Celptu 250 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CELPTU 250 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Bir film kaplı tablet, 250 mg mikofenolat mofetil içerir.

Yardımcı maddeler:

Kroskarmeloz sodyum 16.25 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

CELPTU tabletler; açık mor renkte, oblong, bombeli, çentiksiz, baskısız film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

CELPTU;

- Allojen böbrek nakli alıcısı hastalarda, akut organ reddinin profilaksisi ve ilk veyarefrakter organ reddi tedavisinde endikedir.

- Allojen kalp nakli yapılan hastalarda, akut organ reddinin profilaksisinde endikedir.Tedavi edilen popülasyonda mikofenolat mofetil (MMF), transplantasyondan sonrakiilk yılda sağkalımı iyileştirmiştir.

- Alloj en karaciğer nakli yapılan hastalarda akut organ reddinin profilaksisinde endikedir.CELPTU bir kalsinörin inhibitörü veya kortikosteroidle aynı anda kullanılabilir.

4.2. Pozoloji ve Uygulama ŞekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

CELPTU tedavisi transplantasyon konusunda uzman kişiler tarafından başlatılmalı ve takibi yapılmalıdır.

Böbrek transplantasyonunda kullanımı:

Yetişkinler:

Oral CELPTU tedavisine transplantasyonu takiben 72 saat içinde başlanmalıdır. Böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda kullanım için günde iki kere 1 g'lık doz (günlük doz 2 g)önerilir.

Sayfa 1 / 26

Pediyatrik popülasyon (2 ila 18 yaş arası):

Mikofenolat mofetilin günlük tavsiye edilen dozu 600 mg/m²'dir ve günde 2 kez verilir (günde maksimum 2 g). CELPTU sadece vücut yüzeyi en az 1.25 m² olan hastalara verilebilir. Vücutyüzeyi 1.25 ila 1.5 m² arasında olan hastalara günde 2 kez 750 mg (günde 1.5 g) CELPTU 250mg film kaplı tablet verilebilir. Vücut yüzeyi 1,5 m2'den fazla olan hastalara günde 2 kez 1 g(günde 2 g) CELPTU verilebilir. Bu yaş aralığındaki hastalarda advers etki görülme sıklığıyetişkinlere oranla daha fazla olduğundan, geçici olarak doz azaltılması veya tedavininkesilmesi gerekebilir, böyle durumlarda reaksiyon şiddeti dahil olmak üzere klinik faktörler gözönünde bulundurulmalıdır.

Pediyatrik popülasyon (< 2 yaş):

2 yaşın altındaki çocuklarda güvenlilik ve etkililik ile ilgili bilgiler kısıtlıdır. Bu bilgiler doz önerisinde bulunmak için yeterli olmadığından, bu yaş grubunda kullanımı önerilmemektedir.

Kalp transplantasyonunda kullanımı:

Yetişkinler:

Oral CELPTU tedavisine transplantasyonu takiben 5 gün içinde başlanmalıdır. Kalp transplantasyonlu hastalarda önerilen doz günde iki kez 1.5 g'dır (günlük doz 3 g).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik kalp transplantasyonlu hastalar hakkında veri bulunmamaktadır.

Karaciğer transplantasyonunda kullanımı:

Yetişkinler:

IV mikofenolat mofetil karaciğer transplantasyonu takiben ilk 4 gün verilmeli ve tolere edilebildiği andan itibaren oral CELPTU'ya başlanmalıdır. Karaciğer transplantasyonluhastalarda önerilen doz günde iki kez 1.5 g'dır (günlük doz 3 g).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik karaciğer transplantasyonlu hastalar hakkında veri bulunmamaktadır.

Red epizodları boyunca tedavi:

MPA (mikofenolik asit) mikofenolat mofetilin aktif metabolitidir. Böbrek transplantasyon reddi MPA farmakokinetiğinde değişikliklere neden olmaz; CELPTU dozunun azaltılmasınaveya kesilmesine gerek yoktur. CELPTU'nun kalp transplantasyonu reddini takiben dozayarlaması ile ilgili herhangi bir veri yoktur. Karaciğer transplantasyonu reddi süresincefarmakokinetik veriler mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik transplantasyonlu hastalarda ilk tedavi veya refrakter reddi hakkında veri bulunmamaktadır.

Sayfa 2 / 26

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

Tıbbi ürünü kullanmadan veya uygulamadan önce alınması gereken önlemler:

Mikofenolat mofetil tavşanlarda ve sıçanlarda teratojenik etkilere yol açtığı için CELPTU tabletler ezilmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin bilgiler

Böbrek yetmezliği:

Ciddi kronik böbrek işlev yetmezliği olan böbrek transplantasyonu hastalarında (glomerüler filtrasyon hızı <25 mL/dak/1.73 m²) böbrek transplantasyonundan hemen sonraki dönemindışında veya akut ya da refrakter red tedavisinden sonra, günde iki kere 1 g'dan fazla dozlarınuygulanmasından kaçınılmalıdır. Bu hastalar ayrıca dikkatle izlenmelidir. Operasyondan sonraböbrek greft işlevi geciken hastalarda hiçbir doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. bölüm 5.2).

Ciddi kronik böbrek yetmezliği olan kalp veya karaciğer transplantasyonu hastaları ile ilgili herhangi bir veri yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Ciddi hepatik parenkim karaciğer hastalığı olan böbrek transplantasyonu hastalarında doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. bölüm 5.2).

Ciddi hepatik parenkim karaciğer hastalığı olan kalp transplantasyonu hastaları için herhangi bir veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon (2 ila 18 yaş arası)

Böbrek nakline ilişkin pozoloji bilgisi mevcuttur (bkz. Bölüm 4.2). Diğer nakiller için herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Mikofenolat mofetilin günlük tavsiye edilen dozu 600 mg/m2 'dir ve günde iki kez verilir (günde maksimum 2 g). CELPTU, sadece vücut yüzeyi 1,5 m2 'den fazla olan hastalara günde2 kez 1 g (günde 2 g) verilebilir. Bu yaş aralığındaki hastalarda advers etki görülme sıklığıyetişkinlere oranla daha fazla olduğundan, geçici olarak doz azaltılması veya tedavininkesilmesi gerekebilir, böyle durumlarda reaksiyon şiddeti dahil olmak üzere klinik faktörler gözönünde bulundurulmalıdır.

Pediyatrik popülasyon (< 2 yaş)

2 yaşın altındaki çocuklarda güvenlilik ve etkililik ile ilgili bilgiler kısıtlıdır. Bu bilgiler doz önerisinde bulunmak için yeterli olmadığından, bu yaş grubunda kullanımı önerilmemektedir.

Sayfa 3 / 26

Geriyatrik popülasyon:

Böbrek transplantasyon hastalarında önerilen günde iki kez 1 g'lık doz ve kalp veya karaciğer transplantasyon hastalarında önerilen günde iki kez 1.5 g'lık doz yaşlı hastalar için uygundur

4.3. Kontrendikasyonlar

• CELPTU; mikofenolat mofetil, mikofenolik asit veya bölüm 6.1'de listelenmiş olanyardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarauygulanmamalıdır. Mikofenolat mofetil'e karşı hipersensitivite reaksiyonlarıgözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8).

• CELPTU, yüksek derecede etkin doğum kontrol yöntemi kullanmayan, çocuk doğurmapotansiyeli olan kadınlara uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

• Gebelikte istenilmeyen kullanım ihtimalini ortadan kaldırmak için çocuk doğurmapotansiyeli olan kadınlara CELPTU tedavisi uygulanmadan önce gebelik testiyapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

• Organ reddini önlemek için uygun bir alternatif tedavi olması durumunda CELPTUgebelik sırasında kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

• CELPTU emziren kadınlara uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Neoplazmalar:

İlaç kombinasyonları içeren immünsupresif tedavi uygulanan tüm hastalarda olduğu gibi, immünsupresif tedavinin bir parçası olarak mikofenolat mofetil alan hastalar, lenfoma veözellikle deride olmak üzere, diğer malignitelerin gelişimi açısından artmış risk altındadır (bkz.bölüm 4.8). Bu risk, herhangi bir spesifik ajanın kullanılmasından çok, immünosupresyonunyoğunluk ve süresi ile ilişkili görünmektedir.

Deri kanseri açısından artmış risk altında olan tüm hastalarda olduğu gibi, güneş ışığına ve UV ışınlara maruz kalınması, koruyucu giysiler giyilerek ve koruma faktörü yüksek kremlerkullanılarak sınırlanması tavsiye edilmektedir.

Enfeksiyonlar:

CELPTU da dahil olmak üzere, immunosupresanlarla tedavi edilen hastalar fırsatçı enfeksiyonlar (bakteriyel, fungal, viral ve protozoal), ölümcül enfeksiyonlar ve sepsis açısındanrisk altındadır (bkz. Bölüm 4.8.). Bu enfeksiyonlara Hepatit B veya Hepatit C reaktivasyonu daiçeren, latent viral reaktivasyonları ve poliomavirüslerinin (BK virüse bağlı nöropati, JC (JohnCunningham) virüs ile ilişkili bazen ölümcül olabilen Progresif Multifokal Lökoensefalopati(PML)) neden olduğu enfeksiyonlar dahildir. İmmünosupresan tedavisi gören taşıyıcıhastalarda Hepatit B veya Hepatit C reaktivasyonu sonucu Hepatit vakaları bildirilmiştir. Buenfeksiyonlar sıklıkla total immünosupresan yükün fazlalığıyla ilişkilidir ve ciddi veya ölümcülsonuçlar doğurabilir. Hekimler, böbrek fonksiyonu bozulmakta olan ve nerolojik semptomlarıolan immünsuprese hastalarda bu durumu ayırıcı tanıda dikkate almalıdırlar. Miklofenat asit, Bve T lenfositleri üzerinde sitostatik bir etkiye sahiptir. Bu nedenle COVİD-19'un şiddeti

Sayfa 4 / 26

artabilir. Klinik olarak önemli COVİD-19 vakalarında hastalar için CELPTU'nun dozunun azaltılması veya kesilmesi düşünülmelidir.

CELPTU'yu diğer immünosupresan ilaçlarla kombinasyon halinde kullanan hastalarda, tekrarlayan enfeksiyonlara bağlı olarak hipogammaglobulinemi görüldüğü raporlanmıştır. Buvakaların bazılarında CELPTU tedavisinden alternatif immünosupresan tedavilere geçildiğindeserum IgG düzeyleri normale dönmüştür. Tekrarlayan enfeksiyonların görüldüğü CELPTUkullanan hastalar serum immunoglobulinlerini ölçtürmelidirler. Sürekli, klinik olarak anlamlıhipogammaglobulinemi vakalarında, mikofenolik asidin T- ve B-lenfositleri üzerindeki potentsitotoksik etkileri de göz önünde bulundurularak uygun klinik önlem alınmalıdır.

CELPTU'yu, diğer immünosupresan ilaçlarla kombinasyon halinde kullanan hastalarda tekrarlayan enfeksiyonlara bağlı olarak hipogammaglobulinemi görüldüğü raporlanmıştır. Buvakaların bazılarında CELPTU tedavisinden alternatif immünosupresan tedaviye geçildiğindeserum IgG düzeyleri normale dönmüştür. Tekrarlayan enfeksiyonların görüldüğü CELPTUkullanan hastalar serum immunoglobulinlerini ölçtürmelidirler. Sürekli, klinik olarak anlamlıhipogammaglobulinemi vakalarında, mikofenolik asidin Tve B-lenfositleri üzerindeki potentsitotoksik etkileri de göz önünde bulundurularak uygun klinik önlem alınmalıdır.

CELPTU'nun, diğer immünosupresan ilaçlarla kombinasyon halinde kullanan yetişkin ve pediyatrik hastalarda bronşektazi görüldüğüne dair yayınlanan raporlar olmuştur. Bu vakalarınbazılarında CELPTU tedavisinden başka bir immünosupresan tedaviye geçildiğinde solunumsemptomlarında iyileşme görülmüştür. Bronşektazi riski hipogammaglobulinemiye veyaakciğer düzerinde direkt etkiye bağlı olabilir. Ayrıca, bazıları ölümcül olan interstisyal akciğerhastalığı ve pulmoner fibroza dair izole raporlar da olmuştur (bkz bölüm 4.8). Öksürük ve nefesdarlığı gibi tekrarlayan pulmoner semptomları olan hastaların durumlarının ayrıntılıincelenmesi önerilir.

Kan ve immün sistem:

CELPTU alan hastalar özellikle nötropeni açısından takip edilmelidirler. Nötropeni gelişimi CELPTU ile birlikte kullanılan ilaçlara, viral enfeksiyona veya bu nedenlerin kombinasyonunabağlı olabilir. CELPTU alan hastalar tedavinin ilk ayı boyunca her hafta, ikinci ve üçüncüaylarda ayda iki kez ve birinci yıl boyunca da her ay tam kan sayımı yaptırmalıdırlar. Eğernötropeni gelişirse (mutlak nötrofil sayısı <1.3 x 10³/^L), CELPTU kullanımına ara verilmeliveya kesilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Mikofenolat mofetil'i diğer immünosupresan ajanlarla kombinasyon halinde kullanan hastalarda saf kırmızı hücre aplazisi (PRCA) vakaları raporlanmıştır. Mikofenolat mofetilkaynaklı PRCA'nın mekanizması bilinmemektedir. Doz azaltılması veya CELPTU tedavisininkesilmesi durumunda PRCA geri dönüşümlü olabilir. Gref reddini minimize etmek içinCELPTU tedavisindeki değişiklikler nakil hastalarında yalnızca uygun gözetim altındayapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Sayfa 5 / 26

Mikofenolat mofetil alan hastalara, herhangi bir enfeksiyon belirtisi, beklenmedik çürükler, kanama ya da kemik iliği depresyonuna ilişkin başka belirtiler ortaya çıktığında, bunları derhalbildirmeleri gerektiği açıklanmalıdır.

Hastalara, mikofenolat mofetil tedavisi sırasında aşıların daha az etkili olacağı ve canlı zayıflatılmış aşı kullanımından kaçınılması gerektiği söylenmelidir (bkz. bölüm 4.5). İnfluenzaaşısı yararlı olabilir; ilacı reçeteleyen hekimler influenza aşısı için ulusal rehberlerebaşvurmalıdır.

Gastro-intestinal:

Mikofenolat mofetil, nadir olgularda sindirim sisteminde gastrointestinal kanal ülserasyonları, kanama ve perforasyonu içeren advers olayların sıklığındaki bir artışla ilişkilendirilmiştir.CELPTU, aktif ciddi sindirim sistemi hastalığı olanlarda dikkatle uygulanmalıdır.

Mikofenolat mofetil, bir IMPDH (inozin monofostat dehidrogenaz) inhibitörüdür. Bu yüzden ender kalıtsal hipoksantin-guanin fosforibozil-transferaz (HGPRT) eksikliği olan (Lesch-Nyhan ve Kelley-Seegmiller sendromu gibi) hastalarda kullanılmamalıdır.

Etkileşimler:

Kombinasyon tedavisinde mikofenolik asidin (MPA) enterohepatik resirkülasyonu ile etkileşen immünosupresanlar (örn. siklosporin) içeren rejimlerden bu etkiyi göstermeyen diğerlerine(örn. takrolimus, sirolimus, belatacept) geçilirken ya da bunun tam tersi yapılırken dikkatliolunmalıdır; çünkü bu durum MPA maruziyetinde değişikliklere neden olabilir. MPA'nınenterohepatik döngüsü ile etkileşen diğer sınıflara ait ilaçlar (örn. kolestiramin), mikofenolatmofetilin plazma düzeylerini ve etkililiğini azaltma potansiyeline sahip olmaları nedeniyledikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.5). MPA'nın terapötik ilaç monitörizasyonu,kombinasyon tedavisine geçerken (örn.; siklosporinden takrolimusa veya tam tersi) veyayüksek immunolojik riski olan hastalarda doğru immunosupresyondan emin olmak için (örn:rejeksiyon riski, antibiyotiklerle tedavi, etkileşimli bir ilacın eklenmesi veya çıkarılması) uygunolabilir.

Mikofenolat mofetil'in azatioprinle aynı anda uygulanması önerilmez, çünkü bu tip birlikte uygulamalar üzerinde henüz çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 4.5).

Mikofenolat mofetilin sirolimus ile kombinasyonlarındaki yarar/zarar oranı saptanmamıştır (bkz. Bölüm 4.5).

Özel popülasyonlar

Yaşlı hastalarda, bir takım enfeksiyonlar (sitomegalovirüs doku invazif hastalığı dahil) ile muhtemel gastrointestinal hemoraji ve pulmoner ödem gibi advers etkilerin riski genç bireylerekıyasla daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.8).

Teratojenik etkiler:

Mikofenolat güçlü bir insan teratojenidir. Gebelik sırasında MMF maruziyetini takiben spontan düşük (%45-49 oranında) ve konjenital malformasyonlar (%23-27'lik tahmini oran)bildirilmiştir. Bu yüzden, organ reddini önlemek için uygun bir alternatif tedavi olması

Sayfa 6 / 26

durumunda mikofenolat mofetil gebelik sırasında kontrendikedir. Üreme potansiyeli olan kadın ve erkek hastalar, mikofenolat mofetil ile tedavi öncesinde, sırasında ve sonrasında risklerhakkında bilgilendirilmeli ve bölüm 4.6'da sunulan önerileri takip etmelidir (örn. doğumkoruma yöntemleri, gebelik testi). Hekimler, mikofenolat kullanan kadın ve erkeklerin bebeğeyönelik zarar risklerini, etkin doğum kontrolü gerekliliğini ve gebelik ihtimali durumundaacilen hekimleri ile iletişime geçmeleri gerektiğini anladıklarından emin olmalıdır.

Doğum kontrolü (bkz. Bölüm 4.6):

Güçlü klinik kanıtlar, hamilelerde mikofenolat mofetil kullanımında, yüksek düşük riski ve konjenital malfarmasyon gösterdiğinden, tedavi sırasında hamilelikten kaçınmak için tümönlemler alınmalıdır. Bu nedenle çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, ilişkiden kaçınmatercih edilen bir doğum kontrol yöntemi olmadıkça, CELPTU tedavisine başlamadan önce,tedavi sırasında ve tedavi durdurduktan sonra altı hafta boyunca en az bir güvenilir doğumkontrol yöntemi (bkz. Bölüm 4.3) kullanmalıdır. Başarısız doğum kontrol yöntemi veistenmeyen gebelik potansiyelini en aza indirmek için eş zamanlı olarak birbirini tamamlayaniki doğum kontrol yöntemi tercih edilmelidir.

Erkeklere yönelik doğum kontrolü tavsiyeleri için bölüm 4.6'ya bakınız.

Eğitim materyalleri:

Hastalarda mikofenolat mofetil ile fötal maruziyeti önlemek ve ek güvenlilik bilgileri sağlamak amacıyla, sağlık mesleği mensuplarına eğitim materyalleri dağıtılacaktır. Eğitim materyalleri,mikofenolatın teratojenliği hakkında ayrıntılı bilgi vermekte, tedaviye başlamadan öncekontrasepiyon yöntemleri hakkında öneriler ve gebelik testi gerekliliği hakkındayönlendirmeler içermektedir. Teratojenik risk ve gebelik önleme yöntemleri hakkındaki hastabilgilendirme broşürünün tamamı hekim tarafından, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarave uygun olduğunde erkek hastalara da sağlanmalıdır.

Ek Önlemler:

Hastalar, mikofenolat ile tedavi sırasında veya tedavinin sonlandırılmasından itibaren en az 6 hafta boyunca kan bağışında bulunmamalıdır. Erkekler, mikofenolat ile tedavi sırasında veyatedavinin sonlandırılmasından itibaren en az 6 hafta boyunca sperm bağışında bulunmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Asiklovir:

Mikofenolat mofetil asiklovir ile birlikte uygulandığında, MPAG (MPA'nın fenolik glukronidi) ve asiklovir plazma konsantrasyonlarının, her iki ilacın ayrı uygulanması ile görülenden dahayüksek olduğu saptanmıştır. MPAG farmakokinetiğindeki değişiklikler (MPAG'de %8 artış)minimaldir ve ve klinik olarak önemli kabul edilmemektedir. Böbrek yetmezliğinde, hemMPAG ve hem de asiklovir plazma konsantrasyonları arttığından, mikofenolat mofetilin veasiklovirin veya öncül ilaçlarının (örn. valasiklovir) tübüler sekresyon için birbiri ile yarışmasıve her iki ilacın konsantrasyonlarının daha da artma potansiyeli vardır.

Sayfa 7 / 26

Antiasitler ve Proton Pompası İnhibitörleri (PPI):

Magnezyum ve alüminyum hidroksit gibi antiasitler ve lansoprazol ve pantoprazolün de içinde bulunduğu proton pompası inhibitörleri mikofenolat mofetil ile beraber kullanıldığındamikofenolik asit maruziyetinde azalma olduğu tespit edilmiştir. PPI kullanan mikofenolatmofetil hastaları ile PPI kullanmayan mikofenolat mofetil hastaları karşılaştırıldığında nakilreddi oranında veya greft kaybı oranınında belirgin değişiklikler gözlenmemiştir. Bu veri, bubulgunun tüm antiasitler için ekstrapolasyonunu destekler çünkü mikofenolat mofetilinmagnezyum ve aluminyum ile beraber kullanımındaki maruz kalım azalması, mikofenolatmofetilin PPI'leri ile beraber kullanımındakine göre oldukça azdır.

Enterohepatik dolaşıma etki eden ilaçlar:

Enterohepatik resirkülasyonuna etki eden tıbbi ürünler (ör: kolestiramin, siklosporin A, antibiyotikler) CELPTU'nun etkililiğini azaltma potansiyellerinden dolayı, enterohepatikresirkülasyona etki eden tıbbi ürünler ile beraber kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Kolestiramin:

4 gün, günde üç kez 4 g kolestiramin uygulanmış olan normal, sağlıklı gönüllülere 1.5 g mikofenolat mofetilin tek doz uygulanmasından sonra, MPA'nın EAA'sında %40 azalmasaptanmıştır. Birlikte kullanım sırasında veya enterohepatik sirkülasyon ile etkileşen ilaçlaralınırken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Siklosporin A:

Mikofenolat mofetil, siklosporin A (CsA) farmakokinetiğini etkilememiştir. Ancak mikofenolat mofetil ve CsA'nın birlikte kullanımı kesilirse, MPA EAA'sında %30 oranındaartış beklenmelidir. CsA, MPA'nın enterohepatik geri dönüşümü ile etkileşerek, mikofenolatmofetil ve CsA ile tedavi uygulanan renal transplantasyon hastalarında MPA'ya maruziyetlerdesirolimus ya da belatacept ve benzer dozlarda mikofenolat mofetil alan hastalara kıyasla %30-50 azalmaya neden olur (bkz. bölüm 4.4). Bunun aksine, hastalarda CsA'dan MPA'nınenterohepatik döngüsü ile etkileşmeyen immünosupresanlardan birine geçildiğinde MPA'yamaruziyette değişikliklerin olması beklenmelidir.

Bağırsakta P-glukuronidaz üreten bakteriyi elimine eden antibiyotikler (örn: aminoglikozid, sefalosporin, flurokinolon ve penisilin sınıfı antibiyotikler) MPAG/MPA enterohepatikdolaşımı etkileyebilir ve bu şekilde düşük sistemik MPA maruziyetine sebep olabilir. Buantibiyotiklerle ilgili bilgi aşağıda mevcuttur:

Siprofloksasin ve amoksisilin/klavulanik asit:

Oral siprofloksasin veya amoksisilin/klavulanik asit başlanmasından hemen sonraki günlerde böbrek nakli hastalarında ön-doz MPA konsantrasyonlarında % 50 oranında düşüşbildirilmiştir. Bu etkiler, antibiyotik kullanımına devam edilmesi ile azalmış, antibiyotikkullanımının bırakılmasından sonra birkaç gün içinde kesilmiştir. Ön-doz seviyesindekideğişiklikler tüm MPA maruziyetindeki değişiklikleri tam olarak temsil edemeyecektir. Bunedenle, greft disfonksiyonuna ait klinik kanıt olmaması durumunda mikofenolat mofetildozunda değişiklik yapılmasına gerek yoktur. Ancak kombinasyon tedavisi boyunca veantibiyotik tedavisinin hemen sonrasında yakın klinik izleme yapılmalıdır.

Sayfa 8 / 26

Norfloksasin ve metronidazol:

Mikofenolat mofetil sağlıklı gönüllülerde ayrı ayrı norfloksasin veya metronidazol ile uygulandığında, önemli bir etkileşim gözlenmemiştir. Buna karşılık, norfloksasin veyametronidazol kombinasyonu, tek doz mikofenolat mofetil sonrasında MPA maruziyetini % 30oranında azaltmıştır.

Trimetoprim/sülfametoksazol:

MPA'nın biyoyararlanımı üzerinde bir etki gözlenmemiştir. Glukuronidasyonu etkileyen diğer tıbbi ürünler (örn: isavukonazol, telmisartan) MPA'nın glukuronidasyonunu etkileyen ilaçlarınbirlikte kullanımı, MPA maruziyetini değiştirebilir. Bu nedenle, CELPTU'nun bu ilaçlarlabirlikte kullanımında dikkatli olunması önerilmelidir.

isavukonazol

isavukonazol ile birlikte uygulandığında MPA EAAo-®'da %35 artış gözlenmiştir.

Telmisartan:

Telmisartan ile mikofenolat mofetilin eşzamanlı olarak uygulanması, MPA konsantrasyonlarında yaklaşık %30 azalmaya neden olmuştur. Telmisartan, PPAR gamma(peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptör gamma) ekspresyonunu artırarak ve bununsonucunda UGT1A9 ekspresyonunda ve aktivitesinde meydana gelen artış ile, MPA'nıneliminasyonunu değiştirir. Eşzamanlı olarak telmisartan uygulaması yapılan ve yapılmayanmikofenolat mofetil hastaları arasında transplant reddi oranları, greft kaybı oranları ya da adversolay profilleri açısından karşılaştırma yapıldığında, farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimininherhangi bir klinik sonucu görülmemiştir.

Gansiklovir:

Oral mikofenolat mofetilin ve i.v. gansiklovirin tavsiye edilen dozlarının tek doz uygulanması ile yapılan çalışmanın sonuçlarına ve mikofenolat mofetil (MMF) (bkz. bölüm 5.2 ve bölüm4.4) ile gansiklovirin farmakokinetiği üzerine renal bozukluğun bilinen etkilerine dayanarak;renal tübüler sekresyon mekanizması için yarışan bu iki ajanın birlikte kullanılmasının MPAGve gansiklovir konsantrasyonlarının artmasına sebep olacağı görüşüne varılmıştır. MPAfarmakokinetiğinin önemli ölçüde değişmesi beklenmez ve MMF doz ayarlamasına gerekyoktur. MMF ve gansiklovirin veya öncül ilaçlarının (örn. valgansiklovir) birlikte kullanıldığıböbrek yetmezliği olan hastalarda gansiklovir için doz önerileri gözlemlenmeli ve hastalardikkatlice izlenmelidir.

Oral kontraseptifler:

Oral kontraseptiflerin farmakokinetiği ve farmakodinamiği, mikofenolat mofetil uygulamasından etkilenmemiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Rifampisin:

Aynı zamanda siklosporin almayan hastalarda, mikofenolat mofetil ve rifampisinin birlikte alımı ile MPA maruziyetinde (EAA0-12) %18 ila % 70 arasında bir azalma gözlenmiştir. Bunedenle ilaçlar birlikte kullanılırken, MPA maruziyet seviyelerinin izlenmesi ve klinik etkililiksağlanması amacıyla mikofenolat mofetil dozlarının ayarlanması önerilmektedir

Sayfa 9 / 26

Sevelamer:

Sevelamer ve mikofenolat mofetil'in erişkinlerde ve pediyatrik hastalarda birlikte alımı, herhangi bir klinik sonuç görülmeksizin (örn. greft reddi) MPA Cmaks ve EAAo-i2'smı sırasıyla% 30 ve %25 azaltmıştır. Ancak MPA absorbsiyonu etkisini minimize etmek için, mikofenolatmofetilin sevelamer alımından 1 saat önce veya 3 saat sonra verilmesi tavsiye edilmektedir.Mikofenolat mofetilin sevelamer dışındaki fosfat bağlayıcıları ile kullanımına ait veribulunmamaktadır.

Takrolimus:

Mikofenolat mofetil ve takrolimus kullanmaya başlayan karaciğer transplantasyonu hastalarında, takrolimusun beraber kullanımının MPA'nın EAA veya Cmaks'ına etkisiolmamıştır. Bu durumun tersine, takrolimus alan karaciğer transplantasyonu hastalarına çoklumikofenolat mofetil dozları (günde iki defa 1.5g) uygulandığında, takrolimus EAA'sındayaklaşık

%

20 yükselme olmuştur. Ancak, böbrek transplantasyonu hastalarında takrolimuskonsantrasyonları mikofenolat mofetilden etkilenmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Canlı aşılar:

Yetersiz bağışıklık yanıtı olan hastalara canlı aşılar verilmemelidir. Diğer aşılara antikor yanıtı da azalmış olabilir (bkz. bölüm 4.4).

Potansiyel etkileşimler:

Maymunlarda, probenesidin mikofenolat mofetil ile birlikte kullanımı MPAG'nın plazma EAA'sını 3 kat arttırmıştır. Böbrekten tübüler sekresyonla atıldığı bilinen diğer ilaçlar MPAGile yarışabilir ve MPAG'nin veya tübüler sekresyonla atılan diğer ilacın plazmakonsantrasyonlarını arttırabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

CELPTU kullanırken gebelikten kaçınılmalıdır. Bu nedenle çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, kaçınma tercih edilen bir doğum kontrol yöntemi olmadıkça, CELPTU tedavisinebaşlamadan önce, tedavi sırasında ve tedavi durdurduktan sonra altı hafta boyunca en az birgüvenilir doğum kontrol yöntemi (bkz. Bölüm 4.3) kullanmalıdır. Eş zamanlı olarak iki tanebirbirini tamamlayan doğum kontrol yöntemi tercih edilmektedir.

Gebelik dönemi

CELPTU'nun gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

Sayfa 10 / 26

CELPTU, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

CELPTU, organ reddini önlemek için uygun bir alternatif tedavi olmaması durumunda gebelik sırasında kontrendikedir. Gebelikte istenmeyen kullanım ihtimalini ortadan kaldırmak içinnegatif gebelik testi sonucu elde edilmeden tedaviye başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme potansiyeli olan kadın ve erkek hastalar tedavinin başında gebelik kaybı ve konjenital malformasyonlar gibi risklerde artış konusunda bilgilendirilmeli ve kendilerine gebelik önlemeve planlama hakkında danışmanlık hizmeti sağlanmalıdır.

CELPTU tedavisine başlamadan önce çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, embriyonun mikofenolata istenmeyen maruziyetini önlemek için gebelik testi yapmalıdır. En az 25mIU/mL'lik hassasiyete sahip iki serum veya idrar bazlı gebelik testi önerilmektedir; ikinci testilkinden 8-10 gün sonra ve mikofenolat mofetil uygulamaya başlamadan hemen önceyapılmalıdır. Ölen donörlerden gelen transplantlar için, tedavinin başlamasından önce 8-10 günarayla iki testin yapılması mümkün değilse (nakledilecek organ mevcudiyetinin zamanlamasınedeniyle), tedaviye başlamadan hemen önce bir gebelik testi yapılmalı ve 8-10 gün sonra birbaşka test daha gerçekleştirilmelidir. Gebelik testleri klinik olarak gerekli oldukçatekrarlanmalıdır (örn., doğum kontrolünde bir atlama olduğunun bildirilmesi durumunda).

Tüm gebelik testlerinin sonuçları hasta ile incelenmelidir. Gebelik gerçekleşmesi durumunda hastaların hekimleri ile hemen iletişime geçmesi yönünde talimat verilmelidir.

Mikofenolat güçlü bir insan teratojenidir; gebelik sırasında maruziyet durumunda spontan düşükler ve konjenital malformasyonlar gibi risklerde artışa sebep olur;

• Solid organ nakli hastalarında, gebelikte mikofenolat mofetile maruz kalma durumundagözlenen spontan düşük oranı

%%

49 olarak bildirilmişken bu oran mikofenolatmofetil haricinde immünosupresanlar ile tedavi edilen hastalarda % 12 ila % 33arasındadır.

• Literatür raporlarına dayanarak gebelik sırasında mikofenolat mofetile maruz kalankadınlarda canlı doğumların % 23'ü ila % 27'sinde malformasyonlar gözlenmiştir (buoran genel popülasyondaki canlı doğumlarda % 2 ila %3 ve mikofenolat mofetilharicinde immünosupresanlar ile tedavi edilen solid organ nakli hastalarındaki canlıdoğumlarda yaklaşık % 4 ila % 5'tir).

Gebelik sırasında diğer immünosupresanlar ile birlikte mikofenolat mofetile maruz kalan hastaların çocuklarında pazarlama sonrasında multipl malformasyon bildirimleri dahil olmaküzere konjenital malformasyonlar gözlenmiştir. Aşağıda verilen malformasyonlar en sıkbildirilenlerdir:

• Kulakta anormallikler (örn. anormal oluşum veya eksik dış/orta kulak), dış kulak yoluatrezisi

• Atriyal ve ventriküler septal defekt gibi konjenital kalp hastalıkları

• Yarık dudak, yarık damak, göz çukurunda mikrognati ve hipertelorizm gibi yüzmalformasyonları

• Gözde anormallikler (örn. kolobom)

Sayfa 11 / 26

• Parmaklarda malformasyonlar (örn. polidaktili, sindaktili)

• Trake-Özofagus malformasyonları (örn. özofagus atrezisi)

• Ayrık omurga gibi sinir sistemi malformasyonları

• Renal anormallikler

Buna ek olarak aşağıdaki malformasyonlara dair izole raporlar bildirilmiştir:

• Mikroftalmi

• Konjenital koroid pleksus kisti

• Septum pellucidum agenezisi

• Koku siniri agenezisi

Laktasyon dönemi

CELPTU emzirme döneminde kontrendikedir.

Mikofenolat mofetil'in emziren sıçanlarda süte geçtiği gösterilmiştir, insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Emzirilen bebeklerdeki mikofenolat mofetil'e karşı oluşabilecek potansiyel advers etki riski nedeniyle CELPTU emziren annelerde kontrendikedir (bkz. Bölüm 5.3).

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi bildirilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Erkekler

Sınırlı klinik kanıtlar, babanın mikofenolat mofetile maruziyetini takiben malformasyon ya da düşük riskinde bir artışa işaret etmemektedir.

MPA güçlü bir teratojendir. MPA'nın spermde mevcut olup olmadığı bilinmemektedir. Hayvan verilerine dayanan hesaplamalar, potansiyel olarak kadına aktarılabilecek maksimum MPAmiktarının çok az olduğunu, dolayısıyla bunun bir etkiye yol açması ihtimalinin çok düşükolduğunu göstermektedir. Mikofenolatın hayvan çalışmalarında insan terapötik maruziyetini azmiktarda aşan konsantrasyonlarda genotoksik olduğu gösterilmiştir; dolayısıyla sperm hücreleriüzerinde genotoksik etki riski tamamen olasılık dışı bırakılamaz.

Bu nedenle aşağıdaki önlemlerin alınması önerilir: Cinsel olarak aktif erkek hastalar veya onların kadın partnerlerinin, erkek hastanın tedavisi sırasında ve mikofenolat mofetilinkesilmesinden sonra en az 90 gün boyunca güvenilir bir doğum kontrol yöntemi kullanmalarıönerilmektedir. Üreme potansiyeline sahip erkek hastalar, baba olmanın potansiyel risklerininfarkında olmalı ve bu riskleri yetkili bir sağlık profesyoneli ile tartışmalıdır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisi üzerine yeterli veri bulunmamaktadır. CELPTU uyuşukluğa, konfüzyona, baş dönmesine, titreme veya hipotansiyona neden olabilir, dolayısıylahastaların araç veya makine kullanırken dikkatli olmaları tavsiye edilir.

Sayfa 12 / 26

4.8. İstenmeyen Etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Tahmini toplam 1557 hasta, akut organ reddinin önlenmesinde beş klinik çalışma sırasında mikofenolat mofetil aldı. Bunlardan 991'i üç böbrek çalışmasına, 277'si bir hepatik çalışmaya,289'u bir kardiyak çalışmasına dahil edilmiştir. Azatiyoprin karaciğer ve kalp çalışmalarındave böbrek çalışmalarının ikisinde karşılaştırmalı olarak kullanılırken diğer böbrek çalışmasıplasebo kontrollüdür. Tüm çalışma kollarındaki hastalara ayrıca siklosporin ve kortikosteroidverilmiştir. Mikofenolat mofetil ile pazarlama sonrası boyunca bildirilen advers reaksiyontipleri ile kontrollü böbrek, kalp ve karaciğer nakli çalışmalarında görülen advers reaksiyontipleri benzerdir.

Mikofenolat mofetil'in siklosporin ve kortiksteroidlerle kombine olarak kullanımıyla ilişkili yaygın ve/veya ciddi advers reaksiyonlar arasında diyare, lökopeni, sepsis ve kusma yeralmaktadır. Bazı enfeksiyon türlerinin görülme sıklığının daha yüksek olduğuna dair kanıtlarda mevcuttur (bkz. Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablo listesi

Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfına göre frekansları ile birlikte Tablo 1'de listelenmiştr. Her biradvers ilaç reaksiyonu için karşılık gelen görülme sıklığı kategorisi, aşağıdaki kuraladayanmaktadır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ile < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000ile < 1/100), seyrek (> 1/10.000 ile < 1/1.000) ve çok seyrek ( < 1/10.000). Belirli adversreaksiyonların sıklığında gözlenen büyük farklılıklar nedeniyle, farklı nakil endikasyonlarıarasında böbrek, karaciğer ve kalp nakil hastaları için görülme sıklığı ayrı olarak sunulmuştur.

Tablo 1 Mikofenolat mofetil ile tedavi edilen hastalarda klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden bildirilen advers reaksiyonların özeti

Advers ilaç reaksiyonları (MedDRA)	Böbrek nakli n= 991	Karaciğer nakli n=277	Kalp nakli n= 289
Sistem Organ Sınıfı
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Bakteriyel enfeksiyonlar	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Fungal enfeksiyonlar	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Protozoal enfeksiyonlar	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Viral enfeksiyonlar	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
İyi huylu, kötü huylu ve belirlenmemiş neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak üzere)
Benign cilt neoplazması	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Lenfoma	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan

Sayfa 13 / 26

Lenfoproliferatif bozukluk Yaygın olmayan Yaygın olmayan Yaygın olmayan Neoplazma Yaygın Yaygın Yaygın Cilt kanseri Yaygın Yaygın olmayan Yaygın Kan ve lenf sistemi hastalıkları Anemi Çok yaygın Çok yaygın Çok yaygın Saf kırmızı hücre aplazisi Yaygın olmayan Yaygın olmayan Yaygın olmayan Kemik iliği yetmezliği Yaygın olmayan Yaygın olmayan Yaygın olmayan Ekimoz Yaygın Yaygın Yaygın Lökositoz Yaygın Çok yaygın Çok yaygın Lökopeni Çok yaygın Çok yaygın Çok yaygın Pansitopeni Yaygın Yaygın Yaygın olmayan Psödolenfoma Yaygın olmayan Yaygın olmayan Yaygın Trombositopeni Yaygın Çok yaygın Çok yaygın Bağışıklık sistemi hastalıkları Hipersensitivite Yaygın olmayan Yaygın Yaygın Hipogamaglobülinemi Yaygın olmayan Çok seyrek Çok seyrek Metobolizma ve beslenme hastalıkları Asidoz Yaygın Yaygın Çok yaygın Hiperkolesterolemi Çok yaygın Yaygın Çok yaygın Hiperglisemi Yaygın Çok yaygın Çok yaygın Hiperkalemi Y aygın Çok yaygın Çok yaygın Hiperlipidemi Yaygın Yaygın Çok yaygın Hipokalsemi Yaygın Çok yaygın Yaygın

Sayfa 14 / 26

Hipokalemi	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Hipomagnezemi	Y aygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Hipofosfatemi	Çok yaygın	Çok yaygın	Yaygın
Hiperürisemi	Yaygın	Yaygın	Çok yaygın
Gut	Yaygın	Yaygın	Çok yaygın
Kilo kaybı	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Psikiyatrik hastalıklar
Konfüzyon durumu	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Depresyon	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Uykusuzluk	Y aygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Ajitasyon	Yaygın olmayan	Yaygın	Çok yaygın
Anksiyete	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Anormal düşünme	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın
Sinir sistemi hastalıkları
Baş dönmesi	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Baş ağrısı	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Hipertoni	Yaygın	Yaygın	Çok yaygın
Parestezi	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Uyuklama	Yaygın	Yaygın	Çok yaygın
Tremor	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Konvülsiyon	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Disguzi	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın

Sayfa 15 / 26

Kardiyak hastalıklar
Taşikardi	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Vasküler hastalıklar
Hipertansiyon	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Hipotansiyon	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Lenfosel	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Venöz tromboz	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Vazodilatasyon	Yaygın	Yaygın	Çok yaygın
Solunum, göğüs bozuluklukları ve mediastinal hastalıklar
Bronşektazi	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Öksürük	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Dispne	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
İnterstisyel akciğer hastalığı	Yaygın olmayan	Çok seyrek	Çok seyrek
Plevral efüzyon	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Pulmoner fibroz	Çok seyrek	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Gastrointestinal hastalıklar
Abdominal distansiyon	Yaygın	Çok yaygın	Yaygın
Abdominal ağrı	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Kolit	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Kabızlık	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
İştah azalması	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Diyare	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın

Sayfa 16 / 26

Dispepsi	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Özofajit	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Geğirme	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın
Şişkinlik	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Gastrit	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Gastrointestinal kanama	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Gastrik ülser	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Dişeti hiperplazisi	Y aygın	Yaygın	Yaygın
İleus	Y aygın	Yaygın	Yaygın
Ağız ülseri	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Bulantı	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Pankreatit	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın olmayan
Stomatit	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Kusma	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Hepatobiliyer hastalıklar
Kanda alkali fosfataz yükselmesi	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Kanda laktat dehidrojenaz yükselmesi	Yaygın	Yaygın olmayan	Çok yaygın
Karaciğer enzimlerinde yükselme	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Hepatit	Yaygın	Çok yaygın	Yaygın olmayan
Hiperbilirubinemi	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Sarılık	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın

Sayfa 17 / 26

Deri ve deri altı doku hastalıkları Akne Yaygın Yaygın Çok yaygın Alopesi Yaygın Yaygın Yaygın Döküntü Yaygın Çok yaygın Çok yaygın Deri hipertrofisi Yaygın Yaygın Çok yaygın Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları Artralji Yaygın Yaygın Çok yaygın Kas zayıflığı Yaygın Yaygın Çok yaygın Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Kanda kreatinin yükselmesi Yaygın Çok yaygın Çok yaygın Kanda üre yükselmesi Yaygın olmayan Çok yaygın Çok yaygın Hematüri Çok yaygın Yaygın Yaygın Böbrek yetmezliği Yaygın Çok yaygın Çok yaygın Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Asteni Çok yaygın Çok yaygın Çok yaygın Titreme Yaygın Çok yaygın Çok yaygın Ödem Çok yaygın Çok yaygın Çok yaygın Fıtık Y aygın Çok yaygın Çok yaygın Rahatsızlık Yaygın Yaygın Yaygın Ağrı Yaygın Çok yaygın Çok yaygın Ateş Çok yaygın Çok yaygın Çok yaygın

Not: 991 (günlük 2 g/3 g Mikofenolat mofetil), 289 (günlük 3 g Mikofenolat mofetil) ve 277 (günlük 2 g IV/3 g oral Mikofenolat mofetil) hasta sırasıyla böbrek, kalp ve karaciğertransplantasyonu sonrası reddin önlenmesi amacı ile Faz III çalışmalarda tedaviedilmiştir.

Sayfa 18 / 26

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Maligniteler:

İlaç kombinasyonları içeren immünsupresif tedavi uygulanan tüm hastalarda olduğu gibi, immün supresif tedavinin bir parçası olarak CELPTU alan hastalar, lenfoma ve özellikle derideolmak üzere, diğer malignitelerin gelişimi açısından artmış risk altındadır (bkz. bölüm 4.4.).

Böbrek ve kalp transplantasyonu hastalarında üç yıllık güvenlik verileri malignite sıklığında 1 yıllık verilere oranla beklenmedik bir değişiklik göstermemiştir. Karaciğer transplantasyonuhastaları bir ile üç yıl boyunca takip edilmiştir.

Enfeksiyonlar

İmmunosupresanlarla tedavi edilen tüm hastalar, fırsatçı ajanların ve gizli viral reaktivasyonun neden olduğu enfeksiyonlar dahil olmak üzere artmış bakteriyel, viral ve fungal enfeksiyonların(bazıları ölümcül sonuçlara yol açabilir) riski altındadır. Toplam immunsupresif yük ile riskartar (bkz. Bölüm 4.4). En ciddi enfeksiyonlar, sepsis, peritonit, menenjit, endokardit,tüberküloz ve atipik mikobakteriyel enfeksiyondur. En az bir yıl boyunca takip edilen, diğerimmunosupresanlarla birlikte Mikofenolat mofetil (günlük 2 g veya 3 g) alan böbrek, kalp vekaraciğer transplantasyonu hastalarında en sık görülen fırsatçı enfeksiyonlar mukokütanözkandida, CMV viremi/sendromu ve Herpes simpleks'tir. CMV viremi/sendromlu hastalarınoranı %13,5'tir. BK virüsüne bağlı nefropatinin yanısıra JC virüsüne bağlı progresif multifokallökoensefalopatinin (PML) vakaları, Mikofenolat mofetil dahil olmak üzereimmunosupresanlarla tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir.

Kan ve lenfatik bozukluklar

Lökopeni, anemi, trombositopeni ve pansitopeni dahil olmak üzere sitopeni, mikofenolat mofetil ile ilişkili bilinen risklerdir ve enfeksiyon ve kanamaların oluşmasına yol açabilir veyakatkıda bulunabilir (bkz. Bölüm 4.4). Agranülositoz ve nötropeni bildirilmiştir, bu nedenle,CELPTU kullanan hastaların düzenli olarak izlenmesi tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).Mikofenolat mofetil ile tedavi edilen hastalarda bazıları ölümcül olan aplastik anemi ve kemikiliği yetmezliği bildirilmiştir. Mikofenolat mofetil ile tedavi edilen hastalarda saf kırmızı hücreaplazisi (PRCA) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Mikofenolat mofetil ile tedavi edilen hastalarda, kazanılmış Pelger-Huet anomalisi dahil, izole anormal nötrofil morfolojisi vakaları görülmüştür. Bu değişiklikler bozulmuş nötrofilfonksiyonu ile ilişkili değildir. Bu değişiklikler hematolojik araştırmalarda nötrofillerinolgunluk durumlarında 'sola kayma' gösterebilir, bu da CELPTU kullanan hastalar gibibağışıklık sistemini baskılayıcı tedavi gören hastalarda enfeksiyon belirtisi olarak yanlışbulgulara neden olabilir.

Gastrointestinal bozukluklar

En ciddi gastrointestinal bozukluklar, mikofenolat mofetil ile ilişkili riskler olarak bilinen ülserasyon ve kanamadır. Ağız, özofegal, gastrik, duodenal ve intestinal ülserler genelliklehemoraji ile komplike olur, hematez, melena ve hemorajik gastrit ve kolit formları pivotal klinikçalışmalarda sıklıkla bildirilmiştir. En yaygın gastrointestinal bozukluklar ise diyare, bulantı vekusma şeklindeydi. Mikofenolat mofetil ile ilişkili diyare hastalarında endoskopik incelemedeizole intestinal villöz atrofi vakaları görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4).

Sayfa 19 / 26

Aşırı duyarlılık

Anjiyonörotik ödem ve anaflaktik reaksiyon dahil olmak üzere aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir.

Gebelik, postpartum ve perinatal durumlar

Özellikle ilk trimestırda, mikofenolat mofetile maruz kalan hastalarda spontan düşük vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.6).

Konjenital bozukluklar

Diğer immunosupresanlar ile birlikte Mikofenolat mofetil'e maruz kalan hastaların çocuklarında pazarlama sonrasında konjenital malformasyonlar gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.6).

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

CELPTU ile birlikte diğer immunosupresan ilaçlarla tedavi edilen hastalarda, bazen ölümcül olabilen interstisyel akciğer hastalığı ve pulmoner fibroz vakaları bildirilmiştir. Ayrıcaçocuklarda ve yetişkinlerde bronşektazi vakaları bildirilmiştir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

CELPTU ile birlikte diğer immunosupresan ilaçlarla tedavi edilen hastalarda hipogammaglobulinemi bildirilmiştir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Periferik, yüz ve skrotal ödem dahil olmak üzere ödem, pivotal çalışmalar sırasında çok yaygın olarak bildirilmiştir. Miyalji, boyun ve sırt ağrısı gibi kas-iskelet sistemi ağrısı da çok yaygınolarak bildirilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon:

2 ila 18 yaş arası, oral yoldan günde 2 kez 600 mg/m2 mikofenolat mofetil verilen 92 pediyatrik hastayı kapsayan klinik çalışmadaki advers reaksiyonların tipi ve görülme sıklığı genelliklegünde 2 kez 1 g mikofenolat mofetil verilen yetişkinleri kapsayan çalışmada görülenlerebenzemektedir. Ancak diyare, sepsis, lökopeni, anemi ve enfeksiyonu içeren, tedaviye bağlıadvers etkilerin özellikle 6 yaş altındaki pediyatrik hastalardaki görülme sıklığı yetişkinleregöre daha fazladır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (> 65 yaş) genellikle bağışıklık durumunun baskılanmasına bağlı olarak advers reaksiyon riski daha fazladır. Mikofenolat mofetil'i bağışıklık durumunu baskılayıcı kombinetedavinin bir parçası olarak kullanan yaşlı hastalarda genç yaştakilere oranla bazıenfeksiyonların (sitomegalovirüs dokulara yayılan hastalık dahil), gastrointestinal kanama vepulmoner ödem görülme riski daha yüksektir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected];

tel: 0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99).

Sayfa 20 / 26

4.8. Doz aşımı ve tedavisi

Mikofenolat mofetilin doz aşımı raporları, klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyim süresince alınmıştır. Bu vakaların çoğunda, herhangi bir advers olay bildirilmemiştir. Adversolayların bildirildiği doz aşımı durumlarında ise olaylar ilacın bilinen güvenilirlik profili ileuyumlu olmuştur.

Mikofenolat mofetil doz aşımının, bağışıklık sisteminin aşırı baskılanması ve enfeksiyon ve kemik iliği baskılanma eğiliminin artması ile sonuçlanması beklenmektedir (bkz. bölüm 4.4).Eğer nötropeni gelişirse, CELPTU kullanımı kesilmeli veya doz azaltılmalıdır (bkz. bölüm4.4).

MPA ve MPAG'nin klinik olarak anlamlı miktarlarının hemodiyaliz ile uzaklaştırılması beklenmez. Kolestiramin gibi safra asidi sekestranları, ilacın atılımını artırarak MPA'yıuzaklaştırabilir (bkz. bölüm 5.2).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik Özellikler:

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ve immünomodülatör ajanlar, selektif

immunosupresanlar.

ATC kodu: L04AA06

Etki mekanizması

Mikofenolat mofetil (MMF), mikofenolik asidin (MPA) 2-morfolinoetil esteridir. MPA, inozin monofosfat dehidrogenazın (IMPDH) güçlü, selektif, kompetetif olmayan ve geri dönüşlü birinhibitörüdür ve böylelikle guanozin nükleotid sentezinin

de novodenovo5.2. Farmakokinetik Özellikler

Emilim:

Oral ve intravenöz uygulamanın ardından, mikofenolat mofetil hızlı ve yaygın biçimde emilir ve aktif metabolit olan MPA'ya presistemik metabolizasyonu tamamlanır. Böbrektransplantasyonundan sonraki akut reddin önlenmesi, mikofenolat mofetilin immunosupresanetkisinin MPA konsantrasyonu ile ilişkili olduğunu göstermektedir. MPA EAA'sı esasalındığında, oral mikofenolat mofetilin ortalama biyoyararlanımı, i.v. mikofenolat mofetilegöre %94'tür. Mikofenolat mofetil böbrek transplantasyonu hastalarında günde iki defa 1.5 gdozda uygulandığında, besinlerin mikofenolat mofetilin emilimi (MPA EAA) üzerinde biretkisi olmamıştır. Ancak besinlerin varlığında MPA Cmaks'ında %40 oranında düşüşyaşanmıştır. Mikofenolat mofetil oral uygulamadan sonra sistematik olarak ölçülebilir değildir.

Sayfa 21 / 26

Dağılım:

Plazma MPA konsantrasyonlarındaki ikincil artışlar, enterohepatik resirkülasyonla (ikinci dolaşım) uyumlu biçimde, genellikle doz uygulamasından yaklaşık 6-12 saat sonra görülür.MPA'nın EAA'sındaki yaklaşık %40'lık azalma, enterohepatik resirkülasyonun kesintiyeuğramasıyla uyumlu biçimde, kolestiraminin (günde üç kez 4 g) birlikte uygulanmasıylabağlantılıdır.

Klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda, MPA plazma albüminine %97 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

MPA, inaktif fenolik glukuronid MPA'yı (MPAG) oluşturacak biçimde, öncelikle glukuronil transferaz (UGT1A9 izoformu) ile konjuge olur.

In vivo

koşullarda, MPAG enterohepatikresirkülasyon yoluyla serbest MPA'ya dönüşür. Minör bir açilglukuronid de (AcMPAG)oluşur. AcMPAG farmakolojik olarak aktiftir ve MMF'nin yan etkilerinden bazılarından(diyare, lökopeni) sorumlu olduğundan kuşkulanılmaktadır.

Eliminasyon:

İhmal edilebilir miktarda ilaç (dozun <%1'i), idrarla MPA olarak atılır. Radyoaktif olarak işaretlenmiş mikofenolat mofetilin oral yolla uygulanması, uygulanan dozun idrarla %93 vefeçesle %6'lık oranlarda tamamen atılması ile sonuçlanır. Bu dozun çoğu (yaklaşık %87'si)idrarla MPAG olarak atılır.

Klinikte karşılaşılan konsantrasyonlarda MPA ve MPAG hemodiyaliz ile uzaklaştırılmaz; ancak yüksek MPAG konsantrasyonlarında (>100^g/mL), küçük miktarlarda MPAGuzaklaştırılır. Safra asidi sekestranları (örn. Kolestiramin), ilacın enterohepatik dolaşımıylaetkileşerek MPA'nın EAA'sını azaltır (bkz. bölüm 4.9).

MPA'nın dispozisyonu bazı taşıyıcılara bağımlıdır. Organik anyon taşıyıcı polipeptitler (OATP'ler) ve çoklu ilaç direnci ile ilişkili protein 2 (MRP2) MPA'nın dispozisyonunda roloynamaktadır; OATP izoformları, MRP2 ve meme kanseri direnç proteini (BCRP),glukuronidlerin biliyer atılımı ile ilişkili taşıyıcılardır. Çoklu ilaç direnci proteini 1 de (MDR1)MPA'yı taşıma yetisine sahiptir; ancak katkısı emilim prosesi ile sınırlı görünmektedir. MPAve metabolitleri, böbrekte renal organik anyon taşıyıcıları ile güçlü düzeyde etkileşir.

Transplantasyondan hemen sonraki (<40 gün) böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalarında, geç nakil dönemiyle (nakilden 3-6 ay sonra) karşılaştırıldığında, MPA'nın EAA'sıyaklaşık %30, Cmaks'ı (maksimum konsantrasyon) ise yaklaşık %40 daha düşüktür.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda, günde iki kez 1.5 g dozunda uygulanan mikofenolat mofetilin emilim miktarı (MPA EAA) üzerine, besinlerin hiçbir etkisi olmamıştır.Ancak besin varlığında, MPA'nın Cmaks'ı %40 kadar azalmıştır.

Sayfa 22 / 26

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Bir tek-doz çalışmasında (her grupta 6 denek), ağır böbrek işlev bozukluğu olan (glomerüler filtrasyon hızı <25 mL/dak/1.73 m²) olgularda, oral dozdan sonraki ortalama plazma MPAEAA'ları, normal sağlıklı olgularda veya böbrek işlev bozukluğu daha az derecede olanlardagözlenenden %28-75 daha fazla olmuştur. Ancak ağır böbrek bozukluğu olan olgularda tek dozortalama MPAG EAA'sı, böbrek işlev bozukluğu hafif derecede olan olgulardan ve normalsağlıklı bireylerden 3-6 kat daha fazla olmuştur. Bu, MPAG'nin bilinen renal eliminasyonuylauyumludur. Ağır kronik böbrek işlev bozukluğu olan hastalarda, mikofenolat mofetilin çokludozlaması henüz çalışılmamıştır. Ağır kronik böbrek işlev bozukluğu olan kalp ve karaciğertransplantasyonu hastalarında çalışma yapılmamıştır.

Böbrek greft işlevi geciken hastalar:

Transplantasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalarda ortalama MPA EAAo-i2'ı, böbrek greft işlevi gecikmemiş transplantasyon sonrası hastalardaki ile benzer düzeydedir,ortalama plazma MPAG EAA0-12 ise 2-3 kat daha yüksektir. Gecikmiş böbrek greft fonksiyonuolan hastalarda, MPA'nın plazma serbest fraksiyonu ve konsantrasyonunda geçici bir artışolabilir. Mikofenolat mofetil dozunun ayarlanmasına gerek olmadığı gözükmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Alkolik sirozu olan gönüllülerde, genel olarak MPA ve MPAG farmakokinetikleri parenkimal karaciğer hastalığından göreceli olarak etkilenmemiştir. Karaciğer hastalığının bu süreçlereetkileri, büyük olasılıkla özel bir hastalığa bağlıdır. Ağırlıklı olarak biliyer hasarın olduğukaraciğer hastalığı (primer biliyer siroz gibi), farklı bir etki gösterebilir.

Pediyatrik hastalar:

Günde iki kez oral yoldan, 600 mg/m² (maksimum günde 2 kez 1 g'a kadar) mikofenolat mofetil verilen 49 pediyatrik böbrek transplantasyon hastasında (2 ila 18 yaş arası)farmakokinetik parametreler değerlendirilmiştir. Bu dozla, erken ve geç transplantasyonsonrası dönemde, günde iki kez 1 g mikofenolat mofetil alan yetişkin böbrek hastalarınınkinebenzer bir MPA EAA'ya ulaşılmıştır. Farklı yaş gruplarındaki MPA EAA değerleri, erken vegeç transplantasyon sonrası dönemde benzer olmuştur.

Geriyatrik hastalar:

Mikofenolat mofetilin ve metabolitlerinin farmakokinetiğinin, yaşlı hastalarda (> 65 yaş), genç nakil hastalarına kıyasla değişmediği bulunmuştur.

Oral kontraseptifl-er kullanan hastalar:

Mikofenolat mofetil (günde 2 kez 1 g) ile birlikte etilnilestradiol (0.02 mg ila 0.04 mg) ve levonorgestrel (0.05 mg ila 0.15 mg), desogestrel (0.15 mg) veya gestoden (0.05 mg ila 0.10mg) içeren kombine bir oral kontraseptifin birlikte kullanıldığı 18 transpantasyonsuz(immünosüpresan kullanmayan) kadın hastanın 3 ardışık adet döngüsü boyunca yapılan birçalışmada, mikofenolat mofetilin oral kontraseptiflerin ovülasyonu baskılaması üzerine biretkisi görülmemiştir. LH, FSH ve progesteron serum seviyeleri anlamlı şekilde etkilenmemiştir(bkz. Bölüm 4.5).

Sayfa 23 / 26

5.3. Klinik Öncesi Güvenlilik Verileri

Deneysel çalışmalarda, mikofenolat mofetil tümorojenik olmamıştır. Hayvanlardaki karsinojenisite çalışmalarında test edilen en yüksek dozlar, böbrek transplantasyonu hastalarınatavsiye edilen 2g/günlük klinik dozdaki klinik maruziyetin (EAA veya Cmaks) 2-3 katı ve kalptransplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 3g/günlük klinik dozdaki klinik maruziyetin (EAAveya Cmaks) 1.3-2 katı ile sonuçlanmıştır.

İki genotoksisite analizi

(in vitroin vivoin vitro

testlergenotoksik aktivite göstermemiştir.

20 mg/kg/güne kadar oral dozlarda mikofenolat mofetil'in erkek sıçanların fertiliteleri üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Bu dozdaki sistemik maruziyet, böbrek transplantasyonu hastalarınatavsiye edilen 2g/günlük klinik dozdaki klinik maruziyetin 2-3 katıdır ve kalp transplantasyonuhastalarına tavsiye edilen 3g/günlük klinik dozdaki klinik maruziyetin 1.3-2 katıdır. Sıçanlardayapılan bir dişi üreme ve fertilite çalışmasında 4.5 m/kg/günlük oral doz ile anneye bağlıtoksisite gelişmezken, birinci kuşak yavrularda bozukluklara (anoftalmi, agnatia ve hidrosefali)neden olmuştur. Bu dozdaki sistemik maruziyet, böbrek transplantasyonu hastalarına tavsiyeedilen 2 g/günlük klinik dozdaki klinik maruziyetin 0.5 katıdır ve kalp transplantasyonuhastalarına tavsiye edilen 3g/günlük klinik dozdaki klinik maruziyetin 0.3 katıdır. Üreme vefertilite parametreleri üzerinde bireyde veya sonraki nesillerde hiçbir etkiye rastlanmamıştır.

Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan teratoloji çalışmalarında, annede toksisite gelişmediği halde, sıçanlarda 6 mg/kg/gün dozda (anoftalmi, agnati, hidrosefali) ve tavşanlarda 90 mg/kg/gündozda (ektopia cordis ve ektopik böbrek gibi kardiyovasküler ve renal anomaliler, diafragmatikve umbilikal herni) malformasyonlar ve fetal rezorpsiyonlar gerçekleşmiştir. Bu dozdakisistemik maruziyet, böbrek transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 2 g/günlük klinikdozdaki klinik maruziyetin 0.5 katıdır ve kalp transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen3g/günlük klinik dozdaki klinik maruziyetin 0.3 katıdır (bkz. Bölüm 4.6).

Hematopoietik ve lenfoid sistemler, mikofenolat mofetil ile sıçanlarda, farelerde, köpeklerde ve maymunlarda yürütülen toksikolojik çalışmalarda etkilenen primer organlardır. Bu etkiler,böbrek tranplantasyon alıcılarında önerilen 2g/günlük dozdaki klinik maruziyete eşit veya dahaaz sistemik maruziyet seviyelerinde oluşmuştur. Gastrointestinal etkiler, köpeklerde önerilendozlardaki klinik maruziyete eşit veya daha az sistemik maruziyet seviyelerinde gözlenmiştir.Gastrointestinal ve böbrek etkileri dehidrasyon ile tutarlı olarak, maymunlarda en yüksek dozdagözlenmiştir (klinik maruziyete eşit veya daha az sistemik maruziyet seviyeleri). Mikofenolatmofetilin klinik olmayan toksisite profili, artık hasta populasyonuna daha ilişkili güvenilirlikverileri sağlayan insan klinik çalışmalarında gözlenen advers olaylar ile uyumludur (bkz. bölüm4.8).

Sayfa 24 / 26

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı Maddelerin Listesi:

Mikrokristalin selüloz Kroskarmeloz sodyumPovidon K-90-FMagnezyum stearatOpadry mor*

*Opadry mor;

Hipromelloz Titanyum dioksit (E171)

Polietilen glikol/Makrogol 300 Siyah demir oksit

Kırmızı demir oksit boyar maddelerini içermektedir.

6.2. Geçimsizlikler:

Bilinen bir geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf Ömrü:

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler:

30 ^oC'nin altındaki oda sıcaklığında orijinal ambalajında ve ışıktan koruyarak saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği:

Karton kutu içerisinde, 100 ve 300 film kaplı tablet içeren blister ve kullanma talimatı

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Mikofenolat mofetil tavşanlarda ve sıçanlarda teratojenik etkilere yol açtığı için CELPTU tabletler ezilmemelidir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi ürünlerin kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Koçsel İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Gebze OSB2 Mah. 1700. Sk. No: 1703/2

Çayırova/KOCAELİ

Tel: 0850 250 66 56

e-mail:

info@onkokocsel .com8. RUHSAT NUMARASI

2022/681

Sayfa 25 / 26

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk Ruhsat Tarihi: 28.11.2022 Ruhsat Yenileme Tarihi:

10. KUB'UN YENİLENME TARİH