Mavenclad 10 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TİBBİ ÜRÜNÜN ADI

MAVENCLAD 10 mg tablet Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:

Her bir tablet 10 mg kladribin içermektedir.

Yardımcı maddeler:

Her bir tablet 64 mg sorbitol içermektedir.

Yardımcı maddelerin tam listesi için bkz. bölüm 6.1.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet.

8,5 mm çaplı, bir tarafında 'C' ve diğer tarafında '10' kazınmış olan beyaz, yuvarlak, bikonveks tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

MAVENCLAD, klinik ya da görüntüleme özellikleri ile tanımlanmış yüksek hastalık aktivitesi gösteren ataklarla seyreden multipl sklerozu (RMS) olan erişkin hastaların tedavisindeendikedir (bkz. Bölüm 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, MS tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve onun denetiminde olmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen kümülatif doz, 1,75 mg/kg/yıl olarak 1 tedavi küründe uygulanan şekilde 2 yıllık sürede 3,5 mg/kg vücut ağırlığıdır. Her tedavi kürü, bir tanesi ilgili tedavi yılının ilk ayınınbaşında ve diğeri ikinci ayının başında olmak üzere 2 tedavi haftasından oluşur. Tıbbengerekliyse (örneğin lenfositlerin yeniden yapılanması için), 2. yıldaki tedavi kürü 6 aya kadarertelenebilir. Her tedavi haftası, hastanın vücut ağırlığına göre günlük tek doz şeklinde 10 mg

Belge Do ¹

veya 20 mg (bir veya iki tablet) aldığı 4 veya 5 günden oluşur. Ayrıntılar için bkz. aşağıdaki Tablo 1 ve 2.

2 tedavi kürünün tamamlanmasını takiben, 3. ve 4. yıllarda başka kladribin tedavisi gerekmez (bkz. bölüm 5.1). 4 yıldan sonra tedaviye yeniden başlanması konusunda herhangi bir çalışmayapılmamıştır.

Tedavi başlama ve devam etme kriterleri:

Lenfosit sayıları

• 1. yılda, tedavi başlanmadan önce normal,

• 2. yılda, tedavi başlanmadan önce en az 800 hücre/mm² olmalıdır.

Gerekli olduğunda, 2. yıldaki tedavi kürü, lenfositlerin geri kazanılması için 6 aya kadar ertelenebilir. Bu geri kazanım 6 aydan uzun sürerse hastaya kladribin tablet verilmemelidir.

Doz dağılımı:

2 yıllık tedavi boyunca toplam dozun dağılımı Tablo 1'de verilmiştir. Bazı ağırlık aralıkları için tablet sayısı, bir tedavi haftasından diğerine değişim gösterebilir. 40 kg'den az ağırlıktakihastalarda oral kladribin kullanımı araştırılmamıştır.

Tablo 1 Her tedavi yılında hasta ağırlığına göre tedavi haftası başına kladribin dozu

Ağırlık aralığı Tedavi haftası başına mg cinsinden doz (tablet sayısı) kg_ Tedavi haftası 1 Tedavi haftası 2 40 ila <50 40 mg (4 tablet) 40 mg (4 tablet) 50 ila <60 50 mg (5 tablet) 50 mg (5 tablet) 60 ila <70 60 mg (6 tablet) 60 mg (6 tablet) 70 ila <80 70 mg (7 tablet) 70 mg (7 tablet) 80 ila <90 80 mg (8 tablet) 70 mg (7 tablet) 90 ila <100 90 mg (9 tablet) 80 mg (8 tablet) 100 ila <110 100 mg (10 tablet) 90 mg (9 tablet) 110 ve üzeri 100 mg (10 tablet) 100 mg (10 tablet)

Tablo 2'de, tedavi haftası başına toplam tablet sayısının her bir güne göre dağılımı gösterilmiştir. Her tedavi haftasındaki günlük kladribin dozlarının, 24 saatlik aralıklarla her günyaklaşık aynı zamanda alınması önerilir. Eğer günlük doz iki tabletten oluşuyorsa her iki tabletbirlikte tek doz olarak alınır.

Belge Do ³

Tablo 2 Tablet sayısı/hafta günü

Haftalık toplam tablet sayısı 1. Gün 2. Gün 3. Gün 4. Gün 5. Gün 4 1 1 1 1 0 5 1 1 1 1 1 6 2 1 1 1 1 7 2 2 1 1 1 8 2 2 2 1 1 9 2 2 2 2 1 10 2 2 2 2 2

Unutulmuş bir doz, tedavi programına göre aynı günde hatırlanır hatırlanmaz alınmalıdır.

Unutulmuş bir doz, sonraki gün sonraki planlanmış doz ile birlikte alınmamalıdır. Unutulmuş bir doz durumunda, hasta unutulmuş doz sonraki gün almalı ve o tedavi haftasındaki günsayısını uzatmalıdır. Eğer iki ardışık gün unutulursa aynı kural geçerlidir ve tedavi haftasındakigün sayısı iki gün uzatılır.

Diğer oral tıbbi ürünlerle eş zamanlı kullanım

Kladribin uygulaması yapılan sınırlı sayıdaki günde, MAVENCLAD ile başka herhangi bir tıbbi ürün uygulamasının en az 3 saat arayla yapılması önerilir (bkz. bölüm 4.5).

Uygulama şekli

MAVENCLAD oral kullanım içindir. Tabletler, su ile alınmalı ve çiğnemeden yutulmalıdır. Tabletler gıda alımından bağımsız olarak alınabilir.

Tabletler kaplı olmadığı için blisterden çıkarılır çıkarılmaz bir an önce yutulmalı ve herhangi bir yüzeye konulmamalı ya da dozlama için gerekenden daha uzun süre boyuncatutulmamalıdır. Tablet bir yüzeyde bırakılırsa ya da blisterden kırılmış ya da parçalanmış tabletçıkarsa, alan iyice yıkanmalıdır.

Hastanın elleri tablet tutarken kuru olmalı ve sonrasında iyice yıkanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda özel çalışma yürütülmemiştir.

Hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 60 ila 89 ml/dk) olan hastalarda doz ayarlaması gerekli görülmez (bkz. bölüm 5.2).

Orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda güvenlilik ve etkililik gösterilmemiştir. Bu nedenle kladribin bu hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda özel çalışma yürütülmemiştir.

Belge Do ²

Kladribin eliminasyonu için karaciğer fonksiyonunun önemi ihmal edilebilir olarak değerlendirilse de (bkz. bölüm 5.2), veri bulunmadığı için hafif karaciğer yetmezliği olanhastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Kladribin'in orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği(Child-Pugh skoru >6) olan hastalarda kullanılması önerilmez.

Pediyatrik popülasyon:

MAVENCLAD'ın 18 yaş altı çocuklardaki güvenlilik ve etkililiği gösterilmemiştir. Veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Kladribin yaşlı hastalarda kullanılırken, daha yüksek karaciğer veya böbrek fonksiyonu azalma sıklığı potansiyeli, eş zamanlı hastalıklar ve diğer tıbbi tedaviler hesaba katılarak dikkatliolunması önerilmektedir.

4.3 Kontrendikasyonlar

MAVENCLAD aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden birine aşırıduyarlılık.

• İnsan immün-yetmezlik virüsü (HIV) enfeksiyonu.

• Aktif kronik enfeksiyon (tüberküloz veya hepatit).

• Halihazırda immünosupresif veya miyelosupresif tedavi alan hastalar dahil olmak üzereimmün-kompromize hastalarda kladribin tedavisi başlanması (bkz. bölüm 4.5).

• Aktif malignite.

• Orta veya şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi <60 ml/dk) (bkz. bölüm 5.2).

• Gebelik ve emzirme (bkz. bölüm 4.6).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hematolojik izlem

Kladribinin etki şekli, lenfosit sayısında azalmayla yakından ilişkilidir. Lenfosit sayısı üzerindeki etki doz bağımlıdır. Klinik çalışmalarda nötrofil sayısında, kırmızı kan hücresisayısında, hematokritte, hemoglobinde ya da platelet sayısında başlangıç değerlerine kıyaslaazalmalar da gözlenmiştir ancak bu parametreler genellikle normal sınırlar dahilinde kalır.

Kladribinin, hematolojik profili etkileyen diğer maddeler öncesinde ya da onlarla eş zamanlı uygulanması durumunda additif hematolojik advers reaksiyonlar da beklenebilir (bkz. bölüm4.5).

Lenfosit sayıları,

• Tedavi başlanmadan önce 1. yılda,

• Tedavi başlanmadan önce 2. yılda,

• Her tedavi yılında tedavi başladıktan 2 ve 6 ay sonra belirlenmelidir. Lenfosit sayısı 500

Bdge Doğmiama düseyift^ıin^:a^nda^â^kdeğe^<rl er tekrar irtantfıaâaf aktif- biaraktzfesm-eliöff^ys

4

Hastanın lenfosit sayılarına dayalı tedavi kararları için bölüm 4.2'ye ve aşağıdaki 'Enfeksiyonlar' alt bölümüne bakınız.

Enfeksiyonlar

Kladribin vücudun immün savunmasını azaltabilir ve enfeksiyon ihtimalini arttırabilir. Kladribin başlanmadan önce HIV enfeksiyonu, aktif tüberküloz ve aktif hepatit dışlanmalıdır(bkz. bölüm 4.3).

Tüberküloz veya hepatit dahil olmak üzere latent enfeksiyonlar aktive olabilir. Bu nedenle, 1. yılda ve 2. yılda tedavi başlanmadan önce özellikle tüberküloz ve hepatit B ve C olmak üzerelatent enfeksiyonlar için tarama yapılmalıdır. MAVENCLAD başlanması, enfeksiyon yeterlişekilde tedavi edilene kadar ertelenmelidir.

Akut enfeksiyonu olan hastalarda da enfeksiyon tamamen kontrol edilene kadar kladribin başlanmasının ertelenmesi düşünülmelidir.

Varisella zoster virüsüne maruziyet öyküsü olmayan hastalarda özel dikkat önerilmektedir. Kladribin tedavisi başlanmadan önce antikor-negatif hastalarda aşılama önerilmektedir.MAVENCLAD tedavisinin başlangıcı, aşılamanın tam etkisinin görülmesini sağlamak için 4ila 6 hafta boyunca ertelenmelidir.

Herpes zoster insidansı kladribin kullanan hastalarda artmıştır. Lenfosit sayıları 200 hücre/mm3 düzeyinin altına düşürse, grad 4 lenfopeni zamanında yerel standart uygulamaya uygun anti-herpes profilaksisi düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Lenfosit sayıları 500 hücre/mm3 düzeyinin altında olan hastalar, özellikle herpes zoster olmak üzere enfeksiyona işaret eden bulgu ve belirtiler açısından aktif olarak izlenmelidir. Eğer butarz bulgu ve belirtiler görülürse, klinik olarak endike şekilde anti-enfektif tedavibaşlatılmalıdır. Enfeksiyon uygun şekilde çözülene kadar MAVENCLAD kesilmesi ya daertelenmesi düşünülebilir.

Tüylü hücreli (hairy cell) lösemi için farklı bir tedavi rejimi ile tedavi gören hastalarda parenteral kladribin kullanımıyla progresif multifokal lökoensefalopati (PML) olgularıbildirilmiştir.

Kladribin tabletler ile herhangi bir PML vakası rapor edilmemesine rağmen, kladribin tablet tedavisine başlanmadan önce (genellikle önceki 3 ay içinde) manyetik rezonans görüntüleme(MRG) yapılmalıdır.

Maligniteler

Klinik çalışmalarda, kladribin tedavisi alan hastalarda plasebo alan hastalara kıyasla malignite olayları daha sık gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8).

MAVENCLAD, aktif maligniteleri olan MS hastalarında kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). Önceden malignitesi olan hastalarda tedaviye başlanmadan önce bireysel bir yarar-riskdeğerlendirmesi gerçekleştirilmelidir. Kladribin tedavisi alan hastalara, standart kanser tarama

kılavuzlarına uyması tavsiye edilmelidir.

5

Karaciğer fonksiyonu

MAVENCLAD ile tedavi edilen hastalarda, ciddi vakalar da dahil olmak üzere karaciğer hasarı yaygın olmayan şekilde bildirilmiştir.

MAVENCLAD'ı başlatmadan önce, diğer ilaçlarla görülen önceki karaciğer hasarı öyküleri veya altta yatan karaciğer bozuklukları ile ilgili kapsamlı bir hasta öyküsü alınmalıdır.Hastaların serum aminotransferaz, alkalin fosfataz ve toplam bilirubin düzeyleri tedaviyebaşlamadan önce 1. ve 2. yılda değerlendirilmelidir. Tedavi sırasında, klinik belirti vesemptomlara dayalı olarak karaciğer enzimi ve bilirubin takibi yapılmalıdır.

Bir hastada klinik belirtiler, açıklanamayan karaciğer enzim yükselmeleri veya hepatik disfonksiyonu düşündüren semptomlar (örn. açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı,yorgunluk, iştahsızlık veya sarılık ve/veya koyu renkli idrar), serum transaminazları ve totalbilirubin derhal ölçülmelidir. MAVENCLAD tedavisine, uygun olan şekilde, ara verilmeli veyasonlandırılmalıdır.

Kontrasepsiyon

1. yılda ve 2. yılda tedavi başlanmadan önce, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara ve çocuk sahibi olma potansiyeli olan erkeklere, fetüse ciddi risk potansiyeli ve etkilikontrasepsiyon ihtiyacı açısından danışmanlık verilmelidir (bkz. bölüm 4.6).

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, kladribin tedavisi sırasında ve son dozdan sonra en az 6 ay boyunca etkili kontrasepsiyon kullanımıyla gebeliği önlemelidir (bkz. bölüm 4.5).

Erkek hastalar, kladribin tedavisi sırasında ve son dozdan sonraki en az 6 ay boyunca kadın partnerlerinin gebeliğini önleyecek önlemler almalıdır.

Kan transfüzyonları

Kan transfüzyonu gereken hastalarda, transfüzyon ilişkili greft-versus-host hastalığını önlemek için hücresel kan bileşenlerinin ışınlanması önerilmektedir. Hematolog konsültasyonu önerilir.

Kladribin tedavisine/tedavisinden geçiş

Daha önceden immünomodülatör veya immünosupresif tıbbi ürünlerle tedavi görmüş hastalarda tedaviye başlanmadan önce diğer tıbbi ürünün etki şekli ve etki süresideğerlendirilmelidir. Bu tarz ilaçların tedaviden sonra kullanılması durumunda da immünsistem üzerinde potansiyel additif bir etki olabileceği değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.5).

Başka bir MS tıbbi ürününden geçiş yapılırken başlangıç MRG'si gerçekleştirilmelidir (bkz. yukarıdaki 'Enfeksiyonlar' alt bölümü).

Karaciğer yetmezliği

Kladribin eliminasyonu için karaciğer fonksiyonunun önemi ihmal edilebilir olarak değerlendirilse de (bkz. bölüm 5.2), veri bulunmadığı için kladribin'in orta veya şiddetli

6

karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru >6) olan hastalarda kullanılması önerilmez (bkz. bölüm 4.2).

Sorbitol

MAVENCLAD, sorbitol içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Sorbitol (veya fruktoz) içeren ürünler ve diyetle sorbitol (veya fruktoz) alımının birlikte uygulanmasının arttırıcı etkisi dikkate alınmalıdır.

Oral kullanıma yönelik tıbbi ürünlerdeki sorbitol içeriği, eşzamanlı olarak uygulanan diğer oral kullanıma yönelik tıbbi ürünlerin biyoyararlanımını etkileyebilir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Bu tıbbi ürün, diğer tıbbi ürünlerle kompleks oluşturabilecek ve potansiyel olarak böyle bir ürünün (özellikle düşük çözünürlüğü olan tıbbi ürünler) biyoyararlanımında artışa nedenolabilecek hidroksipropilbetadeks içerir. Bu nedenle, kladribin uygulaması yapılan sınırlısayıdaki günde, MAVENCLAD ile başka herhangi bir tıbbi ürün uygulamasının en az 3 saatarayla yapılması önerilir.

İmmünosupresif tıbbi ürünler

Halihazırda metotreksat, siklofosfamid, siklosporin veya azatiyoprin gibi ilaçlar ile immünosupresif veya miyelosupresif tedavi alan ya da kronik kortikosteroid kullanımı olanhastalar dahil olmak üzere immün-kompromize hastalarda kladribin tedavisi başlanması immünsistem üzerindeki additif etki riski nedeniyle kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Kladribin tedavisi sırasında sistemik kortikosteroidler ile akut kısa süreli tedavi uygulanabilir.

Diğer hastalık modifiye edici tıbbi ürünler

Kladribin'in interferon beta ile kullanımı lenfopeni riskinde artışa neden olur. Kladribin'in MS için diğer hastalık modifiye edici tedaviler ile kombinasyonunun güvenliliği ve etkililiğigösterilmemiştir. Eş zamanlı tedavi önerilmemektedir.

Hematotoksik tıbbi ürünler

Lenfosit sayısında kladribine bağlı azalma nedeniyle kladribinin, hematolojik profili etkileyen diğer maddeler (örn., karbamazepin) öncesinde ya da onlarla eş zamanlı uygulanmasıdurumunda additif hematolojik advers reaksiyonlar da beklenebilir. Böyle olgulardahematolojik parametrelerin dikkatli izlemi önerilmektedir.

Canlı veya canlılığı azaltılmış aşılar

Aktif aşı enfeksiyonu riski nedeniyle canlı veya canlılığı azaltılmış aşılar ile aşılamadan sonraki 4 ila 6 hafta içinde tedavi başlatılmamalıdır. Hastanın beyaz kan hücresi sayıları normal sınırlar

7

içinde değilse kladribin tedavisi sırasında ve sonrasında canlı veya canlılığı azaltılmış aşılar ile aşılamadan kaçınılmalıdır.

Potent ENT1, CNT3 ve BCRP taşıyıcı inhibitörleri

Kladribin emilimi düzeyinde, olası tek klinik olarak geçerli etkileşim yolağı meme kanseri direnç proteini (BCRP veya ABCG2) gibi görünmektedir. Gastrointestinal sistemde BCRP'nininhibisyonu, kladribinin oral biyoyararlanımını ve sistemik maruziyetini arttırabilir. BCRPsubstratlarının farmakokinetiğini

in vivo

ortamda %20 değiştirebilen BCRP inhibitörleriarasında eltrombopag vardır.

İn vitro

çalışmalar, kladribinin dengeleyici nükleozid (ENT1) ve konsantratif nükleozid (CNT3) taşıyıcı proteinlerinin substratı olduğuna işaret etmektedir. Buna uygun olarak,kladribinin biyoyararlanımını, hücre içi dağılımı ve böbrekten atılımı, dilazep, nifedipin,nimodipin, silostazol, sulindak veya rezerpin gibi potent ENT1 ve CNT3 taşıyıcıinhibitörleriyle değişebilir. Ancak potansiyel kladribin maruziyeti değişiklikleri açısından netetkilerin predikte edilmesi güçtür.

Bu tarz etkileşimlerin klinik geçerliliği bilinmese de 4 ila 5 günlük kladribin tedavisi sırasında potent ENT1, CNT3 veya BCRP inhibitörleri ile birlikte uygulamadan kaçınılmalıdır. Eğer bumümkün değilse, ENT1, CNT3 veya BCRP taşıyıcı inhibisyon özellikleri olmayan veyaminimum olan alternatif eş zamanlı tıbbi ürünlerin seçilmesi düşünülmelidir. Bu mümkündeğilse, bu bileşikleri içeren tıbbi ürünlerin zorunlu minimum doza düşürülmesi, uygulamazamanının ayrılması ve dikkatli hasta izlemi önerilmektedir.

Potent BCRP ve P-gp taşıyıcısı indükleyicileri

Dışa akış taşıyıcıları BCRP ve P-glikoproteinin (P-gp) potent indükleyicilerinin kladribinin biyoyararlanımını ve dağılımı üzerindeki etkileri resmi olarak çalışılmamıştır. Potent BCRP(örn., kortikosteroidler) veya P-gp (örn., rifampisin, St. John's Wort) taşıyıcısı indükleyicileriile birlikte uygulama yapılması durumunda kladribin maruziyetin olası bir azalmadüşünülmelidir.

Hormonal kontraseptifler

Şu anda kladribinin, sistemik olarak etkili hormonal kontraseptiflerin etkinliğini azaltıp azaltmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle sistemik olarak etkili hormonal kontraseptif kullanankadınlar, kladribin tedavisi sırasında ve her tedavi yılında son dozdan sonraki en az 4 haftaboyunca bir bariyer yöntem eklemelidir (bkz. bölüm 4.6).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin olarak herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin olarak herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

^J r rJM J_U Belge, güvenli eTeKfıomk imza ile ımzalanmıştfr.^yJry

Belge Do

84.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

1. yılda ve 2. yılda tedavi başlanmadan önce, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara ve çocuk sahibi olma potansiyeli olan erkeklere, fetüse ciddi risk potansiyeli ve etkilikontrasepsiyon ihtiyacı açısından danışmanlık verilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda, 1. ve 2. yılda MAVENCLAD başlanmadan önce gebelik dışlanmalı ve kladribin tedavisi sırasında ve son dozdan sonra en az 6 ay boyuncaetkili kontrasepsiyon kullanımıyla önlenmelidir. Sistemik olarak etkili hormonal kontraseptifkullanan kadınlar, kladribin tedavisi sırasında ve her tedavi yılında son dozdan sonraki en az 4hafta boyunca bir bariyer yöntem eklemelidir (bkz. bölüm 4.5). MAVENCLAD tedavisisırasında gebe kalan kadınlar tedaviyi bırakmalıdır.

Kladribin tedavisi DNA senteziyle etkileşime geçtiği, insan gametogenezi üzerinde advers etkiler beklenebilir (bkz. bölüm 5.3). Bu nedenle, erkek hastalar, kladribin tedavisi sırasında veson dozdan sonraki en az 6 ay boyunca partnerlerinin gebeliğini önleyecek önlemler almalıdır.

Gebelik dönemi

DNA sentezini inhibe eden diğer maddeler ile yaşanan insan deneyimine göre kladribin, gebelik sırasında uygulandığında konjenital malformasyonlara neden olabilir. Hayvanlarda yapılançalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (Bkz: bölüm 5.3).

MAVENCLAD gebe kadınlarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Emzirme

Kladribinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Anne sütü ile beslenen infantlarda ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, MAVENCLAD tedavisi sırasında ve son dozdansonra 1 hafta boyunca emzirme kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Farelerde, fertilite ya da yavrunun üreme fonksiyonu üzerinde etki görülmemiştir. Ancak farelerde ve maymunlarda testiküler etkiler gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3).

Kladribin tedavisi DNA senteziyle etkileşime geçtiği, insan gametogenezi üzerinde advers etkiler beklenebilir. Bu nedenle, erkek hastalar, kladribin tedavisi sırasında ve son dozdansonraki en az 6 ay boyunca partnerlerinin gebeliğini önleyecek önlemler almalıdır (yukarıyabakınız).

94.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

MAVENCLAD'ın araç veya makine kullanımı üzerinde etkisi yoktur ya da göz ardı edilebilir bir etkisi vardır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Klinik olarak en ilgili advers reaksiyonlar lenfopeni (%25,6) ve herpes zosterdir (%3,0). Herpes zoster insidansı, grad 3 veya 4 lenfopeni (<500 ila 200 hücre/mm³ veya <200 hücre/mm³)zamanında hastaların grad 3 veya 4 lenfopeni yaşamadıkları döneme kıyasla daha yüksekti(bkz. bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Aşağıdaki listede açıklanan advers reaksiyonlar, oral kladribinin kümülatif 3,5 mg/kg dozunda monoterapi olarak kullanıldığı MS klinik çalışmalarının birleştirilmiş verilerinden alınmıştır.Bu çalışmaların güvenlilik veritabanı 923 hastadan oluşmaktadır. Pazarlama sonrası gözetimsırasında tespit edilen advers reaksiyonlar yıldız işaretiyle [*] belirtilmiştir.

Aşağıdaki tanımlar, buradan sonra kullanılan sıklık terminolojisi için geçerlidir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Oral herpes, dermatomal herpes zoster.

Çok seyrek: Tüberküloz (bkz bölüm 4.4).

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Çok yaygın: Lenfopeni.

Yaygın: Nötrofil sayısında azalma.

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Yaygın: Kaşıntı, ürtiker, döküntü ve nadir anjiyoödem vakalarını içeren aşırı duyarlılık*.

Hepatobiliyer bozukluklar

Yaygın olmayan: Karaciğer HasarıCilt ve subkutan doku bozuklukları

Yaygın: Döküntü, alopesi.

10

Seçilen advers reaksiyonların tarifiLenfopeni

Klinik çalışmalarda 2 yıl süreyle monoterapi şeklindeki kümülatif 3,5 mg/kg kladribin dozuyla tedavi gören hastaların %20 ila %25'inde geçici grad 3 veya 4 lenfopeni gelişmiştir. Grad 4lenfopeni, hastaların %1'inden azında görülmüştür. Grad 3 veya 4 lenfopenisi olan en büyükhasta oranı, her yıl ilk kladribin dozundan 2 ay sonra görülmüştür (1. yılda ve 2. yılda grad 3lenfopenisi olan hastaların oranı %4,0 ve %11,3 ve 1. yılda ve 2. yılda grad 4 lenfopenisi olanhastaların oranı %0 ve %0,4). Çoğu hastanın 9 ay içinde normal lenfosit sayılarına ya da grad1 lenfopeniye dönmesi beklenir.

Şiddetli lenfopeni riskini azaltmak için lenfosit sayıları, kladribin tedavisi öncesinde, sırasında ve sonrasında belirlenmelidir (bkz. bölüm 4.4) ve kladribin tedavisinin başlatılmasına ve devametmesine ilişkin sıkı kriterlere uyulmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Maligniteler

Klinik çalışmalarda ve kümülatif 3,5 mg/kg oral kladribin dozuyla tedavi gören hastaların uzun dönemli takibinde, malignite olayları kladribin tedavisi alan hastalarda (10 olay/3.414 hasta-yıl[0,29 olay/100 hasta-yıl]) plasebo alan hastalara (3 olay/2.022 hasta-yıl [0,15 olay/100 hasta-yıl]) kıyasla daha sık gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Aşırı duyarlılık

3,5 mg/kg oral kladribin kümülatif dozu ile tedavi edilen hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, plasebo alan hastalara (%8,4) kıyasla kladribin ile tedavi edilen hastalarda (%11,8) daha sıkaşırı duyarlılık olayları gözlenmiştir. Kladribin ile tedavi edilen hastaların %0,3'ünde ciddi aşırıduyarlılık olayları gözlendi ve plasebo alan hiçbir hastada gözlenmedi. Aşırı duyarlılık olayları,kladribin ile tedavi edilen hastaların %0,4'ünde ve plasebo alan hastaların %0,3'ünde tedavininkesilmesine neden olmuştur.

Karaciğer hasarı

Pazarlama sonrası deneyim sırasında, MAVENCLAD ile zamansal ilişki içinde, ciddi vakalar ve tedavinin kesilmesine yol açan vakalar dahil olmak üzere, yaygın olmayan karaciğer hasarıolayları bildirilmiştir.

Serum transaminazlarının geçici yükselmeleri genellikle normalin üst sınırının (ULN) 5 katından fazlaydı. ULN'nin 40 katına kadar geçici serum transaminaz yükselmeleri ve/veyageçici bilirubin yükselmesi ve sarılık ile semptomatik hepatit vakaları gözlenmiştir.

Başlangıç zamanı farklılık göstermekle birlikte çoğu vaka ilk tedavi küründen sonraki 8 hafta içinde ortaya çıkmıştır. (bkz. bölüm 4.4)

Şüphelenilen advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının

raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

11

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected] Doz aşımı ve tedavisi

Oral kladribin doz aşımına ilişkin deneyim sınırlıdır. Lenfopeninin doz bağımlı olduğu bilinmektedir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

Kladribin doz aşımına maruz kalmış hastalarda hematolojik parametrelerin özellikle yakından izlemi önerilmektedir.

Kladribin doz aşımı için bilinen spesifik bir antidot yoktur. Tedavi, dikkatli gözlemden ve uygun destekleyici önlemlerin başlatılmasından oluşmaktadır. MAVENCLAD'ın kesilmesidüşünülebilir. Hızlı ve yaygın hücre içi ve doku dağılımı nedeniyle hemodiyalizin, kladribinianlamlı düzeyde atma ihtimali düşüktür.

5.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Immünosupresanlar, Selektif İmmünosupresanlar ATC kodu: L04AA40

Etki mekanizması

Kladribin, deoksiadenozinin nükleozid analogudur. Purin halkasında klor substitüsyonu kladribini, adenozon deaminaz ile bozunmaktan korur ve kladribin ön ilacının hücre içi kalışsüresini arttırır. Kladribinin sonrasında aktif trifosfat formu, 2-klorodeoksiadenozin trifosfata(Cd-ATP) fosforilasyonu özellikle, yapısal olarak yüksek deoksisitidin kinaz (DCK) ve görecedüşük 5'-nükleotidaz (5'-NTaz) düzeyleri nedeniyle lenfositlerde etkili bir şekildegerçekleştirilebilir. Yüksek DCK/5'-NTaz oranı, Cd-ATP birikimi lehinedir, bu da lenfositleriözellikle hücre ölümüne duyarlı hale getirir. Daha düşük DCK/5'-NTaz oranının sonucu olarak,diğer kemik iliği kaynaklı hücreler lenfositlerden daha az etkilenir. DCK, kladribin ön ilacınınaktif trifosfat formuna dönüşümü için hız kısıtlayıcı enzim olup, bölünen ve bölünmeyen T veB hücrelerinin selektif azalmasına yol açar.

Cd-ATP'nin primer apoptoz indükleyici etki mekanizmasının DNA sentezi ve mitokondri fonksiyonu üzerinde direkt ve indirekt etkileri vardır. Bölünen hücrelerde Cd-ATP,ribonükleotid redüktaz inhibisyonu yoluyla DNA senteziyle etkileşir ve DNA polimerazlar ileDNA'ya giriş için deoksiadenozin trifosfat ile yarışır. Dinlenme dönemindeki hücrelerdekladribin DNA tek iplik kırılmalarına, hızlı nikotinamid adenin dinükleotid tüketimine, ATPazalmasına ve hücre ölümüne neden olur. Kladribinin aynı zamanda sitokrom C ve apoptozindükleyici faktörün bölünmeyen hücrelerin sitozolüne salınmasıyla direkt kaspaz bağımlı vebağımsız apoptoza neden olabileceğine dair kanıtlar vardır. MS patolojisi, otoreaktif T ve Bhücreleri dahil olmak üzere farklı immün hücre tiplerinin anahtar bir rol oynadığı kompleks birBelge DqoaylaFziftciMf^£i^|çeffiX]K]adlfri#ifr,^xMSWt£rapötiketklieriM^rgöteterdiğFmefeani2magt&moat^lpak

12

aydınlatılmamıştır ancak B ve T lenfositleri üzerindeki hakim etkisinin, MS'nin merkezi immün olaylar kaskadına müdahale ettiği düşünülmektedir.

DCK ve 5'-NTaz ekspresyon düzeylerinde immün hücre alt tipleri arasındaki varyasyonlar kladribine immün hücre duyarlılığındaki farklılıkları açıklayabilir. Bu ekspresyon düzeylerinedeniyle, doğal immün sistem hücreleri, adaptif immün sistem hücrelerinden daha az etkilenir.

Farmakodinamik etkiler

Kladribinin, tercihen lenfositleri ve MS patofizyolojisinde rol alan otoimmün prosesleri hedef alarak uzun süreli etki gösterdiği gösterilmiştir.

Çalışmalar genelinde, grad 3 veya 4 lenfopenisi (<500 ila 200 hücre/mm³ veya <200 hücre/mm³) olan hastaların en yüksek oranı her yıl ilk kladribin dozundan 2 ay sonra görülmüşolup, kladribin plazma konsantrasyonları ve maksimum hematolojik etki arasında bir zamanboşluğuna işaret etmektedir.

Klinik çalışmalar genelinde önerilen kümülatif 3,5 mg/kg vücut ağırlığı dozu ile edinilen veriler, medyan lenfosit sayılarında, kladribinin ilk dozundan itibaren 84. haftada (son kladribindozundan yaklaşık 30 hafta sonra) normal aralığa dönecek şekilde kademeli bir iyileşmegöstermektedir. Hastaların %75'inden fazlasının lenfosit sayıları, ilk kladribin dozundan sonra144. hafta itibariyle (son kladribin dozundan yaklaşık 90 hafta sonra) normale dönmüştür.

Oral kladribin tedavisi, dolaşımdaki CD4+ ve CD8+ T hücreleri sayılarında hızlı azalmalara neden olur. CD8+ T hücrelerde CD4+ T hücrelerden daha az belirgin azalma ve daha hızlıiyileşme vardır, bu da geçici olarak azalmış bir CD4/CD8 oranına neden olur. Kladribin, yineCD4+ T hücrelerden daha hızlı iyileşen CD19+ B hücreleri ve CD16+/CD56+ doğal öldürücühücreleri azaltır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tekrarlayıcı-remittan MS

Oral kladribinin etkililiği ve güvenliliği tekrarlayıcı-remittan MS'i olan 1.326 hastada yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmada (CLARITY) değerlendirilmiştir.Çalışma amaçları, kladribinin yıllık relaps oranını (ARR) (primer sonlanma noktası)azaltmadaki, engellilik progresyonunu yavaşlatmadaki ve MRG ile ölçülen aktif lezyon sayısınıazaltmadaki plaseboya karşı etkililiğini değerlendirmektir.

Hastalar 2 tedavi küründe 96 haftalık (2 yıl) çalışma döneminde plasebo (n = 437) ya da kümülatif 3,5 mg/kg (n = 433) veya 5,25 mg/kg vücut ağırlığı (n = 456) dozunda kladribinalmıştır. 3,5 mg/kg kümülatif dozuna randomize hastalar, ilk yılın 1. ve 5. haftalarında ilk tedavikürünü ve ikinci yılın 1. ve 5. haftalarında ikinci tedavi kürünü almıştır. 5,25 mg/kg kümülatifdozuna randomize hastalar, ilk yılın 9. ve 13. haftalarında ek tedavi almıştır. Plasebo (%87,0)ve kladribin 3,5 mg/kg (%91,9) ve 5,25 mg/kg (%89,0) tedavi gruplarındaki hastaların çoğuçalışmanın tüm 96 haftasını tamamlamıştır.

Hastaların, önceki 12 ayda en az 1 relaps yaşamış olması gerekiyordu. Genel çalışma

Bdge D<pöpüiasybnuwda^kffleayanⁿfaş^ı39'du ^s(araKk 18 ila^e65j^ave «ıneker

13

Çalışmaya kayıt öncesindeki ortalama MS süresi 8,7 yıldı ve tüm tedavi grupları genelinde Kurtzke

Genişletilmiş Engellilik Durumu Ölçeği (

EDSS) puanına göre medyan başlangıçnörolojik engellilik 3,0'dı (aralık 0 ila 6,0). Çalışma hastalarının üçte ikisinden fazlası, MShastalık modifiye edici ilaçlar (DMD'ler) ile daha önceden tedavi almamıştı. Kalan hastalarönceden interferon beta-1a, interferon beta-1b, glatiramer asetat veya natalizumab ile öncedentedavi almıştı.

Tekrarlayıcı-remittan MS'i olup, kladribin 3,5 mg/kg ile tedavi alan hastalarda, yıllık relaps oranında, 96 haftada relapssız hastaların oranında, sürdürülebilir engellilik olmayan hastalarınoranında ve 3 aylık EDSS progresyonuna kadar geçen sürede plasebo kullanan hastalara kıyaslaistatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler görüldü (bkz. Tablo 3).

Tablo 3 CLARITY çalışmasındaki klinik sonuçlar (96 hafta)

Parametre Plasebo (n = 437) Kümülatif kladribin dozu 3,5 mg/kg (n = 433) 5,25 mg/kg (n = 456) Yıllık relaps oranı (%95 GA) 0,33 (0,29, 0,38) 0,14* (0,12, 0,17) 0,15* (0,12, 0,17) Rölatif azalma (kladribine karşı plasebo) %57,6 %54,5 96 haftada relapssız olan hastaların oranı %60,9 %79,7 %78,9 3 aylık EDSS progresyonuna kadar geçen süre, 10. persantil (ay) 10,8 13,6 13,6 Risk oranı (%95 GA) 0,67 (0,48, 0,93) p=0,018 0,69 (0,49, 0,96) p=0,026

* p <0,001, plaseboya kıyasla

Ek olarak kladribin 3,5 mg/kg tedavi grubu, 96 haftalık çalışma boyunca beyin MRG ile gösterilen T1 Gd+ lezyonlarının, aktif T2 lezyonlarının ve kombine özgün lezyonların sayısı verölatif azalması açısından plaseboya istatistiksel olarak anlamlı şekilde üstündü. Plasebo tedavigrubuna kıyasla kladribin alan hastalarda hasta/tarama başına ortalama T1 Gd+ lezyonu(ayarlanmış ortalama sayı kladribin için 3,5 mg/kg ve plasebo grupları için sırasıyla 0,12 ve0,91) sayısında %86 rölatif azalma, ortalama aktif T2 lezyonu (ayarlanmış ortalama sayıkladribin için 3,5 mg/kg ve plasebo grupları için sırasıyla 0,38 ve 1,43 'tü) sayısında %73 rölatifazalma ve ortalama kombine özgün lezyonların (ayarlanmış ortalama sayı kladribin için 3,5mg/kg ve plasebo grupları için sırasıyla 0,43 ve 1,72'ydi) sayısında %74 azalma vardı (3 MRGsonucunun tümü genelinde p <0,001).

6 aylık doğrulanmış EDSS progresyonuna kadar geçen sürenin post-hoc analizinde, engellilik progresyonu riskinde kladribin 3,5 mg/kg grubunda plaseboya kıyasla %47 azalma görüldü(risk oranı = 0,53, %95 GA [0,36, 0,79], p <0,05); plasebo grubunda 10. persantile 245 gündeulaşıldı ve kladribin 3,5 mg/kg grubunda çalışma döneminin tümü boyunca hiç ulaşılmadı.

14

Yukarıdaki Tablo 3'te gösterildiği gibi, daha yüksek kümülatif dozlar herhangi klinik olarak anlamlı bir yarar eklemedi ancak daha yüksek >grad 3 lenfopeni insidansıyla ilişkiliydi (5,25mg/kg grubunda %44,9 ve 3,5 mg/kg grubunda %25,6).

CLARITY çalışmasını tamamlayan hastalar, CLARITY uzatma çalışmasına kaydedilebiliyordu. Bu uzatma çalışmasında 806 hasta 96 haftalık çalışma döneminde plaseboveya kümülatif 3,5 mg/kg kladribin dozu (CLARITY'de kullanılana benzer bir rejimde)almıştır. Bu çalışmanın primer amacı güvenlilik olup, etkililik sonlanma noktaları keşifseldi.

2 yıllık sürede 3,5 mg/kg doz alan hastalarda relapsların sıklığını azaltma ve engellilik progresyonunu yavaşlatma etkisinin büyüklüğü 3. ve 4. yıllarda korundu (bkz. bölüm 4.2).

Yüksek hastalık aktivitesi olan hastalardaki etkililik

Yüksek hastalık aktivitesi olup, önerilen 3,5 mg/kg kümülatif dozunda oral kladribin tedavisi alan hastalarda post-hoc alt grup etkililik analizleri yürütülmüştür. Bunlar arasında

• Diğer DMD'ler ile tedavi alırken önceki yılda 1 relaps yaşayan ve en az 1 T1 Gd+ lezyonuya da 9 veya daha fazla T2 lezyonu olan hastalar,

• DMD tedavisi alıyor olsa da olmasa da önceki yılda 2 veya daha fazla relaps yaşayanhastalar.

CLARITY verilerinin analizlerinde relapslar üzerinde tutarlı bir tedavi etkisi gözlenmiş olup, yıllık relaps oranı kladribin gruplarında 0,16 ila 0,18 aralığındaydı ve plasebo grubunda 0,47ila 0,50'ydi (p <0,0001). Genel popülasyona kıyasla kladribinin engellilik progresyonu riskini%82 azalttığı 6 aylık sürdürülebilir engelliliğe kadar geçen sürede daha fazla etki gözlenmiştir(risk oranı = 0,18, %95 GA [0,07, 0,47]). Engellilik progresyonunun 10. persantiline plaseboiçin 16 ve 23 hafta arasında ulaşıldı, buna karşılık kladribin grupları için tüm çalışma boyuncaulaşılmadı.

Tekrarlayan sekonder progresif MS

İnterferon-betaya ek olarak kladribin tedavisi alan hastalarda plasebo + interferon-betaya karşı yapılan destekleyici bir çalışmaya da sınırlı sayıda sekonder progresif MS'i olan hasta (26hasta) dahil edilmiştir. Bu hastalarda kladribin 3,5 mg/kg tedavisi, yıllık relaps oranındaplaseboya kıyasla azalma sağlamıştır (0,03'e

karşı

0,30, risk oranı: 0,11, p <0,05). Ataklar veiyileşmelerle giden MS hastaları ve tekrarlayan sekonder progresif MS'i olan hastalar arasındayıllık relaps oranında fark yoktu. Her iki alt grupta da engellilik progresyonu üzerinde bir etkigösterilememiştir.

Sekonder progresif MS'i olan hastalar CLARITY çalışmasına dahil edilmemiştir. Ancak sekonder progresif MS için vekil olarak başlangıç EDSS puanı >3,5 ile tanımlanan CLARITYve ONWARD hastalarını içeren karışık bir kohortun post-hoc analizinde, yıllık relaps oranında3'ün altında EDSS puanı olan hastalara benzer bir azalma görülmüştür.

15

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Kurumu, multipl sklerozda tüm pediyatrik popülasyon alt kümelerinde MAVENCLAD ile yapılan çalışmaların bulgularını ibraz etme yükümlülüğünü kaldırmıştır(pediyatrik kullanıma ilişkin bilgiler için bkz. Bölüm 4.2).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Kladribin, biyolojik olarak aktif hale gelmek için hücre içi olarak fosforillenen bir ön ilaçtır. MS hastalarında ve maligniteleri olan hastalarda ve

in vitro

sistemlerde oral ve intravenözuygulamayı takiben kladribin farmakokinetiği çalışılmıştır.

Emilim

Oral uygulamayı takiben kladribin hızla emilir. 10 mg kladribin uygulaması, kladribin ortalama Cmaks değerinin 22 ila 29 ng/ml aralığında ve buna tekabül eden ortalama EAA değerinin 80ila 101 ng.sa/ml aralığında olmasını sağlamıştır (farklı çalışmaların aritmetik ortalamaları).

Oral kladribin açlık durumunda verildiğinde medyan Tmaks 0,5 saat olarak bulundu (aralık 0,5 ila 1,5 sa). Yüksek yağlı öğün ile uygulandığında kladribin emilimi gecikmiştir (medyan Tmaks1,5 sa, aralık 1 ila 3 sa) ve Cmaks %29 (geometrik ortalamaya göre) azalmış ve EAAdeğişmemiştir. 10 mg oral kladribinin biyoyararlanımını yaklaşık %40'tı.

Dağılım

Dağılım hacmi geniş olup, yaygın doku dağılımına ve hücre içi alımına işaret ediyordu. Çalışmalar, 480 ila 490 L aralığında ortalama kladribin dağılım hacmi gösterdi. Kladribininplazma protein bağlanması %20 olup, plazma konsantrasyonundan bağımsızdır.

Kladribinin, biyolojik membranlar genelinde dağılımı ENT1, CNT3 ve BCRP gibi çeşitli taşıyıcı proteinler ile kolaylaştırılır.

İn vitro

çalışmalar kladribin dışa akışının yalnızca minimum düzeyde P-gp ilişkili olduğuna işaret etmektedir. P-gp inhibitörleri ile klinik olarak önemli etkileşimler beklenmez. P-gpindüksiyonunun, kladribin biyoyararlanımı üzerindeki potansiyel sonuçları resmi olarakçalışılmamıştır.

İn vitro

çalışmalar, insan hepatositlerine ihmal edilebilir taşıyıcı-aracılı kladribin alımı göstermiştir.

Kladribin, kan beyin bariyerini geçme potansiyeline sahiptir. Kanser hastalarında yapılan küçük bir çalışmada, yaklaşık 0,25 beyin-omurilik sıvısı/plazma konsantrasyonu oranı gösterilmiştir.

Kladribin ve/veya fosforillenmiş metabolitleri insan lenfositlerinde önemli düzeyde birikir ve tutulur.

İn vitro,

hücre içi ve dışı birikim oranları kladribin maruziyetinden 1 saat sonra 30 ila40 civarında bulunmuştur.

16

Biyotransformasyon

Kladribinin metabolizması, MS hastalarında tek 10 mg'lik tabletin ve tek 3 mg'lik intravenöz dozun uygulanmasını takiben çalışılmıştır. Hem oral hem de intravenöz uygulamayı takiben,kladribin ana bileşiği, plazma ve idrarda bulunan ana bileşendi. 2-Kloroadenin metaboliti,plazma ve idrarda minör bir metabolitti, yani oral uygulama sonrasında plazma ana ilaçmaruziyetinin yalnızca <%3'ünden sorumluydu. Plazma ve idrarda diğer metabolitler yalnızcaeser miktarlarda bulundu.

Hepatik

in vitro

sistemlerde ihmal edilebilir kladribin metabolizması gözlenmiştir (en az %90'ı değişmemiş kladribindir).

Kladribin, sitokrom P450 enzimleri için geçerli bir substrat değildir ve anlamlı düzeyde CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ve CYP3A4 inhibitörüolarak işlev gösterme potansiyeli göstermez. Bu enzimlerin inhibisyonunun veya genetikpolimorfizmlerin (örn., CYP2D6, CYP2C9 veya CYP2C19) kladribin farmakokinetiği veyamaruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı etkilere neden olması beklenmez. KladribininCYP1A2, CYP2B6 ve CYP3A4 enzimleri üzerinde klinik olarak anlamlı indükleyici etkisiyoktur.

Hedef hücrelere girdikten sonra kladribin, DCK (ve ayrıca mitokondride deoksiguanozin kinaz) ile kladribin monofosfata (Cd-AMP) fosforillenir. Cd-AMP daha ileri düzeyde, kladribindifosfata (Cd-ADP) ve kladribin trifosfata (Cd-ATP) fosforillenir. Cd-AMP'nindefosforilasyonu ve deaktivasyonu sitoplazmik 5'-NTaz ile katalizlenir. Kronik miyelojenlösemisi olan hastalarda yapılan bir hücre içi Cd-AMP ve Cd-ATP farmakokinetiğiçalışmasında, Cd-ATP düzeyleri Cd-AMP düzeylerinin yaklaşık yarısıydı.

Cd-AMP'nin hücre içi yarı ömrü 15 saatti. Cd-ATP'nin hücre içi yarı ömrü 10 saatti.

Eliminasyon

Çeşitli çalışmalardan edinilen birleştirilmiş popülasyon farmakokinetiği verilerine göre, medyan eliminasyon değerleri renal klirens için 22,2 L/sa ve renal olmayan klirens için 23,4L/sa şeklindeydi. Renal klirens glomerül filtrasyon hızını aşmış olup kladribinin aktif renaltübüler sekresyonuna işaret ediyordu.

Kladribin atılımının renal olmayan kısmı (yaklaşık %50), ihmal edilebilir hepatik metabolizmadan ve aktif kladribin maddesinin (Cd-ATP) hedef alınan hücre içi kompartmanda(yani lenfositler) yaygın hücre içi dağılım ve tuzaklanma göstermesi ve sonrasında hücre içiCd-ATP'nin bu hücrelerin yaşam döngüsü ve eliminasyon yolaklarına göre atılımındanoluşmaktadır.

Popülasyon farmakokinetiği analizindeki tipik bir hasta için hesaplanan terminal yarı ömür yaklaşık 1 gündür. Ancak bu, bu yarı ömrün EAA'nın yalnızca küçük bir kısmından sorumluolması nedeniyle günde bir kez dozlama sonrasında herhangi bir ilaç birikimine neden olmaz.

17

Doza ve zamana bağımlılık

Kladribinin 3 ila 20 mg doz aralığı genelinde oral uygulanmasından sonra Cmaks ve EAA dozla orantılı şekilde artmış olup, emilimin 20 mg'lik oral doza kadar hız veya kapasite sınırlıproseslerden etkilenmediğine işaret ediyordu.

Plazmadaki kladribin konsantrasyonunda tekrarlı dozlama sonrasında anlamlı bir birikim gözlenmemiştir. Kladribin farmakokinetiğinin, tekrarlı uygulama sonrasında zamana bağımlışekilde değişebileceğine dair bir işaret yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Kladribinin, yaşlı ya da pediyatrik MS hastalarındaki ya da böbrek veya karaciğer yetmezliği olan gönüllülerdeki farmakokinetiğini değerlendirmek için yürütülen bir çalışma olmamıştır.

Popülasyon kinetiği analizinde, yaş (aralık 18 ila 65 yaş) ya da cinsiyetin kladribin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi gösterilmemiştir.

Böbrek yetmezliği

Kladribinin renal klirensinin, kreatinin klirensine bağlı olduğu gösterilmiştir. Normal böbrek fonksiyonu ve hafif böbrek yetmezliği olan hastaların dahil edildiği bir popülasyonfarmakokinetiği analizine göre, hafif böbrek yetmezliği (CLCR = 60 ml/dk) olan hastalardakitotal klirensin orta düzeyde azalması ve maruziyette %25'lik bir artışa neden olmasıbeklenmektedir.

Karaciğer yetmezliği

Kladribin eliminasyonunda karaciğer fonksiyonunun rolü ihmal edilebilir olarak değerlendirilir.

Farmakokinetik etkileşimler

MS hastalarında yapılan bir etkileşim çalışması, 10 mg oral kladribinin biyoyararlanımının pantoprazol ile birlikte uygulandığında değişmediğini göstermiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan modellerinde yapılan kladribinin klinik dışı güvenlilik, farmakolojik ve toksikolojik değerlendirmesinde kladribinin farmakolojik mekanizmasından predikte edilenler dışındaanlamlı bir bulgu ortaya çıkmamıştır

.

Farelerde ve maymunlarda 1 yıllık süreye kadarparenteral yollardan (intravenöz ve subkütan) uygulanan tekrarlı doz toksikoloji çalışmalarındatanımlanan primer hedef organlar lenfoid ve hematopoietik sistemdi. Kladribinin subkütanyoldan maymunlara daha uzun süreli (14 siklüs) uygulanmasından sonraki diğer hedef organlarböbrekler (renal tübüler epitelin karyomegalisi), adrenal bezler (korteks atrofisi ve azalmışvakuolizasyon), gastrointestinal sistem (mukoza atrofisi) ve testislerdi. Böbrekler üzerindekietkiler farelerde de görüldü.

18

Mutajenisite

Kladribin, DNA ipliklerine bağlanır ve DNA sentezi ve onarımını inhibe eder. Kladribin, bakterilerde veya memeli hücrelerde gen mutasyonunu indüklememiştir ancak beklenen klinikCmaks'ın 17 kat üzerindeki bir konsantrasyonda

in vitroin vivo

klastojenisite, test edilen en düşük dozolan 10 mg/kg'de tespit edildi.

Karsinojenisite

Kladribinin karsinojenik potansiyeli, farelerde subkütan uygulamanın yapıldığı uzun süreli 22 aylık bir çalışmada ve transgenik farelerde oral uygulamanın yapıldığı kısa süreli 26 haftalıkçalışmada değerlendirilmiştir.

• Farelerdeki uzun dönemli karsinojenisite çalışmasında kullanılan en yüksek doz, faremikronükleus çalışmasında genotoksik olduğu görülen 10 mg/kg'dı. (maksimum günlükdoz olan 20 mg kladribin alan hastalarda EAA'da beklenen insan maruziyetinin yaklaşık16 katına eşdeğer). Farelerde lenfoproliferatif bozuklukların ya da diğer tümör tiplerinin(çoğunlukla adenom olan Harderian bezi tümörleri dışında) insidansında artışgörülmemiştir. Harderian bezi tümörleri, insanlarda karşılaştırılabilir anatomik yapıolmadığı için klinik düzeyde önemli olarak değerlendirilmez.

• Tg rasH2 farelerdeki kısa süreli karsinojenisite çalışmalarında, 30 mg/kg/gün dozuna(maksimum günlük doz olan 20 mg kladribin alan hastalarda EAA'da beklenen insanmaruziyetinin yaklaşık 25 katına eşdeğer) kadar test edilen hiçbir dozda lenfoproliferatifbozuklukların veya diğer tümör tiplerinin insidansında kladribin ilişkili artışgörülmemiştir.

Kladribin aynı zamanda subkütan yoldan uygulama yapılan 1 yıllık maymun çalışmasında değerlendirilmiştir. Bu çalışmada lenfoproliferatif bozuklukların insidansında artışgörülmemiştir ve tümör görülmemiştir.

Kladribinin genotoksisite potansiyeli olsa da fare ve maymunlardaki uzun dönemli veriler, insanlarda geçerli artmış karsinojenisite riskine ilişkin herhangi bir kanıt göstermemiştir.

Üreme toksisitesi

Yavrunun dişi fertilitesi, üreme fonksiyonu ya da genel performansı üzerinde bir etki gösterilmemiş olsa da kladribinin, gebe farelere uygulandığında embriyoletal olduğugösterilmiştir ve bileşik, fare (aynı zamanda yalnızca erkeklerin tedavisini takiben) vetavşanlarda teratojenik bulunmuştur. Gözlenen embriyoletal ve teratojenik etkiler, kladribininfarmakolojik mekanizmaları ile uyumludur. Erkek fare fertilite çalışmasında, humerus ve/veyafemurun distal uzantılarının bir kısmında agenezi olan malformasyonlu fetüsler görülmüştür.Bu çalışmada etkilenen fare fetüslerinin insidansı, bu fare suşundaki spontan ameli ve fokomeliinsidansıyla aynı aralıkta olmuştur. Ancak kladribin genotoksisitesi düşünüldüğünde farklılaşan

sperm hücrelerinin potansiyel genetik değişimiyle ilişkili erkek aracılı etkiler dışlanamaz.

^{r r}•'Bubelge, güvenli eleKtfoniK miza ile imzalanmıştır.^y

Belge Do

19

Kladribin erkek farelerin fertilitesini etkilememiştir, ancak gözlenen testiküler etkiler, testiküler ağırlıkta azalma ve motil olmayan sperm sayısında artış olmuştur. Maymunlarda testikülerdejenerasyon ve hızlı progresif motilitesi olan spermatozoonlarda reversibl azalma dagörülmüştür. Histolojik olarak testiküler dejenerasyon yalnızca 1 yıllık subkütan toksisiteçalışmasında bir erkek maymunda görülmüştür.

6 FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Hidroksipropilbetadeks (2-hidroksipropil-B-siklodekstrin)

Sorbitol

Magnezyum stearat Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

48 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Nemden korumak için orijinal ambalajında muhafaza ediniz.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Çocuk emniyetli dış karton içine konulmuş karton cüzdan içinde bulunan yönelimli poliamid (OPA)/alüminyum (Al)/polivinil klorür (PVC) - alüminyum (Al) blister.

1, 4, 5, 6, 7 veya 8 tablet içeren ambalaj büyüklükleri mevcuttur.

Tüm ambalaj büyüklükleri satışa sunulmayabilir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne” uygun olarak imha edilmelidir.

Sitotoksik ve sitotoksik beşeri tıbbi ürünlerin kullanımları sonucu boşalan iç ambalajlarının atıkları TEHLİKELİ ATIKTIR ve bu atıkların yönetimi 02/04/2015 tarihli ve 29314 sayılıResmi Gazetede yayımlanan Atık Yönetimi Yönetmeliğine göre yapılır.

20

7 RUHSAT SAHİBİ

Merck İlaç Ecza ve Kimya Tic. A.Ş.

Atatürk Mh. Ertuğrul Gazi Sk.

Metropol İstanbul Sit. C2 Apt. No: 2A/20,

Ataşehir/İstanbul Tel: 0216 578 66 00Faks: 0216 469 09 22

8 RUHSAT NUMARASI

2019/398

9 İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 18.08.2019 Ruhsat yenileme tarihi: -

10 KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

¹

²

³