Klinik çalışmalarda, advers reaksiyonlar ile ilişkili hiçbir doz aşımı bildirilmemiştir.

Doz aşımı durumunda, bir sağlık profesyoneline danışılması ve hastanın klinik durumunun yakından izlenmesini kapsayan destekleyici tıbbi bakım sağlanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kas-iskelet sistemi bozukluklarında kullanılan diğer ilaçlar,

ATC kodu: M09AX07

Etki Mekanizması

Nusinersen, SMN2 pre-messenger ribonükleik asidinin (pre-mRNA) intron 7'de bulunan intronik splice silencing bölgesine (ISS-N1) bağlanarak survival motor nöron 2 (SMN2)messenger ribonükleik asit (mRNA) transkriptlerinde ekson 7 inklüzyonunun oranını arttıranbir antisens oligonükleotiddir (ASO). Bu bağlanma ile ASO, normalde splicingi baskılayansplicing faktörlerin yerine geçer. Bu faktörlerin yer değişimi, SMN2 mRNA'sında ekson 7'nintutulmasına neden olur ve dolayısıyla SMN2 mRNA üretildiğinde, tam uzunlukta fonksiyonelSMN proteinine çevrilebilir.

SMA, kromozom 5q üzerindeki SMN1 genindeki mutasyondan kaynaklanan ilerleyici bir nöromüsküler hastalıktır. SMN1 geninin yanında yer alan ve ikinci bir gen olan SMN2, azmiktarda SMN proteini üretiminden sorumludur. SMA, SMN2 gen kopyasının az sayıdaolmasıyla bağlantılı olarak hastalık şiddetinin ve semptomların ortaya çıkış yaşının değiştiğiklinik bir hastalık yelpazesidir.

7 / 20

Klinik etkililik ve güvenlilik

Semptomatik hastalarİnfantil başlangıç

Çalışma CS3B (ENDEAR), SMA tanısı alan (semptom başlangıçları 6 aydan önce olan), <7 ay olan 121 semptomatik infant ile yapılan Faz 3, randomize, çift kör, sham-prosedür kontrollü birçalışmadır. CS3B, SPINRAZA'nın motor fonksiyon ve sağkalım üzerine etkisinideğerlendirmek üzere tasarlanmıştır. Hastalar, ya SPINRAZA (onaylanan doz rejimine göre) yada sham kontrol grubuna 2:1 oranında 6 ila 442 gün arasında değişen bir tedavi rejiminerandomize edilmiştir.

SMA klinik belirtilerinin ve semptomlarının ortaya çıktığı medyan yaş, SPINRAZA ile tedavi edilenler ve sham-kontrol gruplarında sırasıyla 6,5 hafta ve 8 haftaydı, hastaların %99'u SMN2geninin 2 kopyasını taşımaktaydı ve bu nedenle muhtemel Tip I SMA kabul edilmiştir.Hastaların ilk dozu aldığı medyan yaş, tedavi alan hastalarda 164,5 gün ve sham-kontrolhastalarında 205 gündü. Başlangıç hastalık karakteristikleri, Sham-kontrol hastalarına kıyaslaSPINRAZA tedavisi alan hastalarda daha yüksek oranda görünen paradoksal solunum (%66'yakarşı %89), pnömoni ve solunum semptomları (%22'ye karşı %35), yutma ve beslenmegüçlükleri (%29'a karşı %51) ve solunum desteği gereksinimi (%15'e karşı %26) haricindebüyük ölçüde benzerdi.

Son analizde, sham-kontrol grubuna (%0) (p<0,0001) göre SPINRAZA grubunda (%51), hastaların istatistiksel olarak anlamlı büyük bir yüzdesi “motor kilometre taşları yanıtlı”tanımına ulaşmışlardır. Ölüme veya kalıcı ventilasyona (akut reversible bir olay ya datrakeostomi olmaksızın >21 gün boyunca >16 saat ventilasyon/gün) kadar geçen zaman primersonlanım noktası olarak değerlendirilmiştir. Olaysız sağkalım, genel sağkalım, bir motorkilometre taşı yanıtlı hasta tanımına ulaşılması ve başlangıçtan itibaren Children's Hospital ofPhiladelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP INTEND) skorunda en az 4 puaniyileşme gösteren hastaların yüzdesinde Sham-kontrol grubuna kıyasla SPINRAZA grubunda,istatistiksel olarak anlamlı etkiler görülmüştür (Tablo 2).

Etkililik setinde, SPINRAZA grubunda 18 hastada (%25) ve sham-kontrol grubunda 12 hastada (%32) kalıcı ventilasyon gerekmiştir. Bu hastalardan, protokolde tanımlanan motor kilometretaşı yanıt kriterini karşılayanların sayısı SPINRAZA grubunda 6 (%33) ve sham-kontrolgrubunda 0'dır (%0).

8 / 20

²Son analizde, olaysız sağkalım ve genel sağkalım tedavi amacına yönelik (intent to treat) popülasyon kullanılarak değerlendirilmiştir (ITT SPİNRAZA n=80; sham-kontrol n=41).

³Son analizde, CHOP INTEND ve motor kilometre taşları analizleri Etkililik seti kullanılarak yapılmıştır (SPİNRAZA n=73; Sham-kontrol n=37).

⁴183. gün, 302. gün ve 394. gün çalışma ziyaretlerinin sonrasında değerlendirilmiştir.

⁵ Hammersift Infant Neurological Examination (HINE) bölüm 2'ye göre: tekme kabiliyeti (ya da azami skorda) >2 puan artış,YA DA başın kontrolü, yuvarlanma, oturma, emekleme, ayakta durma ve yürüme motor kilometre taşlarında >1 puan artış, VEmotor kilometre taşlarında kötüleşme olandan daha fazla kategoride iyileşme olması, primer analiz için yanıt kriteri olaraktanımlanmıştır.

⁶ Hastalık süresine göre katmanlı log-rank testine dayanarak

CHOP INTEND'deki iyileşmenin boyutu Şekil 1'de gösterilmiştir (her hasta için başlangıçtan itibaren skordaki değişim).

9 / 20

Şekil 1: Başlangıçtan 183. Gün, 302. Gün ve 394. gün sonrası çalışma vizitlerinde CHOP INTEND değişimi - Endear Çalışması/CS3B (Etkililik Seti, ES)

Not 1: 0. Satırdaki en kısa çubuklar hiçbir değen göstermez. Not 2: Etkililik setindeki 110 hastanın 29'u öldü (SPİNRAZA grubundan 13(%18), kontrol grubundan 16 (%43)), 3'ü ölüm dışında nedenlerle ayrıldı (SPİNRAZA grubundan 2(%3), kontrol grubundan 1(%3)) ve bunedenle ES'nin bu analizine dahil edilmedi.

Bu hastaların uzun süreli takibini sağlamak için, CS3B çalışmasının sonunda, 89 hasta (Spinraza: n= 65; Sham kontrol: n= 24) CS11 çalışmasına (SHINE) kaydolmuştur. CS11çalışması, daha önce diğer Spinraza klinik çalışmalarına katılan SMA hastaları için açık uçluuzatılmış bir çalışmadır. CS11 çalışmasında, 655 günden 592 güne kadar uzayan tedaviboyunca (medyan 289 gün) ara analiz sırasında tüm hastalar Spinraza almışlardır. CS11çalışmasına en büyük faydanın gözlendiği erken tedaviye başlayan hastalar yanında CS3B'deSPINRAZA tedavisine devam edenler ve CS11 çalışmasında SPİNRAZA tedavisi başlananhastalarda fayda görmüşlerdir (Şekil 3). CS11 çalışmasının başlangıcında ve ara analizindesürekli ventilasyon uygulanmayan hastalar çoğunlukla hayatta kalmıştır.

CSB3 çalışmasındaki Spinraza'ya randomize edilen hastalar ve CS11 çalışma deneyimlerinde, ölüm veya sürekli ventilasyon medyan zamanı 73 haftadır. CS11 çalışması ara analizinde 65hastanın 61'i (94) hayatta kalmıştır. CS3B çalışmasında sürekli ventilasyon tanımı kapsamınagirmeyen 45 hastanın 38'i (%84), CS11 çalışmasının ara analizde sürekli ventilasyon olmadanhayatta kalmıştır. Ortalama motor kilometre taşında artış (HINE-Section 2) (2,1; SD 4,36;n=22) ve CHOP INTEND (4,68; SD 3,993, n=22) skorları CS11 çalışmasının başlangıcından304. çalışma gününe kadar gözlenmiştir.

CS11 çalışmasında ilk Spinraza uygulaması başlatılan hastalarda (n=24; CS3B çalışmasındaki sham-kontrol) medyan yaş 17,8 ay ( 10-23 ay aralığı) ve CS11 çalışma başlangıcında ortalamaCHOP İNTEND skoru 17.25 (2,0-46,0) idi. Ara analizde 24 hastanın 22'si (92%) hayattakalmıştır. CS3B çalışmasında sürekli ventilasyon tanımını karşılamayan 12 hastanın (%50) 7'si(%58) CS11 çalışmasında sürekli ventilasyon gereksinimi olmadan hayatta kalmıştır. CS11çalışmasında Spinraza uygulamasının başlatılmasından sonra ölüm veya sürekli ventilasyon

10 / 20

medyan zamanı 50.9 hafta olmuştur. Ortalama motor kilometre taşında artış (HINE-Section 2) (1.2; SD 1,8; n=12) ve CHOP INTEND (3,58; SD 7,051 n=12) skorları CS11 çalışmasınınbaşlangıcından 304. çalışma gününe kadar gözlenmiştir.

Bu sonuçlar, SMA tanısı alan semptomatik hastalarda açık etiketli bir faz 2 çalışma (CS3A) ile desteklenmiştir. Klinik belirtilerin ve semptomların ortaya çıktığı medyan yaş 56 gündü vehastalar ya 2 SMN2 gen kopyası (n=17) ya da 3 SMN2 gen kopyası (n=2) taşımaktaydı (SMN2gen kopya sayısı bilinmeyen 1 hasta). Bu çalışmadaki hastalar muhtemel Tip 1 SMA olarakdüşünülmektedir. İlk dozun alındığı medyan yaş 162 gündür.

Primer sonlanım noktası, motor kilometre taşlarında bir veya daha fazla kategoride iyileşme olan hastaların oranıydı (HINE bölüm 2'ye göre: tekme kabiliyeti ya da gönüllü kavramada >2puan artış [ya da azami skorda], YA DA başın kontrolü, yuvarlanma, oturma, emekleme, ayaktadurma ve yürüme motor kilometre taşlarında >1 puan artış). Zamanla 20 hastanın 12'si (%60),zaman içinde ortalama motor kilometre taşı ulaşımında sürekli iyileşme ile primer sonlanımnoktasını karşılamıştır. Başlangıçtan 1072. güne kadar ortalama CHOP INTEND skorundasürekli bir iyileşme gözlendi (ortalama değişim 21,30). Genel olarak, 20 hastanın 11'i (%55)veri kesiminden önceki son çalışma vizitlerinde toplam CHOP INTEND skorunda >4 puan artışile sonlanım noktasını karşılamıştı. Kayıtlı 20 hastanın 11'i (%55) hayatta kalmıştır ve sonziyarette sürekli ventilasyondan muaf tutulmuştur. 4 hasta kalıcı ventilasyon tanımınıkarşılamış ve 5 hasta ise çalışma süresince kaybedilmiştir.

Geç başlangıç

Çalışma CS4 (CHERISH), geç başlangıçlı SMA'sı olan (semptomların 6 aydan sonra başladığı) 126 semptomatik hastada yürütülen randomize, çift kör, sham-prosedür kontrollü bir faz 3çalışmasıdır. Hastalar, 2:1 oranında ya SPİNRAZA (3 yükleme dozu ve sonrasında her 6 aydabir idame dozu ile dozlanan) veya sham-kontrol gruplarında 324. günden 482. güne değişenuzunluktaki tedavilerine 2:1 oranında randomize edilmiştir.

Taramadaki medyan yaş 3 yıl ve SMA'nın klinik belirti ve semptomlarının başladığı medyan yaş 11 aydı. Hastaların çoğunluğu (%88) 3 SMN2 gen kopyası (%8'i 2 kopya, %2'si 4 kopyave %2'si bilinmeyen sayıda kopya) taşımaktaydı. Başlangıçta, hastaların ortalamaHammersmith Fonksiyonel Motor Skalası Genişletme (HFMSE) skoru 21,6, ortalama revizeüst ekstremite modülü (RULM) 19,1 idi, hepsi bağımsız bir şekilde oturmuştu ve hiçbir hastabağımsız yürümemişti. Bu çalışmadaki hastalar muhtemel Tip II ya da III SMA hastası olarakkabul edildiler. Başlangıç hastalık özellikleri, desteksiz ayakta durma kabiliyetini halenkaybetmemiş hastaların (SPİNRAZA grubunda hastaların %13'ü ve sham-kontrol grubundahastaların %29'u) veya destekle yürüyen hastaların (SPİNRAZA grubunda hastaların %24'ü vesham-kontrol grubunda hastaların %33'ü) oranındaki bir dengesizlik dışında genel olarakbenzerdi.

Son analizde, SPİNRAZA ile tedavi edilen hastalarda, sham-kontrol hastalarına kıyasla HFMSE skorunda başlangıçtan itibaren 15. aya kadar istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşmegözlendi (Tablo 3, Şekil 2). Analiz ITT (tedavi amacına yönelik) popülasyonda (SPİNRAZA:

11 / 20

n=84; sham-kontrol: n=42) gerçekleştirildi ve çoklu imputasyon yöntemi kullanılarak 15. ay ziyareti olmayan hastalar için başlangıç sonrası HFMSE verileri tamamlandı. 15. ayda gözlenendeğerlere sahipolan ITT popülasyonundaki hastaların alt kümesinin bir analizinin tutarlı,istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar verdiği kanıtlandı. 15. Ay'da gözlenen değerlere sahipolanlardan, Spinraza ile tedavi edilen deneklerin daha yüksek bir oranının iyileşme gösterdiği(sırasıyla %41'e karşı %73) ve daha düşük bir oranda Spinraza ile tedavi edilen deneklerintoplam HFMSE skorunda sham-kontrolüne kıyasla kötüleşme olduğu (sırasıyla %44'e karşı%23) görülmüştür. Fonksiyonel önlemleri ve WHO motor kilometre taşı başarısını içerenikincil sonlanım noktaları resmen istatistiksel olarak test edilmiş ve Tablo 3'te açıklanmıştır.

Semptomların başlangıcından hemen sonra tedavinin başlatılması, gecikmiş tedavi başlangıcı olanlara kıyasla motor fonksiyonlarda daha erken ve daha büyük iyileşme kaydedilmesinisağlamıştır, bununla beraber sham-kontrol grubuna nazaran her iki grup da fayda görmüştür.

Tablo 3: Son analizde primer ve sekonder sonlanım noktaları - Çalışma CS4¹

¹ CS4, primer sonlanım noktasında olumlu istatistiksel analizin ardından sonlandırılmıştır (sham-kontrolhastalarına kıyasla HFMSE skorunda istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme gözlenmiştir (sham-kontrol grubunakarşı Spinraza: -1,9'a karşı 4,0; p = 0,0000002)).

² Tedavi Amaçlı Nüfus kullanılarak değerlendirilmiştir (Spinraza n = 84; Sham-kontrol n = 42); 15. ay ziyaretiolmayan hastalar için veri çoklu implantasyon yöntemi kullanılarak uygulandı.

³ En küçük kareler ortalaması

⁴15. Ay Etkililik Seti kullanılarak değerlendirilmiştir (Spinraza n = 66; Sham kontrolü n = 34; kayıp veriler bulunduğunda, analizler tamamlanan verilere dayandırılmaktadır.

⁵ Her bir deneğin taramadaki yaşı ve başlangıçta HFMSE skoru için tedavi etkisi ve uyum ile lojistik regresyonadayanır.

⁶ Nominal p değeri

12 / 20

Şekil 2: HFMSE skorunun başlangıcından zaman içindeki son analizde (ITT) ortalama değişim - Çalışma CS4 ^1,2

lÇoklu imputasyon yöntemi kullanılarak 15. ay ziyareti olmayan hastalar için veriler 2+/- standart hatayı gösteren hata çubukları

CS4 (CHERISH) çalışması tamamladıktan hemen sonra 125 hasta, tüm hastaların Spinraza aldığı CS11'e (SHINE) çalışmasına kaydedildi. Ara analiz zamanında tedavi süresinin uzunluğu74 günden 474 güne kadar değişmekteydi (medyan 250 gün). Spinraza ile tedavi edilenhastaların çoğu motor fonksiyonlarda stabilizasyon veya iyileşme gösterirlerken, en büyükiyileşme erken tedavi başlangıcında gözlenmiştir.

Çalışma CS4'te Spinraza tedavisi başlatılan hastalarda (n= 39), stabilizasyon veya ortalama HFMSE (0,2; SD 3,06) ve RULM (0,7; SD 2,69) skorlarında ek iyileşmeler başlangıçtan CS11çalışmasının 265. gününe kadar gözlenmiştir.

Bu sonuçlar, 2 açık etiketli çalışma ile (CS2 ve CS12 çalışmaları) ile desteklenmiştir. İlk dozlarını Çalışma CS2'de alan 28 hasta analize dahil edildi ve sonrasında uzatma fazı olanÇalışma CS12'ye transfer edildi. Bu çalışmalara ilk dozlarını 2 ila 15 yaşları arasında alanhastalar kayıt edilmiştir. 28 hastadan 3 tanesi, son çalışma vizitlerinde en az 18 yaşındalardı. 28hastadan 1'i 2 SMN2 gen kopyasına, 21 tanesi 3 gen kopyasına ve 6 tanesi 4 gen kopyasınasahipti.

Hastalar 3 yıldan fazla süren bir tedavi periyodunda değerlendirilmiştir. Tip II SMA hastalarında başlangıç HFMSE skorlarında 253'üncü günde ortalama 5,1 (SD 4,05, n=11) ve 1050'nci günde

13 / 20

ortalama 9,1 (SS 6,61, n=9) kalıcı iyileşme gözlenmiştir. Plato olmaksızın, 253 gün sonrasında ortalama skor 26,4 (SD 11,91) ve 1050 gün sonrasında ortalama skor 31,3 (SD 13,02) idi. TipIII SMA hastalarında, başlangıçtan itibaren HFMSE skorunda 253 gün sonrasında ortalama 1,3(SD 1,87, n=16) ve 1050 gün sonrasında ortalama 1,2 (SD 4,64, n=11) toplam skorda iyileşmegörülmüştür. Ortalama toplam skor 253 gün sonrasında 49,8 (SD 12,46) ve 1050 gün sonrasında52,6 (SD 12,78) idi.

Tip II SMA'lı hastalarda Üst Ekstremite Modülü testi, 253 gün sonrasında ortalama 1,9 (SD 2,68, n= 11) ve 1050 gün sonrasında ortalama 3,5 (SD 3,32, n= 9) ortalama iyileşme ileyürütülmüştür. Ortalama toplam skor 253 gün sonrasında 13,8 (SD 3,09) ve 1050 günsonrasında 15,7'dir (SD 1,92).

6MWT (6 dakika yürüme testi) sadece ambulatuvar hastalarda yapılmıştır. Bu hastalarda, ortalama iyileşme 253 gün sonrasında 28,6 metre (SD 47,22, n=12) ve 1050 gün sonrasında

86.5 metre (SD 40,58, n=8) olarak gözlendi. Ortalama 6 MWT uzunluğu, 253 gün sonrasında

278.5 metre (SD 206,46) ve 1050 gün sonrasında 333,6 metre (SD 176,47) dir. Daha öncedenbağımlı ambulatuvar olan 2 (Tip III) hasta ve ambulatuvar olmayan bir (Tip II) hasta bağımsızyürümeyi başarmışlardır.

Tarama yaşı veya SMN2 kopya numarası çalışma CS4 veya CS3B'ye uygun olmayan hastalar için ek bir klinik çalışma olan CS7 (EMBRACE) açılmıştır. CS7, infantil başlangıçlı SMA (<6ay) veya geç başlangıçlı SMA (>6 ay) ve uzun süreli açık etiketli uzatma çalışması fazını (2.bölüm) takip eden 2 veya 3 SMN2 kopyası (1. bölüm) teşhisi konan hastalarda randomize, çiftkör, sham-prosedür kontrollü bir faz 2 çalışmasıdır. Çalışmanın 1. bölümünde, hastalar medyan302 gün takip edildiler.

Spinraza alan tüm hastalar Bölüm 1'in erken sonlanması itibariyle hayatta kalmıştır, ancak kontrol kolundaki bir hasta 289. çalışma gününde hayatını kaybetmiştir. Ek olarak, Spinrazaveya sham-kontrol grubundaki hiçbir hastada sürekli ventilasyon kullanımına gerek olmamıştır.İnfantil-başlangıçlı SMA'lı 13 hastada, Spinraza grubundaki 9 hastanın 7'si (%78; %95 CI:45,94) ve sham grubundaki 4 hastanın 0'ı (%0; %95 CI: 0,60) motor kilometre taşı cevabı içingerekli kriteri karşılamıştır (Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) bölüm2'ye göre: tekme kabiliyeti (ya da azami skorda) >2 puan artış, YA DA başın kontrolü,yuvarlanma, oturma, emekleme, ayakta durma ve yürüme motor kilometre taşlarında >1 puanartış, VE motor kilometre taşlarında kötüleşme olandan daha fazla kategoride iyileşme olması).Geç-başlangıçlı SMA'lı 8 hastanın, Spinraza grubundaki 5 hastanın 4'ü (% 80; % 95 CI: 38,96)ve sham-kontrol grubundaki 3 hastanın 2'si (% 67; % 95 CI: 21,94) bu cevabın tanımınıkarşılamıştır.

14 / 20

Pre-semptomatik yenidoğanlar

Çalışma CS5 (NURTURE) genetik olarak tanı almış SMA'lı pre-semptomatik 6 haftalık ve daha küçük infantlarla yapılan açık etiketli bir çalışmadır. Bu çalışmadaki hastalar, muhtemelTip I ve ya II SMA hastası kabul edilmektedir. İlk doz alındığındaki medyan yaş 22 gündür.

Hastalar çalışmanın medyan 27.1. ayında (15,1-35,5 ay) ve son vizitte medyan 26 aylık (14,0

34,3 ay) yaşta iken bir ara analiz yapıldı. Ara analizde 25 hastanın hepsi (2 SMN2 gen kopyasayılı, n=15, 3 SMN2 gen kopya sayılı, n=10) kalıcı ventilasyon ihtiyacı göstermedenhayattaydı. Birincil son nokta, ölüm zamanı veya solunum yolu ile müdahale (ardışık > 7günboyunca > 6 saat/gün sürekli invaziv ya da non-invaziv ventilasyon VEYA trakeostomi olaraktanımlanmıştır) çok az vaka olduğu için tahmin edilememiştir. Bir akut geri dönüşlü (reversible)hastalık sırasında ventilatör desteği başlatılan dört hasta (2 SMN2 kopyası) ardışık > 7günboyunca > 6 saat/gün sürekli solunum yolu ile müdahaleye ihtiyaç duymuştur.

Hastalar, normal gelişime daha uygun olan ve Tip I ve II SMA için beklenmeyen kilometre taşlarını başarmıştır. Ara analizde, 25 hastanın tümü (% 100) WHO (Dünya Sağlık Örgütü)motor kilometre taşlarında desteksiz oturmayı, 22 hasta (%88) destekli yürümeyi başarmıştır.Daha yaşlı hastalar arasında WHO'nun beklenen başarı yaşı için tanımlanmış penceresinden(yüzde 95), 22'sinin 17'si yalnız yürümeyi başarmıştır. Son değerlendirmedeki ortalama CHOPINTEND puanı 2 SMN2 kopyaya sahip hastalar arasında 61,0 (46 - 64) ve 3 SMN2 kopyayasahip hastalar arasında 62,6 (58 - 64) idi. Son değerlendirmede HINE bölüm 1'deki azami skorututturan 22 (% 88) infantlarla birlikte tüm hastalar emme ve yutma yeteneğine sahipti.

Ara analizde 700. güne erişen hastalar arasında klinik olarak ortaya çıkan SMA gelişen hastaların oranı değerlendirildi (n=16). Klinik olarak belirgin SMA'nın protokolde tanımlanmışkriterleri yaşa göre ayarlanmış ağırlığın WHO 5. persentilinin altında olması, 2 ya da daha fazlatemel ağırlık gelişim eğrisi persentili düşüş, perkütanöz gastrik tüp yerleştirilmesi, ve/veya yaşauygun WHO kilometre taşlarını başaramama (bağımsız oturma, yardımla ayakta durma, el vedizler üstünde emekleme, destekle yürüme, yalnız ayakta durma ve yalnız yürüme). 700'üncügünde, 2 SMN2 gen kopyası olan 11 hastadan 7'si (% 64) ve 3 SMN2 kopyası olan 5 hastanın0'ı (% 0) klinik olarak ortaya konulan SMA'nın protokol tanımlı kriterlerini karşıladı, ancak buhastalar kilo alıyordu ve Tip IA SMA ile uyumlu olmayan WHO kilometre taşlarına erişiyordu.

Semptomatik yenidoğan başlangıçlı SMA ve pre-semptomatik SMA hastaları arasında motor kilometre taşları başarısının karşılaştırılması Şekil 3'de gösterilmiştir.

15 / 20

Şekil 3: Çalışma CS3B (tedavi ve sham-kontrol), CS3A ve CS5 için HINE motor kilometre taşları ve çalışma günlerinin değişimi

Şekilde kullanılan popülasyon: CS5 - geçici etkinlik seti, CS3A - tüm dozlananlar, CS3B etkinlik seti Her bir çalışma için, n<5 olan ziyaretler çizilmemiştir

5.2 Farmakokinetik ÖzelliklerGenel özellikler:

İntratekal enjeksiyon ile ygulanan nusinersenin tek ve çoklu doz farmakokinetiği (FK), SMA tanısı alan pediatrik hastalarda incelenmiştir.

Emilim:

Nusinersenin BOS'a intratekal enjeksiyonu, nusinersenin BOS'dan hedef merkezi sinir sistemi (MSS) dokularına tamamen dağılımını mümkün kılar. Nusinersenin ortalama en düşük BOSkonsantrasyonları, çoklu yükleme ve idame dozlarının ardından yaklaşık 1,4 ila 3 kat birikti veyaklaşık 24 ay içinde kararlı duruma ulaşmıştır. İntratekal uygulamanın ardından nusinerseninen düşük plazma konsantrasyonları, en düşük BOS konsantrasyonuna göre nispeten düşüktür.Medyan plazma Tmaks değeri 1,7'den 6,0 saate değişmektedir. Ortalama plazma Cmaks ve EAAdeğerleri, takriben doz artışı ile orantılı olarak artmıştır. Çoklu dozlardan sonra plazmamaruziyet ölçümlerinde (Cmaks ve EAA) hiçbir birikim olmamıştır.

Dağılım:

Hastalardan elde edilen otopsi verileri (n=3) intratekal uygulanan nusinersenin BOS içinde

16 / 20

yaygın bir şekilde dağılarak hedef omurilik dokularında terapötik seviyelere ulaştığını göstermektedir. Nusinersenin varlığı, beyin ve omurilikteki nöronlarda ve diğer hücre tiplerininyanında iskelet kasları, karaciğer ve böbrek gibi periferal dokularda da gösterilmiştir.

Biyotransformasyon:

Nusinersen yavaşça ve ağırlıklı olarak ekzonükleaz (3'- ve 5') aracılı hidroliz yoluyla metabolize olmaktadır ve CYP450 enziminin substratı, inhibitörü ya da indükleyicisi değildir.

Eliminasyon:

BOS'ta ortalama terminal eliminasyon yarı ömrü 135 ila 177 gün olarak tahmin edilmektedir. Başlıca eliminasyon yolunun, nusinersen ve metabolitlerinin idrarla atılımı olduğudüşünülmektedir.

Etkileşimler:

İn vitroHastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek ve karaciğer yetmezliği:

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda nusinersenin farmakokinetiğine ilişkin çalışma yapılmamıştır. FK modelinin sunulduğu popülasyonda klinik olarak ilişkili karaciğer ve böbrekyetmezliği görülen hastaların nadir bulunması nedeniyle eş değişkenleri olarak hepatik ve renalyetmezliğin etkileri detaylı olarak incelenememiştir. Popülasyon FK analizleri, hepatik ve renalklinik kimya belirteçleri ve hastalar arası değişkenlik arasında belirgin bir korelasyonolmadığını ortaya koymuştur.

Irk:

Hastaların büyük kısmı beyaz ırktandı. Popülasyon FK analizleri, ırkın nursinersenin farmakokinetiğini etkilemesinin olası olmadığını ortaya koymuştur.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinogenez

Nursinersenin karsinojenik potansiyelini değerlendirmek için uzun süreli hayvan çalışmaları yapılmamıştır.

17 / 20

Mutagenez

Nusinersenin genotoksisitesine ilişkin hiçbir kanıt yoktur.

Üreme toksisitesi

Üreme toksikolojisi çalışmaları, fare ve tavşanlarda nursinersenin subkütan uygulaması kullanılarak yürütülmüştür. Erkek ya da dişi fertilitesine veya embriyo-fetal gelişime ya dapre/post-natal gelişime hiçbir etkisi gözlenmemiştir.

Toksikoloji

Yavru cynomolgus maymunlarına intratekal uygulamanın tekrarlı doz toksisite çalışmalarında (14 hafta ve 53 hafta) nursinersen iyi tolere edilmiştir. İstisnası, her çalışmada en yüksek dozdüzeylerinde (doz başına 3 ya da 4 mg; hastada her intratekal doz başına 30 ya da 40 mg'aeşdeğerdir) alt spinal reflekslerde ortaya çıkan akut, geçici bir kayıptır. Bu etkiler dozdansonraki birkaç saat içinde gözlemlenmiş ve genellikle 48 saat içinde çözülmüştür.

Cynomolgus maymunlarındaki 53 haftalık intratekal doz çalışmasında, önerilen yıllık klinik idame dozunun 14 katı kadar seviyelerde toksik etki görülmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum dihidrojen fosfat dihidrat

Disodyum fosfat

Sodyum klorür

Potasyum klorür

Kalsiyum klorür dihidrat

Magnezyum klorür hekzahidrat

Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için)

Hidroklorik asit (pH ayarlaması için)

Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

36 ay

18 / 20

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Dondurmayınız.

Flakonları ışıktan korumak için kutusunda saklayınız.

Eğer soğutucu mevcut değilse, SPINRAZA kendi orijinal kutusunda, 30°C ve altındaki

sıcaklıklarda ışıktan korunarak 14 güne kadar saklanabilir.

Uygulama öncesinde, açılmamış SPİNRAZA flakonları gerekirse buzdolabından alınabilir

veya geri buzdolabına konulabilir. Eğer, orijinal ambalajından çıkarıldıysa, buzdolabının

dışında kaldığı toplam süre 30 saati geçmemeli ve sıcaklık 25°C'yi aşmamalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Bromobütil kauçuk tıpalı, alüminyum üst contalı ve plastik kapaklı 5 ml'lik Tip I cam flakon.

Her bir kutu 1 adet flakon içermektedir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Tek kullanımlıktır.

Uygulamadan önce tıbbi ürünün hazırlanması için talimatlar

1. Uygulama öncesinde SPİNRAZA flakonu partiküller bakımından kontrol edilmelidir.Eğer partikül gözlenirse ve/veya flakon içindeki sıvı berrak ve renksiz değilse, flakonkullanılmamalıdır.

2. SPİNRAZA çözeltisi, intratekal uygulama için hazırlanırken aseptik teknikkullanılmalıdır.

3. Uygulamadan önce, flakon buzdolabından çıkarılmalı ve harici ısı kaynaklarıkullanılmaksızın oda sıcaklığına (25°C) gelmesi sağlanmalıdır.

4. Eğer flakon açılmamışsa ve çözelti kullanılmamışsa, tekrar buzdolabına koyulmalıdır(bkz. Bölüm 6.4)

5. Uygulamadan hemen önce, plastik kapağı çıkarın ve şırınga iğnesini üst contanınortasından flakon içine sokarak uygun hacimde sıvıyı çekin. SPİNRAZAseyreltilmemelidir. Harici filtrelerin kullanımına gerek yoktur.

6. Enjektöre çekilen çözelti 6 saat içinde kullanılmazsa atılmalıdır.

7. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların KontrolüYönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygunolarak imha edilmelidir.

19 / 20

7. RUHSAT SAHİBİ

Gen İlaç ve Sağlık Ürünleri San. ve Tic. A.Ş.

Mustafa Kemal Mah., 2119.Sok., No:3 D:2-3 06520, Çankaya/ANKARA

8. RUHSAT NUMARASI

2022/677

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 25.11.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

20 / 20