Talzenna 0.25 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?”

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TALZENNA® 0.25 mg sert kapsül Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde

:

Her kapsül 0,25 mg talazoparibe eşdeğer 0,363 mg talazoparib tosilat içerir.

Yardımcı madde(ler)

:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert kapsül.

Fildişi rengi bir kapak (siyah renkte “Pfizer” baskılı) ve beyaz gövdeli (“siyah renkte “TLZ 0.25” baskılı), yaklaşık 14,30 mm x 5,32 mm boyutlarında, opak sert kapsül.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

TALZENNA, BRCA1 veya 2 germline mutasyonu olan HER2-negatif, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanserinde daha önce neo adjuvan/adjuvan/metastatik süreçte antrasiklinve/veya taksan ile tedavi almış ve progrese olmuş hastalarda monoterapi olarak endikedir.Hastalar önceden platinli tedavi aldıysa son platinli tedaviden sonraki 6 ay içinde progrese(refrakter) olmamalıdır. Hormon reseptörü pozitif meme kanseri varlığında ise bu şartlara ekolarak metastatik süreçte en az bir basamak endokrin bazlı tedavi almış olmalıdır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

TALZENNA ile tedavi antikanser tıbbi ürünlerinin kullanımı konusunda deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve kontrol edilmelidir.

TALZENNA ile meme kanseri tedavisi uygulanacak hastalar, valide edilmiş bir test yöntemi kullanılarak deneyimli bir laboratuvar tarafından belirlenen deleteriyöz veya şüphelideleteriyöz germ hattı BRCA mutasyonlarının varlığına bağlı olarak seçilmelidir.

BRCA mutasyonlu hastalar için, geçerli olduğu şekilde yerel düzenlemelere uygun olarak genetik danışmanlık yapılmalıdır.

1

Önerilen TALZENNA dozu günde bir kez oral olarak alınan 1 mg kapsüldür. Hastalar, hastalık ilerleyinceye veya kabul edilemez düzeyde toksisite meydana gelinceye kadar tedaviedilmelidir.

Atlanan doz

Hasta kusarsa veya bir dozu atlarsa, ek bir doz alınmamalıdır. Bir sonraki reçete edilen doz, normal zamanda alınmalıdır.

Doz düzenlemeleri

Advers ilaç reaksiyonlarının yönetilmesi için, şiddete ve klinik duruma bağlı olarak tedavinin kesilmesi veya dozun azaltılması düşünülmelidir (Tablo 2). Önerilen doz azaltımları Tablo 1'degösterilmiştir.

Tablo 1. Toksisiteler için doz düzenlemeleri

Doz düzeyi Önerilen başlangıç dozu Günde bir kez 1 mg (bir adet 1 mg kapsül) İlk doz azaltımı Günde bir kez 0,75 mg (üç adet 0,25 mg kapsül) İkinci doz azaltımı Günde bir kez 0,5 mg (iki adet 0,25 mg kapsül) Üçüncü doz azaltımı Günde bir kez 0,25 mg (bir adet 0,25 mg kapsül)

Tam kan sayımı TALZENNA tedavisine başlanmadan önce alınmalı ve aylık olarak ve klinik olarak gerekli olduğu durumlarda (bkz. Tablo 2 ve bölüm 4.4).

Tablo 2. Doz modifikasyonu ve yönetimi

Aşağıdaki derecelere düzelme olana kadarTALZENNA'ya araverilir TALZENNA'ya Devam Edilir Hemoglobin <8 g/dl >9 g/dl TALZENNA'ya sonraki düşük dozda devam edilir Trombosit sayısı <50.000/gl >75.000/gl Nötrofil sayısı <1.000/gl >1.500/|il Derece 3 veya Derece 4 hematolojik olmayan adversreaksiyon < Derece 1 TALZENNA'ya sonraki düşük dozda devamedilmesi veya kesilmesidüşünülmelidir

P-glikoprotein inhibitörleri (P-gp) ile birlikte tedavi

Güçlü P-gp inhibitörleri artmış talazoparib maruziyetine yol açabilir. Talazoparib ile tedavi sırasında güçlü P-gp inhibitörlerinin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Birlikte kullanımancak potansiyel yarar ve riskler dikkatle değerlendirildikten sonra düşünülmelidir. Eğer güçlübir P-gp inhibitörüyle birlikte kullanım kaçınılmazsa, TALZENNA dozu sonraki düşük dozadüşürülmelidir. Güçlü P-gp inhibitörü kesildiğinde, TALZENNA dozu (P-gp inhibitörünün 35 yarılanma-ömründen sonra) güçlü P-gp inhibitörüne başlanmadan önce kullanılan dozayükseltilmelidir (bkz. bölüm 4.5).

Uygulama şekli:

TALZENNA oral kullanım içindir. Kapsül içeriğiyle temastan kaçınmak için, sert talazoparib kapsülleri bir bütün olarak yutulmalı, açılmamalı veya çözülmemelidir. Kapsüller yiyeceklerlebirlikte veya bağımsız olarak alınabilir (bkz. bölüm 5.2).

2

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer Yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği (toplam bilirubin <1 x normal [ULN] ve aspartat aminotransferaz (AST) >ULN veya toplam bilirubin >1,0 ila 1,5 x ULN ve herhangi bir AST), orta karaciğeryetmezliği (toplam bilirubin >1,5 ila 3,0 x ULN ve herhangi bir AST) veya şiddetli karaciğeryetmezliği (toplam bilirubin >3,0 x ULN ve herhangi bir AST) olan hastalar için bir dozayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).

Böbrek Yetmezliği:

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalar için (60 ml/dk < kreatinin klirensi [CrCl] <90 ml/dk) doz ayarı yapılması gerekli değildir. Orta şiddette böbrek yetmezliği (30 ml/dk <CrCl <60 ml/dk)olan hastalar için, önerilen TALZENNA dozu günde bir kez 0,75 mg'dır. Şiddetli böbrekyetmezliği olan hastalar için (15 mL/dk < CrCl <30 ml/dk), önerilen TALZENNA başlangıçdozu günde bir kez 0,5 mg'dır. TALZENNA, CrCl <15 ml/dk olan hastalarda veyahemodiyalize ihtiyacı olan hastalarda araştırılmamıştır (bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki çocuklarda TALZENNA'nın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon

:

Yaşlı hastalarda (>65 yaş) doz ayarlaması gerekmez (bkz. bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

Talazoparibe veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

TALZENNA emzirme dönemi boyunca kontrendikedir. (bkz. bölüm 4.6).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Miyelosüpresyon

Talazoparib ile tedavi edilen hastalarda anemi, lökopeni/nötropeni ve/veya trombositopeniden oluşan miyelosüpresyon bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Hastalarda önceki tedavinin nedenolduğu hematolojik toksisite (<Derece 1) düzelmeden önce talazoparib başlanmamalıdır.

Talazoparib alan hastalarda, hematoloji parametreleri ve anemi, lökopeni/nötropeni ve/veya trombositopeni ile ilişkili belirti ve bulgular rutin olarak izlenmelidir. Bu vakalar meydanageldiği takdirde doz değişikliklerinin (azaltma veya kesme) yapılması önerilir (bkz. bölüm 4.2).Gerektiğinde kan ve/veya trombosit transfüzyonu ile birlikte veya ayrı olarak ve/veya koloniuyarıcı faktörler uygulanarak, destekleyici tedavi kullanılabilir.

Miyelodisplastik sendrom/Akut miyeloid lösemi

Talazoparib dahil çoklu (adenosin difosfat-riboz) polimeraz (PARP) inhibitörlerini alan hastalarda Miyelodisplastik Sendrom/Akut Miyeloid Lösemi (MDS/AML) bildirilmiştir. Genelolarak, klinik çalışmalarda talazoparib ile tedavi edilen solid tümörlü hastaların %< 1'indeMDS/AML bildirilmiştir. MDS/AML'nin gelişmesine katkıda bulunan potansiyel faktörlerarasında, daha önceki platin içeren kemoterapi, DNA hasarına neden olan diğer ajanlar veya

3

radyoterapi bulunmaktadır. Tam kan sayımları başlangıçta alınmalı ve tedavi sırasında hematolojik toksisite belirtileri açısından aylık olarak izlenmelidir. MDS/AML kesinleştiğitakdirde talazoparib kesilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kontrasepsiyon

Talazoparib, insan periferal kan lenfositlerinde bir

in vitroin vivo

kemik iliği mikronükleus tayininde klastojenik olmasına karşın,bir Ames tayininde mutajenik olmamıştır (bkz. bölüm 5.3) ve gebe kadınlara verildiği takdirdefetüse zarar verebilir. Gebe kadınlar, fetüse yönelik potansiyel zarar konusundabilgilendirilmelidir (bkz. bölüm 4.6). Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar,TALZENNA alırken ve tedavinin başlangıcında hamile kalmamalıdır. Tedaviden önce, çocukdoğurma potansiyeli bulunan tüm kadınlara bir gebelik testi yapılmalıdır.

Kadın hastalar için, TALZENNA ile tedavi sırasında ve tedavi tamamlandıktan sonra en az 7 ay boyunca oldukça etkili bir doğum kontrol yöntemi gereklidir. Meme kanseri olan hastalardahormonal doğum kontrolü önerilmediğinden, hormonal olmayan ve tamamlayıcı iki doğumkontrolü yöntemi kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.6).

Partnerleri gebe olan veya çocuk doğurma potansiyeli taşıyan erkek hastalar, TALZENNA tedavisi sırasında ve son dozdan sonra en az 4 ay boyunca (vazektomiden sonra dahi) etkilidoğum kontrol yöntemi kullanmaları konusunda bilgilendirilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Talazoparib, ilaç taşıyıcıları P-gp ve Meme Kanserine Dirençli Protein (BCRP) için bir substrattır ve esas olarak böbrek klirensi ile değişmemiş bileşik şeklinde atılır.

Talazoparibin plazma konsantrasyonlarını etkileyebilecek ajanlar

P-gp inhibitörleri

İlerlemiş solid tümörlü hastalarda yapılan ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasından elde edilen veriler, bir P-gp inhibitörü olan itrakonazol 100 mg'ın günde iki kez tek bir 0,5 mg talazoparib dozuylabirlikte uygulanmasının, tek başına uygulanan tek bir 0,5 mg talazoparib dozuna kıyasla, toplamtalazoparibe maruziyeti (EAAinf) ve pik konsantrasyonunu (Cmaks) sırasıyla %56 ve %40artırdığını işaret etmiştir. Popülasyon farmakokinetiği (PK) analizinde de güçlü P-pginhibitörlerinin eş zamanlı kullanımının, tek başına verilen talazoparibe kıyasla talazoparibemaruziyeti %45 artırdığı görülmüştür.

Güçlü P-gp inhibitörlerinin (amiodaron, karvedilol, klaritromisin, kobisistat, darunavir, dronedaron, eritromisin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lapatinib, lopinavir, propafenon,kinidin, ranolazin, ritonavir, sakuinavir, telaprevir, tipranavir ve verapamil dahildir, ancakbunlarla sınırlı değildir) eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Güçlü bir P-gp inhibitörüylebirlikte uygulama zorunluysa, TALZENNA dozu düşürülmelidir (bkz. bölüm 4.2).

P-gp indükleyiciler

İlerlemiş solid tümörlü hastalarda yapılan ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasından elde edilen veriler, tek bir 1 mg talazoparib dozunun bir P-gp indükleyici olan rifampin 600 mg ile birlikteuygulanmasının (rifampin, talazoparib dozunun uygulanacağı gün talazoparibden 30 dakikaönce birlikte uygulanmıştır), tek başına uygulanan 1 mg'lık tek bir talazoparib dozuna kıyaslatalazoparib Cmaks değerini yaklaşık %37 artırdığını, EAAinf değerini ise etkilemediğini işaretetmiştir. Bu muhtemelen, ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında test edilen koşullarda hem P-gp

4

indüksiyonunun hem de rifampinle inhibisyonun net etkisidir. Rifampinle birlikte uygulandığında talazoparibde doz düzenlemesi yapılması gerekmez. Ancak diğer P-gpindükleyicilerin talazoparibe maruziyet üzerindeki etkisi araştırılmamıştır. Diğer P-gpindükleyiciler (karbamazepin, fenitoin ve sarı kantaron dahildir, ancak bunlarla sınırlı değildir)talazoparibe maruziyeti azaltabilir.

BCRP inhibitörleri

BCRP inhibitörlerinin talazoparib PK'sı üzerindeki etkisi

in vivo

araştırılmamıştır. Talazoparibin BCRP inhibitörleriyle birlikte uygulanması, talazoparibe maruziyeti artırabilir.Güçlü BCRP inhibitörleriyle (kurkumin ve siklosporin dahildir, ancak bunlarla sınırlı değildir)eş zamanlı kullanımdan kaçınılmalıdır. Güçlü BCRP inhibitörleriyle birlikte uygulamazorunluysa, hasta artış gösterebilecek advers reaksiyonlar için takip edilmelidir.

Asit azaltıcı maddelerin etkisi

Popülasyon PK analizi, proton pompası inhibitörleri histamin reseptörü 2 antagonistlerini (H2RA) içeren asit azaltıcı maddelerin veya diğer asit azaltıcı maddelerin birlikteuygulanmasının, talazoparibin absorpsiyonu üzerinde önemli etkisi olmadığını işaretetmektedir.

Sistemik hormonal doğum kontrolü

Talazoparib ve doğum kontrolü hapları arasında ilaç-ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar TALZENNA alırken gebe kalmamalıdır ve tedavi başlangıcında gebe olmamalıdır. Tüm doğurgan kadınlarda, tedavi öncesinde gebelik testiyapılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, talazoparible tedaviye başlamadan önce, tedavi esnasında ve talazoparible uygulanan tedaviyi durdurduktan sonra 7 ay boyunca yüksekseviyede etkili doğum kontrolü yöntemleri kullanmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Meme kanseri olanhastalarda hormonal doğum kontrolü önerilmediğinden, hormonal olmayan ve tamamlayıcı ikidoğum kontrolü yöntemi kullanılmalıdır. Partnerleri çocuk doğurma potansiyeline sahip veyagebe olan erkek hastalara, TALZENNA ile tedavi esnasında ve son dozdan sonra en az 4 ayboyunca etkin doğum kontrolü kullanma (vazektomiden sonra dahi) tavsiyesi verilmelidir (bkz.bölüm 4.4).

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda TALZENNA kullanımıyla ilgili veri yoktur. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda, embriyo-fetal toksisitesi olduğu ortaya konmuştur (bkz. bölüm 5.3).TALZENNA, gebe kadınlara verildiğinde fetüs hasarına neden olabilir. TALZENNA, gebelikesnasında veya çocuk doğurma potansiyeline sahip olup doğum kontrolü kullanmayan kadınlar

5

için önerilmez (bkz. bölüm 4.4). TALZENNA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Talazoparibin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen çocuklar için risk dışlanamaz ve bu nedenle, TALZENNA uygulanan tedavi esnasında ve son dozdan sonra en az1 ay boyunca emzirme önerilmez.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hastalarda fertilite ile ilgili herhangi bir bilgi bulunmamaktadır. Testisler (kısmen geri dönüşümlü) ve overlerden (geri dönüşümlü) elde edilen klinik dışı bulgulara dayanılarakTALZENNA üreme potansiyeli olan erkeklerde fertiliteyi azaltabilir (bkz. bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TALZENNA araç ve makine kullanımı üzerine çok az bir etkiye sahip olabilir. Talazoparib uygulandıktan sonra yorgunluk/halsizlik veya baş dönmesi meydana gelebilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

TALZENNA'nın genel güvenlilik profili, germ hattı BRCA mutasyonlu, HER2 negatif lokal ileri veya metastatik meme kanseri üzerinde yürütülen randomize Faz 3 çalışmasındaki 286hasta ve germ hattı BRCA mutasyonlu lokal ileri veya metastatik meme kanseri üzerindeyürütülen non-randomize bir Faz 2 çalışmasındaki 83 hasta dahil olmak üzere, solid tümörleriçin klinik çalışmalarda günde 1 mg talazoparib alan 494 hastadan toplanan verileredayanmaktadır.

Bu klinik çalışmalarda talazoparib alan hastalarda karşılaşılan en yaygın (>%25) advers reaksiyonlar, yorgunluk (%57,1), anemi (%49,6), bulantı (%44,3), nötropeni (%30,2),trombositopeni (%29,6) ve baş ağrısıdır (%26,5). Talazoparibin en yaygın (>%10) Derece >3advers reaksiyonları, anemi (%35,2), nötropeni (%17,4) ve trombositopeni (%16,8) olmuştur.

Herhangi bir advers reaksiyona bağlı doz değişiklikleri (doz azaltım veya doz kesintileri), TALZENNA alan hastaların %62,3'ünde meydana gelmiştir. Doz değişikliklerine yol açan enyaygın advers reaksiyonlar, anemi (%33,0), nötropeni (%15,8) ve trombositopeni (%13,4) idi.

Hastaların %3,6'sında tedavi bir advers reaksiyondan ötürü kalıcı olarak kesilmiştir. Medyan maruziyet süresi 5,4 ay olmuştur (aralık 0,03 ila 61,1 ay).

Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfı ve sıklık gruplandırma (çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000);çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Tablo 3. 5 çalışmadan (N=494) toplanan verilere dayanan advers reaksiyonlar

Sistem organ sınıfı Sıklık Tercih edilen terim Tüm dereceler* n (%) Derece 3 n (%) Derece 4 n (%) Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın Trombositopenia Anemib 146 (29,6) 245 (49,6) 63 (12,8) 172 (34,8) 20 (4,0) 2 (0,4)

6

Nötropenic Lökopenid Yaygın Lenfopeni6 149 (30,2) 77 (15,6)30 (6,1) 77 (15,6) 24 (4,9)13 (2,6) 9 (1,8) 1 (0,2)0 (0,0) Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın İştah azalması 100 (20,2) 2 (0,4) 0 (0,0) Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygınYaygın Disguzi 69 (14,0) 131 (26,5)42 (8,5) 1 (0,2) 5 (1,0)0 (0,0) N/A N/A0 (0,0) Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın Kusmaİshal Mide bulantısı Abdominal ağrıf Yaygın StomatitDispepsi 110 (22,3) 112 (22,7)219 (44,3)105 (21,3)32 (6,5)41 (8,3) 7 (1,4) 3 (0,6) 4 (0,8) 8 (1,6)0 (0,0)0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)N/AN/A0 (0,0)N/A Deri ve deri altı dokusu hastalıkları Çok yaygın Alopesig 110 (22,3) N/A N/A Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın Yorgunluk11 282 (57,1) 17 (3,4) 1 (0,2)

n=hasta sayısı; N/A=uygulanabilir değil. * Derece 5 advers ilaç reaksiyonları olmamıştır. a Trombositopeni ve azalmış trombosit sayısı tercih edilen terimlerini içerir.Anemi, azalmış hematokrit ve azalmış hemoglobin tercih edilen terimlerini içerir.Nötropeni ve azalmış nötrofil sayısı tercih edilen terimlerini içerir.Lökopeni ve azalmış beyaz kan hücresi sayısı terimlerini içerir.Azalmış lenfosit sayısı ve lenfopeni tercih edilen terimlerini içerir. f Karın ağrısı, üst abdominal ağrı, abdominal rahatsızlık ve alt abdominal ağrı tercih edilen terimlerini içerir.Talazoparib için Derece 1 %21 ve Derece 2 %2'dir. 1 Yorgunluk ve asteni tercih edilen terimlerini içerir .

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Miyelosüpresyon

Talazoparib 1 mg/gün ile tedavi edilen hastalarda miyelosüpresyon ile ilişkili advers reaksiyonlar; anemi, nötropeni ve trombositopeni, çok yaygın olarak bildirilmiştir. Derece 3 veDerece 4 miyelosüpresyonla-ilişkili olaylar, anemi %34,8 ve %0,4, nötropeni %15,6 ve %1,8ve trombositopeni %12,8 ve %4,0 için bildirilmiştir. Miyelosüpresyonla-ilişkili advers olaylarabağlı hiçbir ölüm bildirilmemiştir. Doz değişikliklerine bağlı miyelosüpresyonla-ilişkili adversolaylar, talazoparib 1 mg/gün popülasyonundaki hastaların en fazla yaklaşık %30'unda, çalışmailacının kalıcı olarak kesilmesiyle ilişkili olanlar ise hastaların %1 'inden azında bildirilmiştir. ¹

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Talazoparib ile doz aşımı hakkındaki deneyimler sınırlıdır. 1. günde yanlışlıkla otuz adet 1 mg'lık talazoparib kapsülü alan bir (1) hastada advers reaksiyon bildirilmemiş ve hasta derhalgastrik dekontaminasyon ile tedavi edilmiştir. Doz aşımının semptomları belirlenmemiştir. Dozaşımı durumunda talazoparib ile tedavi durdurulmalı, hekimler mide dekontaminasyonunudüşünmeli, genel destekleyici önlemleri izlenmeli ve semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antineoplastik ajanlar, Poli (ADP-riboz) polimeraz (PARP)

inhibitörleri

ATC kodu: L01XK04

Etki mekanizması:

Talazoparib, PARP enzimleri PARP1 ve PARP2'nin bir inhibitörüdür. PARP enzimleri; DNA onarımı, gen transkripsiyonu ve hücre ölümü gibi, hücre DNA hasar yanıt sinyal yolaklarındarol oynar. PARP inhibitörleri (PARPi), kanser hücreleri üzerinde, bir PARPi'ye bağlananPARP proteininin bir DNA lezyonundan kolayca ayrışmadığından, DNA onarımına,replikasyonuna ve transkripsiyonuna ve sonuç olarak da apoptoz ve/veya hücre ölümüne engelolduğu PARP katalitik aktivitesinin inhibisyonu ve PARP yakalama olmak üzere 2 mekanizmaile sitotoksik etkiler göstermektedir. DNA onarım genlerinde kusurlar barındıran kanser hücrehatlarının tek ajan olarak talazoparib ile tedavisi, çift sarmallı DNA kopmalarının bir belirteciolan yH2AX düzeyinin artışına yol açarak azalmış hücre proliferasyonuna ve artmış apoptozaneden olur. Talazoparibin anti tümör etkisi ayrıca, hastanın daha önce platin bazlı bir rejimletedavi edilmiş olduğu hastadan türetilmiş ksenogreft (PDX) BRCA mutant meme kanserimodelinde de gözlenmiştir. PDX modelinde talazoparib tümör büyümesini azaltmış vetümörlerde yH2AX düzeyini ve apoptozu arttırmıştır.

Kardiyak elektrofizyoloji

Talazoparibin kardiyak repolarizasyon üzerindeki etkisi, başlangıçtan itibaren kalp atış hızı (QTc) için düzeltilmiş QT aralığının değişimi ile ileri evre solid tümörlü 37 hastadaki karşılıkgelen plazma talazoparib konsantrasyonları arasındaki ilişkiyi belirlemek için, zaman eşleşmelielektrokardiyogramlar (EKG) kullanılarak değerlendirilmiştir. Talazoparib, klinik olarakönerilen günde bir kez 1 mg'lık maksimum dozda QTc uzaması üzerinde klinik olarak anlamlıbir etkide bulunmamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Randomize Faz 3 çalışması EMBRACA

EMBRACA, germ hattı BRCA mutasyonlu HER2 negatif, lokal ileri evre veya metastatik meme kanseri olan, metastazlı ya da lokal ileri evre hastalıkları için daha önce en fazla 3sitotoksik kemoterapi rejimi almış hastalarda TALZENNA'nın kemoterapiyle (kapesitabin, ²eribulin, gemsitabin, vinorelbin) karşılaştırıldığı açık etiketli, randomize, paralel, 2 kollu, çokmerkezli bir çalışma olmuştur. Hastaların, neoadjuvan, adjuvan ve/veya metastatik tedavi içinbir antrasiklin ve/veya taksanla (kontrendike değilse) tedavi almış olmaları şart koşulmuştur.İleri evre hastalık için daha önce platin tedavisi alan hastalarda, platin tedavisi esnasındahastalık ilerlemesi bulgusu olmaması şart kılınmıştır. Daha önce bir PARP inhibitörüyle tedavialanlara izin verilmemiştir.

EMBRACA çalışmasında randomize edilen 431 hastanın 408'inde (%95), bir klinik çalışma tayini kullanılarak deleteriyöz veya şüpheli deleteriyöz gBRCAm olduğu merkezi olarakonaylanmıştır ve bunların 354'ü (%82) BRACAnalysis CDx® kullanılarak onaylanmıştır.BRCA mutasyonu durumu (meme kanseri yatkınlık geni 1 [BRCA1] pozitif veya meme kanseriyatkınlık geni 2 [BRCA2] pozitif) her iki tedavi kolu arasında benzer olmuştur.

Toplam 431 hasta 2:1 randomize edilerek, ilerleme ya da kabul edilemez toksisite görülene kadar günde bir kez TALZENNA 1 mg kapsülleri veya standart dozlarda kemoterapi almıştır.EMBRACA çalışmasında randomize edilen 431 hastanın 287'si TALZENNA koluna, 144'ükemoterapi koluna randomize edilmiştir. Randomizasyon, metastatik hastalık için daha öncekemoterapi kullanılmasına (0'a karşılık 1, 2 veya 3), üçlü negatif hastalık durumuna (üçlünegatif meme kanserine [TNBC] karşılık TNBC dışı) ve merkezi sinir sistemi metastazıöyküsüne (var-yok) göre sınıflandırılarak yapılmıştır.

Çalışmanın tedavi kolları arasında hastaların demografik verileri, başlangıç ve hastalık özellikleri genelde benzer olmuştur (bkz. Tablo 3).

Tablo 4. Demografik veriler, başlangıç ve hastalık özellikleri- EMBRACA

çalışması

Talazoparib (N=287) Kemoterapi (N=144) Medyan yaş (y [aralık]) 45,0 (27,0, 84,0) 50,0 (24,0, 88,0) Yaş kategorisi (y), n (%) < 50 182 (%63,4) 67 (%46,5) 50 ila < 65 78 (%27,2) 67 (%46,5) > 65 27 (%9,4) 10 (%6,9) Cinsiyet, n (%) Kadın 283 (%98,6) 141 (%97,9) Erkek 4 (%1,4) 3 (%2,1) Irk, n (%) Asyalı 31 (%10,8) 16 (%11,1) Siyah veya Afro Amerikalı 12 (%4,2) 1 (%0,7) Beyaz 192 (%66,9) 108 (%75,0) Diğer 5 (%1,7) 1 (%0,7) Rapor edilmemiştir 47 (%16,4) 18 (%12,5) ECOG performans durumu, n (%) 0 153 (%53,3) 84 (%58,3) 1 127 (%44,3) 57 (%39,6) 2 6 (%2,1) 2 (%1,4) Eksik 1 (%0,3) 1 (%0,7) Hormon reseptörü durumu, n (%) HER2-pozitif 0 (%0,0) 0 (%0,0) Üçlü negatif 130 (%45,3) 60 (%41,7) Hormon reseptörü pozitif (ER pozitif veya PgR pozitif) 157 (%54,7) 84 (%58,3) Merkezi veya yerel laboratuvar değerlendirmesine göre BRCA durumu, n (%) 287 (%100,0) 144 (%100,0)

9

Tablo 4. Demografik veriler, başlangıç ve hastalık özellikleri- EMBRACA

Talazoparib (N=287) Kemoterapi (N=144) BRCA1 mutasyonu pozitif 133 (%46,3) 63 (%43,8) BRCA2 mutasyonu pozitif 154 (%53,7) 81 (%56,3) İlk meme kanseri teşhisinden ileri evre meme kanseri teşhisine kadar olan süre (yıl) n 286 144 Medyan 1,9 2,7 Minimum, maksimum 0, 22 0, 24 İlk meme kanseri teşhisinden ilerlemiş meme kanseri teş ıisine kadar olan süre için kategoriler < 12 ay 108 (%37,6) 42 (%29,2) > 12 ay 178 (%62,0) 102 (%70,8) Lokal ileri evre veya metastatik hastalık için önceki sitotoksik rejim sayısı Ortalama (Std Spm.) 0,9 (1,01) 0,9 (0,89) Medyan 1 1 Minimum, maksimum 0, 4 0, 3 Lokal ileri evre veya metastatik hastalık için önceden sitotoksik rejim alan hasta sayısı, n (%) 0 111 (%38,7) 54 (%37,5) 1 107 (%37,3) 54 (%37,5) 2 57 (%19,9) 28 (%19,4) 3 11 (%3,8) 8 (%5,6) > 4 1 (%0,3) 0 (%0,0) Aşağıdaki önceki tedavileri alan hasta sayısı, n (%) Taksan 262 (%91,3) 130 (%90,3) Antrasiklin 243 (%84,7) 115 (%79,9) Platin 46 (%16,0) 30 (20,8)

BRCA=meme kanseri yatkınlık geni; ER=östrojen reseptörü; HER2=insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2; N=hasta sayısı; n=kategorideki hasta sayısı; PgR=progesteron reseptörü.

Primer etkililik sonlanım noktası, körleştirilmiş bağımsız merkezi incelemeyle (BICR) değerlendirildiği şekilde, Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri (RECIST) versiyon

1.1 uyarınca değerlendirilen progresyonsuz sağkalım (PFS) olmuştur. Sekonder hedefler,objektif yanıt oranı (ORR), genel sağkalım (OS), güvenlilik ve PK olmuştur.

Çalışmada, kemoterapiye kıyasla TALZENNA için birincil etkililik sonlanım noktası olan PFS'de istatistiksel açıdan anlamlı bir iyileşme ortaya konmuştur. Son OS analizi zamanındaOS üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etki bulunmamaktadır. EMBRACA etkililik verileriTablo 4'te özetlenmektedir. PFS ve OS için Kaplan-Meier eğrileri sırasıyla Şekil 1 ve Şekil 3'desunulmaktadır.

Tablo 5. Etkililik sonuçlarının özeti - EMBRACA çalışması

10

Tablo 5. Etkililik sonuçlarının özeti - EMBRACA çalışması

BICR=körleştirilmiş bağımsız merkezi inceleme; GA=güven aralığı; CMH=Cochran-Mantel-Haenszel; CR=tam yanıt; IQR=çeyrekler arası aralık; ITT=tedavi amaçlı; ORR=objektif yanıt oranı; OS=genelsağkalım; PARP=poli (adenozin difosfat riboz) polimeraz; PFS= progresyonsuz sağkalım; PR=kısmi yanıt;RECIST 1.1=Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri versiyon 1.1.

* PFS, ORR ve yanıtın süresi, 15 Eylül 2017'deki veri kesim tarihine ve talazoparib kolunda 13,0 aylık (%95 GA: 11,1, 18,4) ve kemoterapi kolunda 7,2 aylık (%95 GA: 4,6, 11,1) bir medyan takibe dayalıdır.OS 30 Eylül 2019'daki veri kesim tarihine ve talazoparib kolunda 44,9 aylık (%95 GA: 37,9, 47,0) vekemoterapi kolunda 36,8 aylık (%95 GA: 34,3, 43,0) bir medyan takibe dayalıdır.^a Tehlike oranı, tek eş değişken olarak tedavinin kullanıldığı sınıflandırılmış Cox regresyon modelini temelalmıştır (sınıflandırma faktörleri: önceki sitotoksik kemoterapi rejimi sayısı, üçlü negatif durum, merkezisinir sistemi metastazı öyküsü) ve genel kemoterapiyle göre < 1 talazoparib lehine olduğu görülmüştür.^b Sınıflandırılmış Log-sıra testi.

^c Son OS analizi zamanında, talazoparib ve kemoterapi kollarına randomize alınmış olan hastaların sırasıyla %46,3 ve %41,7'si daha sonra bir platin tedavisi alırken, %4,5'e karşılık %32,6'si daha sonrabir PARP inhibitör tedavisi almıştır.

^d ITT'de objektif yanıtı olan ölçülebilir hastalık popülasyonuyla gerçekleştirilmiştir. Tam yanıt oranı, talazoparib için %5,5 olmuş, buna karşılık kemoterapi kolunda %0 olmuştur.^e RECIST 1.1 uyarınca CR/PR onayı gerekmemiştir.^f Sınıflandırılmış CMH testi.

Prognostik faktörler ve başlangıç özellikleri temelinde tedavi etkisinin iç tutarlılığını araştırmak üzere önceden belirlenmiş alt grup PFS analizleri yapılmıştır. Genel sonuçlarla tutarlı şekildeher bir hasta alt grubunda hastalık ilerlemesi veya ölüm riskinde azalmanın talazoparib kolulehine olduğu gözlenmiştir (Şekil 2).

11

Şekil 2. Önemli alt gruplar için PFS analizlerinin meta-analiz diyagramı - EMBRACA

çalışması

aBC=ileri evre meme kanseri; GA=güven aralığı; CNS=merkezi sinir sistemi; HR+=hormon reseptörü pozitif; ITT=tedavi amaçlı; PCT=doktorun seçtiği tedavi (kemoterapi); PFS=progresyonsuz sağkalım; TNBC=üçlünegatif meme kanseri.Şekil 3. Toplam sağkalımın Kaplan-Meier eğrileri - EMBRACA çalışması

— Talazoparib

MedyanOS=19,3ay%95 C1 (16,6,22,5)— Kemoterapi

MedyanOS=19,5ay%95 C1 (17,4, 22,4)TehlikeOranı=0,85%95 C1 (0,67, 1,07)P=0,1693

0 3 6 Risk altındaki hasta sayısı	9	12	15	18	21	24	27 30 33 Zaman (Ay)	36	39	42	45	48	51	54	57	60
Talazoparib 287280264	232	199	163	143	128	113	1018568	54	41	35	27	20	15	9	6	2
Kemoterapi 144125115	105	96	86	71	58	48	443425	18	8	7	4	2	2	2	1	0

GA= güven aralığı, OS= genel sağkalım

Primer analiz p-değeri katmanlı bir log-sıra testine dayalıdır. ³

Pediatrik popülasyon

Avrupa İlaç Dairesi, meme kanseri için pediatrik popülasyonun tüm alt gruplarında talazoparib ile yapılmış çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünden muaf tutmuştur (çocuklardakullanımla ilgili bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

Talazoparibin oral yoldan uygulanmasının ardından, Cmaks. değerine kadar olan medyan süre (Tmaks) genelde, doz uygulandıktan sonra 1 ila 2 saat arasında olmuştur. İnsanlarda mutlakbiyoyararlanım çalışması yapılmamıştır. Ancak üriner boşaltım verileri esas alındığında mutlakbiyoyararlanım en az %41 olup, emilen fraksiyon en az %69 olmuştur (bkz. Eliminasyon).Talazoparibin 1 ve 6,8 arasındaki tüm pH değerlerinde yeterince çözündüğü dikkatealındığında, asit azaltıcı maddelerin talazoparibe maruziyet üzerinde anlamlı etkisi olmasıbeklenmemektedir. Pivotal çalışmadaki hastaların yüzde yirmi sekizi (%28), ağırlıklı olarakproton pompası inhibitörleri olmak üzere asit azaltıcı maddeler alıyordu.

Gıda etkisi

Gıda alımıyla emilim hızı düşmüştür ancak talazoparibin emilim derecesi azalmamıştır. Yüksek yağ, yüksek kalori içerikli gıdayla (yaklaşık 827 kalori, %57 yağ) birlikte tek bir oraltalazoparib dozu alınmasının ardından, talazoparibin ortalama C maks değeri yaklaşık %46azalmıştır ve medyan T.maks. değeri 1 ila 4 saat arasında gecikmiştir, EAAinf ise etkilenmemiştir.Bu sonuçlara dayanılarak TALZENNA yemekle birlikte veya yemek olmadan alınabilir (bkz.bölüm 4.2).

Dağılım

Talazoparibin popülasyon ortalaması belirgin dağılım hacmi (V. ss/F) 420 l olmuştur.

İn vitro,

talazoparib plazma konsantrasyonlarına yaklaşık %74 bağlanır, 0,01 gM ila 1 gMkonsantrasyon aralığında konsantrasyon bağımlılığı yoktur. İnsan plazmasında in vivo olarakbağlanmamış ilacın ortalama talazoparib oranı (fraksiyonu, fu) ile böbrek fonksiyonu veyakaraciğer fonksiyonunun kötüleşmesi arasında belirgin bir bağlantı olmadığından, böbrek veyakaraciğer yetmezliği talazaporibin protein bağlanmasını etkilemiyor gibi gözükmektedir.

Biyotransformasyon

Talazoparib insanlarda karaciğer metabolizmasına minimum seviyede girer. İnsanlara oral yoldan tek doz 1 mg[⁴C] talazoparib uygulandıktan sonra, plazmada dolaşımda büyükmetabolitler saptanmamıştır ve dolaşımda olduğu belirlenen ilaç kaynaklı tek madde talazoparibolmuştur. Uygulanan dozun %10'undan fazlasını tek başına temsil eden hiçbir metabolit idrarveya feçeste geri kazanılmamıştır.

İn vitro,

talazoparib klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda, sitokrom (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 veya CYP3A4/5 inhibitörü ya da CYP1A2, CYP2B6veya CYP3A4 indükleyici olmamıştır.

İn vitro,

talazoparib başlıca bağırsak, karaciğer veya böbrek membran taşıyıcıların herhangi birini (P-gp, BCRP, organik anyon taşıyıcı polipeptit [OATP]1B1, OATP1B3, organikkatyonik taşıyıcı [OCT]1, OCT2, organik anyon taşıyıcı [OAT]1, OAT3, safra tuzu atımpompası [BSEP], çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyonu [MATE]1 ve MATE2-K) klinik açıdananlamlı konsantrasyonlarda inhibe etmemiştir. ⁵

İn vitro,

talazoparib majör üridin-difosfat glukuronosiltransferaz (UGT) izoformlarının herhangi birini (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 ve 2B15) klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlardainhibe etmemiştir.

Eliminasyon

İlacın değişmemiş olarak böbreklerden eliminasyonu (pasif filtreleme ve aktif salgılama), talazoparibin temel eliminasyon yolağıdır. Talazoparibin aktif böbrek salgılamasına P-gpmuhtemelen dahil olur. Talazoparibin ortalama (±standart sapma) terminal plazma yarılanmaömrü 90 (±58) saat olmuştur ve kanser hastalarındaki popülasyon ortalaması (gönüllüler arasıdeğişkenlik) belirgin oral klirens (CL/F) değeri 6,5 (%31) l/sa olmuştur. Tek bir oral [¹⁴C]talazoparib dozu verilen 6 kadın hastada, uygulanan toplam radyoaktif dozun ortalama %69'u(±%8,6) ve %20'si (±%5,5) sırasıyla idrar ve feçeste geri kazanılmıştır. Değişmemiştalazoparibin idrarda atılımı, uygulanan dozun %55'ine tekabül ederek başlıca eliminasyonyolu olmuştur, feçeste geri kazanılan değişmemiş talazoparib ise %14 olarak görülmüştür.

Doğrusallık /Doğrusal Olmayan Durum:

Birden fazla doz günlük olarak uygulandıktan sonra talazoparib maruziyeti genelde dozla orantılı şekilde 0,025 mg ila 2 mg aralığında artmıştır. 1 mg talazoparibin hastalara tekrarlıolarak günlük dozda verilmesinin ardından, plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi (EAA)altındaki geometrik ortalama (varyasyon katsayısı % [CV%]) alan ve kararlı durumdakitalazoparibin maksimum gözlenen plazma konsantrasyonu (Cmaks) sırasıyla 126 (107) ng*sa/mlila 208 (37) ng*sa/ml aralığında ve 11 (90) ng/ml ila 19 (27) ng/ml aralığında olmuştur. Tekrarlıolarak günlük doz uygulandıktan sonra plazma talazoparib konsantrasyonları 2 ila 3 hafta içindekararlı duruma ulaşmıştır. Tekrarlı olarak günde bir kez 1 mg oral yoldan uygulandıktan sonratalazoparibin medyan birikim oranı 2,3 ila 5,2 aralığında olmuştur. Talazoparib, P-gp ve BCRPtaşıyıcılarının bir substratıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yaş, cinsiyet ve vücut ağırlığı

Kanserli 490 hastadan veriler kullanılarak, yaş (18 ila 88 yaş), cinsiyet (53 erkek ve 437 kadın) ve vücut ağırlığının (35,7 kg ila 162 kg) talazoparib PK'sı üzerindeki etkisini değerlendirmekamacıyla bir popülasyon PK analizi yapılmıştır. Sonuçlar, yaş, cinsiyet ve vücut ağırlığınıntalazoparib PK'sı üzerinde klinik açıdan anlamlı etkisi olmadığını göstermiştir.

Irk

Asyalı 41 ve Asyalı olmayan 449 (361 Beyaz, 16 Siyah, 9 Diğer ve 63 Bildirilmemiş) hastadan oluşan toplam 490 hastanın yer aldığı bir popülasyon PK analizine dayanılarak, talazoparibCL/F değeri Asyalı hastalarda Asyalı olmayanlara kıyasla daha yüksek olmuş, Asyalıhastalarda %19 daha düşük maruziyet (EAA) elde edilmiştir.

Pediatrik popülasyon

Talazoparibin farmakokinetik özellikleri 18 yaş altı hastalarda değerlendirilmemiştir.

Böbrek yetmezliği

Farklı derecelerde böbrek yetmezliği olan ileri evre kanser hastalarında yapılan bir PK çalışmasının verileri, günde bir kez çoklu talazoparib dozunu takiben talazoparib toplammaruziyetinin

(EAA0-24

.) orta seviyede (eGFR 30 - < 60 mL/dk) ve şiddetli (eGFR < 30 mL/dk) böbrek yetmezliği olan hastalarda, böbrek fonksiyonu normal olan (eGFR > 90 mL/dk)hastalara kıyasla sırasıyla %92 ve %169 arttığını göstermiştir. Talazoparib Cmaks. değeri, böbrekfonksiyonu normal olan hastalara kıyasla orta seviyede ve şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda sırasıyla %90 ve %107 artmıştır. Talazoparib maruziyeti, hafif böbrek yetmezliği ⁴(eGFR 60 - <90 mL/dak) olan hastalar ve normal böbrek fonksiyonuna sahip olan hastalar içinbenzerdir. Ek olarak, hafif böbrek yetmezliği olan 132 hasta (60 ml/dk < CrCL < 90 ml/dk),orta seviyede böbrek yetmezliği olan 33 hasta (30 ml/dk < CrCL < 60 ml/dk) ve şiddetli böbrekyetmezliği olan 1 hastayı (CrCL < 30 ml/dk) içeren 490 hastadan oluşan bir popülasyon PKanalizine dayanılarak, talazoparib CL/F değeri, hafif ve orta seviyede böbrek yetmezliği olanhastalarda, böbrek fonksiyonu normal olan hastalara (CrCL > 90 ml/dk) kıyasla sırasıyla %14ve %37 azalmıştır ve bu da EAA'da %17 ve %59 artışa karşılık gelir. Talazoparib PK'sı,hemodiyalize ihtiyacı olan hastalarda araştırılmamıştır (bkz. bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Hafif karaciğer yetmezliği olan 118 hastayı da içeren (toplam bilirubin <1,0*ULN ve AST>ULN veya toplam bilirubin >1,0 ila 1,5*ULN ve herhangi bir AST) 490 hasta üzerindeyapılan bir PK analizine dayanılarak, hafif karaciğer yetmezliğinin talazoparib PK'sı üzerindeetkisi yoktur. Talazoparib PK'sı, karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarda, hafif karaciğeryetmezliği, orta karaciğer yetmezliği (toplam bilirubin >1,5 ila 3,0 x ULN ve herhangi bir AST)veya şiddetli karaciğer yetmezliği (toplam bilirubin >3,0 x ULN ve herhangi bir AST) olanhastalarda bir PK deneyinde araştırılmıştır. Bu PK deneyinden elde edilen verilerin kullanıldığıpopülasyon PK analizleri, hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliğinin talazoparibin PK'sıüzerinde anlamlı bir etkisi olmadığını göstermiştir (bkz. bölüm 4.2).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenisite

Talazoparible karsinojenisite çalışması yapılmamıştır.

Genotoksisite

Talazoparib, bakteriyel ters mutasyon (Ames) testinde mutajenik bulunmamıştır. Talazoparib, bir

in vitroin vivo

mikronükleus tayininde sıçanlarda, klinik açıdan anlamlı dozlara benzer maruziyetlerdeklastojenik olmuştur. Bu klastoj eni site, talazoparibin primer farmakolojisinden kaynaklanangenomik instabiliteyle tutarlıdır ve insanlarda genotoksisite potansiyelini işaret eder.

Tekrarlı doz toksisitesi

Sıçanlar ve köpekler üzerinde yapılan tekrarlı doz toksisite çalışmalarında, subterapötik maruziyetlerdeki başlıca bulgular, hematopoietik hücrelerde doza bağlı azalmayla kemik iliğihiposelülaritesini, birden fazla organda lenfoid dokuların deplesyonunu ve atrofiyi ve/veyatestislerde, epididimde ve seminifer tübüllerde dejeneratif değişiklikleri içermiştir. Dahayüksek maruziyetlerdeki ilave bulgular, gastrointestinal (GI) kanalda, karaciğerde veyumurtalıkta apoptoz/nekrozdaki doza bağlı artışı içermiştir. Histopatolojik bulguların çoğugenelde tersine çevrilebilir olmuş, testis bulguları ise doz kesildikten 4 hafta sonra kısmentersine çevrilebilir olmuştur. Bu toksisite bulguları, talazoparibin farmakolojisiyle ve dokudağılım paterniyle tutarlıdır.

Gelişim toksikolojisi

Sıçanlar üzerinde yapılan bir embriyo-fetal gelişimi çalışmasında talazoparib, önerilen dozda insanlardaki maruziyetin yaklaşık 0,09 katı maternal sistemik EAA.24. maruziyetinde,embriyo-fetal ölüme, fetüs malformasyonuna (basık göz şişliği, küçük göz, ayrık sternebra,kaynaşık servikal omurga) ve kemiklerde yapısal değişkenliklere yol açmıştır.

15

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Kapsül içeriği

Silisleşmiş mikrokristalin selüloz (sMCC) (mikrokristalin selüloz ve silikon dioksit).

Kapsül kabuğu

HipromellozSarı demir oksitTitanyum dioksit

Baskı mürekkebi

Şellak (Böcek kaynaklı)

Susuz alkol İzopropil alkolButil alkolSaf su

Amonyak çözeltisi Propilen glikolSiyah demir oksitPotasyum hidroksit

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

İndüksiyon yalıtımlı astarları olan polipropilen (PP) kapaklı yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) şişe. Ambalaj boyutu: HDPE şişe içerisinde 30 kapsül içeren karton.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pfizer PFE İlaçları A.Ş.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

Levent 199 Blok No: 199 İç Kapı No: 106 Şişli / İstanbul

16

RUHSAT NUMARASI/NUMARALARI

2021/337

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 28.09.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ

17
¹

²

³

⁴

⁵