Tigrelo 90 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TİGRELO 90 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir film kaplı tablet:

Etkin madde:

Tikagrelor........................................................90 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Sarı, bikonveks, yuvarlak, film kaplı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Asetilsalisilik asit (ASA) ile birlikte uygulanan TİGRELO, tıbbi gözetimdeki hastalar ve perkütan koroner girişim (PKG) veya koroner arter bypass grefti (KABG) ile tedavi edilenhastalar da dahil olmak üzere, akut koroner sendromlu (stabil olmayan anjina, ST yükselmesizmiyokard enfarktüsü [NSTEMI] veya ST yükselmeli miyokard enfarktüsü [STEMI] olan)hastalarda trombotik olayların (kardiyovasküler ölüm, miyokard enfarktüsü ve inme)önlenmesinde endikedir.

Daha fazla bilgi için bölüm 5.1'e bakınız.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

TİGRELO tedavisi, tek dozluk 180 mg yükleme dozu (iki tane 90 mg'lık tablet) ile başlatılır ve günde iki kez 90 mg ile devam edilir.

TİGRELO kullanan hastalar ayrıca, spesifik olarak kontrendike olmadıkça, günde bir doz ASA kullanmalıdır. ASA'nın başlangıç dozunu takiben TİGRELO, ASA'nın 75-150 mg'lıkidame dozu ile birlikte kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

Tedavide kesintilerden kaçınılmalıdır. Bir doz TİGRELO almayı unutan hastalar, planlanmış olan zamanda yalnızca bir adet 90 mg tablet (bir sonraki doz) almalıdır.

1 / 29

Akut koroner sendrom (AKS) tanısı konmuş hastalarda ihtiyaç halinde klopidogrelden TİGRELO'ya direkt geçiş yapılabilir (Bkz. Bölüm 5.1). Prasugrelden TİGRELO'ya geçişaraştırılmamıştır.

Klinik açıdan tedavinin kesilmesi gerekmediği sürece, en az 12 ay TİGRELO ile tedavi önerilmektedir (Bkz. Bölüm 5.1).

AKS hastalarında, TİGRELO da dahil olmak üzere herhangi bir antitrombositik ile tedavinin erken kesilmesi, hastanın altta yatan hastalığından dolayı kardiyovasküler ölüm veyamiyokard enfarktüsü risk artışı ile sonuçlanabilir (Bkz. Bölüm 4.4). Bu nedenle, tedavininerken kesilmesinden kaçınılmalıdır.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

TİGRELO gıdalarla birlikte veya ayrı alınabilir.

Tableti bir bütün olarak yutamayan hastalar için, TİGRELO tabletleri ince toz haline gelecek şekilde ezilip yarım bardak suda karıştırılarak hemen içilebilir. Dibinde ilaç kalmadığındanemin olmak için, boş bardağı yarım bardak su ile daha çalkalayıp içilmelidir. Karışım ayrıcanazogastrik tüp (CH8 veya daha büyüğü) ile uygulanabilir. Karışımın uygulanmasından sonranazogastrik tüp içerisinde ilaç kalmadığından emin olmak için su ile durulamak önemlidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği

Ağır derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda tikagrelor çalışılmamıştır ve tikagrelorun bu hastalarda kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Orta derecede karaciğeryetmezliği olan hastaların tedavisinde sınırlı bilgi mevcuttur. Doz ayarlamasına gerek yoktur,ancak tikagrelor dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2) Hafif karaciğer yetmezliğiolan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon

Tikagrelorun 18 yaşın altındaki çocuklarda etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir ( Bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon

Yaşlılarda doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2).

2 / 29

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin madde veya diğer yardımcı maddelere aşırı duyarlılık (Bkz. Bölüm 4.8)

• Aktif patolojik kanama

• İntrakraniyal hemoraji öyküsü (Bkz. Bölüm 4.8)

• Ağır derecede karaciğer yetmezliği (Bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2)

• Eşzamanlı uygulama tikagrelore maruziyette belirgin bir artışa neden olabileceği için,güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn.; ketokonazol, klaritromisin, nefazodon, ritonavir veatazanavir) ile tikagrelorun birlikte kullanımı (Bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kanama riski

Bilinen kanama riski artmış olan hastalarda tikagrelor kullanımı, aterotrombotik olayların önlenmesinden elde edilecek yarara karşı dengelenmelidir (Bkz. Bölüm 4.8 ve Bölüm 5.1).Eğer klinik olarak endike ise, tikagrelor aşağıdaki hasta gruplarında dikkatli kullanılmalıdır:

• Kanama eğilimi olan hastalar (örn.; yeni travma, yeni ameliyat, koagülasyon hastalıkları,aktif veya yeni gastrointestinal kanama). Aktif patolojik kanaması olan hastalarda veintrakraniyal hemoraji öyküsü ve ağır derecede karaciğer yetmezliği olanlarda tikagrelorkullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

• Kanama riskini artıran ilaçları (örn.; nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler), oralantikoagülanlar ve/veya fibrinolitikler) tikagrelor dozundan sonra 24 saat içinde eşzamanlıkullanan hastalar.

Trombosit transfüzyonu sağlıklı gönüllülerde tikagrelorun antitrombosit etkisini tersine çevirmez ve kanaması bulunan hastalarda klinik yarar sağlaması mümkün değildir.Tikagrelorun desmopressin ile eşzamanlı olarak uygulanması temel kanama süresinikısaltmadığından, desmopressinin klinik kanama olaylarının tedavisinde etkili olmasıbeklenmez (Bkz. Bölüm 4.5).

Antifibrinolitik tedavi (aminokaproik asit veya traneksamik asit) ve/veya rekombinant faktör VIIa tedavisi hemostazı artırabilir. Kanamanın sebebi tanımlanıp kontrol altına alındıktansonra tikagrelor tedavisi yeniden başlatılabilir.

Cerrahi

Hastalar herhangi bir cerrahi girişim öncesinde ve herhangi bir yeni tıbbi ürün kullanmadan önce, hekimlerini ve diş hekimlerini tikagrelor aldıkları ile ilgili bilgilendirmeleri konusundaeğitilmelidirler.

Koroner arter bypass greft (KABG) ameliyatı geçiren PLATO çalışmasındaki hastalarda, ameliyattan 1 gün önce kesilen tikagrelor, klopidogrel ile karşılaştırıldığında, daha fazlakanama olmuş fakat ameliyattan 2 gün veya daha öncesinde tedavi kesildiğinde majör kanamaoranları klopidogrel ile benzer bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.8).

3 / 29

Eğer hasta elektif cerrahi müdahale geçirecekse ve antitrombositik etki istenmiyorsa, tikagrelor ameliyattan 5 gün önce kesilmelidir (Bkz. Bölüm 5.1).

Daha önce iskemik inme geçirmiş hastalar

Daha önce iskemik inme geçirmiş AKS hastaları, 12 aya kadar tikagrelor ile tedavi edilebilir (PLATO çalışması).

PEGASUS çalışmasına daha önce iskemik inme geçirmiş Mİ öyküsü olan hastalar dahil edilmemiştir. Bu nedenle, veri yokluğu nedeniyle bu hastalarda bir yılı aşan tedaviönerilmemektedir.

Karaciğer yetmezliği

Tikagrelor kullanımı ağır derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.3). Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda tikagrelor iledeneyim sınırlı olduğundan bu hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilmektedir (Bkz. Bölüm4.2 ve Bölüm 5.2).

Bradikardik olaylar için risk altında olan hastalar

Holter EKG takibi klopidogrele kıyasla tikagrelor ile uygulanan tedavi sırasında genellikle asemptomatik olan ventriküler duraklamaların sıklığında artış olduğunu göstermiştir.Bradikardik olay riski artan hastalar (örn.; hasta sinus sendromu, 2. veya 3. derece AV blokveya bradikardiye bağlı senkop gözlenen pacemaker olmayan hastalar) tikagrelorun etkililiğive güvenliliğinin değerlendirildiği ana çalışmalardan hariç tutulmuştur. Bu sebeple, buhastalardaki sınırlı klinik deneyimden dolayı, tedbirli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

Ayrıca tikagrelor, bradikardiyi uyardığı bilinen tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak uygulandığında dikkatli olunmalıdır. Bununla birlikte, PLATO çalışmasında bradikardiyiuyardığı bilinen bir ya da daha fazla tıbbi ürünün eşzamanlı uygulamasının ardından (örn.;%96 beta blokörler, %33 kalsiyum kanal blokörleri diltiazem ve verapamil ve %4 digoksin)klinik açıdan önemli advers reaksiyon kanıtı gözlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.5).

PLATO'daki Holter alt-çalışması sırasında AKS'nin akut fazı süresince klopidogrele kıyasla tikagrelor ile daha fazla hastada >3 saniyelik ventriküler duraklamalar ortaya çıkmıştır.AKS'nin akut fazı sırasında, tikagrelor ile Holter tarafından saptanan ventrikülerduraklamalardaki artış genel popülasyona kıyasla kronik kalp yetmezliği (KKY) bulunanhastalarda daha fazla olmuş, ancak bu durum tikagrelor ile birinci ayda ya da klopidogrel ilekarşılaştırıldığında gözlenmemiştir. Bu hasta popülasyonunda bu dengesizlik ile ilişkili adversklinik sonuçlar saptanmamıştır (senkop ya da pacemaker uygulaması dahil) (Bkz. Bölüm 5.1).

Dispne

Dispne, tikagrelor ile tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Şiddeti genellikle hafiften ortaya değişmiş ve sıklıkla tedavinin bırakılmasını gerektirmeden düzelmiştir. Astım/ KronikObstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH) bulunan hastalarda tikagrelor ile dispne olayınınmeydana gelmesindeki mutlak risk artmış olabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Tikagrelor, astımve/veya KOAH öyküsü bulunan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Mekanizma henüz

4 / 29

aydınlatılmamıştır. Eğer bir hasta yeni, uzayan ya da kötüleşen bir dispne bildirirse bu durum ayrıntılı olarak incelenmeli ve tolere edilemezse tikagrelor tedavisi kesilmelidir. Daha fazlabilgi için Bölüm 4.8'e bakınız.

Merkezi uyku apnesi

Tikagrelor alan hastalarda pazarlama sonrası ortamda Cheyne-Stokes solunumu dahil merkezi uyku apnesi bildirilmiştir. Merkezi uyku apnesinden şüpheleniliyorsa, daha ileri klinikdeğerlendirme düşünülmelidir.

Kreatinin yükselmeleri

Tikagrelor ile tedavi sırasında kreatinin düzeyleri yükselebilir. Mekanizma henüz açıklığa kavuşturulmamıştır. Böbrek fonksiyonları rutin tıbbi uygulamalara göre kontrol edilmelidir.AKS hastalarında böbrek fonksiyonlarının, tikagrelor ile tedaviye başlandıktan bir ay sonra dakontrol edilmesi, > 75 yaş hastalarda, orta şiddette veya şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda ve bir anjiyotensin reseptör blokörü (ARB) ile eşzamanlı tedavi alan hastalardaözellikle dikkatli olunması önerilir.

Ürik asit artışı

Tikagrelor ile tedavi sırasında hiperürisemi oluşabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Hiperürisemi ya da gut artriti öyküsü olan hastalarda dikkat edilmesi önerilir. İhtiyati önlem olarak ürik asitnefropatisi olan hastalarda tikagrelor kullanımı önerilmemektedir.

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP)

Tikagrelor kullanımıyla ilgili olarak çok nadiren Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) bildirilmiştir. Nörolojik bulgular, böbrek disfonksiyonu ya da ateş ile ilişkili olabilentrombositopeni ve mikroanjiyopatik hemolitik anemi ile karakterizedir. TTP, plazmaferez dedahil acil tedavi gerektiren potansiyel olarak ölümcül bir durumdur.

Heparin ile indüklenen trombositopeni (HIT) tanısı koymak için kullanılan trombosit fonksiyon testleri ile enterferans

HIT tanısı koymak için kullanılan heparin ile indüklenen trombosit aktivasyonu (HIPA) testinde, hastanın serumunda bulunan anti-trombosit faktör 4/heparin antikorları, heparinvarlığında sağlıklı donörlerin trombositlerini aktive eder.

Tikagrelor uygulanan hastalarda, HIT için kullanılan trombosit fonksiyon testlerinde (HIPA testi dahildir, ancak bununla sınırlı olmayabilir) yanlış negatif sonuçlar bildirilmiştir. Budurum, testin içerdiği sağlıklı donörlere ait trombositler üzerindeki P

212

reseptörününhastanın serumundaki/plazmasındaki tikagrelor tarafından inhibe edilmesi ile ilgilidir. HITtrombosit fonksiyon testlerinin yorumlanması için, tikagrelor ile eşzamanlı tedavi hakkındabilgi sağlanması gereklidir.

HIT gelişen hastalarda, tikagrelor ile tedaviye devam edilmesinin yarar-risk değerlendirmesi, hem HIT'nin protrombotik durumu, hem de eşzamanlı antikoagülan ve tikagrelor tedavisindeartan kanama riski dikkate alınarak yapılmalıdır.

5 / 29

Diğer

İdame ASA dozu ve klopidogrele kıyasla tikagrelorun bağıl etkililiğinin araştırıldığı PLATO çalışmasında gözlenmiş olan bir ilişki temel alınarak, tikagrelor ve 300 mg üzerindekiASA'nın yüksek idame dozunun eşzamanlı uygulanması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 5.1).

Tedavinin erken kesilmesi

Tikagrelor dahil herhangi bir antitrombositik tedavinin erken kesilmesi, hastanın altta yatan hastalığına bağlı olarak kardiyovasküler (KV) ölüm, Mİ veya inme riskinde artışa nedenolabilir. Bu nedenle tedavinin erken kesilmesinden kaçınılmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Tikagrelor öncelikle bir CYP3A4 substratıdır ve zayıf bir CYP3A4 inhibitörüdür. Tikagrelor aynı zamanda bir P-glikoprotein (P-gp) substratı ve zayıf bir P-gp inhibitörüdür ve bu nedenleP-gp substratlarına maruziyeti artırabilir.

Tıbbi ve diğer ürünlerin tikagrelor üzerindeki etkisi

CYP3A4 inhibitörleri

•

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri

- Ketokonazolün tikagrelor ile birlikte uygulanmasıtikagrelorun Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla 2,4 kat ve 7,3 kat arttırmış, aktifmetabolitin Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla %89 ve %56 azalmıştır. Diğer güçlü CYP3A4inhibitörlerinin (klaritromisin, nefazadon, ritonavir ve atanazavir) benzer etki göstermesibeklenir ve bu nedenle güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin tikagrelor ile eşzamanlı kullanımlarıkontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

•

Orta dereceli CYP3A4 inhibitörleri

- Diltiazemin tikagrelor ile birlikte uygulanmasıtikagrelorun Cmaks değerini %69, EAA değerini 2,7 kat artırmış ve aktif metabolitin Cmaksdeğerini %38 azaltmış, EAA değerini değiştirmemiştir. Tikagrelorun diltiazem plazmadüzeyleri üzerinde etkisi yoktur. Diğer orta dereceli CYP3A4 inhibitörlerinin de (örn.;amprenavir, aprepitant, eritromisin ve flukonazol) benzer bir etki göstermesi beklenir vebunlar tikagrelor ile aynı anda uygulanabilir.

• Her gün yüksek miktarlarda (3x200 ml) greyfurt suyu tüketimlerinin ardından tikagrelormaruziyetinde 2 kat artış gözlenmiştir. Bu boyutta bir maruziyet artışının çoğu hastadaklinik anlama sahip olması beklenmemektedir.

CYP3A4 indükleyicileri

Rifampisinin tikagrelor ile birlikte uygulanması, tikagrelorun Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %73 ve %86 azaltmıştır. Aktif metabolitin Cmaks değeri değişmemiş ve EAA değeri%46 azalmıştır. Diğer CYP3A4 indükleyicilerinin (örn.; fenitoin, karbamazepin vefenobarbital) tikagrelore maruziyeti azaltması beklenir. Tikagrelorun güçlü CYP3Aindükleyicileri ile birlikte uygulanması, tikagrelor maruziyetini ve etkililiğini azaltabilir; bunedenle tikagrelor ile eşzamanlı olarak uygulanmaları tercih edilmez.

6 / 29

Siklosporin (P-gp ve CYP3A inhibitörü)

Tikagrelor ile eşzamanlı olarak siklosporin (600 mg) uygulanması, tikagrelorun Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla 2,3 ve 2,8 kat artırmıştır. Siklosporin varlığında aktif metabolitin EAAdeğeri %32 artarken, Cmaks %15 azalmıştır.

Tikagrelorun, güçlü P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri ve orta düzeyde CYP3A4 inhibitörleri (örn.; verapamil, kinidin) olan ve tikagrelor maruziyetini de artırabilecek diğer etkinmaddelerle eşzamanlı kullanımına ilişkin veri mevcut değildir. Eğer bu ilişkidenkaçınılamıyorsa eşzamanlı kullanımda dikkatli olunmalıdır.

Diğerleri

Klinik farmakoloji etkileşim çalışmaları, tikagrelorun heparin, enoksaparin ve ASA veya desmopresin ile birlikte uygulanmasının, tek başına tikagrelor uygulanmasına kıyaslatikagrelor ya da aktif metabolit farmakokinetiği ya da ADP'nin indüklediği trombositagregasyonu üzerinde etkisi olmadığını göstermiştir. Klinik olarak endike olduğu takdirde,hemostazı değiştiren tıbbi ürünler tikagrelor ile kombinasyon halinde uygulanırken dikkatlekullanılmalıdır.

Morfinle tedavi uygulanan AKS'li hastalarda tikagrelor ve aktif metabolitinin de aralarında olduğu oral P

22212

inhibitörününkullanılması düşünülebilir.

Tikagrelorun diğer tıbbi ürünler üzerinde etkisi

CYP3A4 ile metabolize olan tıbbi ürünler

•

Simvastatin

- Tikagrelor ve simvastatinin birlikte uygulanması, simvastatin Cmaks değerini%81, EAA değerini %56 artırmıştır ve bazı bireysel 2-3 kat artışlarla birlikte simvastatinasit Cmaks değerini %64 ve EAA değerini %52 artırmıştır. Tikagrelorun günde 40 mg'ı aşansimvastatin dozlarıyla birlikte uygulanması, simvastatinin advers etkilerinin meydanagelmesine neden olabilir ve böyle uygulamalara potansiyel yararlarla karşılaştırmayapılarak karar verilmelidir. Simvastatinin tikagrelor plazma düzeyi üzerinde etkisi yoktur.Tikagrelor lovastatin üzerinde de benzer etki gösterebilir. Tikagrelorun 40 mg'ınüzerindeki simvastatin veya lovastatin dozlarıyla eşzamanlı olarak uygulanması tavsiyeedilmemektedir.

•

Atorvastatin

- Atorvastatin ve tikagrelorun birlikte uygulanması, atorvastatin asit Cmaksdeğerini %23 ve EAA değerini %36 artırmıştır. Tüm atorvastatin asit metabolitleri içinEAA ve Cmaks'ta benzer artışlar gözlenmiştir. Bu artışların klinik açıdan anlamlı olmadığıdüşünülmektedir.

7 / 29

• CYP3A4 ile metabolize olan diğer statinler üzerinde benzer bir etki çıkması dışlanamaz. PLATO çalışmasında yer alan ve tikagrelor alan hastalar çeşitli statinler kullanmışlar, butıbbi ürünleri alan PLATO kohort grubunun %93'ünde statin güvenliliği ile ilişkili birendişe yaşanmamıştır.

Tikagrelor hafif bir CYP3A4 inhibitörüdür. Tikagrelor ile dar terapötik indekse sahip CYP3A4 substratlarının (örn.; sisaprid ya da ergot alkaloidleri) eşzamanlı uygulamasıönerilmez; çünkü tikagrelor bu tıbbi ürünlere maruziyeti artırabilir.

P-glikoprotein (P-gp) substratları (digoksin, siklosporin dahil)

Eşzamanlı tikagrelor uygulaması, digoksin Cmaks değerini %75, EAA değerini %28 artırmıştır. Tikagrelor ile eşzamanlı uygulanmasıyla ortalama taban digoksin düzeyleri yaklaşık olarak%30 artmış, bazı kişilerdeki artış maksimum 2 kata kadar ulaşmıştır. Digoksin varlığındatikagrelorun ve aktif metabolitinin Cmaks ve EAA değerleri etkilenmemiştir. Bu sebeple,digoksin gibi dar terapötik indeksli ve P-gp bağımlı ilaçlar tikagrelor ile aynı andaverildiğinde uygun klinik ve/veya laboratuvar takibinin yapılması önerilir.

Tikagrelorun, siklosporin kan düzeyleri üzerinde etkisi olmamıştır. Tikagrelorun diğer P-gp substratları üzerindeki etkileri çalışılmamıştır.

CYP2C9 ile metabolize olan tıbbi ürünler

Tikagrelorun tolbutamid ile birlikte uygulanması, her iki tıbbi ürünün de plazma düzeylerini değiştirmemiş, bu da tikagrelorun CYP2C9 inhibitörü olmadığı ve varfarin ve tolbutamid gibiCYP2C9 bağımlı metabolize olan tıbbi ürünlerin metabolizmasını değiştirmeyeceği izleniminivermiştir.

Oral kontraseptifler

Tikagrelorun levonorgestrel ve etinil estradiol ile birlikte uygulanması etinil estradiol maruziyetini yaklaşık %20 artırmış; fakat levonorgestrelin farmakokinetiğinideğiştirmemiştir. Levonorgestrel ve etinil estradiol tikagrelor ile birlikte uygulandığında oralkontraseptifin etkililiği üzerinde klinik olarak ilişkili bir etki beklenmemektedir.

Bradikardi oluşturduğu bilinen tıbbi ürünler

Çoğunlukla asemptomatik olan ventriküler duraklamalar ve bradikardi gözlemleri nedeniyle, tikagrelorun bradikardiyi uyardığı bilinen ilaçlarla eşzamanlı uygulaması sırasında dikkatliolunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Bununla birlikte, PLATO çalışmasında bradikardiyi uyardığıbilinen bir ya da daha fazla tıbbi ürünün (örn.; %96 beta blokörler, %33 kalsiyum kanalblokörleri diltiazem ve verapamil ve %4 digoksin) eşzamanlı uygulamasının ardından klinikaçıdan anlamlı advers reaksiyon kanıtı gözlenmemiştir.

Diğer eşlik eden tedavi

Klinik çalışmalarda birlikte uygulama koşulları için gerektiğinde tikagrelor, yaygın olarak ASA, proton pompası inhibitörleri, statinler, beta blokörler, anjiyotensin dönüştürücü enzim(ADE) inhibitörleri ve anjiyotensin reseptör blokörleri ile birlikte uzun dönemli olarak

8 / 29

uygulanmış, ayrıca heparin, düşük molekül ağırlıklı heparin ve intravenöz GpIIb/IIIa inhibitörleri ile birlikte kısa sürelerle uygulanmıştır (Bkz. Bölüm 5.1). Bu tıbbi ürünlerleklinik olarak anlamlı advers etkileşimlere dair herhangi bir kanıt gözlenmemiştir.

Tikagrelorun, heparin, enoksaparin ya da desmopressin ile eşzamanlı uygulamasının aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTz), aktif pıhtılaşma zamanı (APZ) ya da faktör Xa miktartestleri üzerinde etkisi olmamıştır. Bununla birlikte, potansiyel farmakodinamik etkileşimlernedeniyle, tikagrelorun hemostazı değiştirdiği bilinen tıbbi ürünlerle eşzamanlı uygulamasısırasında dikkatli olunmalıdır.

Selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) (örn.;paroksetin, sertralin ve sitalopram) ile kutanöz kanama anomalilerini içeren raporlar nedeniyle, kanama riskini artırabileceğindentikagrelor ile SSRI'lar uygulanırken dikkatli olunması önerilmektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tikagrelor ile tedavi gören çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, gebe kalmamak için uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Tikagrelorun gebe kadınlarda kullanımına dair veriler mevcut değildir veya sınırlıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Tikagrelorun gebelik süresince kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Hayvanlardan elde edilen farmakodinamik/toksikolojik veriler, tikagrelorun ve aktif metabolitlerinin süte geçtiğini göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Yeni doğanlar/bebekler için riskgöz ardı edilememektedir. Çocuk için emzirmenin yararları ve kadın için tedavinin yararlarıdikkate alınarak, emzirmenin kesilmesine ya da tikagrelor tedavisinin kesilmesine/butedaviden kaçınılmasına karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Tikagrelorun deney hayvanlarında dişi veya erkek fertilitesi üzerinde etkisi yoktur (Bkz. Bölüm 5.3).

9 / 29

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Tikagrelorun araç ve makine kullanma yetisi üzerinde etkisi yoktur ya da göz ardı edilebilir etkilere sahiptir. Tikagrelor ile tedavi süresince sersemlik ve konfüzyon bildirilmiştir. Bunedenle, bu semptomların görüldüğü hastalar araç veya makine kullanırken dikkatli olmalıdır

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Tikagrelorun güvenlilik profili 39.000'in üzerinde hastayı içeren iki büyük faz 3 sonuç çalışmasında (PLATO ve PEGASUS) değerlendirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1).

PLATO çalışmasında tikagrelor tedavisi alan hastalarda advers olaylar sebebiyle tedaviyi bırakma insidansı, klopidogrel kullanan hastalara göre daha yüksek olmuştur (%7,4'e karşın%5,4). PEGASUS çalışmasında tikagrelor tedavisi alan hastalarda advers olaylar sebebiyletedaviyi bırakma insidansı, tek başına ASA tedavisi ile karşılaştırıldığında daha yüksektir(tikagrelor 60 mg + ASA için %16,1'e karşın tek başına ASA tedavisi için %8,5). Tikagrelorile tedavi edilen hastalarda en yaygın bildirilen advers reaksiyonlar kanama ve dispnedir (Bkz.Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablolanmış özeti

Aşağıdaki advers reaksiyonlar, tikagrelor ile yapılan çalışmaları takiben ya da pazarlama sonrası deneyimde bildirilmiş olanlara göre tanımlanmıştır.

Advers reaksiyonlar MedDRA Sistem Organ Sınıfına (SOC) göre listelenmiştir. Advers reaksiyonlar, her bir SOC içinde sıklık kategorilerine göre sıralanmıştır ve azalan ciddiyetsırasına göre sunulmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (>1/10); yaygın(>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila < 1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000),çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

İyi huylu, kötü huylu ve belirtilmemiş neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak üzere)

Yaygın olmayan: Tümör kanamaları^a

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Kan hastalığı kanamaları^b Bilinmiyor: Trombotik Trombositopenik Purpura^c

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anjiyoödem dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları^c

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hiperürisemi^d Yaygın: Gut/Gut artriti

10 / 29

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Konfüzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik, senkop, başağrısı Yaygın olmayan: İntrakraniyal hemoraji

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Göz hemorajisi^e

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Yaygın olmayan: Kulak hemorajisi

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Dispne

Yaygın: Solunum sistemi kanamaları^f

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Gastrointestinal hemoraji^g, diyare, bulantı, dispepsi, konstipasyon Yaygın olmayan: Retroperitoneal hemoraji

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Deri altı veya deride kanama^h, kaşıntı, döküntü

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kasta kanamalarⁱ

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: İdrar yolunda kanama^j

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Üreme sistemi kanamaları^k

Araştırmalar

Yaygın: Kan kreatinin düzeyinde artış^d

Yaralanma ve zehirlenme ve prosedüre ait komplikasyonlar

Yaygın: Post-prosedürel hemoraji, travmatik kanamalar¹

11 / 29

^a örn.; mesane kanseri, gastrik kanser, kolon kanseri nedeniyle kanama. ^b örn.; morarmaya, spontan hematoma, hemorajik diatez eğilimde artış.^c Pazarlama sonrası teşhis edilmiş deneyim
^d Sıklıklar laboratuvar gözlemlerinden elde edilmiştir (Başlangıçta referans aralığının altında ya da referans aralığı dahilinde değerden ürik asit artışı > normalin üst sınırı. Başlangıca göre>%50 kreatinin artışları) ve ham advers olay bildirim sıklığı değildir.^e örn.; konjonktival, retinal, intraoküler kanama.^f örn.; burun kanaması, hemoptizi.
^g örn.; dişeti kanaması, rektal hemoraji, gastrik ülser hemorajisi. ^h örn.; ekimoz, cilt hemorajisi, peteşi.
¹ örn.; hemartroz, kas hemorajisi. ^j örn.; hematüri, hemorajik sistit.
^k örn.; vajinal hemoraji, hematospermi, post-menopozal hemoraji.

¹ örn.; kontüzyon, travmatik hematom, travmatik hemoraji. ^m örn.; spontan, prosedürle ilgili veya travmatik intrakranial hemoraji.

Seçilen advers reaksiyonların tanımıKanama

PLATO çalışmasındaki kanama bulguları

PLATO çalışmasındaki kanama oranlarının genel sonucu Tablo 1'de gösterilmiştir.

Tablo 1 - Genel kanama olaylarının analizi, 12 ayda Kaplan-Meier tahminleri (PLATO)

Günde iki kez Tikagrelor 90 mgN=9235 Klopidogrel N=9186 p-değeri* PLATO Toplam Majör 11,6 11,2 0,4336 PLATO Major Ölümcül/Yaşamı tehdit edici 5,8 5,8 0,6988 KABG olmayan PLATO Majör 4,5 3,8 0,0264 Prosedürel olmayan PLATO Majör 3,1 2,3 0,0058 PLATO Toplam Majör + Minör 16,1 14,6 0,0084 Prosedürel olmayan PLATO Majör + Minör 5,9 4,3 <0,0001 TIMI tanımlı Majör 7,9 7,7 0,5669 TIMI tanımlı Majör + Minör 11,4 10,9 0,3272

Kanama kategorilerinin tanımları:

Majör Ölümcül/Yaşamı Tehdit Edici Kanama:veyaveyaveya

12 / 29
kardiyak tamponad ile intraperikardiyal;

veya

pressörler ya da cerrahi gerektiren şiddetli hipotansiyon veya hipovolemik şok.

Majör Diğer:veya

anlamlı derecede engelleyici.

Minör Kanama:TIMI Majör Kanama:veya

intrakraniyal hemoraji.

TIMI Minör Kanama:

Hemoglobinde 30-50 g/L azalma ile klinik olarak belirgin.

*Tek açıklayıcı değişken olarak tedavi grubu ile Cox orantısal tehlike modelinden hesaplanan ^-değeri.

Tikagrelor ve klopidogrelde PLATO majör ölümcül/yaşamı tehdit edici kanama, PLATO toplam majör kanama, TIMI majör kanama veya TIMI minör kanama (Tablo 1) oranları farklıdeğildir. Ancak toplam PLATO majör + minör kanama, klopidogrelle kıyaslandığındatikagrelorda daha yüksektir. PLATO'da az sayıda hastada ölümcül kanama olmuştur;tikagrelor için 20 (%0,2) ve klopidogrel için 23 (%0,3) (Bkz. Bölüm 4.4).

Yaş, cinsiyet, ağırlık, ırk, coğrafi bölge, eşzamanlı koşullar, eşzamanlı tedavi ve daha önceki bir inme ya da geçici iskemik atağı içeren tıbbi öykü faktörlerin hiçbiri genel ya da prosedür-dışı PLATO majör kanamayı öngörememiştir. Bu nedenle herhangi bir kanama alt grubu içinözel bir risk grubu belirlenmemiştir.

KABG ilişkili kanama:

PLATO'da, koroner arter bypass graft (KABG) operasyonu geçiren 1584 hastanın (kohortun %12'si) %42'sinde tedavi grupları arasında fark olmaksızın PLATO majör ölümcül/yaşamıtehdit edici kanama meydana gelmiştir. Ölümcül KABG kanaması her bir tedavi grubunda 6kişide görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.4).

KABG ile ilişkili olmayan kanama ve prosedürel ilişkili olmayan kanama:

Tikagrelor ve klopidogrel, KABG Dışı PLATO majör ölümcül/yaşamı tehdit edici kanama açısından farklı bulunmamıştır; ama PLATO toplam majör, TIMI majör ve TIMI majör +minör kanama, tikagrelor ile daha sık görülmüştür. Benzer şekilde, prosedür ile ilgilikanamaların tümü çıkarıldığında, tikagrelor kullanımında meydana gelen kanama sayısınınklopidogreldekinden daha fazla olduğu görülmektedir (Tablo 1). Prosedürel olmayan kanamanedeniyle tedavinin kesildiği durumlar, tikagrelorda (%2,9) klopidogrele (%1,2; p<0,001)kıyasla daha sık görülmüştür.

İntrakraniyal kanama:

İntrakraniyal prosedür-dışı kanamalar, klopidogrele (n=14 kanama, % 0,2) kıyasla, tikagrelor ile (26 hastada n=27 kanama, %0,3) daha fazla bulunmuş, tikagrelor ile 11 kanama veklopidogrel ile 1 kanama ölümcül olmuştur. Genel ölümcül kanamalar arasında farkolmamıştır.

13 / 29

PEGASUS çalışmasında kanama bulguları

PEGASUS çalışmasındaki genel kanama olaylarının sonuçları Tablo 2'de gösterilmektedir.

Tablo 2 - Genel kanama olaylarının analizi, 36 ayda Kaplan-Meier tahminleri (PEGASUS)

	Günde iki kez Tikagrelor 60 mg + ASAN=6958		Tek başına ASA N=6996
Güvenlilik sonlamın noktaları	%KM	Tehlike oranı (%95 GA)	%KM	^-değeri
TIMI tanımlı kanama kategorileri
TIMI Majör	2,3	2,32 (1,68, 3,21)	1,1	<0,0001
Ölümcül	0,3	1 (0,44, 2,27)	0,3	1
İntrakraniyal Kanama (İK)	0,6	1,33 (0,77, 2,31)	0,5	0,313
Diğer TIMI majör	1,6	3,61 (2,31, 5,65)	0,5	<0,0001
TIMI Majör veya Minör	3,4	2,54 (1,93, 3,35)	1,4	<0,0001
TIMI Majör veya Minör veya Tıbbi müdahalegerektiren	16,6	2,64 (2,35, 2,97)	7	<0,0001
PLATO tanımlı kanama kategorileri
PLATO Majör	3,5	2,57 (1,95, 3,37)	1,4	<0,0001
Ölümcül/Yaşamı tehdit edici	2,4	2,38 (1,73, 3,26)	1,1	<0,0001
Diğer PLATO Majör	1,1	3,37 (1,95, 5,83)	0,3	<0,0001
PLATO Majör veya Minör	15,2	2,71 (2,4, 3,08)	6,2	<0,0001

Kanama kategorisi tanımları:

TIMI Majör:

Ölümcül kanama VEYA herhangi bir intrakraniyal kanama VEYA hemoglobinde (Hgb) >50 g/L'lik düşme veya Hgb mevcut olmadığında hemotokritte (Hct)%15'lik düşme ile ilişkili klinik olarak belirgin hemoraji bulguları.

Ölümcül:

7 gün içinde doğrudan ölüme yol açan bir kanama olayı.

İK:

İntrakraniyal Kanama (İntrakraniyal hemoraji).

Diğer TIMI Majör:

Ölümcül olmayan İK dışı TIMI Majör kanama.

TIMI Minör:

Hemoglobinde 30-50 g/L azalma ile klinik olarak belirgin.

14 / 29

Tıbbi müdahale gerektiren TIMI:

Müdahale gerektiren VEYA hastaneye yatışa yol açan VEYA değerlendirme gerektiren.

PLATO Majör Ölümcül/Yaşamı tehdit edici:

Ölümcül kanama VEYA herhangi bir intrakraniyal kanama VEYA kardiyak tamponad ile intraperikardiyal VEYA presör/inotropveya ameliyat gerektiren hipovolemik şok veya şiddetli hipotansiyon ile VEYAhemoglobinde >50 g/L azalma ile klinik olarak belirgin VEYA > 4 ünite eritrosittransfüzyonu.

PLATO Majör Diğer:

Anlamlı derecede engelleyici VEYA hemoglobinde 30-50 g/L azalma ile klinik olarak belirgin VEYA 2-3 ünite eritrosit transfüzyonu.

PLATO Minör:

Kanamayı durdurmak veya tedavi etmek için tıbbi girişim gerektiren.

PEGASUS çalışmasında, TIMI Majör kanamanın günde iki defa uygulanan tikagrelor 60 mg için tek başına ASA için olandan daha yüksek olduğu görülmüştür. Tek başına ASAtedavisiyle karşılaştırıldığında ölümcül kanama için kanama riskinde artış görülmemiş vesadece intrakraniyal hemorajilerde küçük bir artış gözlenmiştir. tikagrelor 60 mg için 11(%0,3), tek başına ASA tedavisi içinse 12 (%0,3) olmak üzere, az sayıda ölümcül kanamaolayı ortaya çıkmıştır. Tikagrelor 60 mg ile TIMI Majör kanama riskinde gözlenen artışınnedeni, başlıca gastrointestinal sistem organ sınıfındaki olaylardan kaynaklanan Diğer TIMIMajör kanama sıklığının daha yüksek olmasıdır.

TIMI Majöre benzer kanama paternlerinde artış, TIMI Majör veya Minör ve PLATO Majör ve PLATO Majör veya Minör kanama kategorileri için görülmüştür (Bkz. Tablo 2). Kanamanedeniyle tedavinin kesilmesi tek başına ASA tedavisine kıyasla tikagrelor 60 mg ile dahayaygındır (sırasıyla %6,2 ve %1,5). Bu kanamaların büyük çoğunluğu burun kanaması,morarma ve hematomlar gibi daha düşük ciddiyette (TIMI tıbbi müdahale gerektiren olaraksınıflandırılmış) kanamalardır.

Tikagrelor 60 mg'ın kanama profili TIMI Majör, TIMI Majör veya Minör ve PLATO Majör kanama olayları için çoklu önceden tanımlanmış alt gruplar arasında (örn.; yaş, cinsiyet, kilo,ırk, coğrafik bölge, eşzamanlı rahatsızlıklar, eşzamanlı tedavi ve tıbbi öykü) tutarlıbulunmuştur.

İntrakraniyal kanama:

Spontan intrakraniyal hemorajiler tikagrelor 60 mg ve tek başına ASA tedavisi için benzer oranlarda bildirilmiştir (her iki tedavi grubunda da n=13, %0,2). Travmatik ve prosedürleilişkili intrakraniyal hemorajiler tek başına ASA tedavisine (n=10, %0,1) kıyasla tikagrelor 60mg tedavisi ile küçük bir artış göstermiştir (n=15, %0,2). Tikagrelor 60 mg ile 6 ölümcülintrakraniyal kanama ve tek başına ASA tedavisi ile 5 ölümcül intrakraniyal kanama meydanagelmiştir. İntrakraniyal kanama insidansı, araştırma altındaki popülasyonun anlamlıkomorbidite ve kardiyovasküler risk faktörleri dikkate alındığında her iki tedavi grubunda dadüşük olmuştur.

15 / 29

Dispne

Tikagrelor ile tedavi edilen hastalarda bir tür nefessizlik hissi olan dispne bildirilmiştir. PLATO çalışmasında dispne advers olayları (AO'lar) (dispne, dinlenme sırasında dispne, efordispnesi, paroksimal nokturnal dispne ve nokturnal dispne), kombine edildiğinde, tikagreloralan hastaların %13,8'inde, klopidogrel alan hastaların %7,8'inde rapor edilmiştir. Tikagreloralan hastaların %2,2'sinde ve klopidogrel alan hastaların %0,6'sında araştırıcılar dispneninPLATO çalışmasındaki tedaviyle nedensel olarak bağlantılı olduğunu düşünmüştür veyalnızca birkaçı ciddi olarak değerlendirilmiştir (%0,14 tikagrelor; %0,02 klopidogrel) (Bkz.Bölüm 4.4). Bildirilen dispne semptomlarının çoğu hafif ila orta şiddette olmuş ve çoğu,tedaviye başlanmasından sonraki erken dönemle tek bir epizot olarak bildirilmiştir.

Klopidogrel ile karşılaştırıldığında, tikagrelor ile tedavi edilen astım/KOAH hastalarında ciddi-olmayan dispne (tikagrelor ile %3,29'a karşın klopidogrel ile %0,53) ve ciddi dispne(tikagrelor ile %0,38'e karşın klopidogrel ile %0) yaşama riski artabilir. Mutlak terimleraçısından risk, genel PLATO popülasyonundan daha yüksek olabilir. Tikagrelor, astımve/veya KOAH öyküsü bulunan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Epizotların yaklaşık %30'u 7 gün içinde düzelmiştir. PLATO çalışmasına başlangıçta konjestif kalp yetmezliği, KOAH ya da astımı olan hastalar dahil edilmiştir; bu hastalar veyaşlıların dispne bildirme olasılıkları daha fazla olmuştur. tikagrelor için hastaların %0,9'udispne nedeniyle çalışmayı bırakırken, klopidogrel alanlarda bu oran %0,1 olmuştur.Tikagrelor ile ortaya çıkan daha yüksek dispne insidansı, yeni ya da kötüleşen kalp ya daakciğer hastalığı ile ilişkili değildir (Bkz. Bölüm 4.4). Tikagrelor akciğer fonksiyonu testlerinietkilememektedir.

PEGASUS çalışmasında dispne, günde iki kez tikagrelor 60 mg alan hastaların %14,2'sinde ve tek başına ASA alan hastaların %5,5'inde bildirilmiştir. PLATO çalışmasında en çokbildirilen dispne olayları hafif ila orta şiddete olmuştur (bkz. Bölüm 4.4). Dispne bildirenhastalar daha yaşlı olma ve daha sık olarak da temelde dispne, KOAH veya astım hastası olmaeğilimindedir.

Araştırmalar

Ürik asit yükselmeleri: PLATO çalışmasında, klopidogrel alan hastalar ile %13 olan oran ile kıyaslandığında tikagrelor alan hastaların %22'sinde serum ürik asit, normalin üst sınırındandaha fazla yükselmiştir. PEGASUS çalışmasında karşılık gelen değerler tikagrelor 90 mg, 60mg ve plasebo için sırasıyla %9,1, %8,8 ve %5,5 olmuştur. Ortalama serum ürik asitklopidogrel ile yaklaşık %7,5 olan oran ile karşılaştırıldığında tikagrelor ile yaklaşık %15artmış ve tedavi durdurulduktan sonra tikagrelor tedavisinde yaklaşık %7'ye düşmüştür;ancak klopidogrel ile bir azalma gözlenmemiştir. PEGASUS çalışmasında tikagrelor 90 mgve 60 mg için ortalama serum ürik asit düzeylerinde sırasıyla %6,3 ve %5,6'lık geri dönüşlüyükselmeler bulunmuş, plasebo grubunda ise %1,5'lik bir azalma yaşanmıştır. PLATOçalışmasında gut artriti sıklığı tikagrelor için %0,2'ye karşın klopidogrel için %0,1bulunmuştur. PEGASUS çalışmasında gut/gut artriti için karşılık gelen değerler tikagrelor 90mg, 60 mg ve plasebo için sırasıyla %1,6, %1,5 ve %1,1'dir.

16 / 29

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Tikagrelor 900 mg'a kadar olan tekli dozlarda iyi tolere edilir. Gastrointestinal toksisitenin, tekli yükselen doz çalışmasında doz sınırlayıcı olduğu belirlenmiştir. Doz aşımı ile ortayaçıkabilecek diğer klinik olarak anlamlı advers etkiler arasında dispne ve ventrikülerbradikardiler mevcuttur (Bkz. Bölüm 4.8).

Doz aşımı durumunda yukarıdaki potansiyel advers reaksiyonlar meydana gelebilir ve bu durumda EKG takibi düşünülmelidir.

Henüz tikagrelorun etkilerini tersine çevirecek bilinen bir antidot yoktur ve tikagrelorun diyalizle temizlenebilir değildir (Bkz. Bölüm 5.2). Doz aşımı tedavisinde yerel standart tıbbitedbirler alınmalıdır. Aşırı tikagrelor dozunda, beklenen etki platelet inhibisyonuna bağlıolarak kanama riski süresinin uzamasıdır. Platelet transfüzyonunun kanama bulunanhastalarda klinik yarar sağlaması mümkün değildir (Bkz. Bölüm 4.4). Eğer kanamagözlenirse, uygun destekleyici tedbirler alınmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Trombosit agregasyon inhibitörleri (Heparin hariç)

ATC kodu: B01AC24

Etki mekanizması

Tikagrelor, oral, doğrudan etkili, selektif ve geri dönüşümlü olarak bağlanan bir P

212212

reseptörüne bağlandığı zaman ADP-uyarılı sinyal iletimini engeller. Trombositleraterosklerotik hastalığın trombotik komplikasyonlarının başlaması ve/veya gelişmesinekatıldıkları için, trombosit fonksiyonu inhibisyonunun ölüm, MI veya inme gibi KV olayriskini azalttıkları gösterilmiştir. Tikagrelor, aynı zamanda dengeleyici nükleozid taşıyıcısı-1(ENT-1)'i inhibe ederek lokal endojen adenozin düzeylerini de arttırır.

Tikagrelorun, sağlıklı kişilerde ve AKS hastalarında aşağıdaki adenozin-uyarılı etkileri arttırdığı belgelenmiştir: vazodilatasyon (sağlıklı gönüllüler ve AKS hastalarında koroner kanakışı artışlarıyla ölçülür; baş ağrısı), trombosit fonksiyonu inhibisyonu

(in vitro

olarak insanda

17 / 29

tam kanda) ve dispne. Bununla birlikte, gözlemlenen adenozin artışları ve klinik sonuçlar (öm.;morbidite-mortalite) arasındaki bağlantı açıkça ortaya konmamıştır.

Farmakodinamik etkiler

Etkinin başlaması

ASA tedavisi görmekte olan stabil koroner arter hastalığı (KAH) olan hastalarda, tikagrelor, 0,5 saatte 180 mg yükleme dozundan sonra yaklaşık %41'lik ortalama trombosit agregasyoninhibisyonu (TAİ) değeri ile hızlı farmakolojik etki başlangıcı göstermiştir; %89'lukmaksimum TAİ etkisi dozdan 2-4 saat sonra ortaya çıkmış ve 2-8 saat arasında sürmüştür.Dozdan 2 saat sonra hastaların %90'ında nihai kapsamlı TAİ > %70'dir.

Etkinin sonlanması

Eğer KABG prosedürü planlanıyorsa, tikagrelorun prosedürden önce 96 saatten daha kısa bir süre içerisinde kesilmesi durumunda tikagrelor kanama riski klopidogrele göre artmaktadır.

Geçiş verileri

Klopidogrel 75 mg'dan günde iki kez tikagrelor 90 mg'a geçiş, %26,4 mutlak TAİ artışı ile sonuçlanır ve tikagrelordan klopidogrele geçiş %24,5 mutlak TAİ azalması ile sonuçlanır.Hastalar antitrombositik etkide herhangi bir kesinti olmaksızın klopidogrelden tikagreloregeçebilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tikagrelorun etkililiği ve güvenliliği için klinik bulgular iki faz 3 çalışmasından elde edilmiştir:

• PLATO

[PLAT

elet Inhibition and Patient Outcomes] çalışması, her ikisi de ASA ve diğerstandart tedavi ile kombinasyon halinde verilen tikagrelorun klopidogrel ilekarşılaştırılması

• PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events inHigh-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients] çalışması, ASA ile kombinasyon halindetikagrelor tedavisinin tek başına ASA tedavisi ile karşılaştırılması

PLATO çalışması (Akut Koroner Sendromlar)

PLATO çalışması, stabil olmayan anjina (UA), ST yükselmesiz miyokard enfarktüsü (NSTEMI) veya ST yükselmeli miyokard enfarktüsü (STEMI) semptomlarınınbaşlangıçlarının 24 saati içinde bulunan ve öncelikle tıbbi olarak veya perkutan koronergirişim (PKG) veya KABG ile tedavi edilen 18624 hastayı kapsamaktadır.

Klinik etkililik

Günde bir defa ASA uygulanan arka plan tedavisinde, günde iki defa 90 mg tikagrelorun KV ölüm, Mİ veya inmeden oluşan kompozit sonlanım noktasını önleme açısından günde bir defa75 mg klopidogrelden üstün olduğu görülmüş olup, farka KV ölüm ve Mİ neden olmuştur.

18 / 29

Hastalara 300 mg klopidogrel yükleme dozu (PKG uygulanacaksa 600 mg da verilebilir) veya 180 mg tikagrelor verilmiştir.

Bu sonuç erken dönemde ortaya çıkmış (30 günde mutlak risk azalması [MRA] %0,6 ve nispi risk azalması [NRA] %12), 12 aylık dönem süresince istikrarlı bir tedavi etkisi söz konusuolmuş, %16'lık NRA ile senede %1,9'lık MRA sağlanmıştır. Bu sonuçlar, hastaların 12 aysüreyle günde iki kez tikagrelor 90 mg ile tedavi edilmesinin uygun olduğunu göstermektedir(Bkz. Bölüm 4.2). 54 AKS hastasının klopidogrel yerine tikagrelor ile tedavi edilmesi, 1aterotrombotik vakayı önleyecek; 91 hastanın tedavi edilmesi ise 1 KV ölümü önleyecektir(Bkz. Şekil 1 ve Tablo 3).

Tikagrelorun klopidogrele kıyasla tedavi etkisi; kilo, cinsiyet, diyabet tıbbi öyküsü, geçici iskemik atak veya hemorajik olmayan inme veya revaskülarizasyon; heparinler, Gpüb/IIIainhibitörleri ve proton pompası inhibitörleri içeren eşzamanlı tedaviler (Bkz. Bölüm 4.5);nihai indeks olgu tanısı (STEMI, NSTEMI veya UA) ve randomizasyonda hedeflenen tedaviyolağı (invazif veya tıbbi) dahil olmak üzere pek çok alt grup arasında tutarlıdır.

Birincil sonlanım noktasına ait tehlike oranının (TO) Kuzey Amerika'da klopidogreli desteklediği; ancak dünyanın geri kalanında tikagreloru desteklediği düşük düzeyde anlamlıbir tedavi etkileşimi gözlenmiş olup, bu etkileşimin incelenen genel popülasyonun yaklaşık%10'unu temsil ettiği görülmüştür (etkileşim p-değeri = 0,045). Araştırmaya yönelik analizler,ASA dozunun artmasıyla birlikte tikagrelor ile etkililiğinin azaldığı gözlendiği için ASAdozuyla olası bir ilişki olduğunu ortaya koymaktadır. Tikagrelor ile birlikte verilecek olankronik günlük ASA dozları 75 - 150 mg olmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Şekil 1'de bileşik etkililik sonlanım noktasında herhangi bir olayın tahmini ilk görülme riski gösterilmektedir.

19 / 29

Şekil 1 - KV ölüm, MI ve inmenin birincil klinik bileşik sonlanım noktası analizi (PLATO)

Tikagrelor	(T)	[864 / 9333]
-----Klopidogrel	(K)	[1014 / 9291]

060120180240300360 Randomizasyon günü

Risk taşıyan hasta sayısı

T 9333862884608219674351614147

K 9291852183628124665050904074

Tikagrelor, klopidogrel ile kıyaslandığında hem UA/NSTEMI hem de STEMI popülasyonunda birincil bileşik sonlanım noktasının ortaya çıkmasını azaltır (Tablo 3).Dolayısıyla, medikal tedavi gören hastalar ve perkutan koroner girişim (PKG) ya da koronerbypass grefti (KABG) ile tedavi edilen hastalar dahil olmak üzere AKS hastalarında (stabilolmayan anjina, ST yükselmesiz Miyokart İnfarktüsü [NSTEMI] ve ST yükselmeli Miyokartİnfarktüsü [STEMI]) düşük doz ASA ile birlikte günde iki kez TİGRELO 90 mgkullanılabilir.

Tablo 3 - Birincil ve ikincil etkililik sonlanım noktalarının analizi (PLATO)

Günde iki kez tikagrelor 90mg (olay yaşayan hasta %'si) N=9333 Günde bir kez klopidogrel 75mg (olayyaşayan hasta%'si) N=9291 MRAa (%/yıl) NRAa (%) (%95 GA) p-değeri KV ölüm, Mİ (sessiz Mİhariç) veyainme 9,3 10,9 1,9 16 (8, 23) 0,0003

20 / 29

İnvazif müdahale 8,5 10 1,7 16 (6, 25) 0,0025 Medikal müdahale 11,3 13,2 2,3 15 (0,3, 27) 0,0444d KV ölüm 3,8 4,8 1,1 21 (9, 31) 0,0013 Mİ (sessiz Mİ hariç)b 5,4 6,4 1,1 16 (5, 25) 0,0045 İnme 1,3 1,1 -0,2 -17 (-52, 9) 0,2249 Tüm nedenlere bağlı ölüm,Mİ (sessizMİ hariç)veya inme 9,7 11,5 2,1 16 (8, 23) 0,0001 KV ölüm, toplam Mİ,inme, CRİ,RI, GİA veyadiğer ATOc 13,8 15,7 2,1 12 (5, 19) 0,0006 Tüm nedenlere bağlı ölüm 4,3 5,4 1,4 22 (11, 31) 0,0003d Belirli stent trombozu 1,2 1,7 0,6 32 (8, 49) 0,0123d

a MRA=mutlak risk azalması; NRA=nispi risk azalması= 1-tehlike oranı) x %100. Negatif NRA nispi risk artışını gösterir.b Sessiz Mİ hariç. c CRİ=ciddi reküren iskemi; RI=reküren iskemi; GİA=geçici iskemik atak; ATO=arteriyel trombotik olay. Toplam Mİ, sessiz Mİ'yi içerir ve olayın tarihi, keşfedildiği tarih olarak belirlenir. d Nominal anlamlılık değeri; tüm diğerleri önceden belirlenmiş hiyerarşi testlerine göre resmi olarak ve istatistiksel olarak anlamlıdır.

PLATO genetik alt çalışması

PLATO çalışmasında 10285 hastanın CYP2C19 ve ABCB1 genotiplerinin belirlenmesi, genotip gruplarının PLATO sonuçlarıyla ilişkilerini ortaya koymuştur. Tikagrelorunklopidogrele göre majör KV olayları azaltmadaki üstünlüğü, hastanın CYP2C19 ya daABCB1 genotipinden anlamlı oranda etkilenmemiştir. Genel PLATO çalışmasına benzerşekilde, toplam PLATO majör kanama, CYP2C19 ya da ABCB1 genotipinden bağımsızolarak tikagrelor ve klopidogrel arasında farklılık göstermemiştir. KABG olmayan PLATOmajör kanama, bir ya da daha fazla CYP2C19 fonksiyon kaybı alleli olan hastalardaklopidogrel ile karşılaştırıldığında tikagrelor ile artış göstermiştir; fakat fonksiyon kaybı alleliolmayan hastalarda klopidogrele benzerdir.

21 / 29

Kombine etkililik ve güvenlilik bileşimi

Kombine etkililik ve güvenlilik bileşimi (KV ölüm, Mİ, inme veya PLATO tanımlı “toplam majör” kanama) klopidogrel ile karşılaştırıldığında tikagrelorun etkililiğindeki faydanın,AKS'den sonraki 12 ayda majör kanama olayları ile dengelenmediğini göstermektedir (MRA%1,4, NRA %8, TO 0,92; p=0,0257).

Klinik güvenlilik

Holter alt çalışması

PLATO çalışması sırasında ventriküler duraklamaların ve diğer aritmik epizotların ortaya çıkışını incelemek üzere araştırmacılar yaklaşık 3000 hastadan oluşan bir alt grupta Holterizlemi yapmıştır; bu hastaların yaklaşık 2000'nininde hem AKS'lerinin akut fazında hem debir ay sonrasında kayıtlar mevcuttur. İncelenen primer değişken, > 3 saniyelik ventrikülerduraklamaların ortaya çıkmasıdır. Akut fazda klopidogrele (%3,5) göre tikagrelor (%6) iledaha fazla hastada ventriküler duraksamalar olmuştur, 1 ay sonra bu oranlar sırasıyla %2,2 ve%1,6'dır (Bkz. Bölüm 4.4). AKS'nin akut fazında ventriküler duraklamalardaki artış, KKYöyküsü olan tikagrelor hastalarında daha belirgin olmuştur (KKY öyküsü olmayan hastalarda%9,2'ye karşı %5,4; klopidogrel hastalarında, KKY öyküsü olmayanlarda %3,6'ya karşı %4).Bu dengesizlik bir ayda ortaya çıkmamıştır: KKY öyküsü olan ve olmayan tikagrelor hastalarıiçin sırasıyla %2'ye karşı % 2,1 ve klopidogrel ile % 3,8'e karşı %1,4'tür. Bu hastapopülasyonunda bu dengesizlik ile ilişkili advers klinik sonuçlar söz konusu olmamıştır(pacemaker yerleştirilmesi durumları dahil).

PEGASUS Çalışması (Miyokart İnfarktüsü Öyküsü)

PEGASUS TIMI-54 çalışması, Mİ öyküsü ve aterotromboz açısından ek risk faktörleri olan hastalarda tek başına ASA tedavisi ile karşılaştırıldığında düşük doz ASA (75-150 mg) ilekombinasyon halinde 2 doz şeklinde (ya günde iki kez 90 mg ya da günde iki kez 60 mg)verilen tikagrelor ile aterotrombotik olayların önlenmesini değerlendiren 21.162 hastalı,olayların yön verdiği, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, paralel gruplu, uluslararası çokmerkezli bir çalışmadır.

50 yaş veya üzeri, Mİ öyküsü (randomizasyondan 1 ila 3 yıl önce) ve aşağıdaki aterotromboz risk faktörlerinden en azından birine sahip hastalar çalışmaya katılım açısından uygunbulunmuştur: >65 yaş, ilaç tedavisi gerektiren diabetes mellitus, önceden geçirilmiş ikinci birMİ, çoklu damar KAH bulgusu veya son evre olmayan kronik böbrek fonksiyon bozukluğu.

Hastalar şu durumlarda çalışmaya katılım açısından uygunsuz bulunmuştur: Çalışma süresince P

212

reseptör antagonisti, dipiridamol, silostazol veya antikoagülan tedavisiplanlanmışsa; pıhtılaşma bozukluğu varsa veya iskemik inme veya intrakraniyal kanamaöyküsü varsa, santral sinir sistemi tümörü veya bir intrakraniyal vasküler anomali varsa;önceki 6 ay içinde gastrointestinal kanamaları olmuşsa veya önceki 30 gün içinde majörameliyat geçirmişlerse.

22 / 29

Klinik etkililikŞekil 2 - KV ölüm, MI ve inmenin birincil klinik bileşik sonlanım noktası analizi (PEGASUS)

Raudomizasyondan sonra günler

Tablo 4 - Birincil ve ikincil Etkililik Sonlanım Noktalarının Analizi (PEGASUS)

Günde iki kez tikagrelor 60 mg + ASAN=7045 Tek başına ASA N=7067 p-değeri Özellikler Olay görülen hastalar %KM TO (%95 GA) Olay görülen hastalar %KM Birincil sonlanım noktası KV ölüm/Mİ/İnme bileşimi 487 (%6,9) %7,8 0,84 (0,74, 0,95) 578 (%8,2) %9 0,0043 (s) KV ölüm 174 (%2,5) %2,9 0,83 (0,68, 1,01) 210 (%3) %3,4 0,0676 Mİ 285 (%4) %4,5 0,84 (0,72, 0,98) 338 (%4,8) %5,2 0,0314 İnme 91 (%1,3) %1,5 0,75 (0,57, 0,98) 122 (%1,7) %1,9 0,0337 İkincil sonlanım noktası

23 / 29

KV ölüm 174 (%2,5) %2,9 0,83 (0,68, 1,01) 210 (%3) %3,4 - Tüm nedenlere bağlı mortalite 289 (%4,1) %4,7 0,89 (0,76, 1,04) 326 (%4,6) %5,2 -

Tehlike oranı ve ^-değerleri, tek açıklayıcı değişken olarak tedavi grubu ile Cox orantılı tehlikeler modelinden hareketle tek başına ASA tedavisine karşın tikagrelor için ayrı ayrı hesaplanır. 36 ayda hesaplanan Kaplan-Meier yüzdesi. Not: KV ölüm, Mİ ve İnme bileşenleri için ilk olayların sayısı her bir bileşen için ilk olayların gerçek sayısı olup, bileşik sonlanım noktasındaki olay sayısına ilave edilmez. (s) İstatistiksel anlamı belirtir. GA=Güven aralığı; KV=Kardiyovasküler; TO=Tehlike oranı; KM=Kaplan-Meier; Mİ=Miyokard infarktüsü.

ASA ile kombinasyon halinde hem günde iki kez 60 mg hem de günde iki kez 90 mg tikagrelor rejimleri çalışma periyodu boyunca tutarlı bir tedavi etkisi ile aterotrombotikolayların önlenmesinde (bileşik sonlanım noktası: KV ölüm, Mİ ve inme) tek başına ASA'danüstün olup, tikagrelor 60 mg için %16 nispi risk azalması (NRA) ve %1,27 mutlak riskazalması (MRA) ve tikagrelor 90 mg için %15 NRA ve % 1,19 MRA değerlerini vermektedir.

90 mg ve 60 mg'ın etkililik profili benzer olmasına rağmen, daha düşük dozun kanama ve dispne riski ile ilişkili olarak daha iyi güvenlilik profiline ve tolerabiliteye sahip olduğuna dairkanıtlar bulunmaktadır. Bu nedenle, ASA ile birlikte yalnızca günde iki kez uygulananTİGRELO 60 mg Mİ öyküsü olan ve aterotrombotik olay gelişimi açısından yüksek risktaşıyan hastalarda aterotrombotik olayların (KV ölüm, Mİ ve inme) önlenmesi içinönerilmektedir.

Tek başına ASA'ya göre günde iki kez tikagrelor 60 mg KV ölüm, Mİ ve inme birincil bileşik sonlanım noktasını anlamlı olarak azaltır. Bileşenlerin her biri birincil bileşik sonlanımnoktasında azalmaya katkıda bulunmuştur (KV ölüm %17 NRA, Mİ %16 NRA ve inme %25NRA).

Birinci günden 360. güne kadar (%17 NRA) ve 361 gün ve sonrasındaki (%16 NRA) bileşik sonlanım noktası NRA'ları benzerdir. Uzatılmış tedaviden 3 yıl sonrasında tikagrelore aitetkililik ve güvenlilik verileri sınırlıdır.

Mİ'den 2 yıldan fazla bir sürede klinik olarak stabil olan hastalarda veya önceki ADP reseptör inhibitörü tedavisi bırakıldıktan sonra bir yıldan fazla süre geçtiğinde günde iki keretikagrelor 60 mg uygulandığında fayda olduğu yönünde kanıt söz konusu olmamıştır (KVölüm, Mİ ve inmede birincil bileşik sonlanım noktasında azalma yoktur; ancak majörkanamada artış vardır) (ayrıca Bkz. Bölüm 4.2).

Klinik güvenlilik

Kanama ve dispne nedeniyle tikagrelor 60 mg ile tedaviyi kesme oranı, >75 yaş hastalarda (%42), daha genç hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek olmuş (%23 - %31 aralığında),>75 yaş hastalarda plaseboya karşın fark %10'dan yüksek bulunmuştur (%42'ye karşın %29).

24 / 29

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, akut koroner sendromlar (AKS) ve miyokard enfarktüsü (Mİ) öyküsüne sahip pediyatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde tikagrelor ile çalışma sonuçlarını sunmazorunluluğunu iptal etmiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için Bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

Tikagrelorun emilimi, ortalama tmaks değeri 1,5 saat olup hızlıdır. Tikagrelorun dolaşımdaki başlıca metaboliti AR-C124910XX'in (aynı zamanda aktif metaboliti) oluşumu yaklaşık 2,5saat ortalama tmaks değeri ile hızlıdır. 90 mg tikagrelorun sağlıklı gönüllülerde açlık koşullarıaltında oral olarak uygulanmasının ardından Cmaks değeri 529 ng/ml ve EAA değeri 3451ng*s/ml'dir. Ana metabolit oranları Cmaks için 0,28 ve EAA için 0,42'dir. Mİ öyküsü olanhastalarda tikagrelor ve AR-C124910XX'in farmakokinetiği, AKS popülasyondaki ile genelolarak benzer olmuştur. PEGASUS çalışmasının popülasyon farmakokinetik analizine dayalıolarak, medyan tikagrelor Cmaks değeri 391 ng/mL ve tikagrelor 60 mg için kararlı durumdaEAA değeri 3801 ng*s/mL'dir. Tikagrelor 90 mg için kararlı durumda Cmaks 627 ng/mL veEAA 6255 ng*s/mL'dir.

Tikagrelorun ortalama mutlak biyoyararlanımının %36 olması tahmin edilmektedir. Yüksek yağlı beslenmenin tikagrelorun Cmaks değerinde ve aktif metabolitin EAA değerinde herhangibir etkisi yoktur, fakat tikagrelorun EAA değerinde %21'lik artışa ve aktif metabolitin Cmaksdeğerinde %22'lik azalmaya neden olmuştur. Bu küçük değişikliklerin minimal klinik önemesahip olduğu değerlendirilmektedir, bu sebeple tikagrelor yemeklerle birlikte veya ayrı olarakalınabilir. Tikagrelor ve aktif metabolit, P-gp substratlarıdır.

Ezilmiş ve suyla karıştırılmış tikagrelor tabletler, oral olarak ya da bir nazogastrik tüp aracılığıyla mideye uygulandığında, tikagrelor ve aktif metabolitin EAA ve Cmaks değerleriaçısından, tam tabletlerle benzer bir biyoyararlanıma sahiptir. Ezilmiş ve suyla karıştırılmıştikagrelor tabletlerden başlangıç maruziyeti (dozdan 0,5 ve 1 saat sonra) tam tabletlere kıyasladaha yüksek olmuş, daha sonra (2 ila 48 saat) genellikle benzer bir konsantrasyon profiliortaya çıkmıştır.

Dağılım

Tikagrelorun kararlı durum dağılım hacmi 87,5 litredir. Tikagrelor ve aktif metaboliti insan plazma proteinine büyük ölçüde bağlanır (>%99).

Biyotransformasyon

CYP3A4, tikagrelorun metabolizmasından ve aktif metabolitin oluşumundan sorumlu majör enzimdir ve diğer CYP3A substratları ile etkileşimleri aktivasyondan inhibisyona kadardeğişebilir.

25 / 29

Tikagrelorun majör metaboliti AR-C124910XX olup, aynı zamanda trombosit P2Yi2 ADP-reseptörüne

in vitro

bağlanması değerlendirildiğinde etkili olduğu da bulunmuştur. Aktif metabolite sistemik maruziyet, tikagrelor için elde edilenin yaklaşık %30-40'ıdır.

Eliminasyon

Tikagrelor eliminasyonunun primer yolu hepatik metabolizmadır. Radyoizotopla işaretli tikagrelor uygulandığında, radyoaktivitenin ortalama geri eldesi yaklaşık olarak %84'tür(feçeste %57,8, idrarda %26,5). Tikagrelor ve aktif metabolitinin idrarda geri eldesi dozun%1'inden azdır. Aktif metabolit için primer eliminasyon yolu ağırlıklı olarak safra ileatılımdır. Ortalama t

1/2

tikagrelor için yaklaşık 7 saat ve aktif metabolit için 8,5 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

Tikagrelor doğrusal farmakokinetik gösterir ve tikagrelore ve aktif metabolite (AR-C124910XX) maruziyet 1260 mg'a kadar yaklaşık olarak dozla orantılıdır.

Özel popülasyonlar:

Geriyatrik _ popülasyon

Popülasyon farmakokinetik analizi ile yaşlı (> 75 yaş) AKS hastalarında, daha genç hastalara oranla tikagrelor ve aktif metabolitine daha yüksek maruziyetler (Cmaks ve EAA için yaklaşık%25) gözlenmiştir. Bu farklılıkların klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir (Bkz.Bölüm 4.2).

Pediyatrik _ popülasyon

Tikagrelor pediyatrik popülasyonda değerlendirilmemiştir (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.1).

Cinsiyet

Erkekler ile kıyaslandığında kadınlarda tikagrelor ve aktif metabolite daha yüksek maruziyet gözlenmiştir. Bu farklılıkların klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir.

Böbrek yetmezliği

Normal böbrek fonksiyonlu gönüllülerle kıyaslandığında şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 mL/dak) olan hastalarda tikagrelora maruziyet yaklaşık %20 daha düşüktür veaktif metabolite maruziyet yaklaşık %17 daha yüksektir.

Hemodiyaliz uygulanmakta olan terminal evre böbrek hastalığına sahip hastalarda diyaliz uygulanmayan bir günde uygulanan tikagrelor 90 mg'nin EAA ve Cmaks değerinin normalböbrek fonksiyonuna sahip gönüllülerdekine kıyasla %38 ve %51 daha yüksek olduğugörülmüştür. Tikagrelorun diyalizle temizlenebilir olmadığını gösterir şekilde, tikagrelordiyalizden hemen önce uygulandığında maruziyette benzer bir artış gözlenmiştir (sırasıyla%49 ve %61). Aktif metabolite maruziyet daha düşük boyutta artış sergilemiştir (EAA %13-14, Cmaks %17-36). Terminal evre böbrek hastalığı bulunan hastalarda tikagrelorun trombositagregasyonu inhibisyonu (IPA) etkisinin diyalizden bağımsız olduğu ve normal böbrekfonksiyonuna sahip gönüllülerdekiyle benzer olduğu görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.2).

26 / 29

Karaciğer yetmezliği

Eşlenmiş sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda tikagrelor için Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla %12 ve %23 daha yüksektir; bununla birliktetikagrelorun TAİ etkisi iki grup arasında benzerdir. Hafif derecede karaciğer yetmezliği olanhastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Tikagrelor, ağır derecede karaciğer yetmezliği olanhastalarda çalışılmamış olup, orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarla ilgilifarmakokinetik bilgi bulunmamaktadır. Başlangıçta bir veya daha fazla karaciğer fonksiyonutestinde orta veya şiddetli yükselmesi olan hastalarda tikagrelor plazma konsantrasyonları,başlangıçta yükselmeleri olmayan hastalar ile karşılaştırıldığında ortalama olarak benzer veyahafif şekilde daha yüksek olmuştur. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalardaherhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4).

Irk

Beyaz ırktan hastalarla kıyaslandığında Asya kökenli hastalarda ortalama biyoyararlanım %39 daha yüksektir. Beyaz ırktan hastalarla kıyaslandığında tikagrelorun biyoyararlanımı siyahırktan hastalarda %18 daha düşüktür. Klinik farmakoloji çalışmalarında, beyaz ırklakıyaslandığında Japon hastalarda tikagrelore maruziyet (Cmaks ve EAA) yaklaşık %40 (vücutağırlığı için ayarlandıktan sonra %20) daha yüksektir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tek ve tekrarlanan doz toksisitesi ve genotoksik potansiyel klasik çalışmaları baz alındığında, tikagrelor ve majör metaboliti için klinik öncesi verileri insanlariçin advers olaylar açısından kabul edilemez bir risk göstermemiştir.

Çeşitli hayvan türlerinde, klinik açıdan anlamlı maruziyet düzeylerinde gastrointestinal irritasyon gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Dişi sıçanlarda, yüksek dozdaki tikagrelor rahim tümörleri (adenokarsinomlar) ve hepatik adenomlar için artmış insidans göstermiştir. Rahim tümörlerinin mekanizması olasılıklasıçanlarda tümörlere neden olabilen hormon dengesizliğidir. Hepatik adenomlarınmekanizması ise olasılıkla karaciğerde kemirgenlere özgü enzim indüksiyonuna bağlıdır. Bunedenlerle, karsinojenisite bulgularının insanlarla ilişkili olabileceği düşünülmektedir.

Sıçanlarda, maternal toksik dozda (güvenlilik sınırı 5.1) minör gelişim anomalileri görülmüştür. Tavşanlarda, yüksek dozda dişilerin fetüslerinde, maternal toksisitegöstermeksizin (güvenlilik sınırı 4.5) hepatik matüritede ve iskelet gelişiminde hafif birgecikme görülmüştür.

Sıçan ve tavşanlardaki çalışmalar, anne vücut ağırlığı artışında hafif düşüş ve yeni doğan viyabilitesinde ve büyümede gecikme ile doğum ağırlığında azalmayla üreme toksisitesigöstermiştir. Tikagrelor dişi sıçanlarda düzensiz siklüslere (çoğunlukla uzamış siklüsler)neden olmuş ancak erkek ve dişi sıçanlarda genel fertiliteyi etkilememiştir. Radyoaktif işaretli

27 / 29

tikagrelor ile yürütülen farmakokinetik çalışmalar, ana bileşenin ve metabolitlerinin sıçanların sütü ile atıldığını göstermiştir (Bkz. bölüm 4.6).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol

Kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat Hidroksipropil selülozKroskarmeloz sodyumMagnezyum stearat

Opadry® 03B220066 Sarı:

Hipromelloz/HPMC 2910 Titanyum dioksitPolietilen glikol/MakrogolSarı demir oksitTalk

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30^oC altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Ürünümüzün primer ambalaj malzemesi olarak Şeffaf PVC/PVdC blister ve Alüminyum folyo kullanılmıştır. Blisterler karton kutular içerisine paketlenir. Bir kutu içerisinde 56 adetfilm kaplı tablet içeren 4 blisterlik ambalajlarda kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

DEVA HOLDİNG AŞ.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

No:1 34303 Küçükçekmece/İSTANBUL Tel: 0212 692 92 92Faks: 0212 697 00 24

28 / 29

8. RUHSAT NUMARASI

2022/682

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 28.11.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ

29 / 29