksin ile birlikteuygulandında doz ayarlaması gerekli değildir.

7/21

Ayrıca, tigesiklin kapsamlı olarak metabolize olmadı için, bu izoformları inhibe eden ya da uyaran ilaçların tigesiklinin klirensini etkilemeleri de beklenmemektedir. In vitro ortamdatigesiklin CYP450 enziminin ne kompetitif inhibitörü ne de geri dönüşümsüz inhibitörüdür.

In vitro çalışmalarda tigesiklin ile diğer sık kullanılan antibiyotik sınıfları arasında antagonizma gözlenmemiştir.

Antibiyotiklerin oral kontraseptiflerle birlikte kullanımı, oral kontraseptif etkililiğini azaltabilir.

Takrolimus veya siklosporin gibi tigesiklin ve kalsinörin inhibitörlerinin birlikte kullanılması, kalsinörin inhibitörlerinin serum çukur konsantrasyonlarında bir artışa yol açabilir. Bunedenle, ilaç toksisitesini önlemek için tigesiklin tedavisi sırasında kalsinörin inhibitörününserum konsantrasyonları izlenmelidir.

Bir in vitro çalışmaya göre tigesiklin bir P-gp substratıdır. P-gp inhibitörleri (örn. ketakonazol veya siklosporin) veya P-gp indükleyicileri (örn. rifampisin) ile birlikte kullanılmasıtigesiklinin farmakokinetiğini etkileyebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar uygun ve etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Antibiyotiklerin oral kontraseptiflerle birlikte kullanımı, oral kontraseptif etkililiğini azaltabilir.

Gebelik dönemi

TİGELYS'in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

Gebelerde tigesiklin kullanımına dair hiçbir veri yoktur ya da sınırlı miktarda veri vardır. Hayvan deneylerinin sonuçları, tigesiklinin üreme toksisitesine sebep olduğunu göstermiştir(bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Yüksek kalsiyumdöngüsü ile dokulardaki zenginleşmeye ve kalsiyum şelat kompekslerinin oluşumuna bağlıolarak tetrasiklin sınıfı antibiyotiklerde bilindiği gibi tigesiklin hamileliğin ikinci yarısındauterus içinde maruz kalan fetüslerde ve 8 yaşından küçük çocuklarda kullanıldında kalıcı dişhasarı (renk değişimi ve mine bozukluğu) ve fetüste osifikasyon prosesinde gecikmeye sebepolabilir (Bkz. Bölüm 4.4). TİGELYS gebelikte, klinik durum tigesiklin ile tedavigerektirmedikçe kullanılmamalıdır.

8/21

Tigesiklin, doğum öncesi ve sırasında kullanılmak üzere araştırılmamıştır. TİGELYS gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Tigesiklin veya metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlarda mevcut farmakodinamik/toksikolojik veriler tigesiklin/metabolitlerinin süte geçtiğinigöstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Bu risk yenidoğanlar/bebekler için göz ardı edilemez.Emzirmenin kesilmesi veya çocuğun emzirilmesinin yararı ve kadının tedavisinin yararıdikkate alınarak tigesiklin tedavisinden vazgeçilmesine karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

EAA (eğri altında kalan alan) baz alınarak insandaki günlük dozun 4,7 katı dozda tigesiklin uygulanması ile sıçanlarda çiftleşme ve fertilite üzerinde bir etki gözlemlenmemiştir. Dişisıçanlarda aynı dozlar tigesiklin uygulanmasının ardından yumurtalık veya estrus siklusundaetkin madde ile ilişkili etkiler gözlemlenmemiştir. İnsanlarda fertilite üzerine yeterli bilgibulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TİGELYS baş dönmesini de içeren sersemlik haline yol açabilir ve bu nedenle araç veya makina kullanma yeteneğini bozabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Faz III ve IV klinik çalışmalarda tigesiklin ile tedavi edilen toplam komplike deri ve deri yapısı enfeksiyonları ve komplike intraabdominal enfeksiyonlar hasta sayısı 2.393'tür.

Klinik çalışmalarda ilaç ile alakalı acil tedavi gerektiren en sık bildirilen yan etkiler geri dönüşümlü bulantı (%21) ve kusmadır (%13). Genellikle bu yan etkiler erken dönem(tedavinin 1-2 günü) görülür ve genellikle hafif veya orta şiddettedir.

Tigesiklin ile bildirilen yan etkiler klinik çalışmaları ve pazarlama sonrası deneyimleri içermekte olup aşada listelenmiştir.

İstenmeyen etkiler aşadaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila<1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila< 1/100); seyrek (>1/10.000 ila<1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor.

Tigesiklin ile elde edilen pazarlama sonrası deneyimler spontan raporlardan elde edilmiş olup sıklıkları tahmin edilememektedir. Bu yüzden bilinmiyor olarak sınıflandırılmışlardır.

Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar:

Yaygın: Pnömoni, abse, enfeksiyonlar, sepsis/septik şok

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları:

9/21

Yaygın: Aktive parsiyel tromboplastin zamanında uzama (aPTT), protrombin zamanında uzama (PT)

Yaygın olmayan: Trombositopeni, enternasyonal normalize oranda (INR) artma Seyrek: Hipofibrinojenemi*

Başıklık sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Anaflaktik/anaflaktoid reaksiyonlar*. (Bkz. Bölüm 4.3 ve

4.4)Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipoglisemi, hipoproteinemi

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş dönmesini de içeren sersemlik hali

Vasküler hastalıklar:

Yaygın: Flebit

Yaygın olmayan: Tromboflebit

Gastrointestinal hastalıklar:

Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare Yaygın: Karın ağrısı, anoreksi, dispepsiYaygın olmayan: Akut pankreatit

Hepato-biliyer hastalıklar:

Yaygın: Serum aspartat aminotransferaz (AST) yüksekliği, serum alanin aminotransferaz (ALT) yüksekliği, hiperbilirubinemi.

Yaygın olmayan: Sarılık, karaciğer hasarı (çoğunlukla kolestatik)

Bilinmiyor: Karaciğer yetmezliği* (bkz. Bölüm 4.4)

Deri ve derialtı doku hastalıkları:

Yaygın: Kaşıntı, döküntü

Bilinmiyor: Steven Johnson Sendromu dahil ar deri reaksiyonları*

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Baş ağrısı, anormal doku iyileşmesi, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları Yaygın olmayan: Enjeksiyon bölgesinde inflamasyon, ağrı, ödem ve flebit.

Araştırmalar:

Yaygın: Serumda amilaz yükselmesi, kan üre azotunda yükselme (BUN).

*Pazarlama sonrası yaşanan advers reaksiyonlar

Antibiyotik Sınıf Etkileri:

Hafif düzeyden yaşamı tehdit edici boyutlara kadar değişik düzeylerde psödomembranöz kolit (bkz. Bölüm 4.4).

Mantarlar dahil duyarlı olmayan organizmalarda çoğalma (bkz. Bölüm 4.4).

10/21

Tetrasiklin sınıfına özgü advers reaksiyonlar arasında fotosensitivite, psödotümör serebri, pankreatit ve anti anabolik etki (kan üre azotunda (BUN) yükselme, azotemi, asidoz,hiperfosfatemi) bulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.4).

Tigesiklin, diş gelişimi sırasında kullanıldında dişlerde kalıcı renk değişikliğine neden olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Faz 3 ve 4 komplike deri ve deri yapısı enfeksiyonları ve komplike intraabdominal enfeksiyonların klinik çalışmalarında, enfeksiyonla ilgili ciddi advers etkiler, tigesiklin iletedavi gören hastalarda karşılaştırma ajanına göre daha sık rapor edilmiştir (%7,1'e karşılık%5,3). Sepsis/septik şok açısından karşılaştırma ajanı (%1,1) ile tigesiklin (%2,2)karşılaştırıldında belirgin bir fark gözlenmiştir.

AST ve ALT anormallikleri tigesiklin ile tedavi edilen hastalarda tedaviden sonra, karşılaştırıldı ilacı kullanan hastalarda ise tedavi sırasında, daha sık görülmüştür.Karşılaştırma ilacı kullanılan 13 adet faz 3 ve faz 4 çalışmalarının toplu analizinde, tigesiklinalan hastaların %2,4'ünde (54/2.216) ve karşılaştırma ilaçları alan hastaların %1,7'sinde(37/2.206) ölüm bildirilmiştir.

Bu çalışmaların birleştirilmiş analizinde karşılaştırma ilacı alan hastalar ile tigesiklin alan hastalar arasında tüm ölüm sebeplerinin risk farkı %0,9 (%95 CI 0,1; 1,8) olarak bulunmuştur.

Bu çalışmaların toplu analizinde, çalışma arlına bağlı rastgele etki modeline göre, tigesiklin ve karşılaştırma ajanı tedavisi gören hastalar arasında tüm ölüm sebeplerine bağlıdüzeltilmiş risk farkı%0,6 (%95 CI, 0,1; 1,2) olmuştur.

Tigesiklin ile karşılaştırma ajanı arasında enfeksiyon tipine göre önemli bir farklılık gözlenmemiştir. Konu ile ilgili olarak dengeli sonuçların elde edilmeme nedenitanımlanamamıştır. Genel olarak ölümler, altta yatan komorbidite veya enfeksiyonunkötüleşmesi ya da komplikasyonları sonucu meydana gelmiştir.

Tigesiklin tedavisi sırasında en sık bildirilen acil tedavi gerektiren advers reaksiyonlar bulantı %26 (% 17'si hafif, %8'i orta şiddette, %1'i şiddetli) ve kusma %18 (%11'i hafif, %6'sı ortaşiddette, %1'i şiddetli) olmuştur. Bulantı ve kusma genellikle tedavinin başlangıcında (1.-2.günlerde) ortaya çıkmıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon

Çoklu doz farmakokinetik (PK) çalışmasında çok limitli güvenlik verisi elde edilmiştir. Bu çalışmada tigesiklin ile yeni veya beklenmedik bir güvenlilik profili gözlenmemiştir.

Tigesiklinin güvenliliği, açık etiketli, artan tek doz PK çalışmasında, enfeksiyonlardan yakın zamanda iyileşen 8 ila 16 yaşları arasındaki 25 çocukta araştırılmıştır. Bu 25 gönüllüdetigesiklinin advers reaksiyon profili genellikle yetişkinlerdekiyle tutarlı olmuştur.

Tigesiklinin güvenliği ayrıca kDYDE (n = 15), kİAE (n = 24) veya toplum kökenli pnömonisi (n = 19) olan 8 ila 11 yaşları arasındaki 58 çocukta açık etiketli, artan çok dozlu PKçalışmasında araştırılmıştır. Bu 58 gönüllüde tigesiklinin advers reaksiyon profili, çocuklarda

11/21

yetişkinlere göre daha sık görülen bulantı (%48,3), kusma (%46,6) ve serumda yüksek lipaz (%6,9) dışında, genellikle yetişkinlerdekiyle tutarlı olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr;e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunda uygulanacak tedavi ile ilgili spesifik bir bilgi yoktur. Tigesiklinin sağlıklı gönüllülerde tek doz olarak 300 mg (60 dakika içinde, intravenöz) şeklindeuygulanması, bulantı ve kusmanın artmasına yol açmıştır. Tigesiklinin hemodiyaliz ileanlamlı miktarda atılımı mümkün değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibakteriyel ilaçlar, Tetrasiklinler ATC kodu: J01AA12

Etki mekanizması:

Tigesiklin, bakterilerde ribozomların 30S alt ünitesine bağlanarak amino-acyl tRNA moleküllerinin ribozomun A bölgesine girmesini bloke eder ve protein translasyonunu inhibeeder. Bu, uzayan peptid zincirine aminoasit moleküllerinin girişini engeller. Buna ek olaraktigesiklin, ribozomal korunma ve efluks gibi iki önemli tetrasiklin direnç mekanizmasına karşıgelme özelliğine sahiptir. Bu nedenle tigesiklinin, geniş bir bakteriyel patojen spektrumunakarşı

in vitroin vivoEnterobacteriaceae'larda

tigesiklin ile minosikline dirençli suşlar arasında efluks pompasına bağlı çoklu ilaç direnci(MDR) gösterilmiştir.

Tigesiklin ile diğer birçok antibiyotik arasında hedef bazlı çapraz direnç gözlemlenmemiştir.

In vitro

çalışmalarda, tigesiklin ile sık kullanılan diğer antibiyotikler arasında herhangi birantagonist etkiye rastlanılmamıştır.

Tigesiklin

ProteeaePseudomonas aeruginosaProteeae(Proteus spp., Providencia spp.,Morganella spp.) EnterobacteriaceaEAcinetobacter baumannifEnterococcusStaphylococcus aureus ve Escherichia colfyeNeisseria gonorrhea'ya

karşı tigesiklin ile kısmi bakterisidal etki ve 3-logazalma gözlemlenmiştir.

12/21

Tigesiklin ayrıca,

S. Pneumoniae, H.influenzaeL.pneumophila

gibi yaygın solunum suşlarına karşı bakterisidal etki göstermiştir.

Mümkün olduğu takdirde, klinik mikrobiyoloji laboratuvarı, yerel hastaneler ve uygulama alanlarında kullanılan antimikrobiyal ilaçlara ait kümülatif

in vitro

duyarlılık test sonuçlarını,nozokomiyal ve toplum kökenli patojenlerin duyarlılık profilini tanımlayan periyodikraporları hekimlere sunmalıdır. Bu raporlar, hekimlerin en etkili antimikrobiyal ilacıseçmelerinde yardımcı olacaktır.

Avrupa Komitesi Antimikrobiyal Duyarlılık Testi (EUCAST) tarafından yayınlanan minimum inhibe edici konsantrasyon (MİK) eşik değerleri aşadaki gibidir.

Staphylococcus spp.S. pneumoniaeStreptococcus spp.Enterococcus spp.Enterobacteriaceae

S < 1(^A) mg/L ve R > 2 mg/L

(^A)Tigesiklin

Proteus, Providencia,Morganella spp.

karşı azalmış in vitro aktiviteye sahiptir.

Anaerobik bakteriler için polimikrobiyal intra abdominal enfeksiyonlarda klinik olarak etkililik kanıtları olmakla birlikte MİK değerleri, farmakokinetik/farmakodinamik PK/PDverileri ve klinik çıktılar arasında bir korelasyon yoktur. Bu yüzden duyarlılık eşik değeriverilmemiştir. Bilinmelidir ki

BacteroidesClostridium

cins organizmalar için MİKdalımı geniş olup 2 mg/L tigesiklini aşan değerleri içerebilir.

Tigesiklinin enterokoklara karşı klinik etkililiği olduğuna dair sınırlı kanıt bulunmaktadır. Bunun yanında klinik çalışmalarda polimikrobiyal intra abdominal enfeksiyonların tigesiklintedavisine yanıt verdiği gösterilmiştir.

Duyarlılık:

Edinilmiş direnç prevalansı coğrafik bölgelere göre ve belirli türler için zamana göre değişkenlik gösterebilir; bu nedenle, özellikle şiddetli enfeksiyonların tedavisinde dirençleilgili lokal bilgi bulunması çok önemlidir. Aşada yer alan bilgiler, mikroorganizmalarıntigesikline duyarlı olup olmayacanı belirlemeye yönelik tahmini bir kılavuz niteliğindedir:

Patojen_

Gram pozitif aeroblar:_

Enterococcus türleri^f Staphylococcus aureus*

Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticusStreptococcus agalactiae*

Streptococcus anginosus* (S. anginosus, S. intermedius ve S. ConstellatusStreptococcus pyogenes*

Viridans grup streptococci

_

Gram negatif aeroblar_

Citrobacter freundii*

Citrobacter koseri Escherichia coli

*

Klebsiella oxytoca*

_

Anaerob bakteriler

-Bcrirc^^cr\'WJİrEfh±İTUTJTkİTrrzcn±cnTrrz'rii:trnrjT5'İTT':-

13/21

Clostridium perfringens^f Peptostreptococcus

spp.^f

Prevotellaspp.

_

Kazanılmış direncin problem olabileceği türler_

Gram negatif aeroblar

Acinetobacter baumannii Burkholderia cepaciaEnterobacter aerogenesEnterobacter cloacae*

Klebsiella pneumoniae*

Morganella morganii Proteus spp.

Providencia spp.

Serratia marcescens Stenotrophomonas maltophiliaAeroblar

Bacteroides _ fragilis group^f

_

Kalıtsal olarak dirençli organizmalar_

Gram negatif aeroblar

Pseudomonas aeruginosa

_

*Klinik çalışmalarda gösterilen aktivitenin tatmin edici olduğu şeklinde değerlendirilen türleri belirtmektedir.

^fBölüm 5.1'e bakınız, eşik değerleri yukarıdadır.

Kardiyak Elektrofizyoloji

Randomize, plasebo ve aktif, kontrollü dört kollu çapraz QTc çalışmasında 46 sağlıklı gönüllüde, tigesiklinin 50 mg veya 200 mg'lık tek bir intravenöz dozunun QTc aralıüzerinde anlamlı etkisi gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Açık-etiketli, artan çoklu doz çalışmasında, 8 ila 11 yaşları arasında kİAE veya kDYDE'li 39 çocuğa tigesiklin (0,75, 1 veya 1,25 mg / kg) uygulanmıştır. En fazla 14 ardışık gün olmaküzere, 4. günde veya sonrasında oral antibiyotiğe geçme seçeneği ile tüm hastalar en az 3ardışık gün boyunca IV tigesiklin almıştır.

Klinik iyileşme son dozun uygulanmasından 10 ve 21 gün sonra değerlendirilmiştir.

Modifiye tedavi etme amaçlı (mITT) popülasyon sonuçlarındaki klinik cevabın özeti aşadaki tabloda gösterilmiştir.

Klinik tedavi / mITT popülasyonu
	0,75 mg/kg	1 mg/kg	1,25 mg/kg
Endikasyon	n/N(%)	n/N(%)	n/N(%)
kİAE	6/6 (100)	3/6 (50)	10/12 (83,3)
kDYDE	3/4 (75)	5/7 (71,4)	2/4 (50)
Genel	9/10 (90)	8/13 (62)	12/16 (75)

Bu çalışmada birlikte kullanılan başka antibiyotikler de olduğu için, gösterilen etkinlilik verileri dikkatli incelenmelidir. Ayrıca, az hasta sayısı da dikkate alınmalıdır.

Direnç Bu belge

14/21

Avrupa'da yapılan gözlem çalışmalarında tigesikline duyarlı olduğu belirlenen suşlarda direnç seyrek olarak görülmüştür. Tigesiklin ile diğer antibiyotikler arasında herhangi bir çaprazdirenç gelişimi olmamıştır. Tigesiklin, tetrasiklin için iki önemli direnç mekanizması olanribozomal korunma ve efluksa karşı gelme özelliğine sahiptir.

In vitroKlinik etkililik ve güvenlilik

Komplike Deri ve Deri Yapısı Enfeksiyonları:

Tigesiklinin, yetişkinlerde komplike deri ve deri yapısı enfeksiyonlarının tedavisindeki (kDYDE) etkinliği iki randomize, çift-kör, aktif kontrollü, çok uluslu ve çok merkezliçalışmada (çalışma 300 ve 305) değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda 5-14 gün arasındauygulan tigesiklin (100 mg başlangıç dozu takiben her 12 saatte bir 50 mg I.V.), vankomisin(12 saatte bir 1 gr I.V.)/aztreonam (12 saatte bir 2 gr I.V.) ile karşılaştırılmıştır. Buçalışmalara, yara enfeksiyonları ve selülit (>10 cm, cerrahi girişim/drenaj gerektiren veya alttayatan komplike hastalı olan), major abseler, enfekte ülserler ve yanık gibi komplike derinyumuşak doku enfeksiyonu olan hastalar alınmıştır. Etkililik için primer son nokta,iyileşmenin değerlendirildiği vizitte (TOC-Test of Cure), klinik açıdan değerlendirilebilirgrup (CE-Clinically Evaluable) ile klinik modifiye tedaviye niyet grubundaki (c-mITT:clinical modified intent-to-treat) hastalardaki klinik yanıt oranıdır.

(bkz. Tablo 1)

Mikrobiyolojik olarak değerlendirilebilinen hastalarda TOC'daki klinik iyileşme oranıaşadaki tabloda verilmiştir.

Tablo 1: Komplike Deri ve Deri Yapısı Enfeksiyonlarında 5-14 günlük Tedavi Sonucunda Klinik Yanıt Oranları

Tigesiklina Vankomisin/ Aztreonamb n/N (%) n/N (%) Çalışma 300 CE 165/199 (82,9) 163/198(82,3) c-mITT 209/277 (75,5) 200/260 (76,9) Çalışma 305 CE 200/223 (89,7) 201/213(94,4) c-mITT 220/261(84,3) 225/259(86,9)

^abaşlangıçta 100 mg, daha sonra her 12 saatte bir 50 mg ^b Vankomisin (her 12 saatte bir 1 g I.V.)/Aztreonam (her 12 saatte bir 2 g I.V.)

Tigesiklin, diyabetik ayak enfeksiyonlu hastalarda ertapenem ile karşılaştırmalı yapılan çalışmada eşdeğerlik kriterini karşılamamıştır.

Komplike İntraabdominal Enfeksiyonlar:

Tigesiklinin yetişkinlerde komplike intraabdominal enfeksiyonların (kIAE) tedavisindeki etkililiği, iki randomize, çift-kör, aktif kontrollü, çokuluslu ve çok merkezli çalışmada(çalışma 301 ve 306) değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda 5-14 gün süreyle uygulanantigesiklin (100 mg'lık başlangıç dozunu takiben her 12 saatte bir 50 mg I.V.)

statikte itaatteste _s5_k0° ^mg UgMe A^krarâ^^laşt;wⁿw^l^ist^ı/e._goB¥/_Saçi^l-\şm-i^la_s^ra

15/21

apandisit, kolesistit, divertikülit, gastrik/duodenal perforasyon, intraabdominal abse, barsak perforasyonu ve peritonit gibi komplike tanılı hastalar dahil edilmiştir. Primer etkinlik sonnoktası, iyileşme değerlendirmesi vizitinde (TOC) mikrobiyolojik açıdan değerlendirilebilirpopülasyon (ME) ile mikrobiyolojik modifiye tedaviye niyet populasyonundaki (m-mITT)klinik yanıttır.

(bkz. Tablo 2)

Mikrobiyolojik olarak değerlendirilebilinen hastalardaTOK'daki klinik iyileşme oranı aşadaki tabloda verilmiştir.

Tablo 2: Komplike İntraabdominal Enfeksiyonlarda 5-14 gün Süreli Tedaviyi Değerlendiren İki Pivotal Çalışmadaki Klinik İyileşme Oranları

Tigesiklina n/N (%) İmipenem /Silastatinb n/N (%) Çalışma 301 ME 199/247 (80,6) 210/255 (82,4) m-mITT 227/309 (73,5) 244/312 (78,2) Çalışma 306 ME 242/265 (91,3) 232/258 (89,9) m-mITT 279/322 (86,6) 270/319 (84,6)

a Başlangıçtaki 100 mg dozdan sonra her 12 saatte bir 50 mg b İmipenem/Silastatin (her 6 saatte bir 500 mg)

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:

Tigesiklin intravenöz yolla uygulanır, dolayısıyla biyoyararlanımı %100'dür.

Dalım:

Klinik çalışmalarda gözlemlenen konsantrasyonlarda (0,1-1 pg/ml) tigesiklinin

in vitro

plazma proteinlerine bağlanma oranı ortalama %71-%89 arasındadır. Hayvan ve insanlarüzerinde yapılan çalışmalar tigesiklinin dokulara hızlı bir şekilde daldını ortayakoymuştur.

¹⁴C-tigesiklinin tek doz veya çoklu dozlar halinde verildiği sıçanlarda, radyoaktivitenin birçok dokuya iyi bir şekilde daldı,en fazla tutulum olan bölgelerin ise kemik, kemik iliği,tükürük bezleri, tiroid bezi, dalak ve böbrekler olduğu görülmüştür. İnsanlarda tigesiklininkararlı durum dalım hacmi ortalama 500-700 L (7-9 L/kg )'dır ve bu değerler, tigesiklinininsanlarda plazma dışında dokulara yaygın bir şekilde daldının bir ifadesidir.

Tigesiklinin kan-beyin bariyerini geçebildiğine dair veri bulunmamaktadır.

100 mg başlangıç dozu takiben her 12 saatte bir 50 mg tigesiklin verilen bir klinik farmakoloji çalışmasında 30 dakika infüzyon için kararlı durum serum tigesiklin Cmaks değeri 866±233ng/ml 60 dakika infüzyon için kararlı durum serum tigesiklin Cmaks değeri ise 634±97ng/ml'dir. Kararlı durum EAA

0-12saat değeri 2.349±850 ng.s/ml'dir. Sağlıklı deneklerdetigesiklinin spesifik dokular veya vücut sıvılarındaki kararlı durum farmakokinetik profili, ikiayrı çalışmada incelenmiştir. Bir bronkoalveolar lavaj çalışmasında, alveolar hücrelerdetigesiklinin eğri altında kalan konsantrasyonu (EAA0-12s) 134 pg.s/ml bulunmuştur ve bu

Aynı çalışmada epitel doku sıvısındaki EAA

0-12s(2,28 |ig.s/ml) ise serum EAA0-12s'den %32 daha fazla bulunmuştur. Bir deri blister çalışmasında, blister sıvısında EAA0-12S (1,61 ^g.s/ml)değerinin bu deneklerdeki serum EAA0-12s değerlerinin yaklaşık %26 altında olduğusaptanmıştır.

Bir tek-doz çalışmasında doku ekstraksiyonu için elektif cerrahi ya da medikal prosedürler uygulanacak hastalara bu işlem öncesinde 100 mg i.v. tigesiklin verilmiştir. Uygulamadan 4saat sonra şu dokulardaki konsantrasyon ölçümü yapılmıştır: safra kesesi, akciğer, kolon,sinoviyal sıvı ve kemik. Tigesiklin, seruma oranla safra kesesi (38 kat, 6 hasta), akciğer (3,7kat 5 hasta) ve kolon (2,3 kat 6 hasta)'da daha yüksek konsantrasyonlara ulaşmıştır. Budokularda, tigesiklinin çoklu dozlarından sonraki konsantrasyonları ile ilgili çalışmayapılmamıştır.

Biyotransformasyon:

Ortalama olarak, tigesiklinin % 20'sinden azının atılımdan önce metabolize olduğu tahmin edilmektedir. Sağlıklı erkek gönüllülerde, ¹⁴C-tigesiklin uygulamasının ardından idrar vefeçeste saptanan başlıca ¹⁴C işaretli materyal, tigesiklin olmuştur fakat, her biri verilen dozunen fazla %10'u kadar miktarlarda olmak üzere, bir glukronid (N-asetil metaboliti) metabolitive tigesiklin epimeri de bulunmuştur.

İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan

in vitro

çalışmalarda, sitokrom P450 (CYP) izoformlarından 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4 aracılıyla gerçekleşen metabolizmalarıntigesiklin ile kompetitif inhibisyon ile inhibe edilmediği gösterilmiştir. Ayrıca tigesiklinCYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP3A inhibisyonunda NADPH'e bamlılık göstermemişolup bu durum CYP enzimlerinin mekanizma bazlı inhibisyonunun olmadı hakkında fikirvermiştir.

Eliminasyon:

¹⁴C-tigesiklin uygulamasının ardından idrar ve feçeste total radyoaktivitenin saptanması, verilen dozun %59'unun safra/feçes, %33'ünün ise idrarla atıldını göstermektedir. Genelolarak tigesiklinin primer atılım yolu ve şekli, değişmemiş tigesiklin halinde safra yolu ileatılımdır. Değişmemiş haldeki tigesiklinin glukuronidasyonu ve idrarla atılımı sekonderyollardır.

Tigesiklinin toplam klirensi intravenöz infüzyon sonrası 24L/s'dir. Renal klirens toplam klirensin %13'üdür. Tigesiklin bireyler arası çeşitliliğin yüksek olmasına rağmen 42 saatlikçoklu dozdan sonra serumdan ortalama terminal yarılanma ömrü ile polieksponansiyeleliminasyon gösterir.

P-gp'yı aşırı üreten hücre hattının kullanıldı bir in vitro çalışmaya göre tigesiklin bir P-gp substratıdır. P-gp aracılı taşımanın tigesiklinin in vivo eğilimine potansiyel katkısıbilinmemektedir. P-gp inhibitörleri (örn. ketakonazol veya siklosporin) veya P-gpindükleyicileri (örn. rifampisin) ile birlikte kullanılması tigesiklinin farmakokinetiğinietkileyebilir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Tigesiklin doğrusal farmakokinetik özellik gösterir.

17/21Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer Yetmezliği:

Hafif karaciğer bozukluğu olan hastalarda tigesiklinin tek-doz farmakokinetiğinin değişmediği gözlemlenmiştir. Buna karşılık orta düzeyde karaciğer bozukluğu olanlarda(Child Pugh B), tigesiklinin yarı ömrü %23 uzamış ve sistemik klerensi de %25 azalmıştır.Ayrıca, ileri derecede karaciğer bozukluğu olanlarda (Child Pugh C), tigesiklinin yarı ömrü%43 uzamış, klirensi ise %55 azalmıştır (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek Yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda tigesiklinin tek doz farmakokinetiğinin değişmediği gözlemlenmiştir. (kreatin klirensi <30 ml/dak, n=6). İleri derecede böbrek yetmezliğindeEAA (eğri altında kalan alan), normal böbrek fonksiyonları olanlara oranla %30 artmıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Sağlıklı yaşlı vakalar ile genç vakalar arasında farmakokinetik özellikler açısından önemli bir değişiklik gözlemlenmemiştir.

Pediyatrik Hastalar:

8-18 yaş aralındaki hastalarda tigesiklinin farmakokinetik özellikleri belirlenmemiştir. Tigesiklin farmakokinetiği 2 çalışmada araştırılmıştır. Birinci çalışma 30 dakika boyuncaintravenöz olarak tek doz tigesiklin alan (0,5, 1 veya 2 mg/kg doz sınırlaması olmadan) 8-16yaş arası (n=24) kapsamaktadır. İkinci çalışma ise 30 dakika boyunca her 12 saatte birintravenöz olarak çoklu doz tigesiklin alan (0,75, 1 veya 1,25 mg/kg, maksimum 50 mg dozakadar) 8-11 yaş arası (n=47) kapsamaktadır. Gözlemlenen farmakokinetik parametreleraşada verilmiştir.

Çocuklarda 1 mg/kg'a normalize edilen doz ortalama ± SD tigesiklin Cmaks ve EAA Yaş (yıl) N Cmaks (ng/mL) EAA (ng.s/mL)* Tek Doz 8-11 8 3.881 ± 6.637 4.034 ± 2.874 12-16 16 8.508 ± 11.433 7.026 ± 4.088 Çoklu doz 8-11 42 1.911 ± 3.032 2.404 ± 1.000

* tek doz EAA 0-» , çoklu doz EAA0-12s

Önerilen 100 mg yükleme dozu ve her 12 saatte bir 50 mg sonrası hedef EAA0-12s yaklaşık 2500 ng.s/mL'dir.

Her iki çalışmanın popülasyon PK analizinde, 8 yaş ve üstü yaştaki çocuklarda vücut arlı tigesiklin klirensinin bir kovaryantı olarak tanımlanmıştır.

8 ile 12< yaş arası çocuklarda her 12 saatte bir 1,2 mg/kg tigesiklin (maksimum doz; her 12 saatte 50 mg) ve 12 ile 18 yaş arası adölesanlarda her 12 saatte 50 mg tigeksiklinuygulanması, onaylanmış doz rejimi ile tedavi edilen erişkinlerdeki gözlemlenenlerle,

_{t t t t t}.. Bu belge

k^af^şıi^aSİİ^rılabi5ⁱikS^aruziyete:^nedeft^ol^acaktır. Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

18/21

Bu çalışmalarda, birçok çocukta erişkin hastalardan daha yüksek Cmaks değerleri gözlemlenmiştir.

Sonuç olarak, çocuklar ve ergenlerde tigesiklinin infüzyon hızına dikkat edilmelidir.

Cinsiyet:

Erkek ve kadınlar arasında tigesiklinin klirensi açısından klinik olarak anlamlı bir farklılık görülmemiştir. EAA değerinin kadınlarda erkeklere oranla %20 daha fazla olması tahminedilmiştir.

Irk:

Tigesiklinin klirensinde ırka bağlı bir değişiklik gözlemlenmemiştir.

Kilo:

Vücut arlı > 125 kg olan kişilerin de dahil olduğu farklı kilolu hastalarda klirens, arlık-normalize klirens ve EAA değerleri kayda değer farklı değildir. Vücut arlı > 125 kg olan kişilerde EAA %24 daha azdır. Vücut arlı > 140 kg ve üzeri olan hastalar için veribulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda ve köpeklerde yapılan çoklu doz toksisite çalışmalarında sıçan ve köpeklerdeki EAA değerleri baz alınarak insandaki günlük dozların sırasıyla 8 ve 10 katı dozlardakitigesiklin uygulamaları ile kemik iliğinde hiposellülerite ve renal ve gastrointestinal yanetkiler ile birlikte lenfoid tükenmesi / lenf bezleri, dalak ve timus atrofisi, eritrosit, retikülosit,lökosit ve trombosit sayısında azalma gözlemlenmiştir. Bu değişimlerin iki hafta dozuygulaması sonrasında geri dönüşümlü olduğu gösterilmiştir.

Kemiğin renk değiştirmesi sıçanlarda gözlenmiş olup iki hafta doz uygulaması sonrasında geri dönüşümlü değildir.

Hayvan çalışmaları sonuçlarına gore tigesiklin plasentayı geçerek fetal dokularda bulunmuştur. Üreme toksisite çalışmalarında tigesiklin ile sıçan ve tavşanlarda fetal arlıktaazalma (ossifikasyonda gecikme ile ilgilidir) ve tavşanlarda fetal kayıp gözlenmiştir.Tigesiklin sıçan veya tavşanlarda teratojenik değildir. Sıçanlarda EAA değeri baz alınarakinsandaki günlük dozun 4,7 katı dozlardaki tigesiklin uygulamaları çiftleşmeyi veya fertiliteyietkilememiştir.

Tigesiklin tavşan ve sıçanlarda teratojenik değildir. Preklinik güvenlilik çalışmalarında ¹⁴C-işaretli tigesiklinin plasentadan geçtiği ve fetal dokularda (fetal kemik yapısı da dahil) tespit edildiği kanıtlanmıştır. Tigesiklinin sıçan ve tavşanlardaki EAA baz alınarak insan günlükdozunun sırasıyla 5 katı ve 1 katı (12 ve 4 mg/kg/günde 28 mcgsaat/mL ve 6 mcgsaat/mL)uygulaması ile sıçan ve tavşanlarda fetal vücut arlında hafif azalma ve minör iskeletanormallikleri (kemik oluşumunda gecikme ile birlikte) insidansında artış gözlenmiştir. İnsandozuna eşit dozda uygulandında maternatoksik dozda tavşanlarda fetal kayıp insidansındaartış görülmüştür.

¹⁴C-işaretlenmiş tigesiklin kullanılan hayvan çalışmaları tigesiklinin emziren sıçanlarda süte geçtiğini göstermiştir. Tigesiklinin kısıtlı oral biyoyararlanımı ile uyumlu olarak tigesiklininmaternal süte geçmesi sonucu emzirilen yavrularda tigesikline çok az veya herhangi birsistemik maruziyet gözlenmemiştir.

KarsinoienisiteBu güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

19/21

Tigesiklinin karsinojenik potansiyelini saptamaya yönelik, yaşam boyu uzun süreli hayvan çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Mutajenisite

Çin hamster yumurtalık hücresi (CHO)

in vitroin vitroin vitroin vivo

mikronukleusdeğerlendirmelerinin de dahil olduğu bir seri testte mutajenik ve klastojenik potansiyelgözlenmemiştir.

Hayvan çalışmalarında tigesiklinin bolus I.V. uygulaması ile birlikte bir histamin yanıtı ortaya çıktı görülmüştür. Bu etkiler, sırasıyla sıçan ve köpeklerde, insandaki günlük dozların 14 ve3 katı dozlarda kullanımı ile ortaya çıkmıştır.

Tigesiklin uygulamasının ardından sıçanlarda herhangi bir fotosensitivite bulgusuna rastlanmamıştır.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Maltoz monohidrat Hidroklorik asitSodyum hidroksit

6.2. Geçimsizlikler

Aşada belirtilen ilaçlar, TİGELYS ile aynı setten eş zamanlı olarak verilmemelidir: Amfoterisin B, amfoterisin B likit kompleks, diazepam, esomeprazol, omeprazol.

Uygun intravenöz çözeltileri şunlardır: Enjeksiyon için 9 mg/ml (%0,9) sodyum klorür çözeltisi (USP) enjeksiyon için 50 mg/ml (%5) dekstroz çözeltisi (USP) ve Laktatlı Ringerenjeksiyonu (USP). TİGELYS %0,9 sodyum klorür (USP) veya %5'lik dekstroz çözeltisi(USP) ile birlikte uygulandında aşada belirtilen ilaç ya da çözeltiler ile aynı settenverilebilir:

Amikasin, dobutamin, dopamin HCl, gentamisin, haloperidol, Laktatlı Ringer çözeltisi, lidokain HCl, metoklopramid, morfin, norepinefrin, piperasilin/tazobaktam (EDTAformülasyonu), potasyum HCl, propofol, ranitidin HCl, teofilin, tobramisin.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C'nin altındaki oda sıcaklında saklayınız.

Rekonstitüe edilmiş çözelti sarı-turuncu renginde olmalıdır; bu renk oluşmamışsa çözelti kullanılmayıp atılmalıdır.

Rekonstitüe edildiğinde, tigesiklin oda sıcaklında (25°C) 12 saate kadar (flakonda 6 saate kadar, IV torbasında geriye kalan 6 saat boyunca) saklanabilir.

Alternatif olarak 9 mg/ml (%0,9)'luk enjeksiyon için sodyum klorür çözeltisi veya 50 mg/ml (%5)'lik enjeksiyon için dekstroz çözeltisi ile karıştırılan tigesiklin rekonstitüe edilençözeltinin IV torbasına ivedilikle aktarılmasını takiben buzdolabında 2-8°C arasında 48 saatsüreyle saklanabilir.

Kullanılmayan çözelti atılmalıdır.

20/216.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

8 R Tip I çekme, renksiz cam flakon; gri, bromobutil liyofilizasyon tıpası ve şeffaf, flip-off alüminyum kapak.

10 flakonluk ambalajlarda sunulur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerUygulama talimatları:

Liyofilize toz 5,3 ml, 9 mg/ml (%0,9)'luk enjeksiyon için sodyum klorür çözeltisi veya 50 mg/ml (%5)'lik enjeksiyon için dekstroz çözeltisi veya laktatlı ringer enjeksiyonu (USP) ilekarıştırılarak, 10 mg/ml konsantrasyonunda tigesiklin elde edilir. Flakon, ilacın tamamenerimesini sağlamak amacıyla hafifçe döndürülmelidir. Daha sonra derhal, hazırlanmışçözeltiden flakon içerisinden 5 ml çekilir ve infüzyon için 100 ml I.V. torbasına aktarılır. 100mg'lık doz için, 2 flakon ilaç hazırlanarak 100 ml I.V. torbasına aktarılmalıdır. (Not:Flakonda %6'lık bir fazlalık bulunmaktadır, bu nedenle hazırlanan çözeltinin 5 ml'si 50 mgilaca eşdeğerdir).

Hazırlanan çözelti sarı-turuncu renkte olmalıdır, değilse çözeltikullanılmayıp atılmalıdır.

Parenteral ürünler, uygulama öncesinde renk değişikliği (örn.yeşil veya siyah) ve partikül açısından mutlaka incelenmelidir. Rekonstitüe edildiğinde, odasıcaklında 12 saate kadar (flakonda 6 saate kadar, I.V. torbasında geriye kalan 6 saatboyunca) saklanabilir. Alternatif olarak 9 mg/ml (%0,9)'luk enjeksiyon için sodyum klorürçözeltisi veya 50 mg/ml (%5)'lik enjeksiyon için dekstroz çözeltisi ile karıştırılan tigesiklinrekonstitüe edilen çözeltinin I.V. torbasına ivedilikle aktarılmasını takiben buzdolabında 2-8°C'de 48 saat süreyle saklanabilir.

TİGELYS tek başına ayrı bir I.V. hattan veya ortak I.V. hat üzerinden uygulanmalıdır. Aynı I.V. hattın peş peşe birkaç ilaç infüzyonu için kullanıldı durumlarda, TİGELYSuygulamasından önce ve sonra damar hattı 9 mg/ml (%0,9)'luk enjeksiyon için sodyum klorürçözeltisi veya 5 mg/ml (%5)'lik enjeksiyon için dekstroz çözeltisi ile temizlenmelidir.Tigesiklin ile uyumlu bir infüzyon çözeltisi kullanılmalı ve aynı damar hattından uygulananilaç (ilaçların) tigesiklin ile geçimli olmasına dikkat edilmelidir (Bkz. Bölüm 6.2.).

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Gensenta İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

İş Kuleleri, Levent Mah., Meltem Sok. No: 10 Kule: 2 Kat: 24 4. Levent, Beşiktaş, İstanbulTel: 0212 337 38 00

8. RUHSAT NUMARASI

2017/814

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 20.10.2017 Ruhsat yenileme tarihi: 19.07.2022

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

21/21