Rapamune 0.5 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

RAPAMUNE® 0,5 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etken madde:

Her tablet 0,5 mg sirolimus içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat..................86,4 mg/tablet (sığır kaynaklı)

Sukroz................................215,7 mg/tablet

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Bir yüzünde “RAPAMUNE 0,5 mg” yazan ten renkli üçgen şekilli tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

RAPAMUNE, düşük ve orta düzeyde immünolojik risk altındaki böbrek nakli olan yetişkin hastalarda organ rejeksiyonundan korunmada endikedir. RAPAMUNE'ünbaşlangıçta 2-3 aya kadar siklosporin mikroemülsiyonu ve kortikosteroidlerle birliktekullanılması önerilmektedir. Siklosporin mikroemülsiyonu kademeli olarakbırakılabiliyorsa RAPAMUNE'e kortikosteroidlerle idame tedavisi olarak devamedilebilir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi transplantasyon konusunda deneyimli hekimler tarafından başlatılmalı ve devam ettirilmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Organ naklinin profilaksisi

Başlangıç tedavisi (Nakil sonrası 2-3 aya kadar)

RAPAMUNE için normal doz rejimi transplantasyondan sonra mümkün olan en kısa zamanda uygulanan 6 mg'lık tek oral yükleme dozunu takiben ürünün terapötik izlemsonuçları görülene kadar günde bir kez 2 mg olarak uygulanan devam dozudur

(Tıbbiürünün terapötik izlemi ve doz ayarlanması bölümüne bakınız).

Daha sonra 4-12 ng/mL(kromatografik analiz) tam kan çukur seviyeleri elde etmek üzere RAPAMUNE dozukişiye özgü olarak ayarlanmalıdır. RAPAMUNE tedavisi, steroidler ve siklosporiningittikçe azalan dozajlarına göre optimize edilmelidir. Transplantasyondan sonraki ilk 2-3ay için önerilen siklosporin çukur konsantrasyon aralıkları 150-400 ng/mL'dir(monoklonal analiz ya da eşdeğerlik tekniği) (bkz. bölüm 4.5).

Değişkenliği minimuma indirmek için, RAPAMUNE hep aynı zaman diliminde, siklosporin dozundan 4 saat sonra; sürekli yemekler ile birlikte veya aç karnınaalınmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

İdame tedavi

Siklosporin 4-8 hafta boyunca kademeli olarak kesilmeli ve tam kan çukur seviyeleri 1220 ng/mL (kromatografik analiz;

Tıbbi ürünün terapötik izlemi ve doz ayarlanması

başlığına bakınız) olacak şekilde RAPAMUNE dozu ayarlanmalıdır. RAPAMUNEkortikosteroidler ile birlikte verilmelidir. Siklosporin kesilmesi başarısız olmuş veyadenenememiş hastalarda siklosporin ve RAPAMUNE kombinasyonuna transplantasyonsonrası 3 aydan daha fazla devam edilmemelidir. Bu tür hastalarda klinik açıdan uygunolduğunda RAPAMUNE bırakılmalı ve alternatif bir immünosüpresif rejimebaşlanmalıdır.

Tıbbi ürünün terapötik izlemi ve doz ayarlanması

Tam kan sirolimus seviyeleri aşağıdaki popülasyonlarda yakından takip edilmelidir:

(1) Hepatik yetmezliği olan hastalarda

(2) CYP3A4 ve/veya P-glikoprotein (P-gp) indükleyicileri ya da inhibitörlerinin eş zamanlı olarak uygulanması ve bırakılmaları sonrasında (bkz. bölüm 4.5) ve/veya

(3) Muhtemel özel dozlama gereksinimi sebebiyle, siklosporin dozu belirgin şekildeazaltıldığında veya sonlandırıldığında

Tıbbi ürünün terapötik izlemi sirolimus tedavisinin ayarlanması için tek dayanak olmamalıdır. Klinik belirtilere/semptomlara, doku biyopsilerine ve laboratuvarparametrelerine önemle dikkat edilmelidir.

Siklosporinden 4 saat sonra 2 mg RAPAMUNE alan hastaların çoğu hedef aralık olan 412 ng/mL (kromatografik analiz değerleri ile ifade edildiği gibi) sirolimus tam kan çukur konsantrasyonlarına ulaşmıştır. Optimum tedavi tüm hastalarda tıbbi ürünün terapötikkonsantrasyon izlemini gerektirir.

İdeal olarak RAPAMUNE dozunun ayarlanması, bir önceki doz değişiminin en az 5 gün sonrasında elde edilen birden fazla çukur seviyesi değerlerine dayandırılmalıdır.

Hastalar mg başına mg hesabına dayanarak RAPAMUNE oral çözeltiden tablet formülasyonuna geçirilebilir. Çukur konsantrasyonunun önerilen hedef aralıkta olduğunudoğrulamak için formülasyonlar arası geçiş yapıldıktan veya tablet dozu değiştirildikten 1veya 2 hafta sonra çukur konsantrasyonun alınması önerilir.

Siklosporin tedavisinin bırakılmasını takiben hedef çukur aralığı olarak 12 ila 20 ng/mL (kromatografik analiz) önerilir. Siklosporin sirolimus metabolizmasını inhibe eder. Bununsonucunda sirolimus dozu arttırılmazsa siklosporin bırakıldığında sirolimus seviyeleriazalacaktır. Ortalama olarak; hem farmakokinetik etkileşimin eksikliğini (2 kat artış) hemde siklosporinin eksikliğinde artmış immunosupresif gerekliliğini (2 kat artış) karşılamakiçin sirolimus dozunun 4 kat daha fazla olması gerekecektir. Sirolimus dozunun arttırılmaoranı siklosporinin eliminasyon oranına karşılık gelmelidir.

İdame tedavisi boyunca (siklosporinin bırakılması sonrasında) daha ileri doz ayarlaması (ayarlamaları) gerekirse, bu ayarlamalar çoğu hastada basit orantıya dayandırılabilir: yeniRAPAMUNE dozu= şu an uygulanan doz x (hedef konsantrasyon/şu ankikonsantrasyon). Sirolimus çukur konsantrasyonlarının önemli ölçüde arttırılması gerekliolduğunda yeni idame dozuna ek olarak yükleme dozu da düşünülmelidir: RAPAMUNEyükleme dozu= 3 x (yeni idame dozu-şu anki idame dozu). Herhangi bir gündeuygulanan maksimum RAPAMUNE dozu 40 mg'ı aşmamalıdır. Yükleme dozununeklenmesine bağlı olarak hesaplanan günlük doz eğer 40 mg'ı aşarsa yükleme dozu 2 gün

boyunca verilmelidir. Yükleme dozundan (dozlarından) en az 3 ila 4 gün sonra sirolimus çukur konsantrasyonları izlenmelidir.

Sirolimus için önerilen 24 saatlik çukur konsantrasyon aralıkları kromatografik metotlara dayanır. Sirolimusun tam kan konsantrasyonlarını ölçmek için çeşitli analiz metotlarıkullanılmıştır. Günümüzde klinik uygulamada sirolimus tam kan konsantrasyonları hemkromatografik hem de immünolojik tayin metotları ile ölçülmektedir. Bu farklımetotlardan elde edilen konsantrasyon değerleri birbirine dönüştürülebilir değildir. Bukısa ürün bilgilerinde raporlanmış tüm sirolimus konsantrasyonları ya kromatografikmetotlar kullanılarakölçülmüş yada kromatografik metoteşdeğerlerine

dönüştürülmüştür. Hedef aralığa göre ayarlamalar, sirolimus çukur konsantrasyonlarını belirlemek için kullanılan analize göre yapılmalıdır. Sonuçlar analiz ve laboratuvara bağlıolduğundan ve zamanla değişebileceğinden dolayı, hedef terapötik aralığa göreayarlamalar kullanılan merkeze özgü analizlere ait detaylı bilgi doğrultusundayapılmalıdır. Bu sebeple hekimler, sirolimus konsantrasyonlarının belirlenmesinde lokalolarak kullanılan metodun performansı hakkında lokal laboratuvardan sorumlu temsilcilertarafından sürekli bilgilendiriliyor olmalıdır.

Uygulama şekli:

RAPAMUNE sadece oral kullanım içindir.

Tabletler kırıldıktan, çiğnendikten veya bölündükten sonra biyoyararlanımları belirlenmediğinden bu uygulamalar önerilmemektedir.

Değişkenliği minimuma indirmek için, sürekli yemekler ile birlikte veya aç karnına alınmalıdır.

Greyfurt suyu tüketiminden kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Birden fazla 0,5 mg' lık tablet, 1 mg' lık ya da diğer farklı dozlar için alternatif olarak kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 5.2).

Özel popülasyonlara ilikin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Herhangi bir doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyonlarında yetersizlik olan hastalarda sirolimus klerensi azalabilir (bkz. bölüm 5.2). Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, idame dozun yaklaşık yarısıoranında azaltılması önerilir.

Karaciğer fonksiyonlarında yetmezlik olan hastalarda sirolimus tam kan çukur seviyelerinin yakından izlenmesi önerilmektedir (“Tıbbi ürünün terapötik izlemi ve dozayarlanması” başlığına bakınız). RAPAMUNE yükleme dozunda değişiklik yapılmasınagerek yoktur.

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar, uzamış yarılanma ömründen dolayı kararlı duruma ulaşmadaki gecikme sebebiyle doz yüklemesi veya doz ayarlamasının ardından 3ardışık ölçümde çukur düzeyleri kararlı sirolimus konsantrasyonu gösterene kadar her 5-7günde bir izlenmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

RAPAMUNE'ün 18 yaşın altındaki ergen ve çocuklardae kullanımının etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Mevcut veriler 4.8, 5.1 ve 5.2 bölümlerinde sunulmuştur,ancak pozoloji konusunda herhangi bir öneri yapılamaz.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üstündeki hastaların daha genç hastalardan daha farklı cevap verip vermeyeceklerine karar vermek için RAPAMUNE oral çözelti ile yapılan klinikaraştırmalar, yeterli sayıda 65 yaş üstü hasta içermemektedir (bkz. bölüm 5.2).

Siyah ırk:

Siyah ırktan, böbrek transplantasyonu uygulanmış hastaların (ağırlıklı olarak Afrikan-Amerikan) siyah olmayan ırktan hastalara göre aynı etkililiğe ulaşmak için daha yüksek sirolimus dozu ve çukur seviyelerine ihtiyaç duyacağına dair kısıtlı bilgi bulunmaktadır.Siyah ırktan hastalarda sirolimus kullanımı için spesifik öneriler için etkililik vegüvenlilik verileri çok kısıtlıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

RAPAMUNE, sirolimus veya 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

RAPAMUNE yüksek immünolojik riske sahip böbrek nakli hastalarında yeterince çalışılmamıştır. Bu sebeple bu grup hastalarda kullanılması önerilmemektedir (bkz.bölüm 5.1).

Graft fonksiyonu gecikmiş olan böbrek nakli hastalarında sirolimus renal fonksiyonun iyileşmesini geciktirebilir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Sirolimusun uygulanması ile anaflaktik/anaflaktoid reaksiyonlar, anjiyoödem, eksfoliatif dermatit ve aşırı duyarlılığa bağlı vaskülitin de dahil olduğu aşırı duyarlılık reaksiyonlarıgörülmüştür (bkz. bölüm 4.8).

Eş zamanlı tedavi

İmmünosüpresif ajanlar (Sadece böbrek nakli hastalarında)

Sirolimus klinik araştırmalarda eş zamanlı olarak şu ajanlar ile birlikte uygulanmıştır: takrolimus, siklosporin, azatioprin, mikofenolat mofetil, kortikosteroidler ve sitotoksikantikorlar. Sirolimusun diğer immünosüpresif ajanlar ile birlikte kombine kullanımıkapsamlı şekilde araştırılmamıştır.

Renal fonksiyon, RAPAMUNE ve siklosporinin eş zamanlı uygulaması boyunca izlenmelidir. Serum kreatinin seviyeleri yükselmiş hastalarda immünosüpresyon rejimininuygun şekilde ayarlanması düşünülmelidir. Renal fonksiyon üzerine zararlı etkisi olduğubilinen diğer ajanlar ile birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

RAPAMUNE ve siklosporin ile 3 aydan fazla tedavi edilen hastalarda, siklosporin ile plasebo veya azatioprin kullanan kontrol hastalarına kıyasla daha yüksek serum kreatininseviyesi ve daha düşük glomerüler filtrasyon hızı saptanmıştır. Siklosporini başarılışekilde bırakan hastalar siklosporine devam eden hastalara kıyasla, daha düşük serumkreatinin seviyesi ve daha yüksek glomerüler filtrasyon hızına sahip olmalarının yanı sıra

aynı zamanda daha düşük malignite insidansına sahip olmuşlardır. Siklosporin ve RAPAMUNE'ün idame tedavi olarak birlikte uygulanmasına devam edilmesi önerilemez.

Daha sonra yapılan klinik araştırmalara dayanan bilgilere göre

de novo

böbrek nakli gruplarında (bkz. bölüm 5.1) RAPAMUNE, mikofenolat mofetil ve kortikosteroidlerinIL-2 reseptör antikor (IL2R Ab) indüksiyonu ile kombine şekilde kullanımı önerilmez.

Üriner protein atılmasının periyodik kantitatif izlemi önerilir. Böbrek nakli hastalarının idame tedavisinde kalsinörin inhibitörlerinden RAPAMUNE'e geçişin araştırıldığı birçalışmada; RAPAMUNE'e geçtikten sonraki 6-24 aylık dönemde yaygın olarak ürinerprotein atılmasında artış gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.1). Çalışmadaki hastaların %2'sindeyeni başlayan nefroz (nefrotik sendrom) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Açık-etiketli,randomize bir çalışmadan elde edilen bilgilere dayanarak; böbrek nakli hastalarının idametedavisinde bir kalsinörin inhibitörü olan takrolimustan RAPAMUNE'e geçiş, etkililikyararı olmaksızın olumsuz bir güvenlik profili ile ilişkilendirilmiştir. Bu nedenleönerilmemektedir (bkz. bölüm 5.1).

RAPAMUNE'ün bir kalsinörin inhibitörü ile eş zamanlı kullanımı kalsinörin inhibitörü ile indüklenmiş hemolitik üremik sendrom/trombotik trombositopenik purpura/trombotikmikroanjiyopati (HÜS/TTP/TMA) riskini artırabilir.

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri

Klinik çalışmalarda, HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ve/veya fibratlarının RAPAMUNE ile eş zamanlı uygulanması iyi tolere edilmiştir. CsA ile birlikte ya da CsA olmaksızınRAPAMUNE tedavisi boyunca hastalar yükselmiş lipit seviyeleri açısından izlenmelidir.HMG-CoA redüktaz inhibitörü ve/veya fibrat uygulanan hastalar, olası rabdomiyolizgelişimi ve bu ajanlara ilişkin ürün bilgilerinde tanımlanmış diğer advers etkiler açısındanizlenmelidir.

Sitokrom P450 izoenzimleri ve P-glikoproteini

Sirolimusun güçlü CYP3 A4 inhibitörleri ve/veya çoklu ilaç effluks pompa P-glikoprotein (P-gp) (ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromisin ya da klaritromisin gibi) ilebirlikte uygulanması sirolimus kan seviyelerini arttırabilir ve önerilmez.

Güçlü CYP3A4 ve/veya P-gp indükleyicileri (rifampin, rifabutin gibi) ile birlikte uygulanması önerilmez

Eğer güçlü CYP3A4 ve/veya P-gp birlikte kullanımından kaçınılamaması söz konusu ise sirolimusun tam kan çukur konsantrasyonu ve hastanın klinik durumu sirolimus ilebirlikte kullanım boyunca ve ilaçlar bırakıldıktan sonra izlenmelidir. Sirolimus dozayarlaması gerekebilir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5)

Anjiyoödem

RAPAMUNE'un anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri ile eş zamanlı uygulanması anjiyonörotik ödem tipi reaksiyonlara sebep olmuştur. Artmış sirolimusdüzeyleri de anjiyoödemi, örn. güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile (ACE inhibitörleri ilebirlikte/yokken) etkileşimden dolayı güçlendirebilir (bkz. bölüm 4.5). Bazı vakalardaanjiyoödem, RAPAMUNE tedavisinin kesilmesi veya dozunun azaltılmasıyladüzelmiştir.

Sirolimusun ACE inhibitörleri ile eş zamanlı kullanımında biyopsi ile kanıtlanmış akut rejeksiyon (BCAR) oranında artış gözlemlenmiştir (bkz. bölüm 5.1). Sirolimus ile eşzamanlı olarak ACE inhibitörü alan hastalar yakından takip edilmelidir.

Aşılanma

İmmünosüpresanlar aşılamaya verilen cevabı etkileyebilir. RAPAMUNE dahil immünosüpresanlar ile tedavi boyunca aşılama daha az etkili olabilir. RAPAMUNE iletedavi boyunca canlı aşıların kullanımından kaçınılmalıdır.

Malignite

İmmünosüpresyon, lenfoma ve özellikle ciltte olmak üzere diğer malignitelerin gelişme olasılığını ve de enfeksiyona karşı hassasiyeti artırabilir (bkz. bölüm 4.8). Deri kanserineyakalanma riski artmış hastaların güneş ışığı ve ultraviyole (UV) ışığa maruziyeti,koruyucu kıyafetler giymeleri ve yüksek koruma faktörlü güneş kremi kullanmalarısağlanarak sınırlandırılmalıdır.

Enfeksiyonlar

İmmün sistemin aşırı baskılanması, fırsatçı enfeksiyonlar (bakteriyel, fungal, viral ya da protozoal), fatal enfeksiyonlar ve sepsis dahil, enfeksiyonlara karşı duyarlılığı daarttırabilir.

Böbrek nakli hastalarında bu durumlar arasında, BK virüs ile ilişkili nefropati ve JC virüs ile ilişkili progresif multifokal lökoensefalopati (PML) bulunmaktadır. Bu enfeksiyonlar,genellikle yüksek total immünosupresif yük ile ilişkilidir ve renal fonksiyonu ya danöroloj ik semptomları bozulan immünosupresif hastaların ayırıcı tanısında hekimlertarafından göz önünde bulundurulması gereken ciddi ya da fatal durumlara yol açabilir.

Profilaktik antimikrobiyal tedavi almayan böbrek nakli hastalarında

Pneumocystis carinifninPneumocystis carinii

pnömonisine karşı profilaktik antimikrobiyal tedaviuygulanmalıdır.

Özellikle cytomegalovirus (CMV) hastalığı riski artmış olan hastalarda, böbrek naklinden sonraki 3 ay CMV profilaktik tedavisinin uygulanması önerilir.

Hepatik yetmezlik

Hepatik yetmezliği olan hastalarda sirolimus tam kan çukur seviyelerinin yakından takip edilmesi önerilir. Ağır hepatik yetmezliği olan hastalarda azalan klirense bağlı olarakidame dozunun yaklaşık yarısı oranında azaltılması önerilir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2). Buhastalarda yarılanma ömrü uzadığından dolayı, yükleme dozu ya da doz değişimisonrasında tıbbi ürünün terapötik izlemi kararlı konsantrasyonlara ulaşılana kadar uzunbir süre boyunca yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Akciğer ve karaciğer transplantasyonu yapılmış popülasyonlar

İmmünosüpresif tedavi olarak RAPAMUNE'nün etkililiği ve güvenliliği akciğer ya da karaciğer transplantasyonu olmuş hastalarda belirlenmemiştir. Bu sebeple bu tür birkullanım önerilmemektedir.

De novo

karaciğer transplantasyon hastalarında yürütülmüş ve sirolimusun siklosporin ya da takrolimus ile birlikte kullanıldığı iki klinik araştırmada, çoğunlukla graft kaybına yada ölüme kadar giden hepatik arter trombozunda artış görülmüştür.

Karaciğer transplantasyon hastaları üzerinde yapılan bir klinik araştırmada hastalar karaciğer transplantasyonu sonrası 6-144 aylık kalsinörin inhibitörü (KNI)-temelli birtedavi rejiminden sirolimus-temelli bir tedavi rejimine geçildiği gruba karşı kalsinörininhibitörü (KNI)-temelli tedavi rejimine devam edilen gruba randomize edilmiştir ve buçalışmada 12. ayda bazal değere göre ayarlanmış glomerüler filtrasyon hızı (GFR)bakımından üstünlük göstermemiştir (sırasıyla -4,45 mL/dk ve -3,07 mL/dk). Aynızamanda bu çalışmada KNI'nün devam edildiği gruba kıyasla sirolimusa geçilen grup;kombine graft kaybı, eksik sağkalım verisi ya da ölüm oranının düşüklüğünü göstermektebaşarısız olmuştur. Sirolimusa geçilen grupta ölüm oranı KNI'nün devam edildiği gruptandaha yüksek olmakla birlikte; bu oranlar önemli ölçüde farklı değildir. Araştırmadanerken ayrılma, tüm advers olaylar (özellikle enfeksiyonlar) ve biyopsi ile kanıtlanmış akutkaraciğer graft rejeksiyonunun 12. aydaki oranları KNI'nün devam edildiği gruba kıyaslasirolimusa geçilen grupta önemli derecede daha yüksektir.

İmmünosüpresif tedavinin bir parçası olarak sirolimus kullanıldığında,

de novo

akciğer transplantasyon hastalarında çoğu fatal, bronşiyal anastomoz açıklık vakalarıbildirilmiştir.

Sistemik etkiler

RAPAMUNE kullanan böbrek nakli hastalarında lenfosel ve yara açılması da dahil olmak üzere, yara iyileşmesinde bozulma ve gecikmelerin meydana geldiğine dair raporlarvardır. Tıbbi literatürden elde edilen verilere göre vücut kütle indeksi (VKİ) 30 kg/m²üzerinde olan hastalar artmış anormal yara iyileşmesi riski altında olabilirler.

RAPAMUNE kullanan hastalarda aynı zamanda, periferik ödem, lenfödem, plevral efüzyon ve perikardiyal efüzyonların da (çocuklarda ve yetişkinlerde hemodinamikaçıdan önemli efüzyonlar dahil) dahil olduğu sıvı birikimleri de bildirilmiştir.

RAPAMUNE kullanımı, tedavi gerektirebilecek artan serum kolesterol ve trigliseritlerle ilişkilendirilmiştir. RAPAMUNE uygulanan hastalar laboratuvar testleri kullanılarakhiperlipidemi açısından izlenmelidir. Hiperlipideminin saptanması durumunda diyet,egzersiz ve lipit düşürücü ajanlar gibi müdahale yöntemlerine başlanmalıdır.Hiperlipidemisi olan hastalarda, RAPAMUNE dahil immünosüpresif rejime başlanmadanönce risk/yarar oranı değerlendirilmelidir. Benzer olarak ağır inatçı hiperlipidemisi olanhastalarda devamedilen RAPAMUNE tedavisinin risk/yararoranı tekrar

değerlendirilmelidir.

Sirolimus tabletler 215,7 mg sükroz içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı, glukoz-galaktoz malabsorpsiyon veya sükraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Sirolimus tabletler 86,4 mg laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sirolimus CYP3A4 izoenzimleri tarafından büyük ölçüde bağırsak duvarı ve karaciğerde metabolize edilir.Sirolimus aynı zamanda çoklu ilaç efluks pompası olan ince

bağırsaklardaki P-glikoprotein (p-gp) için bir substrattır. Bu sebeple sirolimusun absorpsiyonu ve bunu takiben eliminasyonu, bu proteinleri etkileyen maddelerdenetkilenebilir. CYP3A4 inhibitörleri (ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromisin yada klaritromisin gibi) sirolimusun metabolizmasını azaltarak sirolimus seviyelerini artırır.CYP3A4 indükleyicileri (rifampin, rifabutin gibi) sirolimusun metabolizmasını artıraraksirolimus seviyelerini azaltır. Sirolimusun güçlü CYP3A4 inhibitörleri ya da CYP3A4indükleyicileri ile birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.4).

Rifampisin (CYP3A4 indükleyicisi)

Tek doz 10 mg RAPAMUNE oral çözelti dozunun uygulanmasını takiben rifampisinin çoklu doz olarak uygulanması sirolimusun tam kan konsantrasyonunu düşürmüştür.Rifampisin sirolimus klirensini yaklaşık 5,5 kat artırmıştır ve EAA ve Cmaks'ı sırası ileyaklaşık %82 ve %71 kadar düşürmüştür. Sirolimusun rifampisin ile birlikte uygulanmasıönerilmez (bkz. bölüm 4.4).

Ketokonazol (CYP3A4 inhibitörü)

Çoklu doz ketokonazol uygulanması, sirolimusun Cmaks, tmaks ve EAA'sında sırası ile 4,4 kat, 1,4 kat ve 10,9 kat artış ile gösterildiği şekilde; absorpsiyon hız ve oranını veRAPAMUNE oral çözeltilerinden sirolimus maruziyetini önemli ölçüde etkilemiştir.Sirolimusun ketokonazol ile birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.4).

Vorikonazol (CYP3A4 inhibitörü)

Sirolimusun (tek doz 2 mg) çoklu doz oral vorikonazol (1 gün için 12 saate bir 400 mg, daha sonra 8 gün için her 12 saate bir 100 mg) ile birlikte uygulandığı sağlıklıgönüllülerde sirolimus Cmaks ve EAA'sında ortalama olarak sırasıyla 7 kat ve 11 kat artışbildirilmiştir. Sirolimusun vorikonazol ile birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm4.4).

Diltiazem (CYP3A4 inhibitörü)

10 mg RAPAMUNE oral çözeltinin 120 mg diltiazem ile eş zamanlı oral uygulanması sirolimusun biyoyararlanımını önemli ölçüde etkilemiştir. Sirolimus Cmaks, tmaks ve EAAdeğerleri sırası ile 1,4 kat, 1,3 kat ve 1,6 kat artmıştır. Sirolimus ne diltiazemin ne demetabolitleri olan desasetildiltiazem ve desmetildiltiazemin farmakokinetiklerinietkilemiştir. Eğer diltiazem uygulanacak ise sirolimus kan seviyeleri izlenmelidir ve budurumda bir doz ayarlanmasına gerek duyulabilir.

Verapamil (CYP3A4 inhibitörü)

Verapamilin ve sirolimus oral çözeltinin çoklu doz uygulamaları her iki tıbbi ürünün absorpsiyon hızını ve oranını önemli ölçüde etkilemiştir. Tam kan sirolimus Cmaks, tmaks veEAA değerleri sırası ile 2,3 kat, 1,1 kat ve 2,2 kat artmıştır. Plazma S-(-) verapamil Cmaksve EAA değerlerinin her ikisi 1,5 kat artmış, tmaks değeri %24 azalmıştır. İki ürününbirlikte uygulandığı durumlarda sirolimus seviyeleri izlenmeli ve her iki tıbbi ürün içinuygun şekilde doz azaltılması düşünülmelidir.

Eritromisin (CYP3A4 inhibitörü)

Eritromisinin ve sirolimus oral çözeltinin çoklu doz uygulamaları her iki tıbbi ürünün absorpsiyon hızını ve oranını önemli ölçüde artırmıştır. Tam kan sirolimus Cmaks, tmaks veEAA değerleri sırası ile 4,4 kat, 1,4 kat ve 4,2 kat artmıştır. Plazma eritromisin Cmaks, tmaksve EAA baz değerleri sırası ile 1,6 kat, 1,3 kat ve 1,7 kat artmıştır. İki ürünün birlikte

uygulandığı durumlarda sirolimus seviyeleri izlenmeli ve her iki tıbbi ürün için uygun şekilde doz azaltılması düşünülmelidir.

Siklosporin (CYP3A4 substratı)

Siklosporin A (CsA), sirolimusun absorpsiyon hızını ve oranını önemli derecede artırmıştır. Sirolimusun eş zamanlı (5 mg) olarak, CsA (300 mg)'dan 2 saat sonra (5 mg)ve CsA'dan 4 saat sonra (10 mg) uygulaması, sirolimus EAA değerlerinde sırasıylayaklaşık olarak %183, %141 ve %80 artışa sebep olmuştur. CsA'nın etkisi ayrıcasirolimusun Cmaks ve tmaks değerlerindeki artışa da yansımıştır. CsA uygulamasından 2 saatönce verildiğinde sirolimusun Cmaks ve EAA değerleri etkilenmemiştir. Sağlıklıgönüllülere siklosporin ile eş zamanlı ya da 4 saat arayla uygulandığında, tek dozsirolimus siklosporinin (mikroemülsiyon) farmakokinetiğini etkilememiştir.RAPAMUNE'ün siklosporin (mikroemülsiyon) dozundan 4 saat sonra uygulanmasıönerilir.

Kannabidiol (P-gp inhibitörü)

Kannabidiol ile beraber kullanılması sırasında sirolimusun kan değerlerinde artış raporlanmıştır. Kannabidiol ve farklı bir oral mTOR inhibitörünün birlikte uygulandığısağlıklı gönüllülerle yapılan bir çalışmada, kannabidiol bağırsak P-gp effluksinhibisyonuna sebep olarak hem Cmaks hem de EAA'da yaklaşık 2,5 kat artışa yol açmış,mTOR inhibitör maruziyetini arttırmıştır. Kannabidiol ve RAPAMUNE birlikteuygulandığında dikkatli olunmalı ve yan etkiler yakından izlenmelidir. Sirolimus kandüzeylerini izleyiniz ve dozu gerektiği gibi ayarlayınız (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Oral kontraseptifler

RAPAMUNE oral çözelti ile 0,3 mg norgestrel/0,03 mg etinil estradiol kullanımı arasında klinik açıdan önemli herhangi bir farmakokinetik etkileşim görülmemiştir. Oralkontraseptiflerle yapılan tek doz ilaç etkileşim çalışmalarının sonuçlarında herhangi birfarmakokinetik etkileşim bulunmamış olmasına rağmen; bulgular, uzun süreliRAPAMUNE tedavisi boyunca oral kontraseptiflerin etkililiğini etkileyebilecekfarmakokinetik özelliklerdeki olası değişiklikleri göz ardı edebilecek nitelikte değildir.

Diğer olası etkileşimler

CYP3A4 inhibitörleri sirolimusun metabolizmasını azaltarak sirolimus kan seviyelerini artırabilir. Bazı antifungaller (örneğin klotrimazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol),bazı antibiyotikler (örneğin troleandomisin, telitromisin, klaritromisin), bazı proteazinhibitörleri (örneğin ritonavir, indinavir,boceprevir,telaprevir), nikardipin,

bromokriptin, simetidin, danazol ve letermovir gibi inhibitörler bu gruba dahildir.

CYP3A4 indükleyiciler sirolimus metabolizmasını arttırarak sirolimus kan seviyelerini azaltabilir (örneğin St. John's Wort

(Hypericum perforatum),

antikonvülsan ajanlar:karbamazepin, fenobarbital, fenitoin).

İnhibisyon oluşturmak için gerekli sirolimus konsantrasyonu RAPAMUNE'ün terapötik dozlarını alan hastalarda gözlenenden çok daha yüksek olduğundan dolayı, sirolimusun

invitroin vivo

olarak bu izoenzimlerinaktivitelerini inhibe etmesi beklenmemektedir. P-gp inhibitörleri bağırsak hücrelerindensirolimusun çıkışını azaltabilir ve sirolimus seviyelerini arttırabilir.

Greyfurt suyu CYP3A4-aracılı metabolizmayı etkiler. Bu nedenle greyfurt suyu tüketiminden kaçınılmalıdır.

Sisaprid ve metoklopramid gibi gastrointestinal prokinetik ajanlar ile farmakokinetik etkileşimler gözlenebilir.

Şu maddelerin herhangi birisi ile sirolimus arasında klinik açıdan önemli herhangi bir farmakokinetik etkileşim gözlemlenmemiştir:asiklovir,atorvastatin, digoksin,

glibenklamid, metilprednizolon, nifedipin, prednizolon ve trimetoprim/sülfametaksazol.

Özel popülasyonlara ilikin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

RAPAMUNE ile tedavi süresince ve RAPAMUNE tedavisini bıraktıktan sonra 12 hafta süre ile etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Gebelik dönemi

Sirolimusun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin verilersınırlıdır ya da hiç yoktur. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksi sitesinin bulunduğunu göstermiştir(bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Açıkça gerekliolmadıkça hamilelik boyunca RAPAMUNE kullanılmamalıdır. RAPAMUNE ile tedavisüresince ve RAPAMUNE tedavisini bıraktıktan sonra 12 hafta süre ile etkili bir doğumkontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Sıçanlarda, radyoaktif etiketli sirolimusun uygulanmasının ardından radyoaktivite emziren sıçanın sütüyle atılır. Sirolimusun insan sütüyle atılıp atılmadığıbilinmemektedir. Sirolimus kaynaklı advers reaksiyonların emzirilen bebeklerde görülmeolasılığından dolayı, RAPAMUNE tedavisi süresince emzirme bırakılmalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite:

RAPAMUNE ile tedavi edilmiş bazı hastalarda sperm parametrelerinde bozukluklar gözlemlenmiştir. Çoğu olguda bu etkilerin RAPAMUNE'ün kesilmesi ile geriye dönebilirolduğu görülmüştür (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

RAPAMUNE'ün araç ve makine kullanımı yeteneği üzerine bilinen bir etkisi yoktur. Araç ve makine kullanımına etkisini saptayacak bir çalışma yapılmamıştır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Böbrek naklinde organ reddinin profilaksisinde gözlenen istenmeyen etkiler En sık bildirilmiş advers reaksiyonlar (>%10'dan fazla hastada görülen) trombositopeni,anemi, pireksi, hipertansiyon, hipokalemi, hipofasfotemi, idrar yolu enfeksiyonu,hiperkolesterolemi, hiperglisemi, hipertrigliseridemi, abdominal ağrı, lenfosel, periferiködem, artralji, akne, diyare, ağrı, konstipasyon, mide bulantısı, baş ağrısı, kandaki

kreatinin seviyelerinde yükselme ve kandaki laktat dehidrogenaz (LDH) seviyelerinde yükselmedir.

Herhangi bir advers olayın (olayların) insidansı sirolimus çukur seviyesi arttığı zaman artabilir.

Aşağıda belirtilen advers reaksiyonları içeren liste klinik araştırmalardan elde edilen deneyimlere ve pazarlama sonrası deneyimlere dayanmaktadır.

Sistem organ sınıflandırması içinde advers reaksiyonlar, şu kategoriler kullanılarak görülme sıklığı (advers reaksiyonu yaşaması beklenen hastaların sayısı) başlıkları altındasınıflandırılır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık grubunun içerisinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırası ile belirtilmiştir.

Hastaların çoğu diğer immünosüpresif ajanlar ile birlikte RAPAMUNE'ün dahil olduğu immünosüpresif rejimler ile tedavi edilmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın :Pnömoni, fungal enfeksiyon, viral enfeksiyon, bakteriyel

enfeksiyon, herpes simplex enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu Yaygın:Sepsis, pyelonefrit, sitomegalovirüs enfeksiyonu, varicella zoster

virüsüne bağlı herpes zoster

Yaygın olmayan

:Clostridium difficile'e

bağlı kolit, tüberküloz dahil mikobakteriyel

enfeksiyon, Epstein-Barr virüsü enfeksiyonu

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak üzere)

Yaygın : Melanoma olmayan cilt kanseri^*

Yaygın olmayan : Lenfoma*, malign melanoma*, transplantasyon sonrası

lenfoproliferatif bozukluklar Bilinmiyor: Cildin nöroendokrin karsinomu*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın : Trombositopeni, anemi, lökopeni

Yaygın : Hemolitik üremik sendromu, nötropeni

Yaygın olmayan : Pansitopeni, trombotik trombositopenik purpura

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın :Anjiyoödemin, anafilaktik reaksiyon ve anafilaktoid reaksiyonların

dahil olduğu hipersensitivite reaksiyonları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın :Hipokalemi, hipofosfatemi, hiperkolesterolemiyi içeren

hiperlipidemi, hiperglisemi, hipertrigliseridemi, diabetes mellitus

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın : Baş ağrısı

Bilinmiyor : Geriye dönüşlü posterior ensefalopati sendromu

Kardiyak hastalıklar

Çok yaygın :Taşikardi

Yaygın :Perikard efüzyonu

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın :Hipertansiyon, lenfosel

Yaygın : Derin ven trombozunu içeren venöz tromboz

Yaygın olmayan : Lenfödem

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın : Pulmoner emboli, pnömoni*, plevral efüzyon, epistaksis

Yaygın olmayan : Pulmoner hemoraji

Seyrek : Alveolar proteinozis

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın : Abdominal ağrı, konstipasyon, diyare, bulantı

Yaygın :Pankreatit, stomatit,assit

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok Yaygın : Alanin aminotransferaz ve aspartat aminotransferaz artışı dahil

karaciğer fonsiyon testlerinde anormallik Yaygın olmayan: Hepatik yetmezlik*

Deri, ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın : Döküntü, akne

Yaygın olmayan : Eksfoliyatif dermatit

Seyrek : Hipersensitivite vasküliti

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın : Artralji

Yaygın : Osteonekroz

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın : Proteinüri

Yaygın olmayan :Nefrotik sendrom (bkz. bölüm 4.4), fokal segmental

glomerüloskleroz*

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Çok yaygın : Menstrual bozukluklar (amenore ve menoraji dahil)

Yaygın : Over kistleri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın : Ödem, periferik ödem, pireksi, ağrı, yetersiz iyileşme*

Araştırmalar

Çok yaygın : Kanda laktat dehidrogenazda artış (LDH), kanda kreatininde artış

^*Aşağıdaki bölüme bakınız Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

İmmünosüpresyon lenfoma ve diğer malignitelerin (özellikle deri) gelişmesine karşı duyarlılığı artırır (bkz. bölüm 4.4).

RAPAMUNE dahil immünosüpresanlar ile tedavi edilen hastalarda BK virüs ile ilişkili nefropati ve aynı zamanda JC virüs ile ilişkili progresif multifokal lökoensefalopati(PML) vakaları raporlanmıştır.

Hepatoksisite bildirilmiştir. Çukur sirolimus seviyesi arttıkça risk artabilir. Yükselmiş çukur sirolimus seviyeleri ile birlikte nadir fatal hepatik nekroz vakaları bildirilmiştir.

RAPAMUNE dahil, immünosüpresif tedavi rejimlerini alan hastalarda, bazıları ölümcül olan ve herhangi bir enfeksiyöz etiyolojisi tanımlanmamış interstisyel akciğer hastalığıvakaları (pnömonit ve seyrek olarak tıkayıcı bronşite yol açan pnömoni [BOOP] vepulmoner fibroz dahil) görülmüştür. Bazı vakalarda interstisyel akciğer hastalığıRAPAMUNE tedavisinin kesilmesi veya dozunun azaltılmasıyla ortadan kaldırılmıştır.Çukur sirolimus seviyesi arttıkça risk artabilir.

Fasyal dehisens, insizyonel hemi ve anastomoz disrupsiyonu (örneğin yara, vasküler, havayolu, üreter, safra) dahil transplantasyon cerrahisini takiben iyileşmenin bozulduğubildirilmiştir.

RAPAMUNE ile tedavi edilmiş bazı hastalarda sperm parametrelerinde bozukluklar gözlemlenmiştir. Çoğu olguda bu etkilerin RAPAMUNE'ün kesilmesi ile geri-dönüşlüolduğu görülmüştür (bkz. bölüm 5.3).

Graft fonksiyonu gecikmeli olan hastalarda sirolimus renal fonksiyonun iyileşmesini geciktirebilir.

Sirolimusun kalsinörin ile eş zamanlı kullanımı, kalsinörin inhibitörü ile indüklenmiş HUS/TTP/TMA riskini artırabilir.

Fokal segmental glomerüloskleroz bildirilmiştir.

Kalsinörin inhibitörlerinden sirolimusa geçişin güvenlilik ve etkililiğinin değerlendirildiği çalışmada (böbrek nakli hastalarındaki idame hedef seviyeleri 12 ila 20 ng/mL) bazalglomerüler filtrasyon oranı 40 mL/dk'dan daha düşük olan hastalara ait alt gruba (n= 90)hasta alımı durdurulmuştur (bkz. bölüm

5.1).

Sirolimus tedavi kolunda (n=60,transplantasyon sonrası ortanca (medyan) zaman 36 ay) pnömoni, akut rejeksiyon, graftkaybı ve ölüm dahil ciddi advers olaylar daha yüksek oranda görülmüştür.

Over kistleri ve menstrual bozukluklar (amenore ve menoraji dahil) bildirilmiştir. Semptomatik over kisti olan hastalar ileri değerlendirmeye yönlendirilmelidir.Postmenopozal kadınlara kıyasla premenopozal kadınlarda over kisti insidansı dahabüyük olabilir. Bazı vakalarda over kistleri ve bu menstrual bozukluklar RAPAMUNE'ünkesilmesi ile çözümlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Yetişkinlerde yürütülen RAPAMUNE'ün güncel endikasyonu için doz kıyaslamalı kontrollü klinik çalışmalar, 18 yaşın altındaki çocuklarda veya adölesanlardayürütülmemiştir. Güvenlilik, 18 yaşının altında immünolojik açıdan yüksek riskli olarakdüşünülen, bir veya birden fazla akut allograft rejeksiyon epizodları geçmişine sahipolarak tanımlanan ve/veya renal biyopside kronik allograft nefropatisi var olan böbreknakli hastalarının dahil edildiği kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir (bkz. bölüm5.1/ RAPAMUNE'ün kalsinörin inhibitörleri ve kortikosteroidler ile birlikte kullanımı;renal fonksiyonlarda bozulma riskinin artmasına, serum lipid seviyelerinde anormalliklere(serum trigliserit ve total kolesterol seviyelerinde artış dahil fakat bunlarla sınırlı değildir)ve idrar yolu enfeksiyonlarına sebep olmuştur. Bu araştırmada çalışılan tedavi rejimi(sürekli kalsinörin inhibitörü ile kombine olarak RAPAMUNE kullanımı) yetişkin ya dapediyatrik hastalar için endike değildir (bkz. bölüm 4.1).

Basiliksimab indüksiyonu kombinasyonu ile birlikte hem RAPAMUNE hem de kalsinörin inhibitörü ile tam doz immünosupresyon içeren ve uygulamayatransplantasyonda başlanan immünosupresif rejimden progresif kortikosteroidçıkarılmasının (transplantasyon sonrası 6 aydabaşlanan)güvenliliğinin

değerlendirilmesinin amaçlandığı ve 20 yaş ve altındaki böbrek nakli hastalarının dahil edildiği başka bir araştırmaya dahil edilen 274 hastanın 19'unda (%6,9) post-transplantlenfoproliferatif hastalık (PTLD) geliştiği bildirilmiştir. Transplantasyon öncesi Epstein-Barr virüsü (EBV) yönünden seronegatif olduğu bilinen 89 hastadan 13'ünde (%15,6)PTLD geliştiği raporlanmıştır. PTLD gelişen hastaların tamamı 18 yaşından küçüktür.

RAPAMUNE'ün çocuklar ve adolesanlarda kullanımını önermek için yeterli deneyim bulunmamaktadır (bkz. bölüm 4.2).

Şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı doz ile ilgili deneyimler kısıtlıdır. Bir hasta ağız yolundan 150 mg RAPAMUNE aldıktan sonra bir atriyal fibrilasyon epizotu deneyimlemiştir. Genelde doz aşımındagözlenen etkiler, advers etkiler bölümünde listelenmiş etkiler ile aynıdır. Aşırı dozdurumunda genel destek tedavisi başlanmalıdır. Sirolimusun sudaki çözünürlüğü azolduğundan ve eritrositlere ve plazma proteinlerine bağlanma oranı yüksek olduğundandiyaliz ile vücuttan uzaklaştırılamayacağı düşünülmektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif immünosüpresanlar

ATC Kodu: L04AA10

Etki mekanizması

Sirolimus kalsiyum-bağımlıve kalsiyumdan bağımsız intrasellüler sinyal

transdüksiyonunu bloke ederek, çoğu uyaranın indüklediği T-hücresi aktivasyonunu inhibe eder. Çalışmalar sirolimusun etkilerinin, siklosporin, takrolimus ve diğerimmünosupresif ajanlardan farklı bir mekanizma aracılığı ile gerçekleştiğini göstermiştir.Deneysel sonuçlara göre sirolimus spesifik sitozolik protein FKPB-12'ye bağlanır ve buFKPB-12-sirolimus kompleksi, hücre döngüsü progresyonu için kritik bir kinaz olanmemeli “Target Of Rapamycin”i (mTOR) inhibe eder. mTOR'un inhibisyonu çeşitlispesifik sinyal transdüksiyon yolaklarının blokajı ile sonuçlanır. Net sonuçimmünosupresyon ile sonuçlanan lenfosit aktivasyonunun inhibisyonudur.

Sirolimusun hayvanlarda T-hücresi ve B-hücresi aktivasyonu üzerine, allograft rejeksiyonu gibi immün-aracılı reaksiyonları baskılamak gibi doğrudan bir etkisi vardır.

Klinik çalışmalar

Organ reddi _ profilaksisi

Kadavra ya da canlı donörden renal allograft alan hastaların dahil edildiği siklosporin eliminasyon-RAPAMUNE idamesi faz 3 araştırmasında düşük ve orta dereceimmünolojik riske sahip hastalar incelenmiştir. Ek olarak transplantasyon sonrası en az 6ay boyunca bir önceki graftları dayanmış retransplantasyon hastaları da dahil edilmiştir.Diyalize bağlı hastalar, 400 mikromol/L'den daha yüksek serum kreatinin seviyesinesahip olan hastalar ya da siklosporin kesilmesini destekleyecek renal fonksiyonun yetersizolduğu, 3. derece Banff epizodları yaşayan hastalarda siklosporin kesilmemiştir.Siklosporin eliminasyon-RAPAMUNE idamesi araştırmalarına graft kaybetme riskiimmünolojik olarak yüksek olan yeterli sayıda hasta dahil edilememiştir. Bu hastalar içinbu tedavi rejimi önerilmez.

12, 24 ve 36. aylarda graft ve hasta sağkalımları her iki grup için aynıdır. 48. ayda graft sağkalımlarında, RAPAMUNE ile birlikte siklosporin tedavisi grubuna kıyasla,siklosporin eliminasyonunu izleyen RAPAMUNE grubunun lehinde istatistiksel açıdanönemli bir farklılık ortaya çıkmıştır (izleme kadar kayıpların dahil olduğu ve olmadığı).Randomizasyon sonrası dönemden 12. aya kadar olan periyot boyunca siklosporin idamegrubuna kıyasla siklosporin eliminasyon grubunda ilk biyopsi ile kanıtlanan rejeksiyonoranı önemli ölçüde daha yüksektir (sırası ile %4,2'e karşı %9,8). Bundan sonrakizamanlarda iki grup arasındaki fark anlamlı olmamıştır.

12, 24, 36, 48 ve 60. aylarda ortalama hesaplanmış glomerüler filtrasyon oranı (GFR), siklosporin eliminasyonunu izleyen RAPAMUNE grubunda, RAPAMUNE ile birliktesiklosporin tedavisi grubuna göre önemli ölçüde daha yüksektir. Graft sağkalımda verenal fonksiyonda artan farkın yanı sıra, siklosporin eliminasyon grubunda önemli ölçüdedaha düşük kan basıncı olduğunu gösteren 36 ay ve daha sonraya ait verilerin analizlerinedayanarak; siklosporin ile birlikte RAPAMUNE alan gruptaki hastalarla devam etmemekararı verilmiştir. 60. ayda siklosporini kesmiş olan kohorttaki hastalar ilekıyaslandığında, siklosporine devam eden kohortta cilt haricinde gelişen malignitelerininsidansı önemli ölçüde daha yüksektir (sırası ile %3,8'e karşı %8,4). Deri karsinomununilk oluşumu için ortanca (medyan) zaman önemli ölçüde geciktirilmiştir.

İdame tedavisindeki böbrek nakli hastalarında (transplantasyondan 6-120 ay sonra) kalsinörin inhibitörlerinden RAPAMUNE'e geçişin güvenlilik ve etkililiği, bazaldahesaplanmış GFR ile gruplara ayrılmış (20-40 mL/dk'ya karşı 40 mL'dk üstü),randomize, çok merkezli, kontrollü bir çalışma ile değerlendirilmiştir. Eş zamanlı

immünosupresif ajanlar mikofenolat mofetil, azatioprin ve kortikosteroidlerdir. Güvenlilik olaylarındaki tutarsızlık sebebi ile hesaplanmış bazal GFR değeri40mL/dk'nın altında olan gruba hasta alımına devam edilmemiştir (bkz. bölüm 4.8).

Hesaplanmış bazal GFR değeri 40mL/dk'nın üzerinde olan hasta grubunda renal fonksiyon tamamen düzelmemiştir. 1 ve 2. yılda akut rejeksiyon, graft kaybı ve ölümoranları aynıdır. Tedavi sonrası ortaya çıkan advers olaylar daha sıklıkla RAPAMUNE'egeçildikten sonraki ilk 6 ay boyunca gözlemlenmiştir. Hesaplanmış bazal GFR değeri40mL/dk'nın üzerinde olan kohortta 24 aydaki ortalama ve mediyan üriner proteininkreatinin oranı, kalsinörin inhibitörüne devam eden gruba kıyasla RAPAMUNE'e geçilengrupta önemli derecede daha yüksektir (bölüm 4.4'e bakınız). Aynı zamanda yeni gelişennefroz (nefrotik sendrom) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

2. yılda melanom dışı cilt malignitelerinin oranı kalsinörin inhibitörüne devam eden gruba kıyasla RAPAMUNE'e geçilen grupta önemli derecede daha düşüktür (%6,9 ve%1,8). Bazalda GFR değeri 40mL/dk'dan yüksek olan ve normal üriner protein atılımıolan çalışma hastaları alt grubunda, 1. ve 2. yılda GFR değerleri tedavisi RAPAMUNE'egeçirilen hastalarda, kalsinörin inhibitörüne devam eden hastaların alt grubundan dahayüksektir. Akut rejeksiyon, graft kaybı ve ölüm oranları aynıdır. Fakat bu alt grubunRAPAMUNE ile tedavi edilen kolunda üriner protein atılımı artmıştır.

Böbrek nakli hastalarının, transplanttan 3 ila 5 ay sonra takrolimus'tan sirolimus'a geçtiği veya takrolimus'ta kaldığı açık etiketli, randomize, karşılaştırmalı, çok merkezli birçalışmada, 2 yılda böbrek fonksiyonlarında anlamlı bir fark yoktur. Takrolimus grubuylakarşılaştırıldığında, sirolimus'a geçen grupta advers olay (%99,2 vs. %91,1, p=0,002*) veadvers olaylara bağlı tedavi kesme oranı (%2,7 vs. %4,1, p<0,001*) daha yüksektir.Biyopsi ile kanıtlanmış akut rejeksiyon insidansı, 2 yıl boyunca takrolimus grubunakıyasla (2, %1,6) sirolimus grubundaki hastalarda (11, %8,4) daha yüksek (p=0,020*)bulunmuştur; sirolimus grubunda çoğu rejeksiyonun şiddeti hafif derecededir (9'undan 8'i[%89] T-hücresi BCAR, 4'ünden 2'si [%50] antikor aracılı BCAR). Aynı biyopside hemantikor aracılı rejeksiyon hem de T hücre aracılı rejeksiyonu olan hastalar, her kategoriiçin birer kez sayılmıştır. Sirolimus'a geçen daha fazla sayıda hastada randomizasyondansonra >126 mg/dL açlık glukoz veya >200 mg/dL tokluk glukoz düzeyi ile herhangi birdiyabetik tedavinin 30 gün veya daha fazla devamlı olarak veya en az 25 gün kesintisiz(aralık olmadan) olarak kullanılması olarak tanımlanan yeni diabetes mellitus başlangıcıgelişmiştir (%18,3 vs. %5,6, p=0,025*). Sirolimus grubunda skuamöz hücreli derikarsinom insidansı daha düşük bulunmuştur (%0 vs. %4,9). *Not: p-değerleri birden fazlatest için kontrol edilmemiştir.

İki çok merkezli çalışmada, sirolimus, mikofenolat mofetil (MMF), kortikosteroidler ve IL-2 reseptör antagonisti ile tedavi edilen

de novo4.4).de novo

hastalardaki tedavisi renal fonksiyon açısından daha iyi değildir. Buçalışmaların birinde daklizumabın kısaltılmış dozlama programı kullanılmıştır.

Kalsinörin inhibitörlerinden sirolimusa geçilen böbrek transplantasyonu hastalarında proteinürinin önlenmesinde ramiprilin plasebo ile karşılaştırıldığı randomize biraraştırmada, 52 hafta içerisinde biyopsi ile kanıtlanmış akut rejeksiyon oranına (BCAR)sahip hastaların sayısında bir farklılık gözlemlenmiştir [sırasıyla;13 (%9,5)'e karşı 5(%3,2); p=0,073]. 10 mg ramipril başlanan hastalar (%15), 5 mg ramipril başlanan

hastalara (%5) kıyasla daha yüksek BCAR oranına sahip olmuştur. Çoğu rejeksiyon, RAPAMUNE'e geçişi takiben ilk 6 ay içerisinde oluşmuştur ve orta şiddettedir.Araştırma boyunca herhangi bir graft kaybı bildirilmemiştir (bkz. bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon

RAPAMUNE, 18 yaşının altında immünolojik açıdan yüksek riskli olarak düşünülen, bir veya birden fazla akut allograft rejeksiyon epizodları geçmişine sahip olarak tanımlananve/veya renal biyopside kronik allograft nefropatisi var olan böbrek nakli hastalarınındahil edildiği 36 aylık kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Gönüllüler, kalsinörininhibitörü ve kortikosteroidler ile kombine olarak RAPAMUNE (sirolimus hedefkonsantrasyonları 5 ila 15 ng/mL) ya da RAPAMUNE olmadan kalsinörin inhibitörünedayanan immünosupresyon almıştır. RAPAMUNE grubu, biyopsi ile onaylanmış akutrejeksiyon, graft kaybı ya da ölümün ilk bu grupta oluşması sebebi ile kontrol grubunagöre üstünlüğünü göstermekte başarısız olmuştur. Her grupta birer ölüm olmuştur.RAPAMUNE'ün kalsinörin inhibitörleri ve kortikosteroidler ile birlikte kullanımı; renalfonksiyonlarda bozlama riskinin artmasına, serum lipit seviyelerinde anormalliklere(serum trigliserit ve total kolesterol seviyelerinde artış dahil fakat bunlarla sınırlı değildir)ve idrar yolu enfeksiyonlarına sebep olmuştur (bkz. bölüm 4.8).

Çocuklara ve adolesanlara basiliksimab ve kortikosteroidlerle birlikte tam doz kalsinörin inhibitörl erinin tam doz RAPAMUNE'e ek olarak uygulandığı bir pediyatriktransplantasyon klinik araştırmasında, kabul edilemez derecede yüksek frekanslı PTLDgörülmüştür (bkz. bölüm 4.8).

Miyeloablatif kök hücre transplantasyonu geçirmiş, siklofosfamid kullanan ve tüm gövde ışınlanması yapılan hastalarda hepatik veno-Okluziv Hastalığın (VOD) retrospektifincelemesinde, özellikle metotreksat ile eş zamanlı kombine olarak tedavi edilenhastalarda hepatik VOD insidansında artış gözlemlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

0,5 mg tablet; Cmaks açısından karşılaştırıldığında 1 mg tabletlerle tam olarak biyoeşdeğer değildir. Bu nedenle 0,5 mg tabletin katları diğer tablet yitiliklerinin yerinekullanılmamalıdır.

Emilim:

Tablet formülasyonunun sağlıklı gönüllülerde tek doz olarak uygulanması sonrası sirolimusun ortalama biyoyararlanım oranı %27' dir ve oral çözeltiye göre dahayüksektir. Ortalama Cmaks %35 kadar düşmüş, ortalama tmaks %82 kadar artmıştır. Renaltransplantasyon hastalarına kararlı durumda uygulandığında biyoyararlanımdaki farklılıkdaha az gözlenmiştir ve 477 hastalık bir randomize araştırmada terapötik eşdeğerlikgösterilmiştir. Hastalarda oral çözelti ile tablet formülasyonları arasında geçiş yapılırkenaynı dozun verilmesi ve 1 ila 2 hafta sonrasında önerilen hedef aralıkta kalmasını garantietmek için sirolimus çukur konsantrasyonunun doğrulanması önerilmektedir. Farklı tabletdozajları arasında geçiş yapılırken de çukur konsantrasyonların doğrulanmasıönerilmektedir.

Dağılım:

Dengeli böbrek nakli hastalarında çoklu oral doz uygulamasını takiben sirolimusun terminal yarılanma ömrü 62±16 saattir. Bunun yanısıra etkili yarılanma ömrü çok daha

kısa olup ortalama kararlı durum konsantrasyonuna 5 ila 7 gün içinde ulaşılır. Kan/plazma oranının 36 olması, sirolimusun önemli miktarda oluşmuş kan elementlerinebölündüğünü göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Sirolimus, hem sitokrom P450 IIIA4 (CYP3A4) hem de P-glikoprotein substratıdır. Sirolimus geniş çapta O-demetilasyon ve/veya hidroksilasyona uğrayarak metabolizeedilir. Hidroksil, demetil ve hidroksidemetil dahil yedi ana metaboliti tam kandasaptanabilmektedir. Sirolimus insan tam kanındaki ana bileşik olup, immünosupresifetkide %90'dan fazla payı vardır.

Eliminasyon:

Sağlıklı gönüllülere tek doz [¹⁴C] sirolimus verildiğinde, radyoaktivitenin çoğunluğu (%91) feçes, az miktarı da (%2,2) idrarda saptanır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

RAPAMUNE tabletlerin (5 mg) tek dozlar olarak sağlık gönüllülere uygulanmasını takiben sirolimus konsantrasyonları 5 ve 40 mg arasında doz orantısaldır.

Yiyeceklerin Etkisi:

Yüksek yağlı yemek ile birlikte RAPAMUNE uygulanan 24 sağlıklı gönüllüde Cmaks, tmaks ve EAA sırasıyla %65, %32, ve %23 artış göstermiştir. Değişkenliği minimuma indirmekiçin RAPAMUNE tabletler sürekli yemekler ile birlikte ya da yemeklerden bağımsızolarak alınmalıdır. Greyfurt suyu CYP3A4 aracılı metabolizmayı etkiler. Bu sebeplegreyfurt suyu tüketiminden kaçınılmalıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

RAPAMUNE ile yapılan klinik araştırmalar, 65 yaş üstündeki hastaların daha genç hastalardan daha farklı cevap verip vermeyeceklerini belirlemek için yeterli sayıda 65 yaşüstü hasta içermemektedir. 65 yaş üzerinde RAPAMUNE uygulanmış 12 böbrek naklihastası, 18-65 yaş arası yetişkin popülasyon (n=167) ile benzer sonuçlar vermiştir.

Başlangıç Tedavisi (Transplantasyon sonrası 2 ila 3 ay):

Yükleme dozu olarak 6 mg'lık RAPAMUNE tablet alan hastaların çoğu başlangıç idame dozu olarak 2 mg'lık tabletlerile devam eder ve tam kan sirolimus çukur konsantrasyonları önerilen hedef aralığıiçerisindeki (4 ila 12 ng/ mL, kromatografik analiz) kararlı durum konsantrasyonlarınaulaşılır. Siklosporin (RAPAMUNE tabletten 4 saat önce) ve kortikosteroidlerin kombineolarak 2 mg'lık RAPAMUNE tabletlerin günlük dozu ile birlikte uygulandığı 13 renaltransplantasyon hastasında transplantasyon sonrası 1. ve 3. aydaki toplanan verileredayanarak sirolimus farmakokinetik verileri: Cmin,ss 7,39±2,18 ng/mL; Cmaks,ss 15±4,9 ng/mL; tmaks,ss 3,46±2,4 saat; EAA_x,ss 230±67 ng.h/mL; CL/F/WT, 139±63 mL/h/kg(bu parametreler LC-MS/MS miktar tayini sonuçlarından hesaplanmıştır). Aynı klinikçalışmadan oral çözeltiye ilişkin sonuçlar: Cmin,ss 5,4±2,5 ng/mL, Cmaks,ss 14,4±5,3 ng/mL,tmaks,ss 2,12±0,84 saat, EAA_x,ss 194±78 ng.h/mL, CL/F/W 173±50 mL/h/kg. LC/MS/MSile ölçülen tam kan çukur sirolimus konsantrasyonları EAA_x,ss ile önemli ölçüde koreledir(r²=0,85).

Siklosporin ile eş zamanlı tedavi periyodu boyunca tüm hastalarda izlenen ortalama (10. ve 90. persentil) çukur konsantrasyonlar (kromatografik miktar tayini değerleri olarak

ifade edilmiş) ve günlük dozlar: sırasıyla 8,6±3 ng/mL (5 ila 13 ng/mL) ve 2,1±0,7 mg (1,5 ila 2,7 mg) (bkz., bölüm 4.2).

İdame tedavi:5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik araştırmalarda gözlemlenmemiş ancak klinik olarak maruz kalınan seviye ile aynı maruziyet seviyesinde hayvan çalışmalarında görülmüş olan ve klinik kullanımla ilişkisimümkün olan advers reaksiyonlar: pankreas adacık hücrelerinde vaküol boşluk oluşumu,testiküler tübüler dejenerasyon, gastrointestinal sistemde ülser oluşumu, kemik kırıklarıve kalluslar, hepatik hematopoiez ve pulmoner fosfolipidozis.

Sirolimusun,

in vitroin vivo

fare mikronükleus testinde mutajenik olmadığı saptanmıştır.

Fare ve sıçanlarda yürütülen karsinojenite çalışmalarında lenfoma (erkek ve dişi fareler), hepatosellüler adenom ve karsinom (erkek fare) ve granülositik lösemi (dişi fare)görülmüştür. Malignitelerin (lenfoma) immünosupresif ajanların kronik kullanımına bağlıolduğu bilinmektedir. Ender olarak bu hastalarda maligniteler bildirilmiştir. Farelerdekronik ülseratif deri lezyonları artmıştır. Değişimler kronik immünosupresyon ileilişkilendirilebilir. Sıçanlarda testiküler interstistiyal hücre adenomları lüteinleyicihormon seviyelerine tür bağımlı verilen yanıtın olası belirleyicisidir ve genel olarak klinikaçıdan belirginliğinin sınırlı olduğu düşünülür.

Üreme toksisitesi çalışmalarında erkek sıçanların fertilitesinde azalma gözlemlenmiştir. 13 haftalık bir sıçan çalışmasında sperm sayılarında kısmen geri-dönüşlü azalmalarolduğu bildirilmiştir. Sıçan çalışmalarında ve bir maymun çalmasında testikülerağırlıklarda ve/ veya histolojik lezyonlarda (örneğin tübüler atrofi ve tübüler devhücreler) azalma gözlemlenmiştir. Sirolimus sıçanlarda mortalite ya da fetal ağırlıktaazalma (iskelet osifikasyonundaki gecikmeler nedeniyle) olarak ortaya çıkmışembriyotoksisite/ fetaltoksisiteye sebep olmuştur (bkz. bölüm 4.6).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

• Laktoz Monohidrat

• Polietilen glikol (E1521)

• Magnezyum stearate (E572)

• Talk

Kaplama

• Polietilen Glikol (Macrogol)

• Gliserol monooleat

• Farmasötik cila (Gıdada kullanılabilir saf şellak, ethanol ve su)

• Kalsiyum sülfat anhidrus

• Mikrokristalin Selüloz (E460i)

• Sukroz

• Saf su

• Vitamin E

• Povidon

• Poloxamer 188

• Karnauba mumu

• Titanyum dioksit (E171)

• Kırmızı opakod (Bileşimi; Etanol içerisinde Şellak Cila, kırmızı demir oksit,izopropil alkol, N-butil alkol, propilen glikol, amonyum hidroksit, simetikon)

• Sarı demir oksit (E172iii)

• Kırmızı demir oksit (E172ii)

• Siyah demir oksit (E172i)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C 'nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır. Işıktan korumak için blisteri karton kutu içerisinde saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

RAPAMUNE tabletler ısı ile aktive olan yapışkan ile aluminyum folyo levhaya veya “kapak” a yapıştırılmış şeffaf plastik kaplama veya “kubbe” den oluşan, çekilerek açılanveya tablet itilerek çıkarılan (PVC/PE/ACLAR) blister ambalajiçerisinde

ambalajlanacaktır. Blisterler karton kutu içerisine yerleştirilecektir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pfizer PFE İlaçları A.Ş.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

Levent 199 Blok No: 199 İç Kapı No: 106 Şişli / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2014/875

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi:

11.12.2014