Vemlidy 25 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VEMLIDY® 25 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film kaplı tablet 25 mg tenofovir alafenamide eşdeğer 28,04 mg tenofovir alafenamid fumarat içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilen laktoz) 94,96 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Sarı renkli, 8 mm çapında, yuvarlak, bir yüzünde “GSI”, diğer yüzünde ise “25” damgası bulunan film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

VEMLIDY, yetişkinlerde ve en az 35 kg ağırlığında olan 12 yaş ve üzerindeki adölesanlarda kronik hepatit B (KHB) tedavisinde endikedir (bkz. bölüm 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, KHB tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler ve en az 35 kg ağırlığında olan 12 yaş ve üzeri adölesanlar: Günde bir kez bir tablet.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

VEMLIDY yiyecekle birlikte alınmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

1

Tedavinin kesilmesi

Tedavinin kesilmesi aşağıdaki şekilde değerlendirilebilir (bkz. bölüm 4.4):

• Sirozu bulunmayan, HBeAg pozitif hastalarda tedavi, HBe serokonversiyonu (anti-HBesaptamasıyla HBeAg kaybı ve HBV DNA kaybı) doğrulandıktan en az 6-12 ay sonraveya HBs serokonversiyonuna ya da etkililik kaybına kadar uygulanmalıdır (bkz. bölüm4.4). Virolojik nüksün saptanması için, tedavi kesildikten sonra düzenli olarak yenidenizleme önerilir.

• Sirozu bulunmayan,HbeAgnegatif hastalarda tedavi, en azından HBs

serokonversiyonuna kadar veya etkililik kaybı kanıtı ortaya çıkana kadar uygulanmalıdır. 2 yıldan daha uzun süreye uzatılmış tedavilerde, seçilen tedaviyedevam edilmesinin hasta için uygun olmaya devam ettiğini doğrulamak için düzenliolarak yeniden değerlendirme yapılması önerilmektedir.

Atlanan doz

Bir doz unutulmuşsa ve dozun normalde alındığı zamanın üzerinden 18 saat geçmemişse, hasta VEMLIDY'i en kısa sürede almalı ve sonrasında normal dozlama planına devametmelidir. VEMLIDY normalde alındığı zamanın üzerinden 18 saatten fazla geçmişse, hastaatladığı dozu almamalı ve sadece normal dozlama planına devam etmelidir.

Hasta VEMLIDY aldıktan sonraki 1 saat içinde kusarsa başka bir tablet alınmalıdır. Hasta VEMLIDY almasından 1 saatten daha uzun bir süre sonra kusarsa başka bir tablet almasıgerekmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Tahmini kreatinin klirensi (CrCl) > 15 ml/dak olan yetişkinler veya adölesanlarda (en az 12 yaşında ve vücut ağırlığı en az 35 kg olan) veya CrCl < 15 ml/dak olan ve hemodiyalizegiren hastalarda VEMLIDY için doz ayarlaması gerekli değildir.

Hemodiyaliz günlerinde, VEMLIDY hemodiyaliz tedavisinin tamamlanmasından sonra uygulanmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

Hemodiyaliz almayan ve kreatinin klirensi < 15 ml/dak olan hastalar için hiçbir doz önerisi bulunmamaktadır (bkz. bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda VEMLIDY doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

12 yaşından küçük ve vücut ağırlığı < 35 kg çocuklarda VEMLIDY'nin güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Bu konuda veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üzeri hastalarda VEMLIDY doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).

24.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hepatit B Virüsü (HBV) bulaşması

Hastalara VEMLIDY'nin cinsel temas veya kanla kontaminasyon aracılığıyla diğer insanlara HBV bulaşma riskini önlemediği bilgisi mutlaka verilmelidir. Uygun önlemlerin alınmasınadevam edilmelidir.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar

Dekompanse karaciğer hastalığı olan ve Child Pugh Turcotte (CPT) skoru > 9 olan (örn. sınıf C) HBV ile enfekte hastalarda VEMLIDY'nin güvenliliği ve etkililiğiyle ilgili sınırlı veribulunmaktadır. Bu hastalarda hepatik veya renal ciddi advers reaksiyon yaşama riski dahayüksek olabilir. Bu nedenle, bu hasta popülasyonunda hepatobiliyer ve renal parametreleryakından izlenmelidir (bkz. bölüm 5.2).

Hepatitin kötüleşmesi

Tedavi sırasındaki alevlenmeler

KHB'de spontan kötüleşmeler oldukça yaygındır ve serum alanin aminotransferazda (ALT) geçici artışlarla karakterizedir. Antiviral tedaviye başlanmasından sonra bazı hastalarda serumALT yükselebilir. Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda serum ALT'deki buyükselmeler genellikle serum bilirubin konsantrasyonlarında bir artış veya hepatikdekompansasyon eşlik etmeden olur. Sirozu olan hastalar, hepatit alevlenmesinin ardındanhepatik dekompansasyon açısından daha yüksek bir risk altında olabilir ve dolayısıyla tedavisırasında yakından izlenmelidir.

Tedavi kesildikten sonraki alevlenmeler

KHB tedavisini kesen hastalarda, genellikle plazma HBV DNA düzeylerinin artışı ile ilişkili olarak akut hepatit kötüleşmesi de rapor edilmiştir. Vakaların çoğunluğu kendi kendinisınırlayıcıdır fakat KHB için tedaviyi kestikten sonra ölümcül sonuçlar da dahil şiddetlialevlenmeler meydana gelebilir. Karaciğer fonksiyonu, KHB tedavisinin kesilmesinden sonraen az 6 ay boyunca tekrar eden aralıklarla klinik ve laboratuvar takibi ile izlenmelidir.Uygunsa, KHB tedavisine yeniden başlanması gerekli görülebilir.

İlerlemiş karaciğer hastalığı veya siroz bulunan hastalarda, tedavi sonrası hepatitin kötüleşmesi hepatik dekompansasyona yol açabileceğinden tedavinin kesilmesi önerilmez.Karaciğerdeki alevlenmeler, özellikle dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda ciddi vebazen de ölümcüldür.

3

Böbrek bozukluğu

Kreatinin kliremi < 30 ml/dak olan hastalar

CrCl > 15 ml/dak ve < 30 ml/dak olan hastalarda VEMLIDY'ningünde bir kez kullanımı, virolojik olarak baskılanmış kronik HBV ile enfekte hastalarda bir açık etiketli klinikçalışmada başka bir antiviral rejimden tenofovir alafenamide geçişin etkililiği ve güvenliliğiile ilgili 96. hafta verilerine dayanmaktadır (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1). Kronik hemodiyalizegiren CrCl < 15ml/dak olan HBV ile enfekte hastalarda VEMLIDY'nin etkililiği vegüvenliliğiyle ilgili çok sınırlı veri bulunmaktadır (bkz. bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2).

CrCl < 15 ml/dak olan ve hemodiyalize girmeyen hastalar için VEMLIDY kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.2).

Nefrotoksisite

Tenofovir alafenamid içeren ürünlerle, akut böbrek yetmezliği ve proksimal renal tübülopati dahil olmak üzere, pazarlama sonrası böbrek yetmezliği vakaları bildirilmiştir. Tenofoviralafenamid ile dozlama nedeniyle düşük düzeylerde tenofovire kronik maruziyet sonucupotansiyel nefrotoksisite riski göz ardı edilemez (bkz. bölüm 5.3).

Tüm hastaların, VEMLIDY ile tedaviye başlamadan önce veya tedaviye başlama sırasında böbrek fonksiyonunun değerlendirilmesi ve tedavi sırasında da klinik olarak uygun şekildeizlenmesi önerilir. Böbrek fonksiyonunda klinik olarak anlamlı düşüş görülen veya proksimalrenal tübülopati göstergesi oluşan hastalarda, VEMLIDY tedavisinin kesilmesidüşünülmelidir.

HBV ve Hepatit C veya D virüsü ile koenfekte olan hastalar

Hepatit C (HCV) veya D (HDV) virüsü ile koenfekte olmuş hastalarda VEMLIDY'nin güvenliliği ve etkililiği ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır. Hepatit C (HCV) tedavisiiçin birlikte kullanım kılavuzu takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

HBV ve İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü (HIV) koenfeksiyonu

VEMLIDY ile tedavi başlatılmadan önce HIV-1 enfeksiyon durumu bilinmeyen HBV ile enfekte olmuş tüm hastalara HIV antikor testi önerilmelidir. HBV ve HIV ile koenfektehastalarda, hastanın HIV tedavisi için uygun bir rejim aldığından emin olmak amacıylaVEMLIDY diğer antiretroviral tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Diğer tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması

VEMLIDY, tenofovir alafenamid, tenofovir disoproksil veya adefovir dipivoksil içeren tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır.

VEMLIDY'nin, tümü de P-glikoprotein (P-gp) indükleyicisi olan ve tenofovir alafenamid plazma konsantrasyonlarını düşürebilecek bazı antikonvülsanlar (örn. karbamazepin,okskarbazepin, fenobarbital ve fenitoin), antimikobakteriyeller (örn. rifampisin, rifabutin verifapentin) veya sarı kantaron ile birlikte uygulanması önerilmez.

VEMLIDY'nin, güçlü P-gp inhibitörleri (örn. itrakonazol ve ketokonazol) ile birlikte uygulanması tenofovir alafenamid plazma konsantrasyonlarını yükseltebilir. Birlikteuygulama önerilmez.

4

Bilinen etkiye sahip yardımcı maddeler

VEMLIDY laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, toplam laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

VEMLIDY, tenofovir disoproksil, tenofovir alafenamid veya adefovir dipivoksil içeren tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır.

Tenofovir alafenamidi etkileyebilecek tıbbi ürünler

Tenofovir alafenamid P-gp ve meme kanseri direnç proteini (BCRP) tarafından taşınır. P-gp aktivitesini indükleyen tıbbi ürünlerin (örn. rifampisin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbitalveya sarı kantaron) tenofovir alafenamid plazma konsantrasyonlarını azaltması beklenir, budurum VEMLIDY'nin terapötik etkisinin azalmasına neden olabilir. Bu gibi tıbbi ürünlerinVEMLIDY ile birlikte uygulanması önerilmez.

Tenofovir alafenamidin P-gp ve BCRP'yi inhibe eden tıbbi ürünler ile birlikte uygulanması tenofovir alafenamidin plazma konsantrasyonunu artırabilir. Güçlü P-gp inhibitörlerinintenofovir alafenamid ile birlikte uygulanması önerilmez.

Tenofovir alafenamid OATP1B1 ve OATP1B3'ün

in vitro

substratıdır. Tenofovir alafenamidin vücuttaki dağılımı, OATP1B1 ve/veya OATP1B3 aktivitesinden etkilenebilir.

Tenofovir alafenamidin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkisi

Tenofovir alafenamid

in vitroİn vivo

CYP3A inhibitörü veya indükleyeni değildir.

Tenofovir alafenamid

in vitro

insan üridin difosfat glukuronoziltransferaz (UGT) 1A1'in inhibitörü değildir. Tenofovir alafenamidin diğer UGT enzimlerinin inhibitörü olup olmadığıbilinmemektedir.

VEMLIDY'nin potansiyel eşzamanlı tıbbi ürünler ile ilaç etkileşim bilgileri aşağıdaki Tablo 1'de özetlenmektedir (artış “|” ile, düşüş “j” ile, değişim olmaması “^” ile, günde iki kez“b.i.d.” ile, tek doz “s.d.” ile, günde bir kez “q.d.” ile gösterilmektedir). Açıklanan ilaçetkileşimleri tenofovir alafenamid ile yürütülen çalışmalara dayalıdır veya VEMLIDY ilemeydana gelebilecek potansiyel ilaç etkileşimleridir.

5

Tablo 1: VEMLIDY ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri.ab EAA, Cmaks, Cmin için ortalama oran (%90güven aralığı) VEMLIDY ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler ANTİKONVÜLSANLAR Karbamazepin (300 mg oral yoldan, b.i.d.) Tenofovir alafenamidc (25 mg oral yoldan, s.d.) Tenofovir alafenamidmaks 0,43 (0,36, 0,51) 4 EAA 0,45 (0,4,0,51) Tenofovir 4 C maks 0,7 (0,65, 0,74) ~ EAA 0,77 (0,74, 0,81) VEMLIDY ile birlikte uygulanması önerilmez. Okskarbazepin Fenobarbital Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: 4Tenofovir alafenamid VEMLIDY ile birlikte uygulanması önerilmez. Fenitoin Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: 4 Tenofovir alafenamid VEMLIDY ile birlikte uygulanması önerilmez. Midazolamd (2,5 mg oral yoldan, s.d.) Tenofovir alafenamidc (25 mg oral yoldan, q.d.) Midazolam ~ C maks 1,02 (0,92, 1,13) ~ EAA 1,13 (1,04, 1,23) Midazolam (oral yoldan veya intravenöz yoldan uygulanan) için doz ayarlaması gerekli değildir. Midazolamd (1 mg intravenöz yoldan, s.d.) Tenofovir alafenamidc (25 mg oral yoldan, q.d.) Midazolam ~ C maks 0,99 (0,89, 1,11) ~ EAA 1,08 (1,04, 1,14) ANTİDEPRESANLAR Sertralin (50 mg oral yoldan, s.d.) Tenofovir alafenamide (10 mg oral yoldan, q.d.) Tenofovir alafenamidmaks 1 (0,86, 1,16) ~ EAA 0,96 (0,89, 1,03) Tenofovir ~ C maks 1,1 (1 , 1,21) ~ EAA 1,02 (1 , 1,04) ~ Cmn 1,01 (0,99, 1,03) VEMLIDY veya sertralin için doz ayarlaması gerekli değildir. Sertralin (50 mg oral yoldan, s.d.) Tenofovir alafenamide (10 mg oral yoldan, q.d.) Sertralin ~ C maks 1,14 (0,94, 1,38) ~ EAA 0,93 (0,77, 1,13) ANTİFUNGALLER İtrakonazol Ketokonazol Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: 4 Tenofovir alafenamid VEMLIDY ile birlikte uygulanması önerilmez. ANTİMİKOBAKTERİYELLER Rifampisin Rifapentin Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: 4Tenofovir alafenamid VEMLIDY ile birlikte uygulanması önerilmez. Rifabutin Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: 4 Tenofovir alafenamid VEMLIDY ile birlikte uygulanması önerilmez. HCV ANTİVİRAL AJANLARI Sofosbuvir (400 mg oral yoldan, q.d.) Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ^ Sofosbuvir ~ GS-331007 VEMLIDY veya sofosbuvir için doz ayarlaması gerekli değildir.

6

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri.ab EAA, Cmaks, Cmin için ortalama oran (%90güven aralığı) VEMLIDY ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg oral yoldan, qd.) Tenofovir alafenamidf (25 mg oral yoldan, q.d.) Ledipasvir ~ Cmaks 1,01 (0,97, 1,05) ~ EAA 1,02 (0,97, 1,06)~ Cmin 1,02 (0,98, 1,07) Sofosbuvir ~ Cmaks 0,96 (0,89, 1,04) ~ EAA 1,05 (1,01, 1,09) GS-331007g ~ Cmaks 1,08 (1,05, 1,11) ~ EAA 1,08 (1,06, 1,1)~ Cmin 1,1 (1,07, 1,12) Tenofovir alafenamid ~ Cmaks 1,03 (0,94, 1,14)~ EAA 1,32 (1,25, 1,4) Tenofovir t Cmaks 1,62 (1,56, 1,68) t EAA 1,75 (1,69, 1,81)i Cmin 1,85 (1,78, 1,92) VEMLIDY veya ledipasvir/sofosbuvir için doz ayarlaması gerekli değildir. Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg oralyoldan, q.d.) Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ^ Sofosbuvir ^GS-331007^ Velpatasvirt Tenofovir alafenamid VEMLIDY veya sofosbuvir/velpatasvir için doz ayarlaması gerekli değildir. Sofosbuvir/velpatasvir/voksi laprevir (400 mg/100 mg/100 mg + 100 mg1 oralyoldan, q.d.) Tenofovir alafenamidf (25 mg oral yoldan, q.d.) Sofosbuvir ~ Cmax 0,95 (0,86, 1,05) ~ AUC 1,01 (0,97, 1,06) GS-331007g ~ Cmax 1,02 (0,98, 1,06) ~ AUC 1,04 (1,01, 1,06) Velpatasvir ~ Cmax 1,05 (0,96, 1,16) ~ AUC 1,01 (0,94, 1,07)~ Cmin 1,01 (0,95, 1,09) Voksilaprevir ~ Cmax 0,96 (0,84, 1,11)~ AUC 0,94 (0,84, 1,05)~ Cmin 1,02 (0,92, 1,12) Tenofovir alafenamid t Cmax 1,32 (1,17, 1,48)t AUC 1,52 (1,43, 1,61) VEMLIDY veya sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir için doz ayarlaması gerekli değildir.

7

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri.ab EAA, Cmaks, Cmin için ortalama oran (%90güven aralığı)	VEMLIDY ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
HIV ANTİRETRO VİRAL AJANLARI - PROTEAZ İNHİBİTÖRLERİ
Atazanavir/kobisistat	Tenofovir alafenamid	VEMLIDY ile birlikte uygulanması önerilmez.
(300 mg/150 mg oral	t Cmaks 1,80 (1,48, 2,18)
yoldan, q.d.)	t EAA 1,75 (1,55, 1,98)
Tenofovir alafenamidc	Tenofovir
(10 mg oral yoldan, q.d.)	t Cmaks 3,16 (3 , 3,33) t EAA 3,47 (3,29, 3,67)t Cmm 3,73 (3,54, 3,93) Atazanavir ~ Cmaks 0,98 (0,94, 1,02) ~ EAA 1,06 (1,01, 1,11)~ Cmm 1,18 (1,06, 1,31) Kobisistat ~ Cmaks 0,96 (0,92, 1) ~ EAA 1,05 (1 , 1,09) t Cmin 1,35 (1,21, 1,51)
Atazanavir/ritonavir	Tenofovir alafenamid	VEMLIDY ile birlikte uygulanması önerilmez.
(300 mg/100 mg oral	t Cmaks 1,77 (1,28, 2,44)
yoldan, q.d.)	t EAA 1,91 (1,55, 2,35)
Tenofovir alafenamidc	Tenofovir
(10 mg oral yoldan, s.d.)	t Cmaks 2,12 (1,86, 2,43) t EAA 2,62 (2,14, 3,2) Atazanavir ~ Cmaks 0,98 (0,89, 1,07) ~ EAA 0,99 (0,96, 1,01)~ Cmin 1 (0,96, 1,04)
Darunavir/kobisistat	Tenofovir alafenamid	VEMLIDY ile birlikte uygulanması önerilmez.
(800 mg/150 mg oral	~ Cmaks 0,93 (0,72, 1,21)
yoldan, q.d.)	~ EAA 0,98 (0,8, 1,19)
Tenofovir alafenamidc	Tenofovir
(25 mg oral yoldan, q.d.)	t Cmaks 3,16 (3 , 3,33) t EAA 3,24 (3,02, 3,47)t Cmin 3,21 (2,9,3,54) Darunavir ~ Cmaks 1,02 (0,96, 1,09) ~ EAA 0,99 (0,92, 1,07)~ Cmin 0,97 (0,82, 1,15) Kobisistat ~ Cmaks 1,06 (1 , 1,12) ~ EAA 1,09 (1,03, 1,15) ~ Cmin 1,11 (0,98, 1,25)

8

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri.ab EAA, Cmaks, Cmin için ortalama oran (%90güven aralığı)	VEMLIDY ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
Darunavir/ritonavir (800 mg/100 mg oralyoldan, q.d.) Tenofovir alafenamidc (10 mg oral yoldan, s.d.)	Tenofovir alafenamid i Cmaks 1,42 (0,96, 2,09)~ EAA 1,06 (0,84, 1,35) Tenofovir i Cmaks 2,42 (1,98, 2,95) i EAA 2,05 (1,54, 2,72) Darunavir ~ Cmaks 0,99 (0,91, 1,08) ~ EAA 1,01 (0,96, 1,06)~ Cmin 1,13 (0,95, 1,34)	VEMLIDY ile birlikte uygulanması önerilmez.
Lopinavir/ritonavir (800 mg/200 mg oralyoldan, q.d.) Tenofovir alafenamidc (10 mg oral yoldan, s.d.)	Tenofovir alafenamid i Cmaks 2,19 (1,72, 2,79)i EAA 1,47 (1,17, 1,85) Tenofovir i Cmaks 3,75 (3,19, 4,39) i EAA 4,16 (3,50, 4,96) Lopinavir ~ Cmaks 1 (0,95, 1,06) ~ EAA 1 (0,92, 1,09)~ Cmin 0,98 (0,85, 1,12)	VEMLIDY ile birlikte uygulanması önerilmez.
T ipranavir/ritonavir	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: i Tenofovir alafenamid	VEMLIDY ile birlikte uygulanması önerilmez.
HIV ANTİRETROVİRAL AJANLARI - İNTEGRAZ İNHİBİTÖRLERİ
Dolutegravir (50 mg oral yoldan, q.d.) Tenofovir alafenamidc (10 mg oral yoldan, s.d.)	Tenofovir alafenamid i Cmaks 1,24 (0,88, 1,74)i EAA 1,19 (0,96, 1,48) Tenofovir ~ Cmaks 1,1 (0,96, 1,25) i EAA 1,25 (1,06, 1,47) Dolutegravir ~ Cmaks 1,15 (1,04, 1,27)~ EAA 1,02 (0,97, 1,08)~ Cmin 1,05 (0,97, 1,13)	VEMLIDY veya dolutegravir için doz ayarlaması gerekli değildir.
Raltegravir	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ^ Tenofovir alafenamid ^ Raltegravir	VEMLIDY veya raltegravir için doz ayarlaması gerekli değildir.
HIV ANTİRETROVİRAL AJANLARI - NON-NÜKLEOZİD REVERS TRANSKRİPTAZ İNHİBİTÖRLERİ
Efavirenz (600 mg oral yoldan, q.d.) Tenofovir alafenamidh (40 mg oral yoldan, q.d.)	Tenofovir alafenamid i Cmaks 0,78 (0,58, 1,05)~ EAA 0,86 (0,72, 1,02) Tenofovir i Cmaks 0,75 (0,67, 0,86) ~ EAA 0,8 (0,73, 0,87)~ Cmin 0,82 (0,75, 0,89) Beklenen: ^ Efavirenz	VEMLIDY veya efavirenz için doz ayarlaması gerekli değildir.

9

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri.ab EAA, Cmaks, Cmin için ortalama oran (%90güven aralığı) VEMLIDY ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler Nevirapin Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ^ Tenofovir alafenamid ^ Nevirapin VEMLIDY veya nevirapin için doz ayarlaması gerekli değildir. Rilpivirin (25 mg oral yoldan, q.d.) Tenofovir alafenamid (25 mg oral yoldan, q.d.) Tenofovir alafenamid ~ Cmaks 1,01 (0,84, 1,22)~ EAA 1,01 (0,94, 1,09) Tenofovir ~ Cmaks 1,13 (1,02, 1,23) ~ EAA 1,11 (1,07, 1,14)~ Cmin 1,18 (1,13, 1,23) Rilpivirin ~ Cmaks 0,93 (0,87, 0,99) ~ EAA 1,01 (0,96, 1,06)~ Cmin 1,13 (1,04, 1,23) VEMLIDY veya rilpivirin için doz ayarlaması gerekli değildir. HIV ANTİRETROVİRAL AJANLARI - CCR5 RESEPTÖR ANTAGONİSTİ Maravirok Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ^ Tenofovir alafenamid ^ Maravirok VEMLIDY veya maravirok için doz ayarlaması gerekli değildir. BİTKİSEL TAKVİYELER Sarı kantaron (Hypericum perforatum) Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: İTenofovir alafenamid VEMLIDY ile birlikte uygulanması önerilmez. ORAL KONTRASEPTİFLER Norgestimat (0,180 mg/0,215 mg/ 0,250 mg oral yoldan, q.d.) Etinil estradiol (0,025 mg oral yoldan, q.d.) Tenofovir alafenamidc (25 mg oral yoldan, q.d.) Norelgestromin ~ Cmaks 1,17 (1,07, 1,26)~ EAA 1,12 (1,07, 1,17)~ Cmin 1,16 (1,08, 1,24) Norgestrel ~ Cmaks 1,1 (1,02, 1,18) ~ EAA 1,09 (1,01, 1,18)~ Cmin 1,11 (1,03, 1,2) Etinil estradiol ~ Cmaks 1,22 (1,15, 1,29)~ EAA 1,11 (1,07, 1,16)~ Cmin 1,02 (0,93, 1,12) VEMLIDY veya norgestimat/etinil estradiol için doz ayarlaması gerekli değildir.

a. Tüm etkileşim çalışmaları sağlıklı gönüllüler üzerinde gerçekleştirilmiştir b. Tüm Etki Yok Sınırları %70 - %143'tür

c. Emtrisitabin/tenofovir alafenamid sabit doz kombinasyon tableti ile yürütülen çalışma

d. Duyarlı bir CYP3A4 substratı

e. Elvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir alafenamid sabit doz kombinasyon tableti ile yürütülen çalışma

f. Emtrisitabin/rilpivirin/tenofovir alafenamid sabit doz kombinasyon tableti ile yürütülen çalışma

g. Sofosbuvirin dolaşımdaki baskın nükleozid metaboliti

h. Tenofovir alafenamid 40 mg ve emtrisitabin 200 mg ile yürütülen çalışma

i. HCV ile enfekte hastalarda beklenen voksilaprevir maruziyetlerini elde etmek için ek voksilaprevir 100 mg ile yürütülençalışma.

10Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

12 yaşından küçük ve vücut ağırlığı <35 kg çocuklarda VEMLIDY'nin güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Bu konuda veri bulunmamaktadır.

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

VEMLIDY çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda etkili kontrasepsiyonla birlikte uygulanmalıdır.

Gebelik dönemi

Tenofovir alafenamidin gebe kadınlarda kullanımıyla ilgili veri mevcut değildir veya sınırlı veri bulunmaktadır (300 gebelik sonucundan az). Bununla birlikte, gebe kadınlarda eldeedilen büyük miktarda veri (1000'in üzerinde maruziyet sonucu) tenofovir disoproksilkullanımı ile ilişkili malformasyon veya fetal/neonatal toksisiteye işaret etmemektedir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudanya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3).

Gebelikte tenofovir alafenamid kullanımı eğer gerekli ise düşünülebilir. Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi

Tenofovir alafenamidin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Ancak, hayvanlarda yapılan çalışmalarda tenofovirin süte geçtiği gösterilmiştir. Tenofovirinyenidoğanlar/bebekler üzerindeki etkilerine ilişkin bilgiler yetersizdir.

Emzirilen yeni doğan/bebek açısından risk göz ardı edilemez; bu nedenle, tenofovir alafenamid emzirme sırasında kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Tenofovir alafenamidin fertilite üzerindeki etkisine ilişkin insan verileri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları, tenofovir alafenamidin fertilite üzerinde zararlı etkileri olduğunugöstermemektedir.

114.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VEMLIDY'nin araç ve makine kullanımı üzerine küçük bir etki si si olabilir. Hastalar, VEMLIDY tedavisi sırasında baş dönmesi rapor edildiği konusunda bilgilendirilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Advers reaksiyonların değerlendirmesi, klinik çalışma verileri ve pazarlama sonrası verilere dayanmaktadır. 2 kontrollü Faz 3 çalışmasından (GS-US-320-0108 ve GS-US-320-0110;sırasıyla

“108 ÇalışmasıÇalışması

”) elde edilen havuzlanmış güvenlilik verilerinde,96. haftada en sık bildirilen advers reaksiyonlar baş ağrısı (%12), bulantı (%6) ve yorgunluk(%6) olmuştur. 96. haftadan sonra hastalar 144. Haftaya kadar ya baştaki körleştirilmiştedavilerini almaya devam etmiş ya da açık etiketli tenofovir alafenamid almıştır.

Tenofovir alafenamidin güvenlilik profili,

108 Çalışması, 110 Çalışması(4018 Çalışması)

de tenofovir disoproksilden tenofoviralafenamide geçiş yapan virolojik olarak baskılanmış hastalarda benzerdi. Bu çalışmalardatenofovir disoproksilden geçişi takiben lipid laboratuvar testlerinde değişiklikler gözlenmiştir(bkz. bölüm 5.1).

Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

KHB'li hastalarda tenofovir alafenamid ile aşağıdaki advers reaksiyonlar belirlenmiştir (bkz Tablo 2). Advers reaksiyonlar vücut sistem organ sınıfına ve sıklığına göre 96. hafta verilerinegöre aşağıda listelenmektedir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: çok yaygın (> 1/10),yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın değil (> 1/1.000 ila < 1/100), seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000) veya çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor). Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sıralaması ilesunulmaktadır.

Tablo 2 : Tenofovir alafenamid ile saptanan advers reaksiyonların listesi

Sistem Organ sınıfı Sıklık Advers reaksiyon Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Baş dönmesi Gastrointestina hastalıklar Yaygın: İshal, kusma, bulantı, karın ağrısı, karında şişkinlik, gaz Hepato-bilier hastalıklar Yaygın: Yüksek ALT Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Döküntü, kaşıntı Yaygın değil : Anjyoödem1, ürtiker1 Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın: Artralji Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları Yaygın: Yorgunluk

1 Bu advers reaksiyon, tenofovir alafenamid içeren ilaçlar için pazarlama sonrası deneyimlerle tanımlanmıştır.

12

Virolojik olarak baskılanmış kronik HBV ile enfekte hastalarda başka bir antiviral rejimden tenofovir alafenamide geçişin etkililik ve güvenliliğinin değerlendirildiği açık etiketli Faz 2çalışmada (GS-US-320-4035; “

4035 Çalışması108 ve 110Çalışmaları¹

nda değişikliklerle tutarlıdır. Bölüm A, Kohort 2'de yer alan, hemodiyalize girenESRD'li gönüllülerin total kolesterol, LDL ve trigliserid düzeylerinde başlangıçtan 96.haftaya kadar küçük medyan düşüşler gözlenirken, HDL'de küçük medyan artışlargözlenmiştir. Total kolesterol/HDL oranında başlangıçtan 96. haftaya kadar medyan (Q1, Q3)değişikliği orta veya şiddetli böbrek bozukluğu grubunda 0,1 (-0,4, 0,4), hemodiyalize girenESRD'li gönüllülerde -0,4 (-0,8-0,1) ve orta veya şiddetli karaciğer bozukluğu olangönüllülerde 0,1 (-0,2, 0,4)'dir.

Metabolik parametreler

Tedavi sırasında vücut ağırlığı ve kan lipidleri ve glikoz düzeyleri yükselebilir.

Diğer özel popülasyonlar

Başka bir antiviral rejimden tenofovir alafenamide geçen, orta ila şiddetli böbrek bozukluğu (Cockcroft-Gault yöntemi ile eGFR 15 ila 59 mL/dak; Bölüm A, Kohort 1, N = 78) olan,hemodiyalize giren son evre böbrek hastalığı (ESRD) (eGFR < 15 mL/dak) (Bölüm A, Grup2, N = 15) olan ve/veya orta ila şiddetli karaciğer bozukluğu (tarama sırasında veyahikayesinde Child-Pugh Sınıfı B veya C grubunda sınıflandırılmış olan; Bölüm B, N = 31)olan virolojik olarak baskılanmış hastalarda

4035 Çalışmasında,

96. haftaya kadar tenofoviralafenamide karşı hiçbir ilave advers reaksiyon saptanmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı meydana gelirse, toksisite kanıtı için hastanın izlenmesi gerekir (bkz. bölüm 4.8).

Tenofovir alafenamid ile doz aşımı tedavisi, hastanın klinik durumunun gözlenmesinin yanı sıra yaşamsal bulguların izlenmesini de içeren genel destekleyici önlemlerden oluşmaktadır.

Tenofovir, yaklaşık %54'lük bir ekstraksiyon katsayısı ile hemodiyaliz yoluyla etkin bir biçimde uzaklaştırılmıştır. Tenofovirin periton diyalizi ile uzaklaştırılıp uzaklaştırılamadığıbilinmemektedir.

13

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiinfektifler, sistemik kullanım için antiviraller, direkt etkili antiviraller, nükleozid ve nükleotid revers transkriptaz inhibitörleriATC kodu: J05AF13

Etki mekanizması

Tenofovir alafenamid, tenofovirin bir fosfonoamidat ön ilacıdır (2'-deoksiadenozin monofosfat analogu). Tenofovir alafenamid, pasif difüzyon ve hepatik alım taşıyıcılarıOATP1B1 ve OATP1B3 ile primer hepatositlere girer. Tenofovir alafenamid primerhepatositlerde esasen karboksilesteraz 1 tarafından hidrolize edilerek tenofoviri oluşturur.Daha sonra intrasellüler tenofovir, fosforile olarak farmakolojik açıdan aktif metabolititenofovir difosfata dönüşür. Tenofovir difosfat, HBV revers transkriptazı ile viral DNA'yakatılarak HBV replikasyonunu inhibe eder, bu da DNA zincir terminasyonuyla sonuçlanır.

Tenofovir, HBV ve HIV (HIV-1 ve HIV-2)'e karşı spesifik aktivite gösterir. Tenofovir difosfat, mitokondriyal DNA polimeraz y içeren memeli DNA polimerazlarının zayıf birinhibitörüdür ve mitokondriyal DNA analizleri de dahil çeşitli testlere dayalı

in vitro

mitokondriyal toksisiteye ilişkin bir kanıt yoktur.

Antiviral aktivite

Tenofovir alafenamidin antiviral aktivitesi HepG2 hücrelerinde A-H genotiplerini temsil eden bir HBV klinik izolatları paneline göre değerlendirilmiştir. Tenofovir alafenamid için EC50(%50 etkili konsantrasyon) değerleri 34,7 ila 134,4 nM aralığındadır, genel ortalama EC5086,6 nM'dir. HepG2 hücrelerinde CC50 (%50 sitotoksik konsantrasyon) > 44400 nM olmuştur.

Direnç

Tenofovir alafenamid alan hastalarda, virolojik kırılma yaşayan hastalarda (HBV DNA < 69 IU/ml olduktan sonra 2 ardışık vizitte HBV DNA > 69 IU/ml olması veya HBV DNA'daen düşük düzeyden 1 logıo ya da daha yüksek artış) veya 48. haftada veya 96. haftada veya24. haftada veya sonrasındaki erken bırakmada HBV DNA > 69 IU/ml olan hastalardaeşleştirilmiş başlangıç ve tedavi sırasındaki HBV izolatlarında dizi analizi yapılmıştır.

108 Çalışması ve 110 Çalışması'nda

tenofovir alafenamid alan hastalarda 48. hafta (N=20) ve 96. haftada (N=72) yapılan bir havuzlanmış analizde, bu izolatlarda (genotipik ve fenotipikanalizler) tenofovir alafenamide direnç ile ilişkilendirilen bir amino asit substitüsyonubelirlenmemiştir.

Virolojik olarak baskılanmış hastalarda, tenofovir disoproksil tedavisinden tenofovir alafenamid'e geçişi takiben 96 hafta boyunca

4018 Çalışması'nda,

TAF-TAF grubunda birhasta tedavi sırasında virolojik sıçrama (bir vizitte HBV DNA > 69 IU/mL) ve TDF-TAFgrubunda bir hasta virolojik kırılma yaşamıştır. 96 haftalık tedavi boyunca TAF veya TDF'yedirençle ilişkili hiçbir HBV amino asit substitüsyonu saptanmamıştır.

Çapraz direnç

Tenofovir alafenamidin antiviral aktivitesi HepG2 hücrelerinde nükleoz(t)id revers transkriptaz inhibitör mutasyonları içeren bir izolatlar paneline göre değerlendirilmiştir. Lamivudine

14

dirençle ilişkili rtV173L, rtL180M, ve rtM204V/I substitüsyonlanm eksprese eden HBV izolatları tenofovir alafenamide duyarlı kalmıştır (EC50 değerinde < 2 kat değişim).Entekaviredirençleilişkili rtL180M,rtM204V artırtT184G, rtS202Gveya

rtM250V substitüsyonlarım eksprese eden HBV izolatları tenofovir alafenamide duyarlı kalmıştır.Adefoviredirençle ilişkiliHBV izolatlarırtA181TrtA181V,veya

rtN236T tek substitüsyonlarım eksprese eden HBV izolatları tenofovir alafenamide duyarlı kalmıştır; ancak, rtA181V artı rtN236T eksprese eden HBV izolatı tenofovir alafenamide dahadüşük duyarlılık sergilemiştir EC50 değerinde 3,7 kat değişim). Bu substitüsyonların klinikanlamı bilinmemektedir.

Klinik veriler

KHB'li hastalarda tenofovir alafenamidin etkililiği ve güvenliliği iki randomize, çift kör, aktif kontrollü çalışmalar

108 Çalışması110 Çalışması108 Çalışması ve 110 Çalışması'nda108 Çalışması ve 110 Çalışması'nda

96. haftadan 144. haftaya kadar açık etiketli fazdakihastalardan havuzlanan verilerle desteklenmektedir (N = 360 tenofovir alafenamid almayadevam etmiş; N = 180 96. haftada tenofovir disoproksilden tenofovir alafenamide geçmiştir).

108 Çalışması'nda,

kompanse karaciğer fonksiyonu olan HBeAg negatif daha önce tedavi almamış ve daha önce tedavi almış hastalar 2:1 oranında günde bir kez tenofovir alafenamid(25 mg; N = 285) veya günde bir kez tenofovir disoproksil (245 mg; N = 140) almak üzererandomize edilmiştir. Ortalama yaş 46'dır, %61'i erkek, %72'si Asyalı, %25'i Beyaz ve %2'si(8 gönüllü) Siyah ırktandır; sırasıyla %24, %38 ve %31'inde HBV genotip B, C ve D vardır.%21'i daha önce tedavi almıştır (önceden entekavir (N = 41), lamivudin (N = 42), tenofovirdisoproksil (N = 21) veya diğer (N = 18) ilaçlar dahil antivirallerle tedavi). Başlangıçta,ortalama plazma HBV DNA 5,8 log10 IU/ml, ortalama serum ALT 94 U/L'dir ve hastaların%9'unun siroz hikayesi vardır.

110 Çalışması'nda,

kompanse karaciğer fonksiyonu olan HBeAg pozitif daha önce tedavi almamış ve daha önce tedavi almış hastalar 2:1 oranında günde bir kez tenofovir alafenamid(25 mg; N = 581) veya günde bir kez tenofovir disoproksil (245 mg; N = 292) almak üzererandomize edilmiştir. Ortalama yaş 38'dir, %64'ü erkek, %82'si Asyalı, %17'si Beyaz ve %1'i(5 gönüllü) Siyah ırktandır. %17, %52 ve %23'ünde sırasıyla HBV genotipi B, C ve D vardır.%26'sı daha önce tedavi almıştır (önceden adefovir (N = 42), entekavir (N = 117), lamivudin(N = 84), telbivudin (N = 25), tenofovir disoproksil (N = 70) veya diğer (N = 17) ilaçlar dahilantivirallerle tedavi). Başlangıçta, ortalama plazma HBV DNA 7,6 log10 IU/ml, ortalamaserum ALT 120 U/L'dir ve hastaların %7'sinin siroz hikayesi vardır.

Her iki çalışmada 48. haftada birincil etkililik sonlanım noktası plazma HBV DNA düzeyleri 29 IU/ml altında olan hastaların oranı olmuştur. Tenofovir disoproksil ile karşılaştırıldığındaVEMLIDY 29 IU/ml'den az HBV DNA elde etmede noninferiyorite kriterlerini karşılamıştır.48. haftaya kadar

108 Çalışması110 Çalışması'nın

tedavi sonuçları Tablo 3 ve Tablo 4'tesunulmaktadır.

15

Tablo 3: 48. haftada HBV DNA etkililik parametreleri

	108 Çalışması(HBeAg Negatif)		110 Çalışması(HBeAg Pozitif)
	TAF (N = 285)	TDF (N = 140)	TAF (N = 581)	TDF (N = 292)
HBV DNA < 29 IU/ml	%94	%93	%64	%67
Tedavi farkıb	%1,8 (%95 CI = -%3,6 ila %7,2)		-%3,6 (%95 CI = -%9,8 ila %2,6)
HBV DNA > 29 IU/ml	%2	%3	%31	%30
Başlangıç HBV DNA < 7 log10 IU/ml > 7 log10 IU/ml	%96 (221/230) %85 (47/55)	%92 (107/116) %96 (23/24)	N/A	N/A
Başlangıç HBV DNA < 8 log10 IU/ml > 8 log10 IU/ml	N/A	N/A	%82 (254/309) %43 (117/272)	%82 (123/150) %51 (72/142)
Daha önce nükleozid almamışc Daha önce nükleozid almış	%94 (212/225) %93 (56/60)	%93 (102/110) %93 (28/30)	%68 (302/444) %50 (69/137)	%70 (156/223) %57 (39/69)
48. haftada Virolojik veri yok	%4	%4	%5	%3
Etkililik olmaması nedeniyle çalışma ilacınıbırakanlar	0	0	< %1	0
AO veya ölüm nedeniyle çalışma ilacını bırakanlar	%1	%1	%1	%1
Diğer nedenlerle çalışma ilacını bırakanla^	%2	%3	%3	%2
Pencere içinde çalışma ilacı aldığı halde verilerieksik olanlar	< %1	%1	< %1	0

N/A = Uygulanamaz TDF = tenofovir disoproksilTAF = tenofovir alafenamid

a. Eksik = başarısız analiz.

b. Başlangıç plazma HBV DNA kategorileri ve oral antiviral tedavi durumu tabakalarına göre düzeltilmiştir.

c. Daha önce tedavi almamış gönüllüler tenofovir disoproksil veya tenofovir alafenamid dahil herhangi bir nükleozid veyanükleotid analog ile < 12 hafta oral antiviral tedavi almıştır.

d. Advers Olay (AO), ölüm veya etkililik eksikliği veya kaybı dışındaki nedenlerle (örn. olurun geri çekilmesi, takipedilememe vb.) tedaviyi bırakan hastaları içerir.

Tablo 4: 48. haftada ek etkililik parametreleri³

	108 Çalışması(HBeAg Negatif)		110 Çalışması(HBeAg Pozitif)
	TAF (N = 285)	TDF (N = 140)	TAF (N = 581)	TDF (N = 292)
ALT Normalize ALT (Merkezi lab)b	%83	%75	%72	%67
Normalize ALT (AASLD)c	%50	%32	%45	%36
Seroloji HBeAg kaybı / serokonversiyonud	N/A	N/A	%14 / %10	%12 / %8
HBsAg kaybı / serokonversiyonu	0 / 0	0 / 0	%1 / %1	< %1 / 0

N/A = Uygulanamaz TDF = tenofovir disoproksilTAF = tenofovir alafenamid

a. Eksik = başarısız analiz.

b. ALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT'si başlangıçta merkezi laboratuvarın normalinüst sınırının (ULN) üzerinde olan hastalar dahildir. ALT için merkezi laboratuvar ULN'si aşağıdaki gibidir: 18 ila

< 69 yaşındaki erkekler için < 43 U/L ve > 69 yaşındaki erkekler için < 35 U/L; 18 ila < 69 yaşındaki kadınlar için < 34 U/L ve > 69 yaşındaki kadınlar için < 32 U/L.

c. ALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT'si başlangıçta 2016 Amerikan KaraciğerHastalıkları Araştırmaları Derneği (AASLD) kriterlerinin erkekler için > 30 U/L ve kadınlar için > 19 U/L ULN değeriüzerinde olan hastalar dahildir.

16

d. Seroloji analizinde kullanılan popülasyona yalnızca başlangıçta antijen (HBeAg pozitif) ve antikor (HBeAb) negatifveyaeksik olan hastalar dahildir.

108 Çalışması ve 110 Çalışması'nda 48 haftadan sonraki deneyim

96. haftada, kesintisiz tenofovir alafenamid tedavisiyle, biyokimyasal ve serolojik yanıtların yanı sıra viral süpresyon korunmuştur (bkz. Tablo 5).

Tablo 5: 96. haftada HBV DNA ve ek etkililik parametreleri³

	108 Çalışması(HBeAg Negatif)		110 Çalışması(HBeAg Pozitif)
	TAF	TDF	TAF	TDF
	(N = 285)	(N = 140)	(N = 581)	(N = 292)
HBV DNA < 29 IU/ml	%90	%91	%73	%75
Başlangıç HBV DNA < 7 log10 IU/ml > 7 log10 IU/ml	%90 (207/230) %91 (50/55)	%91 (105/116) %92 (22/24)	N/A	N/A
Başlangıç HBV DNA < 8 log10 IU/ml > 8 log10 IU/ml	N/A	N/A	%84 (260/309) %60 (163/272)	%81 (121/150) %68 (97/142)
Daha önce nükleozid almamışb Daha önce nükleozid almış	%90 (203/225) %90 (54/60)	%92 (101/110) %87 (26/30)	%75 (331/444) %67 (92/137)	%75 (168/223) %72 (50/69)
ALT Normalize ALT (Merkezi lab)c	%81	%71	%75	%68
Normalize ALT (AASLD)d	%50	%40	%52	%42
Seroloji HBeAg kaybı/ serokonversiyon	N/A	N/A	%22 / %18	%18 / %12
HBsAg kaybı / serokonversiyon	<%1 / <%1	0 / 0	%1 / %1	%1 / 0

N/A = Uygulanamaz TDF = tenofovir disoproksilTAF = tenofovir alafenamid

a. Eksik = başarısız analiz

b. Daha önce tedavi almamış gönüllüler tenofovir disoproksil veya tenofovir alafenamid dahil herhangi bir nükleozid veyanükleotid analog ile < 12 hafta oral antiviral tedavi almıştır.

c. ALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT'si başlangıçta merkezi laboratuvarın üstsınırının (ULN) üzerinde olan hastalar dahildir. ALT için merkezi laboratuvar ULN'si aşağıdaki gibidir: 18 ila < 69 yaşındakierkekler için < 43 U/L ve > 69 yaşındaki erkekler için < 35 U/L; 18 ila < 69 yaşındaki kadınlar için < 34 U/L ve > 69yaşındaki kadınlar için < 32 U/L.

d. ALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT'si başlangıçta 2016 AASLD kriterlerinin ULNdeğeri üzerinde olan hastalar (> 30 U/L erkekler ve > 19 U/L kadınlar) dahildir.

e. Seroloji analizinde kullanılan popülasyona yalnızca başlangıçta antijen (HBeAg) pozitif ve antikor (HBeAb) negatif veyaeksik olan hastalar dahildir.

108 Çalışması ve 110 Çalışması'nda kemik mineral yoğunluğu ölçümlerindeki değişiklikler

Her iki çalışmada da tenofovir alafenamid 96 hafta tedaviden sonra tenofovir disoproksilekıyasla kemik mineral yoğunluğunda daha küçük ortalama oranda azalmalarla (BMD; kalçave lomber omurga dual enerji X-ışını absorpsiyometri [DXA] analiziyle ölçülen)ilişkilendirilmiştir.

96. haftadan sonra körleştirilmiş tedavi almaya devam eden hastalarda 144. haftada her grupta BMD'de ortalama değişiklik yüzdesi, 96. haftadakine benzerdir. Her iki çalışmanın açıketiketli fazında 96. haftadan 144 haftaya kadar tenofovir alafenamidtedavisine devam edenhastalarda BMD'de ortalama değişiklik yüzdesi lomber omurgada +%0,4 ve total kalçada -%0,3 olmuş, 96. haftada tenofovir disoproksilden tenofovir alafenamide geçenlerde iselomber omurgada +%2 ve tüm kalçada +%0,9 olmuştur.

17

108 Çalışması ve 110 Çalışma sı'nda böbrek fonksiyonu ölçümlerindeki değişiklikler

Her iki çalışmada da 96 haftalık tedaviden sonra tenofovir alafenamid tenofovir disoproksilekıyasla böbrek güvenliliği parametrelerinde (Cockcroft-Gault ile ölçüler tahmini CrCl'de dahadüşük ortanca azalmalar ve idrar proteinin kreatinine oranında ve idrar beta-2-mikroglobulinkreatinine oranında ortancada daha küçük oranda artışlar) daha düşük değişikliklerleilişkilendirilmiştir (ayrıca bkz. bölüm 4.4).

108 Çalışması ve 110 Çalışması'nda 96.108 Çalışması ve 110 Çalışması'nın

açık etiketli fazında, 96. haftadan 144. haftaya kadar serum kreatinin değerinde ortalamadeğişiklik (SD) tenofovir alafenamid almaya devam edenlerde +0,002 (0,0924) mg/dL,96. haftada tenofovir disoproksilden tenofovir alafenamide geçenlerde ise -0,018 (0,0691)mg/dL olmuştur. Açık etiketli fazda, 96. haftadan 144. haftaya kadar eGFR'de ortalamadeğişiklik tenofovir alafenamid almaya devam hastalarda -1,2 mL/dak, 96. haftada tenofovirdisoproksilden tenofovir alafenamide geçen hastalarda ise +4,2 mL/dak olmuştur.

108 Çalışması ve 110 Çalışması'nda lipidlaboratuvar testlerindeki değişiklikler 108110 Çalışmalarının

havuzlanmış bir analizinde, her iki tedavi grubunda da açlık lipidparametrelerinde başlangıçtan 96. haftaya kadar medyan değişiklikler gözlenmiştir. 96.haftada açık etiketli tenofovir alafenamide geçen hastalar için, başlangıçta tenofoviralafenamide ve tenofovir disoproksile randomize edilen hastalar için 96. haftada ve 144.haftada total kolesterol, yüksek yoğunluklu lipid (HDL) kolesterol, düşük yoğunluklu lipid(LDL) kolesterol, trigliseridler ve total kolesterol/HDL oranında çift kör başlangıca göredeğişiklikler Tablo 6'da sunulmuştur. Çift kör fazın sonu olan 96. haftanın sonunda, tenofoviralafenamid grubunda medyan açlık total kolesterol ve HDL'de düşüşler ile medyan açlıkdirekt LDL ve trigliserid düzeylerinde artışlar gözlenirken, tenofovir disoproksil grubu tümparametrelerde medyan düşüşler sergilemiştir.

Hastaların 96. haftada açık etiketli tenofovir alafenamide geçtiği

108110 Çalışmalarının

açık etiketli fazında, tenofovir alafenamid almaya devam eden hastalarda 144. Haftadaki lipidparametreleri 96. Haftadakilere benzer iken, 96. Haftada tenofovir disoproksilden tenofoviralafenamide geçen hastalarda açlık total kolesterol, direkt LDL, HDL ve trigliseridlerdemedyan artışlar gözlenmiştir. Açık etiketli fazda 96. Haftadan 144. Haftaya kadar totalkolesterol/HDL oranındaki medyan (Q1, Q3) değişiklik, tenofovir alafenamid almaya devameden hastalarda 0 (-0,2 , 0,4) ve 96. Haftada tenofovir disoproksilden tenofovir alafenamidegeçen hastalarda 0,2 (-0, 2 , 0,6) olmuştur.

18

Tablo 6: 96. Haftada açık etiketli tenofovir alafenamide geçen hastalar için 96. Ve 144. Haftalarda lipid laboratuvar testlerinde çift kör başlangıca göre medyandeğişiklikler

TAF-TAF (N=360) Çift kör başlangıç 96. hafta 144. hafta Medyan (Q1, Q3)(mg/dL) Medyan değişiklik (Q1, Q3) (mg/dL) Medyan değişiklik (Q1, Q3) (mg/dL) Total kolesterol (açlık) 185 (166, 210) 0 (-18, 17) 0 (-16, 18) HDL Kolesterol (açlık) 59 (49, 72) -5 (-12, 1)a -5 (-12, 2)b LDL Kolesterol (açlık) 113 (95, 137) 6 (-8, 21)a 8 (-6, 24)b Trigliseridler (açlık) 87 (67, 122) 8 (-12, 28)a 11 (-11, 40)b Total Kolesterol/HDL Oranı 3,1 (2,6, 3,9) 0,2 (0,0,6)a 0,3 (0,0,7)b TDF-TAF (N=180) Çift kör başlangıç 96. hafta 144. hafta Medyan (Q1, Q3)(mg/dL) Medyan değişiklik (Q1, Q3) (mg/dL) Medyan değişiklik (Q1, Q3) (mg/dL) Total kolesterol (açlık) 189 (163, 215) -23 (-40, -1)a 1 (-17, 20) HDL Kolesterol (açlık) 61 (49, 72) -12 (-19, -3)a -8 (-15, -1)b LDL Kolesterol (açlık) 120 (95, 140) -7 (-25, 8)a 9 (-5, 26)b Trigliseridler (açlık) 89 (69, 114) -11 (-31, 11)a 14 (-10, 43)b Total Kolesterol/HDL Oranı 3,1 (2,5, 3,7) 0,2 (-0,1, 0,7)a 0,4 (0 , 1)b

TAF = tenofovir alafenamid TDF = tenofovir disoproksil a. P-değeri, Wilcoxon Signed Rank testinden 96. Haftada çift kör başlangıca göre değişiklik için hesaplanmıştır veistatistiksel olarak anlamlıdır (p <0,001). b. P-değeri, Wilcoxon Signed Rank testinden 144. Haftada çift kör başlangıca göre değişiklik için hesaplanmıştır ve istatistiksel olarak anlamlıdır (p <0,001).

4018 Çalışması'nda virolojik olarak baskılanmış yetişkin hastalar

Kronik hepatit B'li virolojik olarak baskılanmış yetişkinlerde tenofovir alafenamidin etkililiği ve güvenliliği, randomize, çift kör, aktif kontrollü bir çalışma olan

4018 Çalışmasından

eldeedilen 48 haftalık verilere dayanmaktadır (tenofovir alafenamid kullanan N=243; tenofovirdisoproksil kullanan N=245) ve 48. haftadan 96. haftaya kadar 4018 Çalışması'nın açıketiketli fazına katılan hastaların verileri de buna dahildir (tenofovir alafenamid tedavisindekalan [TAF-TAF] N=235; 48. haftada tenofovir disoproksilden tenofovir alafenamide geçen[TDF-TAF] N=237).

4018 Çalışması'nda,

yerel laboratuvar değerlendirmesine göre taramadan en az 12 hafta önce HBV DNA < alt ölçüm sınırı (LLOQ) ve taramada HBV DNA < 20 IU/mL olan, daha önceen az 12 ay boyunca günde bir kez 245 mg tenofovir disoproksil ile idame ettirilen kronikhepatit B'li (N = 488) virolojik olarak baskılanmış yetişkinler kaydedilmiştir. Hastalar HBeAgdurumuna (HBeAg-pozitif veya HBeAg-negatif) ve yaşa (> 50 veya < 50 yaş) göretabakalandırılmış ve 25 mg tenofovir alafenamide (N = 243) geçmek veya günde bir kez 245mg tenofovir disoproksile devam etmek üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir (N = 245).Ortalama yaş 51'dir (%22 > 60 yaş), %71 erkek, %82 Asya kökenli, %14 Beyaz ve %68HBeAg negatiftir. Başlangıçta, tenofovir alafenamid ve tenofovir disoproksil gruplarındaönceki tenofovir disoproksil tedavisinin medyan süresi sırasıyla 220 ve 224 haftadır.Antivirallerle önceki tedavi ayrıca interferon (N = 63), lamivudin (N = 191), adefovirdipivoksil (N = 185), entekavir (N = 99), telbivudin (N = 48) veya diğerlerini (N = 23)içermiştir. Başlangıçta, ortalama serum ALT değeri 27 U/L, Cockcroft-Gault ile medyaneGFR değeri 90,5 mL/dakikadır; hastaların %16'sının siroz hikayesi vardır.

19

Birincil etkililik sonlanım noktası, 48. haftada plazma HBV DNA düzeyleri > 20 IU/mL olan hastaların oranı olmuştur (değiştirilmiş US FDA Anlık Görüntü algoritması ile belirlendiğiüzere). İlave etkililik sonlanım noktaları, HBV DNA düzeyleri < 20 IU/mL, ALT normal veALT normalizasyonu, HBsAg kaybı ve serokonversiyonu ve HBeAg kaybı veserokonversiyonu olan hastaların oranını içermektedir. Tenofovir alafenamid, değiştirilmişUS FDA Anlık görüntü algoritması ile değerlendirildiği üzere tenofovir disoproksil ilekarşılaştırıldığında 48. haftada HBV DNA > 20 IU/mL olan gönüllülerin oranında non-inferior olmuştur. 48. haftada tedavi grupları arasında tedavi sonuçları (eksik=başarısızyaklaşımı uygulanarak HBV DNA < 20 IU/mL) yaş, cinsiyet, ırk, başlangıç HbeAg durumuve ALT'ye göre ayrılan alt gruplarda benzer olmuştur.

48. haftada ve 96. haftada

4018 ÇalışmasınınTablo 7: 48. haftada^a,b ve 96. haftada^b,c HBV DNA etkililik parametreleri ve 96. haftada^b,c HBV DNA etkililik parametreleri

	TAF (N=243)	TDF (N=245)	TAF-TAF (N=243)	TDF-TAF (N=245)
	48. hafta		96. hafta
HBV DNA > 20 IU/mLbd	1 (%0,4)	1 (%0,4)	1 (%0,4)	1 (%0,4)
Tedavi Farkıe	%0 (%95 CI = -%1,9 ila %2)		%0 (%95 CI = -%1,9 ila %1,9)
HBV DNA < 20 IU/mL	234 (%96,3)	236 (%96,3)	230 (%94,7)	230 (%93,9)
Tedavi Farkıe	%0 (95% CI = -%3,7 ila %3,7)		%0,9 (95% CI = -%3,5 ila %5,2)
Virolojik Veri Yok	8 (%3,3)	8 (%3,3)	12 (%4,9)	14 (%5,7)
AO veya Ölüm Nedeniyle Çalışma İlacını Bırakan veSon Mevcut HBV DNA< 20 IU/mL Olanlar	2 (%0,8)	0	3 (%1,2)	1 (%0,4)
Diğer Nedenlerle Çalışma İlacını Bırakanf ve SonMevcut HBV DNA< 20 IU/mL Olanlar	6 (%2,5)	8 (%3,3)	7 (%2,9)	11 (%4,5)
Pencere İçinde Çalışma İlacı Aldığı Halde VerileriEksik Olanlar	0	0	2 (%0,8)	2 (%0,8)

TDF = tenofovir disoproksil TAF = tenofovir alafenamid

a. 48. hafta penceresi 295. gün ile 378. gün (dahil olarak) arasındadır.

b. Değiştirilmiş US FDA Anlık Görüntü algoritması ile belirlendiği üzere.

c. Açık etiket fazı, 96. hafta penceresi 589 ve 840. günler (dahil) arasındadır.

d. Hiçbir hasta etkililik eksikliği nedeniyle tedaviyi bırakmadı.

e. Başlangıç yaş grupları (< 50, > 50) ve başlangıç HBeAg durumu tabakalarına göre düzeltilmiştir.

f. AO, ölüm veya etkililik eksikliği dışındaki nedenlerle (örn. olurun geri çekilmesi, takip edilememe vb.) tedaviyi bırakanhastaları kapsamaktadır.Tablo 8: 48. haftada ve 96. haftada ek etkililik parametreleri^a

TAF (N=243) TDF (N=245) TAF-TAF (N=243) TDF-TAF (N=245) 48. hafta 96. hafta ALT Normal ALT (Merkezi Lab) %89 %85 %88 %91 Normal ALT (AASLD) %79 %75 %81 %87 Normalize ALT (Merkezi Lab)b,c,d %50 %37 %56 %79 Normalize ALT (AASLD)efg %50 %26 %56 %74 Seroloji HbeAg Kaybı / Serokonversiyonh %8 / %3 %6 / 0 %18 / %5 %9 / %3 HBsAg Kaybı / Serokonversiyon 0 / 0 %2 / 0 %2 / %1 %2 / <%1

TDF = tenofovir disoproksil

20

TAF = tenofovir alafenamid

a. Eksik = başarısız analiz

b. ALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT'si başlangıçta merkezi laboratuvar aralığının(> 43 U/L erkekler 18 ila < 69 yaş ve > 35 U/L erkekler > 69 yaş; > 34 U/L kadınlar 18 ila < 69 yaş ve > 32 U/L kadınlar> 69 yaş) normalin üst sınırının (ULN) üzerinde olan hastalar dahildir.

c. 48. haftada hastaların yüzdesi: TAF, 16/32; TDF, 7/19.

d. 96. haftada hastaların yüzdesi: TAF, 18/32; TDF, 15/19.

e. ALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT'si başlangıçta 2018 Amerikan KaraciğerHastalıkları Araştırmaları Derneği (AASLD) kriterlerinin ULN değeri üzerinde olan hastalar (35 U/L erkekler ve 25 U/Lkadınlar) dahildir.

f. 48. haftada hastaların yüzdesi: TAF, 26/52; TDF, 14/53.

g. 48. haftada hastaların yüzdesi: TAF, 29/52; TDF, 39/53

h. Seroloji analizinde kullanılan popülasyona yalnızca başlangıçta antijen (HBeAg) pozitif ve antikor (HBeAb) negatif veyaeksik olan hastalar dahildir.

4018 Çalışması'nda kemik mineral yoğunluğundaki değişiklikler

DXA ile değerlendirildiği üzere, BMD'de başlangıçtan 48. haftaya kadar ortalama değişiklik yüzdesi, lomber omurgada tenofovir disoproksil ile görülen -%1'e kıyasla tenofovirdisoproksil ile +%1,7 olmuş ve total kalçada -%0,5'e kıyasla +%0,7 olmuştur. 48. haftadatenofovir alafenamid hastalarının %4'ünde ve tenofovir disoproksil hastalarının %17'sindelomber omurgada %3'ten fazla BMD düşüşü olmuştur. 48. haftada tenofovir alafenamidhastalarının %2'sinde ve tenofovir disoproksil hastalarının %12'sinde total kalçada %3'tenfazla BMD düşüşü olmuştur.

Açık etiketli fazda, tenofovir alafenamidde kalan hastalarda başlangıca göre 96. haftaya kadar BMD'deki ortalama değişim yüzdesi lomber omurgada +%2,3 ve toplam kalçada +%1,2 iken,48. haftada tenofovir disoproksilden tenofovir alafenamide geçiş yapanlarda lomberomurgada +%1,7 ve total kalçada +%0,2 idi.

4018 Çalışması'nda böbrek laboratuvar testlerindeki değişiklikler

Cockcroft-Gault yöntemi ile eGFR'de başlangıçtan 48. haftaya kadar ortalama değişiklik tenofovir alafenamid grubunda +2,2 mL/dak ve tenofovir disoproksil alanlarda -1,7 mL/dakolmuştur. 48. haftada, tenofovir disoproksil ile tedaviye devam etmek üzere randomize edilenhastalarda serum kreatininde başlangıca göre medyan bir artışa (0,01 mg/dL) kıyasla tenofoviralafenamide geçiş yapanlar arasında ise başlangıca göre medyan bir düşüş olmuştur(-0,01 mg/dL).

Açık etiketli fazda, başlangıçtan 96. haftaya kadar eGFR'deki medyan değişiklik, tenofovir alafenamid tedavisinde kalan hastalarda 1,6 mL/dak iken, 48. haftada tenofovir disoproksildentenofovir alafenamide geçiş yapan hastalarda +0,5 mL/dak olmuştur. Başlangıçtan 96. haftayakadar serum kreatinindeki medyan değişiklik, tenofovir alafenamid tedavisinde kalanlarda -0,02 mg/dL iken, 48. haftada tenofovir disoproksilden tenofovir alafenamide geçiş yapanlarda-0,01 mg/dL olarak kaydedilmiştir.

4018 Çalışması'nda lipidlaboratuvar testlerinde değişiklikler

Total kolesterol, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol, trigliseridler ve total kolesterol/HDL oranında çift kör başlangıçtan 48. haftaya ve 96. haftaya kadar olan değişiklikler Tablo 9'dasunulmuştur.

21

Tablo 9: 48. hafta ve 96. haftada lipid laboratuvar testlerindeki medyan değişiklikler

TAF (N=236) TAF (N=226) TAF-TAF (N=220) TDF (N=230) TDF (N=222) TDF-TAF (N=219) Başlangıç 48. hafta 96. hafta Başlangıç 48. hafta 96. hafta (Q1, Q3) (mg/dL) Medyan değişiklika (Q1, Q3) (mg/dL) Medyan değişiklika (Q1, Q3) (mg/dL) (Q1, Q3) (mg/dL) Medyan değişiklika (Q1, Q3) (mg/dL) Medyan değişiklika (Q1, Q3) (mg/dL) Total kolesterol (açlık) 166 (147, 189) 19 (6, 33) 16 (3 , 30) 169 (147, 188) -4 (-16, 8) 15 (1, 28) HDL Kolesterol (açlık) 48 (41, 56) 3 (-1, 8) 4 (-1 , 10) 48 (40, 57) -1 (-5, 2) 4 (0,9) LDL Kolesterol (açlık) 102 (87,123) 16 (5, 27) 17 (6, 28) 103 (87, 120) 1 (-8, 12) 14 (3, 27) Trigliseridler (açlık)b 90 (66, 128) 16 (-3, 44) 9 (-8, 28) 89 (68, 126) -2 (-22, 18) 8 (-8, 38) Total Kolesterol/HDL Oranı 3,4 (2,9,4,2) 0,2 (-0,1,0,5) 0 (-0,3,0,3) 3,4 (2,9,4,2) 0 (-0,3, 0,3) 0 (-0,3,0,3)

TDF = tenofovir disoproksil TAF = tenofovir alafenamid a. Wilcoxon Rank Sum testinden 48. haftada TAF ve TDF grupları arasındaki fark için P değeri hesaplanmış ve totalkolesterol, HDL kolesterol, LDL kolesterol, trigliseridler ve total kolesterol/HDL oranında başlangıca göre medyandeğişiklikler (Q1, Q3) için istatistiksel olarak anlamlı (p <0,001) bulunmuştur. b. TAF grubu için trigliserit (açlık) hasta sayısı başlangıçta N=235, 48. haftada N=225 ve 96. haftada TAF-TAF grubu için N=218 idi.

4035 Çalışmasında böbrek ve/veya karaciğer bozukluğu

4035 Çalışması

, virolojik olarak baskılanmış kronik HBV ile enfekte hastalarda başka bir antiviral rejimden tenofovir alafenamide geçişin etkililiğini ve güvenliliğini değerlendiren biraçık etiketli klinik çalışmadır. Çalışmanın A Bölümü, orta ila şiddetli böbrek bozukluğu(Cockcroft-Gault yöntemiyle 15 ila 59 mL/dak arasında eGFR; Kohort 1, N = 78) veyahemodiyalize giren ESRD (Cockcroft-Gault yöntemiyle eGFR < 15 mL/dak) olan hastaları(Kohort 2, N = 15) içermektedir. Çalışmanın B Bölümü, orta ila şiddetli karaciğer bozukluğu(taramada Child-Pugh Sınıf B veya C veya tarama sırasında herhangi bir CPT skoru < 12 olanCPT skoru > 7 hikayesi) olan hastaları (N = 31) içermektedir.

Birincil sonlanım noktası, 24. Haftada HBV DNA <20 IU/mL olan gönüllülerin oranıdır. İkincil etkililik sonlanım noktaları arasında 24. Ve 96. Haftalarda HBV DNA <20 IU/mL vetespit edildi/edilmedi (<tespit edilebilen en düşük sınır) hedefine ulaşan gönüllülerin oranı,biyokimyasal yanıt saptanan gönüllülerin oranı (normal ALT ve normalize ALT), serolojikyanıt saptanan gönüllülerin oranı (HbeAg pozitif gönüllülerde HbeAg kaybı ve anti-Hbe'yeserokonversiyon ile HbsAg kaybı ve anti-HBs'ye serokonversiyon) ve Bölüm B'de, karaciğerbozukluğu olan gönüllülerde CPT ile son evre karaciğer hastalığı (MELD) skorlarındabaşlangıca göre değişiklik yer almıştır.

22

4035 Çalışması, Bölüm A 'da böbrek bozukluğu olan yetişkin hastalar

Başlangıçta, Bölüm A'daki hastaların %98'inde (91/93) HBV DNA <20 IU/mL saptanırken, %66'sında (61/93) HBV DNA değerinin tespit edilemeyen düzeyde olduğu belirlenmiştir.Medyan yaşın 65, hastaların %74'ünün erkek, %77'sinin Asyalı, %16'sının Beyaz ve%83'ünün HBeAg negatif olduğu kaydedilmiştir. En yaygın kullanılan HBV ilacı oralantivirallerin TDF (N = 58), lamivudin (N = 46), adefovir dipivoksil (N = 46) ve entekavir (N= 43) olduğu görülmüştür. Başlangıçta, merkezi laboratuvar kriterlerine ve 2018 AASLDkriterlerine göre hastaların sırasıyla %97 ve %95'inde ALT <ULN saptanmış; Cockcroft-Gault yöntemine göre medyan eGFR 43,7 mL/dak (Kohort 1'de 45,7 mL/dak ve Kohort 2'de7,32 mL/dak) olarak belirlenmiş ve hastaların %34'ünün siroz öyküsü olduğu kaydedilmiştir.

4035 Çalışması,Tablo 10: Böbrek bozukluğu olan hastalar için 24. ve 96. haftalarda etkililik parametreleri

Kohort 1a (N=78) Kohort 2b _(N=15)_ Toplam (N=93) 24. Hafta 96. Hafta 24. Hafta 96. Hafta 24. Hafta 96. Haftad HBV DNAc HBV DNA <20 IU/mL 76/78 (%97,4) 65/78 (%83,3) 15/15 (%100) 13/15 (%86,7) 91/93 (%97,8) 78/93 (%83,9) ALTc Normal ALT (Merkezi laboratuvar) 72/78 (%92,3) 64/78 (%82,1) 14/15 (%93,3) 13/15 (%86,7) 86/93 (%92,5) 77/93 (%82,8) Normal ALT (AASLD)e 68/78 (%87,2) 58/78 (%74,4) 14/15 (%93,3) 13/15 (%86,7) 82/93 (%88,2) 71/93 (%76,3)

a. Bölüm A, Kohort 1'de orta veya şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalar yer almaktadır b. Bölüm A, Kohort 2'de hemodiyalize giren ESRD'li hastalar yer almaktadır c. Eksik = analiz başarısızlığı d. Payda, çalışma ilacını zamanından önce bırakan 12 gönüllüyü (Kohort 1 için 11 ve Kohort 2 için 1) içermektedir. e. 2018 Amerikan Karaciğer Hastalıkları Araştırmaları Derneği (AASLD) kriterleri

4035 Çalışması, Bölüm B 'de karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalar

Başlangıçta, Bölüm B'deki hastaların %100'ünde (31/31) HBV DNA <20 IU/mL saptanırken,%65'inde (20/31) HBV DNA değerinin tespit edilemeyen düzeyde olduğu belirlenmiştir.Medyan yaşın 57 (>65 yaş grubunun oranı %19), hastaların %68'inin erkek, %81'inin Asyalı,%13'ünün Beyaz ve %90'ının HBeAg negatif olduğu kaydedilmiştir. En yaygın kullanılanHBV ilacı oral antivirallerin TDF (N = 21), lamivudin (N = 14), entekavir (N = 14) veadefovir dipivoksil (N = 10) olduğu görülmüştür. Başlangıçta, merkezi laboratuvarkriterlerine ve 2018 AASLD kriterlerine göre hastaların sırasıyla %87 ve %68'inde ALT<ULN saptanmış; Cockcroft-Gault yöntemine göre medyan eGFR 98,5 mL/dak olarakbelirlenmiş; hastaların %97'sinde siroz öyküsü bulunduğu, medyan (aralık) CPT skorunun 6(5-10) ve medyan (aralık) MELD skorunun 10 (6-17) kaydedilmiştir.

4035 Çalışması,

Bölüm B'nin 24. Ve 96. Haftalarındaki tedavi sonuçları Tablo 11'de sunulmuştur.

23Tablo 11: Karaciğer bozukluğu olan hastalar için 24. Ve 96. Haftalarda etkililik parametreleri

Bölüm B _(N=31)_ 24. Hafta 96. Haftab HBV DNAa HBV DNA <20 IU/mL 31/31 (%100) 24/31 (%77,4) ALTa Normal ALT (Merkezi laboratuvar) 26/31 (%83,9) 22/31 (%71) Normal ALT (AASLD)c 25/31 (%80,6) 18/31 (%58.1) CPT ve MELD Skoru CPT skorunda başlangıca göre ortalama değişiklik (SD) 0 (1,1) 0 (1,2) MELD skorunda başlangıca göre ortalama değişiklik (SD) -0,6 (1,94) -1 (1,61)

CPT = Child-Pugh Turcotte; MELD = Son 24ver karaciğer hastalığı modeli

a. Eksik = analiz başarısızlığı

b. Payda, çalışma ilacını zamanından önce bırakan 6 gönüllüyü içermektedir

c. 2018 Amerikan Karaciğer Hastalıkları Araştırmaları Derneği (AASLD) kriterleri

4035 Çalışması 'nda lipid laboratuvar testlerindeki değişiklikler

Böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalarda total kolesterol, HDL kolesterol, LDL kolesterol, trigliserid düzeyi ve total kolesterol/HDL oranında başlangıçtan 24. haftaya ve 96.haftaya kadar görülen küçük medyan artışlar, TAF'ye geçişin yer aldığı diğer çalışmalardagözlenen bulgularla tutarlıdır

(0108, 0110 ve 4018 Çalışmaları

için bkz. Bölüm 5.1); öteyandan, 24. haftada ve 96. haftada, hemodiyalize giren ESRD'li hastalarda total kolesterol,LDL kolesterol, trigliserid düzeyi ve total kolesterol/HDL oranında başlangıca göre düşüşlergözlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Avrupa İlaç Ajansı, kronik hepatit B tedavisinde pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt kümesinde VEMLIDY ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünüertelemiştir (Pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Kronik hepatit B'si olan yetişkin hastalarda tenofovir alafenamidin aç karnına oral uygulamasının ardından tenofovir alafenamidin pik plazma konsantrasyonları dozdan yaklaşık 0,48 saat sonragözlenmiştir. Kronik Hepatit B'li gönüllülerde Faz 3 popülasyon farmakokinetik analizine göreortalama kararlı durum EAA0-24 değeri tenofovir alafenamid (N = 698) ve tenofovir (N = 856) içinsırasıyla 0,22 pg*sa /ml ve 0,32 pg*sa/ml olmuştur. Kararlı durum Cmaks, tenofovir alafenamid vetenofovir için sırasıyla 0,18 ve 0,02 pg /ml olmuştur. Açlık koşulları bakımından, yağ içeriğiyüksek bir yemekle tek doz tenofovir alafenamidin uygulanması tenofovir alafenamidmaruziyetinde %65 artışla sonuçlanmıştır.

24

Dağılım:

Klinik çalışmalar sırasında alınan numunelerde tenofovir alafenamidin insan plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık %80 olmuştur. Tenofovirin insan plazma proteinlerinebağlanması %0,7'den azdır ve 0,01-25 |ig/ml aralığında konsantrasyondan bağımsızdır.

Biyotransformasyon:

Metabolizma tenofovir alafenamid için insanlarda majör eliminasyon yolağıdır ve oral dozun >%80'inden sorumludur.

İn vitroin vivo

hücrelerin içinde hidrolize olarak tenofoviri(majör metabolit) oluşturur, tenofovir de aktif metabolit olan tenofovir difosfata fosforile olur.

Tenofovir alafenamid

in vitro

CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 veya CYP2D6 tarafından metabolize edilmez. Tenofovir alafenamid CYP3A4 tarafından minimum düzeydemetabolize edilir.

Eliminasyon:

Bozulmamış tenofovir alafenamidin renal atılımı minör bir yolaktır, dozun < %1'i idrarda elimine olur. Tenofovir alafenamid başlıca tenofovire metabolize olduktan sonra elimine olur.Tenofovir alafenamid ve tenofovirin medyan plazma yarılanma ömrü sırasıyla 0,51 ve 32,37saattir. Tenofovir böbrekler tarafından hem glomerüler filtrasyon hem de aktif tübülersekresyon ile vücuttan renal yoldan elimine edilir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Tenofovir alafenamid maruziyetleri 8 ila 125 mg doz aralığında doza orantılıdır.

Özel popülasyonların farmakokinetiği Yaş, cinsiyet ve etnik köken:

Yaş veya etnik kökene göre farmakokinetikte klinik açıdan anlamlı bir farklılık belirlenmemiştir. Cinsiyete göre farmakokinetikteki farklılıklar klinik açıdan anlamlıbulunmamıştır.

Karaciğer bozukluğu:

Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda tenofovir alafenamid ve tenofovirin total plazma konsantrasyonları karaciğer fonksiyonu normal olan gönüllülerde görülenden düşüktür.Protein bağlanmasına göre düzeltildiğinde, şiddetli karaciğer bozukluğu ve normal karaciğerfonksiyonunda tenofovir alafenamidin bağlanmamış (serbest) plazma konsantrasyonlarıbenzerdir.

Böbrek bozukluğu:

Tenofovir alafenamid ile yapılan çalışmalarda, sağlıklı gönüllüler ile şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalar arasında (tahmini CrCl > 15 ml/dak fakat < 30 ml/dak) tenofoviralafenamid veya tenofovir farmakokinetiği açısından klinik açıdan anlamlı bir farkgözlenmemiştir (Tablo 12).

25

Tenofovir alafenamid alan ve kronik hemodiyalize giren ESRD'li (tahmini kreatinin klirensi < 15 mL/dak) gönüllülerde (N = 5) tenofovir maruziyetleri, böbrek fonksiyonu normal olangönüllülere göre önemli derecede yüksek olmuştur (Tablo 12). Kronik hemodiyalize girenESRD'li hastalarda tenofovir alafenamid farmakokinetiğinde, böbrek fonksiyonu normal olanhastalara göre klinik olarak anlamlı farklar gözlenmemiştir.

Tablo 12: Böbrek fonksiyonu normal olan gönüllülere kıyasla böbrek bozukluğu olan gönüllülerde tenofovir alafenamid ve metaboliti tenofovirin farmakokinetiği

gönüllülerde TAF 25 mg tek dozda değerlendirilmiştir.

c. PK, Çalışma GS-US-320-4035'te HBV ile enfekte 5 gönüllüde TAF 25 mg'ın çoklu doz uygulamasının ardındanhemodiyalizden önce değerlendirilmiştir. Bu gönüllülerde, medyan başlangıç eGFR Cockcroft-Gault yöntemine göre 7,2mL/dak (aralık, 4,8 ila 12) olmuştur.

d. AUCinf.

e. AUCiast.

f. AUCtau.

Pediyatrik popülasyon:

Tenofovir alafenamid ve tenofovirin farmakokinetiği sabit doz kombinasyon tableti (E/C/F/TAF; Genvoya) halinde elvitegravir, kobisistat ve emtrisitabin ile birlikte tenofoviralafenamid (10 mg) verilen HIV-1-ile enfekte, daha önce tedavi almamış adölesanlardadeğerlendirilmiştir. Adölesan ve yetişkin HIV-1 ile enfekte gönüllüler arasında tenofoviralafenamid veya tenofovir farmakokinetiğinde klinik açıdan anlamlı farklar gözlenmemiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlar ve köpeklerde yapılan klinik olmayan çalışmalar, toksisitenin birincil hedef organları olarak kemik ve böbrekleri işaret etmiştir. Kemik toksisitesi sıçanlarda ve köpeklerdetenofovir alafenamid uygulamasından sonra beklenenden en az dört kat yüksek tenofovirmaruziyetlerinde düşük BMD şeklinde gözlenmiştir. Köpeklerin gözlerinde, tenofoviralafenamid uygulamasından sonra beklenenden sırasıyla yaklaşık 4 kat ve 17 kat yüksektenofovir alafenamid ve tenofovir maruziyetlerinde minimal histiosit infiltrasyonu vardır.

Tenofovir alafenamid, konvansiyonel genotoksik miktar tayinlerinde mutajenik veya klastojenik bulunmamıştır.

Fareler ve sıçanlarda tenofovir alafenamid uygulamasının ardından, tenofovir disoproksil uygulamasına kıyasla daha az tenofovir maruziyeti olduğundan, karsinojenisite çalışmaları vesıçanlarda yapılan bir perinatai-postnatal çalışma yalnızca tenofovir disoproksil kullanılarakyapılmıştır. Karsinojenik potansiyel üzerine tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile üremeve gelişim toksisitesi üzerine tenofovir disoproksil (fumarat olarak) veya tenofovir alafenamidile yapılan geleneksel çalışmalarda insanlar için özel bir tehlike ortaya çıkmamıştır. Sıçanlarve tavşanlarda üreme toksisitesi çalışmaları çiftleşme, fertilite, gebelik veya fetalparametrelerde hiçbir etki ortaya koymamıştır. Bununla birlikte, bir perinatal-postnataltoksisite çalışmasında maternal toksik dozlarda tenofovir disoproksil yavruların viabilite

26

indeksini ve vücut ağırlığını azaltmıştır. Farelerdeki uzun süreli bir oral karsinojenisite çalışması, 600 mg/kg/gün yüksek dozunda gastrointestinal kanaldaki yüksek lokalkonsantrasyonlarla ilişkili olabileceği düşünülen, düşük bir duodenal tümör insidansıgöstermiştir. Farelerdeki tümör oluşumu mekanizması ve insanlar açısından potansiyel anlamıbilinmemektedir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilen laktoz)

Mikrokristalin selüloz (E 460 (i))

Kroskarmelloz sodyum (E 468)

Magnezyum stearat (E 470b)

Kaplama Maddesi:

Polivinil alkol (E1203)

Titanyum dioksit (E171)

Makrogol (E1521)

Talk (E553b)

Sarı demir oksit (E172)

6.2 Geçimsizlikler

Uygulanabilir değildir.

6.3 Raf ömrü

48 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında ve nemden korumak için orijinal ambalajında saklayın. Şişeyi sıkıca kapalı olarak saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) şişeler, indüksiyonla aktive olan bir alüminyum folyo astarla kaplanmış, polipropilenden yapılmış, uyumlu yivli, çocuk emniyetli bir kapaklakapatılmıştır. Her şişede silika jel desikan ve polyester pamuk bulunur.

Şu ambalaj boyutları bulunmaktadır: 1 şişe 30 film kaplı tablet içeren kutular ve 90 adet (30'luk 3 şişe) film kaplı tablet içeren kutular.

Tüm ambalaj boyutları piyasaya verilmemiş olabilir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

277. RUHSAT SAHİBİ

Gilead Sciences İlaç Tic. Ltd. Şti.

İçerenköy Mah. Umut Sk. Quick Tower Sitesi No: 10-12 İç Kapı No: 21

Ataşehir/İstanbul

Tel: 0216 559 03 00

Faks: 0216 504 87 39

8. RUHSAT NUMARASI

2021/111

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 19.04.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ

28