Rapamune 1 Mg/ml Oral Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

RAPAMUNE® 1 mg/ml oral çözelti

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etken madde:

Her mL'sinde 1 mg sirolimus içerir.

Yardımcı maddeler:

Etanol..................20 mg/mL

Soya yağı...............20

mg/mL

Propilen glikol.........350 mg/mL

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Oral çözelti

Soluk sarı ile sarı arası renkte çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

RAPAMUNE, düşük ve orta düzeyde immünolojik risk altındaki böbrek nakli olan yetişkin hastalarda organ rejeksiyonundan korunmada endikedir. RAPAMUNE'ün başlangıçta 2-3aya kadar siklosporin mikroemülsiyonu ve kortikosteroidlerle birlikte kullanılmasıönerilmektedir. Siklosporin mikroemülsiyonu kademeli olarak bırakılabiliyorsaRAPAMUNE'e kortikosteroidlerle idame tedavisi olarak devam edilebilir (bkz. bölüm 4.2ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi transplantasyon konusunda deneyimli hekimler tarafından başlatılmalı ve devam ettirilmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Organ naklinin profilaksisi

Başlangıç tedavisi (Nakil sonrası 2-3 aya kadar)

RAPAMUNE için normal doz rejimi transplantasyondan sonra mümkün olan en kısa zamanda uygulanan 6 mg'lık tek oral yükleme dozunu takiben ürünün terapötik izlemsonuçları görülene kadar günde bir kez 2 mg olarak uygulanan devam dozudur

(Tıbbi ürününterapötik izlemi ve doz ayarlanması bölümüne bakınız).

Daha sonra 4-12 ng/mL(kromatografik analiz) tam kan çukur seviyeleri elde etmek üzere RAPAMUNE dozu kişiyeözgü olarak ayarlanmalıdır. RAPAMUNE tedavisi, steroidler ve siklosporinin gittikçe azalandozajlarına göre optimize edilmelidir. Transplantasyondan sonraki ilk 2-3 ay için önerilen

siklosporin çukur konsantrasyon aralıkları 150-400 ng/mL'dir (monoklonal analiz ya da eşdeğerlik tekniği) (bkz. bölüm 4.5).

Değişkenliği minimuma indirmek için, RAPAMUNE hep aynı zaman diliminde, siklosporin dozundan 4 saat sonra; sürekli yemekler ile birlikte veya aç karnına alınmalıdır (bkz. bölüm5.2).

idame tedavi

Siklosporin 4-8 hafta boyunca kademeli olarak kesilmeli ve tam kan çukur seviyeleri 12-20 ng/mL (kromatografik analiz;

Tıbbi ürünün terapötik izlemi ve doz ayarlanması

başlığınabakınız) olacak şekilde RAPAMUNE dozu ayarlanmalıdır. RAPAMUNE kortikosteroidlerile birlikte verilmelidir. Siklosporin kesilmesi başarısız olmuş veya denenememiş hastalardasiklosporin ve RAPAMUNE kombinasyonuna transplantasyon sonrası 3 aydan daha fazladevam edilmemelidir. Bu tür hastalarda klinik açıdan uygun olduğunda RAPAMUNEbırakılmalı ve alternatif bir immunosüpresif rejime başlanmalıdır.

Tıbbi ürünün terapötik izlemi ve doz ayarlanması

Tam kan sirolimus seviyeleri aşağıdaki popülasyonlarda yakından takip edilmelidir:

(1) Hepatik yetmezliği olan hastalarda

(2) CYP3A4 ve/veya P-glikoprotein (P-gp) indükleyicileri ya da inhibitörlerinin eş zamanlıolarak uygulanması ve bırakılmaları sonrasında (bkz. bölüm 4.5) ve/veya

(3) Muhtemel özel dozlama gereksinimi sebebiyle, siklosporin dozu belirgin şekildeazaltıldığında veya sonlandırıldığında

Tıbbi ürünün terapötik izlemi sirolimus tedavisinin ayarlanması için tek dayanak olmamalıdır. Klinik belirtilere/semptomlara, doku biyopsilerine ve laboratuvarparametrelerine önemle dikkat edilmelidir.

Siklosporinden 4 saat sonra 2 mg RAPAMUNE alan hastaların çoğu hedef aralık olan 4-12 ng/mL (kromatografik analiz değerleri ile ifade edildiği gibi) sirolimus tam kan çukurkonsantrasyonlarına ulaşmıştır. Optimum tedavi tüm hastalarda tıbbi ürünün terapötikkonsantrasyon izlemini gerektirir.

İdeal olarak RAPAMUNE dozunun ayarlanması, bir önceki doz değişiminin en az 5 gün sonrasında elde edilen birden fazla çukur seviyesi değerlerine dayandırılmalıdır.

Hastalar mg başına mg hesabına dayanarak RAPAMUNE oral çözeltiden tablet formülasyonuna geçirilebilir. Çukur konsantrasyonunun önerilen hedef aralıkta olduğunudoğrulamak için formülasyonlar arası geçiş yapıldıktan veya tablet dozu değiştirildikten 1veya 2 hafta sonra çukur konsantrasyonun alınması önerilir.

Siklosporin tedavisinin bırakılmasını takiben hedef çukur aralığı olarak 12 ila 20 ng/mL (kromatografik analiz) önerilir. Siklosporin sirolimus metabolizmasını inhibe eder. Bununsonucunda sirolimus dozu arttırılmazsa siklosporin bırakıldığında sirolimus seviyeleriazalacaktır. Ortalama olarak; hem farmakokinetik etkileşimin eksikliğini (2 kat artış) hem desiklosporinin eksikliğinde artmış immunosupresif gerekliliğini (2 kat artış) karşılamak içinsirolimus dozunun 4 kat daha fazla olması gerekecektir. Sirolimus dozunun arttırılma oranısiklosporinin eliminasyon oranına karşılık gelmelidir.

İdame tedavisi boyunca (siklosporinin bırakılması sonrasında) daha ileri doz ayarlaması (ayarlamaları) gerekirse, bu ayarlamalar çoğu hastada basit orantıya dayandırılabilir: yeniRAPAMUNE dozu= şu an uygulanan doz x (hedef konsantrasyon/şu anki konsantrasyon).Sirolimus çukur konsantrasyonlarının önemli ölçüde arttırılması gerekli olduğunda yeniidame dozuna ek olarak yükleme dozu da düşünülmelidir: RAPAMUNE yükleme dozu= 3 x(yeni idame dozu-şu anki idame dozu). Herhangi bir günde uygulanan maksimumRAPAMUNE dozu 40 mg'ı aşmamalıdır. Yükleme dozunun eklenmesine bağlı olarakhesaplanan günlük doz eğer 40 mg'ı aşarsa yükleme dozu 2 gün boyunca verilmelidir.Yükleme dozundan (dozlarından) en az 3 ila 4 gün sonra sirolimus çukur konsantrasyonlarıizlenmelidir.

Sirolimus için önerilen 24 saatlik çukur konsantrasyon aralıkları kromatografik metotlara dayanır. Sirolimusun tam kan konsantrasyonlarını ölçmek için çeşitli analiz metotlarıkullanılmıştır. Günümüzde klinik uygulamada sirolimus tam kan konsantrasyonları hemkromatografik hem de immünolojik tayin metotları ile ölçülmektedir. Bu farklı metotlardanelde edilen konsantrasyon değerleri birbirine dönüştürülebilir değildir. Bu kısa ürünbilgilerinde raporlanmış tüm sirolimus konsantrasyonları ya kromatografik metotlarkullanılarak ölçülmüş ya da kromatografik metot eşdeğerlerine dönüştürülmüştür. Hedefaralığa göre ayarlamalar, sirolimus çukur konsantrasyonlarını belirlemek için kullanılananalize göre yapılmalıdır. Sonuçlar analiz ve laboratuvara bağlı olduğundan ve zamanladeğişebileceğinden dolayı, hedef terapötik aralığa göre ayarlamalar kullanılan merkeze özgüanalizlere ait detaylı bilgi doğrultusunda yapılmalıdır. Bu sebeple hekimler, sirolimuskonsantrasyonlarının belirlenmesinde lokal olarak kullanılan metodun performansı hakkındalokal laboratuvardan sorumlu temsilciler tarafından sürekli bilgilendiriliyor olmalıdır.

Uygulama şekli:

RAPAMUNE sadece oral kullanım içindir.

Değişkenliği minimuma indirmek için, sürekli yemekler ile birlikte veya aç karnına alınmalıdır.

Greyfurt suyu tüketiminden kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Uygulama öncesi tıbbi ürünün sulandırılması talimatları için bölüm 6.6'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilikin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Herhangi bir doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyonlarında yetersizlik olan hastalarda sirolimus klerensi azalabilir (bkz. Bölüm 5.2). Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, idame dozun yaklaşık yarısıoranında azaltılması önerilir.

Karaciğer fonksiyonlarında yetmezlik olan hastalarda sirolimus tam kan çukur seviyelerinin yakından izlenmesi önerilmektedir (“Tıbbi ürünün terapötik izlemi ve doz ayarlanması”başlığına bakınız). RAPAMUNE yükleme dozunda değişiklik yapılmasına gerek yoktur.

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar, uzamış yarılanma ömründen dolayı kararlı duruma ulaşmadaki gecikme sebebiyle doz yüklemesi veya doz ayarlamasının ardından 3

ardışık ölçümde çukur düzeyleri kararlı sirolimus konsantrasyonu gösterene kadar her 5-7 günde bir izlenmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

RAPAMUNE'ün 18 yaşın altındaki ergen ve çocuklardae kullanımının etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Mevcut veriler 4.8, 5.1 ve 5.2 bölümlerinde sunulmuştur, ancakpozoloji konusunda herhangi bir öneri yapılamaz.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üstündeki hastaların daha genç hastalardan daha farklı cevap verip vermeyeceklerine karar vermek için RAPAMUNE oral çözelti ile yapılan klinik araştırmalar, yeterli sayıda 65yaş üstü hasta içermemektedir (bkz. bölüm 5.2).

Siyah ırk:

Siyah ırktan, böbrek transplantasyonu uygulanmış hastaların (ağırlıklı olarak Afrikan-Amerikan) siyah olmayan ırktan hastalara göre aynı etkililiğe ulaşmak için daha yüksek sirolimus dozu ve çukur seviyelerine ihtiyaç duyacağına dair kısıtlı bilgi bulunmaktadır.Siyah ırktan hastalarda sirolimus kullanımı için spesifik öneriler için etkililik ve güvenlilikverileri çok kısıtlıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

RAPAMUNE, sirolimus veya 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

RAPAMUNE oral çözelti, soya yağı ihtiva eder. Fıstık ya da soyaya alerjisi olan hastalar bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

RAPAMUNE yüksek immünolojik riske sahip böbrek nakli hastalarında yeterince çalışılmamıştır. Bu sebeple bu grup hastalarda kullanılması önerilmemektedir (bkz. bölüm5.1).

Graft fonksiyonu gecikmiş olan böbrek nakli hastalarında sirolimus renal fonksiyonun iyileşmesini geciktirebilir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Sirolimusun uygulanması ile anaflaktik/anaflaktoid reaksiyonlar, anjiyoödem, eksfoliatif dermatit ve aşırı duyarlılığa bağlı vaskülitin de dahil olduğu aşırı duyarlılık reaksiyonlarıgörülmüştür (bkz. bölüm 4.8).

Eş zamanlı tedavi

İmmünosüpresif ajanlar (Sadece böbrek nakli hastalarında)

Sirolimus klinik araştırmalarda eş zamanlı olarak şu ajanlar ile birlikte uygulanmıştır: takrolimus, siklosporin, azatioprin, mikofenolat mofetil, kortikosteroidler ve sitotoksikantikorlar. Sirolimusun diğer immünosüpresif ajanlar ile birlikte kombine kullanımı kapsamlışekilde araştırılmamıştır.

Renal fonksiyon, RAPAMUNE ve siklosporinin eş zamanlı uygulaması boyunca izlenmelidir. Serum kreatinin seviyeleri yükselmiş hastalarda immünosüpresyon rejimininuygun şekilde ayarlanması düşünülmelidir. Renal fonksiyon üzerine zararlı etkisi olduğubilinen diğer ajanlar ile birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

RAPAMUNE ve siklosporin ile 3 aydan fazla tedavi edilen hastalarda, siklosporin ile plasebo veya azatioprin kullanan kontrol hastalarına kıyasla daha yüksek serum kreatinin seviyesi vedaha düşük glomerüler filtrasyon hızı saptanmıştır. Siklosporini başarılı şekilde bırakanhastalar siklosporine devam eden hastalara kıyasla, daha düşük serum kreatinin seviyesi vedaha yüksek glomerüler filtrasyon hızına sahip olmalarının yanı sıra aynı zamanda dahadüşük malignite insidansına sahip olmuşlardır. Siklosporin ve RAPAMUNE'ün idame tedaviolarak birlikte uygulanmasına devam edilmesi önerilemez.

Daha sonra yapılan klinik araştırmalara dayanan bilgilere göre

de novo

böbrek nakli gruplarında (bkz. bölüm 5.1) RAPAMUNE, mikofenolat mofetil ve kortikosteroidlerin IL-2reseptör antikor (IL2R Ab) indüksiyonu ile kombine şekilde kullanımı önerilmez.

Üriner protein atılmasının periyodik kantitatif izlemi önerilir. Böbrek nakli hastalarının idame tedavisinde kalsinörin inhibitörlerinden RAPAMUNE'e geçişin araştırıldığı birçalışmada; RAPAMUNE'e geçtikten sonraki 6-24 aylık dönemde yaygın olarak ürinerprotein atılmasında artış gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.1). Çalışmadaki hastaların %2'sinde yenibaşlayan nefroz (nefrotik sendrom) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Açık-etiketli, randomizebir çalışmadan elde edilen bilgilere dayanarak; böbrek nakli hastalarının idame tedavisindebir kalsinörin inhibitörü olan takrolimustan RAPAMUNE'e geçiş, etkililik yararı olmaksızınolumsuz bir güvenlik profili ile ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle önerilmemektedir (bkz. bölüm5.1).

RAPAMUNE'ün bir kalsinörin inhibitörü ile eş zamanlı kullanımı kalsinörin inhibitörü ile indüklenmiş hemolitik üremik sendrom/trombotik trombositopenik purpura/trombotikmikroanjiyopati (HÜS/TTP/TMA) riskini artırabilir.

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri

Klinik çalışmalarda, HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ve/veya fibratlarının RAPAMUNE ile eş zamanlı uygulanması iyi tolere edilmiştir. CsA ile birlikte ya da CsA olmaksızınRAPAMUNE tedavisi boyunca hastalar yükselmiş lipit seviyeleri açısından izlenmelidir.HMG-CoA redüktaz inhibitörü ve/veya fibrat uygulanan hastalar, olası rabdomiyolizgelişimi ve bu ajanlara ilişkin ürün bilgilerinde tanımlanmış diğer advers etkiler açısındanizlenmelidir.

Sitokrom P450 izoenzimleri ve P-glikoproteini

Sirolimusun güçlü CYP3A4 inhibitörleri ve/veya çoklu ilaç effluks pompa P-glikoprotein (P-gp) (ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromisin ya da klaritromisin gibi) ile birlikte uygulanması sirolimus kan seviyelerini arttırabilir ve önerilmez.

Güçlü CYP3A4 ve/veya P-gp indükleyicileri (rifampin, rifabutin gibi) ile birlikte uygulanması önerilmez.

Eğer güçlü CYP3A4 ve/veya P-gp ile birlikte kullanımından kaçınılamaması söz konusu ise sirolimusun tam kan çukur konsantrasyonu ve hastanın klinik durumu sirolimus ile birliktekullanım boyunca ve ilaçlar bırakıldıktan sonra izlenmelidir. Sirolimus doz ayarlamasıgerekebilir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5)

Anjiyoödem

RAPAMUNE'un anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri ile eş zamanlı uygulanması anjiyonörotik ödem tipi reaksiyonlara sebep olmuştur. Artmış sirolimusdüzeyleri de anjiyoödemi, örn. güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile (ACE inhibitörleri ilebirlikte/yokken) etkileşimden dolayı güçlendirebilir (bkz. bölüm 4.5). Bazı vakalardaanjiyoödem, RAPAMUNE tedavisinin kesilmesi veya dozunun azaltılmasıyla düzelmiştir.

Sirolimusun ACE inhibitörleri ile eş zamanlı kullanımında biyopsi ile kanıtlanmış akut rejeksiyon (BCAR) oranında artış gözlemlenmiştir (bkz. bölüm 5.1). Sirolimus ile eş zamanlıolarak ACE inhibitörü alan hastalar yakından takip edilmelidir.

Aşılanma

İmmünosüpresanlar aşılamaya verilen cevabı etkileyebilir. RAPAMUNE dahil

immünosüpresanlar ile tedavi boyunca aşılama daha az etkili olabilir. RAPAMUNE ile tedavi boyunca canlı aşıların kullanımından kaçınılmalıdır.

Malignite

İmmünosüpresyon, lenfoma ve özellikle ciltte olmak üzere diğer malignitelerin gelişme olasılığını ve de enfeksiyona karşı hassasiyeti artırabilir (bkz. bölüm 4.8). Deri kanserineyakalanma riski artmış hastaların güneş ışığı ve ultraviyole (UV) ışığa maruziyeti, koruyucukıyafetler giymeleri ve yüksek koruma faktörlü güneş kremi kullanmaları sağlanaraksınırlandırılmalıdır.

Enfeksiyonlar

İmmün sistemin aşırı baskılanması, fırsatçı enfeksiyonlar (bakteriyel, fungal, viral ya da protozoal), fatal enfeksiyonlar ve sepsis dahil, enfeksiyonlara karşı duyarlılığı da arttırabilir.

Böbrek nakli hastalarında bu durumlar arasında, BK virüs ile ilişkili nefropati ve JC virüs ile ilişkili progresif multifokal lökoensefalopati (PML) bulunmaktadır. Bu enfeksiyonlar,genellikle yüksek total immünosupresif yük ile ilişkilidir ve renal fonksiyonu ya da nörolojiksemptomları bozulan immünosupresif hastaların ayırıcı tanısında hekimler tarafından gözönünde bulundurulması gereken ciddi ya da fatal durumlara yol açabilir.

Profilaktik antimikrobiyal tedavi almayan böbrek nakli hastalarında

Pneumocystis carinifninPneumocystis carinii

pnömonisine karşı profilaktik antimikrobiyal tedaviuygulanmalıdır.

Özellikle cytomegalovirus (CMV) hastalığı riski artmış olan hastalarda, böbrek naklinden sonraki 3 ay CMV profilaktik tedavisinin uygulanması önerilir.

Hepatik yetmezlik

Hepatik yetmezliği olan hastalarda sirolimus tam kan çukur seviyelerinin yakından takip edilmesi önerilir. Ağır hepatik yetmezliği olan hastalarda azalan klerense bağlı olarak idamedozunun yaklaşık yarısı oranında azaltılması önerilir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2). Bu hastalardayarılanma ömrü uzadığından dolayı, yükleme dozu ya da doz değişimi sonrasında tıbbiürünün terapötik izlemi kararlı konsantrasyonlara ulaşılana kadar uzun bir süre boyuncayapılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Akciğer ve karaciğer transplantasyonu yapılmış popülasyonlar

İmmünosüpresif tedavi olarak RAPAMUNE'ün etkililiği ve güvenliliği akciğer ya da karaciğer transplantasyonu olmuş hastalarda belirlenmemiştir. Bu sebeple bu tür bir kullanımönerilmemektedir.

De novo

karaciğer transplantasyon hastalarında yürütülmüş ve sirolimusun siklosporin ya da takrolimus ile birlikte kullanıldığı iki klinik araştırmada, çoğunlukla graft kaybına ya daölüme kadar giden hepatik arter trombozunda artış görülmüştür.

Karaciğer transplantasyon hastaları üzerinde yapılan bir klinik araştırmada hastalar karaciğer transplantasyonu sonrası 6-144 aylık kalsinörin inhibitörü (KNI)-temelli bir tedavirejiminden sirolimus-temelli bir tedavi rejimine geçildiği gruba karşı kalsinörin inhibitörü(KNI)-temelli tedavi rejimine devam edilen gruba randomize edilmiştir ve bu çalışmada 12.ayda bazal değere göre ayarlanmış glomerüler filtrasyon hızı (GFR) bakımından üstünlükgöstermemiştir (sırasıyla -4,45 mL/dk ve -3,07 mL/dk). Aynı zamanda bu çalışmadaKNI'nün devam edildiği gruba kıyasla sirolimusa geçilen grup; kombine graft kaybı, eksiksağkalım verisi ya da ölüm oranının düşüklüğünü göstermekte başarısız olmuştur. Sirolimusageçilen grupta ölüm oranı KNI'nün devam edildiği gruptan daha yüksek olmakla birlikte; buoranlar önemli ölçüde farklı değildir. Araştırmadan erken ayrılma, tüm advers olaylar(özellikle enfeksiyonlar) ve biyopsi ile kanıtlanmış akut karaciğer graft rejeksiyonunun 12.aydaki oranları KNI'nün devam edildiği gruba kıyasla sirolimusa geçilen grupta önemliderecede daha yüksektir.

İmmünosüpresif tedavinin bir parçası olarak sirolimus kullanıldığında,

de novo

akciğer transplantasyon hastalarında çoğu fatal, bronşiyal anastomoz açıklık vakaları bildirilmiştir.

Sistemik etkiler

RAPAMUNE kullanan böbrek nakli hastalarında lenfosel ve yara açılması da dahil olmak üzere, yara iyileşmesinde bozulma ve gecikmelerin meydana geldiğine dair raporlar vardır.Tıbbi literatürden elde edilen verilere göre vücut kütle indeksi (VKİ) 30 kg/m² üzerinde olanhastalar artmış anormal yara iyileşmesi riski altında olabilirler.

RAPAMUNE kullanan hastalarda aynı zamanda, periferik ödem, lenfödem, plevral efüzyon ve perikardiyal efüzyonların da (çocuklarda ve yetişkinlerde hemodinamik açıdan önemliefüzyonlar dahil) dahil olduğu sıvı birikimleri de bildirilmiştir.

RAPAMUNE kullanımı, tedavi gerektirebilecek artan serum kolesterol ve trigliseritlerle ilişkilendirilmiştir. RAPAMUNE uygulanan hastalar laboratuvar testleri kullanılarakhiperlipidemi açısından izlenmelidir. Hiperlipideminin saptanması durumunda diyet,egzersiz ve lipit düşürücü ajanlar gibi müdahale yöntemlerine başlanmalıdır. Hiperlipidemisiolan hastalarda, RAPAMUNE dahil immünosüpresif rejime başlanmadan önce risk/yararoranı değerlendirilmelidir. Benzer olarak ağır inatçı hiperlipidemisi olan hastalarda devamedilen RAPAMUNE tedavisinin risk/yarar oranı tekrar değerlendirilmelidir.

RAPAMUNE oral çözeltide hacmin %3,17'i kadar etanol (alkol) vardır. 6 mg yükleme dozunda 3,80 mL biraya veya 1,58 mL şaraba eşdeğer 150 mg'a kadar alkol bulunmaktadır.Bu doz alkol bağımlılığı olanlar için potansiyel olarak zararlı olabilir. Hamile veya emzirenkadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalariçin dikkate alınmalıdır.

4 mg veya daha düşük idame dozları, herhangi bir zarar oluşturmayan çok düşük miktarlarda etanol (100 mg veya daha az) içermektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sirolimus CYP3A4 izoenzimleri tarafından büyük ölçüde bağırsak duvarı ve karaciğerde metabolize edilir. Sirolimus aynı zamanda çoklu ilaç efluks pompası olan incebağırsaklardaki P-glikoprotein (p-gp) için bir substrattır. Bu sebeple sirolimusunabsorpsiyonu ve bunu takiben eliminasyonu, bu proteinleri etkileyen maddelerdenetkilenebilir. CYP3A4 inhibitörleri (ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromisin ya daklaritromisin gibi) sirolimusun metabolizmasını azaltarak sirolimus seviyelerini artırır.CYP3A4 indükleyicileri (rifampin, rifabutin gibi) sirolimusun metabolizmasını artıraraksirolimus seviyelerini azaltır. Sirolimusun güçlü CYP3A4 inhibitörleri ya da CYP3A4indükleyicileri ile birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.4).

Rifampisin (CYP3A4 indükleyicisi)

Tek doz 10 mg RAPAMUNE oral çözelti dozunun uygulanmasını takiben rifampisinin çoklu doz olarak uygulanması sirolimusun tam kan konsantrasyonunu düşürmüştür. Rifampisinsirolimus klerensini yaklaşık 5,5 kat artırmıştır ve EAA ve Cmaks'ı sırası ile yaklaşık %82 ve%71 kadar düşürmüştür. Sirolimusun rifampisin ile birlikte uygulanması önerilmez (bkz.bölüm 4.4).

Ketokonazol (CYP3A4 inhibitörü)

Çoklu doz ketokonazol uygulanması, sirolimusun Cmaks, tmaks ve EAA'sında sırası ile 4,4 kat, 1,4 kat ve 10,9 kat artış ile gösterildiği şekilde; absorpsiyon hız ve oranını ve RAPAMUNEoral çözeltilerinden sirolimus maruziyetini önemli ölçüde etkilemiştir. Sirolimusunketokonazol ile birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.4).

Vorikonazol (CYP3A4 inhibitörü)

Sirolimusun (tek doz 2 mg) çoklu doz oral vorikonazol (1 gün için 12 saate bir 400 mg, daha sonra 8 gün için her 12 saate bir 100 mg) ile birlikte uygulandığı sağlıklı gönüllülerdesirolimus Cmaks ve EAA'sında ortalama olarak sırasıyla 7 kat ve 11 kat artış bildirilmiştir.Sirolimusun vorikonazol ile birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.4).

Diltiazem (CYP3A4 inhibitörü)

10 mg RAPAMUNE oral çözeltinin 120 mg diltiazem ile eş zamanlı oral uygulanması sirolimusun biyoyararlanımını önemli ölçüde etkilemiştir. Sirolimus Cmaks, tmaks ve EAAdeğerleri sırası ile 1,4 kat, 1,3 kat ve 1,6 kat artmıştır. Sirolimus ne diltiazemin ne demetabolitleri olan desasetildiltiazem ve desmetildiltiazemin farmakokinetiklerinietkilemiştir. Eğer diltiazem uygulanacak ise sirolimus kan seviyeleri izlenmelidir ve budurumda bir doz ayarlanmasına gerek duyulabilir.

Verapamil (CYP3A4 inhibitörü)

Verapamilin ve sirolimus oral çözeltinin çoklu doz uygulamaları her iki tıbbi ürünün absorpsiyon hızını ve oranını önemli ölçüde etkilemiştir. Tam kan sirolimus Cmaks, tmaks veEAA değerleri sırası ile 2,3 kat, 1,1 kat ve 2,2 kat artmıştır. Plazma S-(-) verapamil Cmaks veEAA değerlerinin her ikisi 1,5 kat artmış, tmaks değeri %24 azalmıştır. İki ürünün birlikteuygulandığı durumlarda sirolimus seviyeleri izlenmeli ve her iki tıbbi ürün için uygun şekildedoz azaltılması düşünülmelidir.

Eritromisin (CYP3A4 inhibitörü)

Eritromisinin ve sirolimus oral çözeltinin çoklu doz uygulamaları her iki tıbbi ürünün absorpsiyon hızını ve oranını önemli ölçüde artırmıştır. Tam kan sirolimus Cmaks, tmaks veEAA değerleri sırası ile 4,4 kat, 1,4 kat ve 4,2 kat artmıştır. Plazma eritromisin Cmaks, tmaks veEAA baz değerleri sırası ile 1,6 kat, 1,3 kat ve 1,7 kat artmıştır. İki ürünün birlikteuygulandığı durumlarda sirolimus seviyeleri izlenmeli ve her iki tıbbi ürün için uygun şekildedoz azaltılması düşünülmelidir.

Siklosporin (CYP3A4 substratı)

Siklosporin A (CsA), sirolimusun absorpsiyon hızını ve oranını önemli derecede artırmıştır. Sirolimusun eş zamanlı (5 mg) olarak, CsA (300 mg)'dan 2 saat sonra (5 mg) ve CsA'dan 4saat sonra (10 mg) uygulaması, sirolimus EAA değerlerinde sırasıyla yaklaşık olarak %183,%141 ve %80 artışa sebep olmuştur. CsA'nın etkisi ayrıca sirolimusun Cmaks ve tmaksdeğerlerindeki artışa da yansımıştır. CsA uygulamasından 2 saat önce verildiğindesirolimusun Cmaks ve EAA değerleri etkilenmemiştir. Sağlıklı gönüllülere siklosporin ile eşzamanlı ya da 4 saat arayla uygulandığında, tek doz sirolimus siklosporinin(mikroemülsiyon) farmakokinetiğini etkilememiştir. RAPAMUNE'ün siklosporin(mikroemülsiyon) dozundan 4 saat sonra uygulanması önerilir.

Kannabidiol (P-gp inhibitörü)

Kannabidiol ile beraber kullanılması sırasında sirolimusun kan değerlerinde artış raporlanmıştır. Kannabidiol ve farklı bir oral mTOR inhibitörünün birlikte uygulandığısağlıklı gönüllülerle yapılan bir çalışmada; kannabidiol bağırsak P-gp effluks inhibisyonunasebep olarak hem Cmaks hem de EAA'da yaklaşık 2,5 kat artışa yol açmış, mTOR inhibitörmaruziyetini arttırmıştır. Kannabidiol ve RAPAMUNE birlikte uygulandığında dikkatliolunmalı ve yan etkiler yakından izlenmelidir. Sirolimus kan düzeylerini izleyiniz ve dozugerektiği gibi ayarlayınız (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Oral kontraseptifler

RAPAMUNE oral çözelti ile 0,3 mg norgestrel/0,03 mg etinil estradiol kullanımı arasında klinik açıdan önemli herhangi bir farmakokinetik etkileşim görülmemiştir. Oralkontraseptiflerle yapılan tek doz ilaç etkileşim çalışmalarının sonuçlarında herhangi birfarmakokinetik etkileşim bulunmamış olmasına rağmen; bulgular, uzun süreli RAPAMUNEtedavisi boyunca oral kontraseptiflerin etkililiğini etkileyebilecek farmakokinetiközelliklerdeki olası değişiklikleri göz ardı edebilecek nitelikte değildir.

Diğer olası etkileşimler

CYP3A4 inhibitörleri sirolimusun metabolizmasını azaltarak sirolimus kan seviyelerini artırabilir. Bazı antifungaller (örneğin klotrimazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol),bazı antibiyotikler (örneğin troleandomisin, telitromisin, klaritromisin), bazı proteazinhibitörleri (örneğin ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevir), nikardipin, bromokriptin,simetidin, danazol ve letermovir gibi inhibitörler bu gruba dahildir.

CYP3A4 indükleyiciler sirolimus metabolizmasını arttırarak sirolimus kan seviyelerini azaltabilir (örneğin St. John's Wort

(Hypericum perforatum),

antikonvülsan ajanlar:karbamazepin, fenobarbital, fenitoin).

İnhibisyon oluşturmak için gerekli sirolimus konsantrasyonu RAPAMUNE'ün terapötik dozlarını alan hastalarda gözlenenden çok daha yüksek olduğundan dolayı, sirolimusun

invitroin vivo

olarak bu izoenzimlerin

aktivitelerini inhibe etmesi beklenmemektedir. P-gp inhibitörleri bağırsak hücrelerinden sirolimusun çıkışını azaltabilir ve sirolimus seviyelerini arttırabilir.

Greyfurt suyu CYP3A4-aracılı metabolizmayı etkiler. Bu nedenle greyfurt suyu tüketiminden kaçınılmalıdır.

Sisaprid ve metoklopramid gibi gastrointestinal prokinetik ajanlar ile farmakokinetik etkileşimler gözlenebilir.

Şu maddelerin herhangi birisi ile sirolimus arasında klinik açıdan önemli herhangi bir farmakokinetik etkileşim gözlemlenmemiştir: asiklovir, atorvastatin, digoksin, glibenklamid,metilprednizolon, nifedipin, prednizolon ve trimetoprim/sülfametaksazol.

Özel popülasyonlara ilikin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

RAPAMUNE ile tedavi süresince ve RAPAMUNE tedavisini bıraktıktan sonra 12 hafta süre ile etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Gebelik dönemi

Sirolimusun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin verilersınırlıdır ya da hiç yoktur. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Açıkça gerekli olmadıkça hamilelikboyunca RAPAMUNE kullanılmamalıdır. RAPAMUNE ile tedavi süresince veRAPAMUNE tedavisini bıraktıktan sonra 12 hafta süre ile etkili bir doğum kontrol yöntemikullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Sıçanlarda, radyoaktif etiketli sirolimusun uygulanmasının ardından radyoaktivite emziren sıçanın sütüyle atılır. Sirolimusun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Sirolimuskaynaklı advers reaksiyonların emzirilen bebeklerde görülme olasılığından dolayı,RAPAMUNE tedavisi süresince emzirme bırakılmalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite:

RAPAMUNE ile tedavi edilmiş bazı hastalarda sperm parametrelerinde bozukluklargözlemlenmiştir. Çoğu olguda bu etkilerin RAPAMUNE'ün kesilmesi ile geriye dönebilirolduğu görülmüştür (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

RAPAMUNE'ün araç ve makine kullanımı yeteneği üzerine bilinen bir etkisi yoktur. Araç ve makine kullanımına etkisini saptayacak bir çalışma yapılmamıştır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Böbrek naklinde organ reddinin profılaksisinde gözlenen istenmeyen etkiler En sık bildirilmiş advers reaksiyonlar (>%10'dan fazla hastada görülen) trombositopeni,anemi, pireksi, hipertansiyon, hipokalemi, hipofasfotemi, idrar yolu enfeksiyonu,hiperkolesterolemi, hiperglisemi, hipertrigliseridemi, abdominal ağrı, lenfosel, periferiködem, artralji, akne, diyare, ağrı, konstipasyon, mide bulantısı, baş ağrısı, kandaki kreatininseviyelerinde yükselme ve kandaki laktat dehidrogenaz (LDH) seviyelerinde yükselmedir.

Herhangi bir advers olayın (olayların) insidansı sirolimus çukur seviyesi arttığı zaman artabilir.

Aşağıda belirtilen advers reaksiyonları içeren liste klinik araştırmalardan elde edilen deneyimlere ve pazarlama sonrası deneyimlere dayanmaktadır.

Sistem organ sınıflandırması içinde advers reaksiyonlar, şu kategoriler kullanılarak görülme sıklığı (advers reaksiyonu yaşaması beklenen hastaların sayısı) başlıkları altındasınıflandırılır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila<1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldekiverilerdenhareketletahminedilemiyor).

Her sıklık grubunun içerisinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırası ile belirtilmiştir.

Hastaların çoğu diğer immünosüpresif ajanlar ile birlikte RAPAMUNE'ün dahil olduğu immünosüpresif rejimler ile tedavi edilmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın :Pnömoni, fungal enfeksiyon, viral enfeksiyon, bakteriyel enfeksiyon,

herpes simplex enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu Yaygın:Sepsis, pyelonefrit, sitomegalovirüs enfeksiyonu, varicella zoster

virüsüne bağlı herpes zoster

Yaygın olmayan

:Clostridium difficile'eİyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak üzere)

Yaygın : Melanoma olmayan cilt kanseri*

Yaygın olmayan : Lenfoma*, malign melanoma*, transplantasyon sonrası

lenfoproliferatif bozukluklar Bilinmiyor: Cildin nöroendokrin karsinomu*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın : Trombositopeni, anemi, lökopeni

Yaygın : Hemolitik üremik sendromu, nötropeni

Yaygın olmayan : Pansitopeni, trombotik trombositopenik purpura

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın :Anjiyoödemin, anafilaktik reaksiyon ve anafilaktoid reaksiyonların

dahil olduğu hipersensitivite reaksiyonları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın :Hipokalemi,hipofosfatemi, hiperkolesterolemiyi içeren

hiperlipidemi, hiperglisemi, hipertrigliseridemi, diabetes mellitus

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın : Baş ağrısı

Bilinmiyor : Geriye dönüşlü posterior ensefalopati sendromu

Kardiyak hastalıklar

Çok yaygın :Taşikardi

Yaygın :Perikard efüzyonu

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın :Hipertansiyon, lenfosel

Yaygın : Derin ven trombozunu içeren venöz tromboz

Yaygın olmayan :Lenfödem

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın : Pulmoner emboli, pnömoni*, plevral efüzyon, epistaksis

Yaygın olmayan :Pulmoner hemoraji

Seyrek :Alveolar proteinozis

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın :Abdominal ağrı, konstipasyon, diyare, bulantı

Yaygın :Pankreatit, stomatit, assit

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok Yaygın : Alanin aminotransferaz ve aspartat aminotransferaz artışı dahil

karaciğer fonsiyon testlerinde anormallik Yaygın olmayan:Hepatik yetmezlik^*

Deri, ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın :Döküntü, akne

Yaygın olmayan :Eksfoliyatif dermatit

Seyrek :Hipersensitivite vasküliti

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın :Artralji

Yaygın :Osteonekroz

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın :Proteinüri

Yaygın olmayan : Nefrotik sendrom (bkz. bölüm 4.4), fokal segmental

glomerüloskleroz*

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Çok yaygın : Menstrual bozukluklar (amenore ve menoraji dahil)

Yaygın : Over kistleri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın : Ödem, periferik ödem, pireksi, ağrı, yetersiz iyileşme*

Araştırmalar

Çok yaygın : Kanda laktat dehidrogenazda artış (LDH), kanda kreatininde artış

*Aşağıdaki bölüme bakınız Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

İmmünosüpresyon lenfoma ve diğer malignitelerin (özellikle deri) gelişmesine karşı duyarlılığı artırır (bkz. bölüm 4.4).

RAPAMUNE dahil immünosüpresanlar ile tedavi edilen hastalarda BK virüs ile ilişkili nefropati ve aynı zamanda JC virüs ile ilişkili progresif multifokal lökoensefalopati (PML)vakaları raporlanmıştır.

Hepatoksisite bildirilmiştir. Çukur sirolimus seviyesi arttıkça risk artabilir. Yükselmiş çukur sirolimus seviyeleri ile birlikte nadir fatal hepatik nekroz vakaları bildirilmiştir.

RAPAMUNE dahil, immünosüpresif tedavi rejimlerini alan hastalarda, bazıları ölümcül olan ve herhangi bir enfeksiyöz etiyolojisi tanımlanmamış interstisyel akciğer hastalığı vakaları(pnömonit ve seyrek olarak tıkayıcı bronşite yol açan pnömoni [BOOP] ve pulmoner fibrozdahil) görülmüştür. Bazı vakalarda interstisyel akciğer hastalığı RAPAMUNE tedavisininkesilmesi veya dozunun azaltılmasıyla ortadan kaldırılmıştır. Çukur sirolimus seviyesiarttıkça risk artabilir.

Fasyal dehisens, insizyonel hemi ve anastomoz disrupsiyonu (örneğin yara, vasküler, havayolu, üreter, safra) dahil transplantasyon cerrahisini takiben iyileşmenin bozulduğubildirilmiştir.

RAPAMUNE ile tedavi edilmiş bazı hastalarda sperm parametrelerinde bozukluklar gözlemlenmiştir. Çoğu olguda bu etkilerin RAPAMUNE'ün kesilmesi ile geri-dönüşlüolduğu görülmüştür (bkz. bölüm 5.3).

Graft fonksiyonu gecikmeli olan hastalarda sirolimus renal fonksiyonun iyileşmesini geciktirebilir.

Sirolimusun kalsinörin ile eş zamanlı kullanımı, kalsinörin inhibitörü ile indüklenmiş HUS/TTP/TMA riskini artırabilir.

Fokal segmental glomerüloskleroz bildirilmiştir.

Kalsinörin inhibitörlerinden sirolimusa geçişin güvenlilik ve etkililiğinin değerlendirildiği çalışmada (böbrek nakli hastalarındaki idame hedef seviyeleri 12 ila 20 ng/mL) bazalglomerüler filtrasyon oranı 40 mL/dk'dan daha düşük olan hastalara ait alt gruba (n= 90)hasta alımı durdurulmuştur (bkz. bölüm 5.1). Sirolimus tedavi kolunda (n=60,transplantasyon sonrası ortanca (medyan) zaman 36 ay) pnömoni, akut rejeksiyon, graftkaybı ve ölüm dahil ciddi advers olaylar daha yüksek oranda görülmüştür.

Over kistleri ve menstrual bozukluklar (amenore ve menoraji dahil) bildirilmiştir. Semptomatik over kisti olan hastalar ileri değerlendirmeye yönlendirilmelidir.Postmenopozal kadınlara kıyasla premenopozal kadınlarda over kisti insidansı daha büyükolabilir. Bazı vakalarda over kistleri ve bu menstrual bozukluklar RAPAMUNE'ün kesilmesiile çözümlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Yetişkinlerde yürütülen RAPAMUNE'ün güncel endikasyonu için doz kıyaslamalı kontrollü klinik çalışmalar, 18 yaşın altındaki çocuklarda veya adölesanlarda yürütülmemiştir.Güvenlilik, 18 yaşının altında immünolojik açıdan yüksek riskli olarak düşünülen, bir veyabirden fazla akut allograft rejeksiyon epizodları geçmişine sahip olarak tanımlanan ve/veyarenal biyopside kronik allograft nefropatisi var olan böbrek nakli hastalarının dahil edildiğikontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir (bkz. bölüm 5.1). RAPAMUNE'ün kalsinörininhibitörleri ve kortikosteroidler ile birlikte kullanımı; renal fonksiyonlarda bozulma riskininartmasına, serum lipid seviyelerinde anormalliklere (serum trigliserit ve total kolesterolseviyelerinde artış dahil fakat bunlarla sınırlı değildir) ve idrar yolu enfeksiyonlarına sebepolmuştur. Bu araştırmada çalışılan tedavi rejimi (sürekli kalsinörin inhibitörü ile kombineolarak RAPAMUNE kullanımı) yetişkin ya da pediyatrik hastalar için endike değildir (bkz.bölüm 4.1).

Basiliksimab indüksiyonu kombinasyonu ile birlikte hem RAPAMUNE hem de kalsinörin inhibitörü ile tam doz immünosupresyon içeren ve uygulamaya transplantasyonda başlananimmünosupresif rejimden progresif kortikosteroid çıkarılmasının (transplantasyon sonrası 6ayda başlanan) güvenliliğinin değerlendirilmesinin amaçlandığı ve 20 yaş ve altındakiböbrek nakli hastalarının dahil edildiği başka bir araştırmaya dahil edilen 274 hastanın19'unda (%6,9) post-transplant lenfoproliferatif hastalık (PTLD) geliştiği bildirilmiştir.Transplantasyon öncesi Epstein-Barr virüsü (EBV) yönünden seronegatif olduğu bilinen 89hastadan 13'ünde (%15,6) PTLD geliştiği raporlanmıştır. PTLD gelişen hastaların tamamı18 yaşından küçüktür.

RAPAMUNE'ün çocuklar ve adolesanlarda kullanımını önermek için yeterli deneyim bulunmamaktadır (bkz. bölüm 4.2).

Şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı doz ile ilgili deneyimler kısıtlıdır. Bir hasta ağız yolundan 150 mg RAPAMUNE aldıktan sonra bir atriyal fibrilasyon epizotu deneyimlemiştir. Genelde doz aşımındagözlenen etkiler, advers etkiler bölümünde listelenmiş etkiler ile aynıdır. Aşırı doz

durumunda genel destek tedavisi başlanmalıdır. Sirolimusun sudaki çözünürlüğü az olduğundan ve eritrositlere ve plazma proteinlerine bağlanma oranı yüksek olduğundandiyaliz ile vücuttan uzaklaştırılamayacağı düşünülmektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif immünosüpresanlar ATC Kodu: L04AA10

Etki mekanizması

Sirolimus kalsiyum-bağımlı ve kalsiyumdan bağımsız intrasellüler sinyal transdüksiyonunu bloke ederek, çoğu uyaranın indüklediği T-hücresi aktivasyonunu inhibe eder. Çalışmalarsirolimusun etkilerinin, siklosporin, takrolimus ve diğer immünosupresif ajanlardan farklı birmekanizma aracılığı ile gerçekleştiğini göstermiştir. Deneysel sonuçlara göre sirolimusspesifik sitozolik protein FKPB-12'ye bağlanır ve bu FKPB-12-sirolimus kompleksi, hücredöngüsü progresyonu için kritik bir kinaz olan memeli “Target Of Rapamycin”i (mTOR)inhibe eder. mTOR'un inhibisyonu çeşitli spesifik sinyal transdüksiyon yolaklarının blokajıile sonuçlanır. Net sonuç immünosupresyon ile sonuçlanan lenfosit aktivasyonununinhibisyonudur.

Sirolimusun hayvanlarda T-hücresi ve B-hücresi aktivasyonu üzerine, allograft rejeksiyonu gibi immün-aracılı reaksiyonları baskılamak gibi doğrudan bir etkisi vardır.

Klinik çalışmalar

Organ reddi _ profilaksisi

Kadavra ya da canlı donörden renal allograft alan hastaların dahil edildiği siklosporin eliminasyon-RAPAMUNE idamesi faz 3 araştırmasında düşük ve orta derece immünolojikriske sahip hastalar incelenmiştir. Ek olarak transplantasyon sonrası en az 6 ay boyunca birönceki graftları dayanmış retransplantasyon hastaları da dahil edilmiştir. Diyalize bağlıhastalar, 400 mikromol/L'den daha yüksek serum kreatinin seviyesine sahip olan hastalar yada siklosporin kesilmesini destekleyecek renal fonksiyonun yetersiz olduğu, 3. derece Banffepizodları yaşayan hastalarda siklosporin kesilmemiştir. Siklosporin eliminasyon-RAPAMUNE idamesi araştırmalarına graft kaybetme riski immünolojik olarak yüksek olanyeterli sayıda hasta dahil edilememiştir. Bu hastalar için bu tedavi rejimi önerilmez.

12, 24 ve 36. aylarda graft ve hasta sağkalımları her iki grup için aynıdır. 48. ayda graft sağkalımlarında, RAPAMUNE ile birlikte siklosporin tedavisi grubuna kıyasla, siklosporineliminasyonunu izleyen RAPAMUNE grubunun lehinde istatistiksel açıdan önemli birfarklılık ortaya çıkmıştır (izleme kadar kayıpların dahil olduğu ve olmadığı). Randomizasyonsonrası dönemden 12. aya kadar olan periyot boyunca siklosporin idame grubuna kıyaslasiklosporin eliminasyon grubunda ilk biyopsi ile kanıtlanan rejeksiyon oranı önemli ölçüdedaha yüksektir (sırası ile %4,2'e karşı %9,8). Bundan sonraki zamanlarda iki grup arasındakifark anlamlı olmamıştır.

12, 24, 36, 48 ve 60. aylarda ortalama hesaplanmış glomerüler filtrasyon oranı (GFR), siklosporin eliminasyonunu izleyen RAPAMUNE grubunda, RAPAMUNE ile birliktesiklosporin tedavisi grubuna göre önemli ölçüde daha yüksektir. Graft sağkalımda ve renalfonksiyonda artan farkın yanı sıra, siklosporin eliminasyon grubunda önemli ölçüde daha

düşük kan basıncı olduğunu gösteren 36 ay ve daha sonraya ait verilerin analizlerine dayanarak; siklosporin ile birlikte RAPAMUNE alan gruptaki hastalarla devam etmemekararı verilmiştir. 60. ayda siklosporini kesmiş olan kohorttaki hastalar ile kıyaslandığında,siklosporine devam eden kohortta cilt haricinde gelişen malignitelerin insidansı önemliölçüde daha yüksektir (sırası ile %3,8'e karşı %8,4). Deri karsinomunun ilk oluşumu içinortanca (medyan) zaman önemli ölçüde geciktirilmiştir.

İdame tedavisindeki böbrek nakli hastalarında (transplantasyondan 6-120 ay sonra) kalsinörin inhibitörlerinden RAPAMUNE'e geçişin güvenlilik ve etkililiği, bazaldahesaplanmış GFR ile gruplara ayrılmış (20-40 mL/dk'ya karşı 40 mL'dk üstü), randomize,çok merkezli, kontrollü bir çalışma ile değerlendirilmiştir. Eş zamanlı immünosupresifajanlar mikofenolat mofetil, azatioprin ve kortikosteroidlerdir. Güvenlilik olaylarındakitutarsızlık sebebi ile hesaplanmış bazal GFR değeri 40mL/dk'nın altında olan gruba hastaalımına devam edilmemiştir (bkz. bölüm 4.8).

Hesaplanmış bazal GFR değeri 40mL/dk'nın üzerinde olan hasta grubunda renal fonksiyon tamamen düzelmemiştir. 1 ve 2. yılda akut rejeksiyon, graft kaybı ve ölüm oranları aynıdır.Tedavi sonrası ortaya çıkan advers olaylar daha sıklıkla RAPAMUNE'e geçildikten sonrakiilk 6 ay boyunca gözlemlenmiştir. Hesaplanmış bazal GFR değeri 40mL/dk'nın üzerindeolan kohortta 24 aydaki ortalama ve mediyan üriner proteinin kreatinin oranı, kalsinörininhibitörüne devam eden gruba kıyasla RAPAMUNE'e geçilen grupta önemli derecede dahayüksektir (bölüm 4.4'e bakınız). Aynı zamanda yeni gelişen nefroz (nefrotik sendrom)bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

2. yılda melanom dışı cilt malignitelerinin oranı kalsinörin inhibitörüne devam eden gruba kıyasla RAPAMUNE'e geçilen grupta önemli derecede daha düşüktür (%6,9 ve %1,8).Bazalda GFR değeri 40mL/dk'dan yüksek olan ve normal üriner protein atılımı olan çalışmahastaları alt grubunda, 1. ve 2. yılda GFR değerleri tedavisi RAPAMUNE'e geçirilenhastalarda, kalsinörin inhibitörüne devam eden hastaların alt grubundan daha yüksektir. Akutrejeksiyon, graft kaybı ve ölüm oranları aynıdır. Fakat bu alt grubun RAPAMUNE ile tedaviedilen kolunda üriner protein atılımı artmıştır.

Böbrek nakli hastalarının, transplanttan 3 ila 5 ay sonra takrolimus'tan sirolimus'a geçtiği veya takrolimus'ta kaldığı açık etiketli, randomize, karşılaştırmalı, çok merkezli birçalışmada, 2 yılda böbrek fonksiyonlarında anlamlı bir fark yoktur. Takrolimus grubuylakarşılaştırıldığında, sirolimus'a geçen grupta advers olay (%99,2 vs. %91,1, p=0,002*) veadvers olaylara bağlı tedavi kesme oranı (%2,7 vs. %4,1, p<0,001*) daha yüksektir. Biyopsiile kanıtlanmış akut rejeksiyon insidansı, 2 yıl boyunca takrolimus grubuna kıyasla (2, %1,6)sirolimus grubundaki hastalarda (11, %8,4) daha yüksek (p=0,020*) bulunmuştur; sirolimusgrubunda çoğu rejeksiyonun şiddeti hafif derecededir (9'undan 8'i [%89] T-hücresi BCAR,4'ünden 2'si [%50] antikor aracılı BCAR). Aynı biyopside hem antikor aracılı rejeksiyon hemde T hücre aracılı rejeksiyonu olan hastalar, her kategori için birer kez sayılmıştır.Sirolimus'a geçen daha fazla sayıda hastada randomizasyondan sonra >126 mg/dL açlıkglukoz veya >200 mg/dL tokluk glukoz düzeyi ile herhangi bir diyabetik tedavinin 30 günveya daha fazla devamlı olarak veya en az 25 gün kesintisiz (aralık olmadan) olarakkullanılması olarak tanımlanan yeni diabetes mellitus başlangıcı gelişmiştir (%18,3 vs. %5,6,p=0,025*). Sirolimus grubunda skuamöz hücreli deri karsinom insidansı daha düşükbulunmuştur (%0 vs. %4,9). *Not: p-değerleri birden fazla test için kontrol edilmemiştir.

İki çok merkezli çalışmada, sirolimus, mikofenolat mofetil (MMF), kortikosteroidler ve IL-2 reseptör antagonisti ile tedavi edilen

de novo

böbrek nakli hastalarında; kalsinörin

inhibitörleri MMF, kortikostreoidler ve IL-2 reseptör antagonisti ile tedavi edilen hastalara kıyasla önemli ölçüde daha yüksek akut rejeksiyon ve numerik olarak daha yüksek ölümoranları gözlemlenmiştir (bkz. bölüm

4.4).denovo

hastalardaki tedavisi renal fonksiyon açısından daha iyi değildir. Bu çalışmalarınbirinde daklizumabın kısaltılmış dozlama programı kullanılmıştır.

Kalsinörin inhibitörlerinden sirolimusa geçilen böbrek transplantasyonu hastalarında proteinürinin önlenmesinde ramiprilin plasebo ile karşılaştırıldığı randomize bir araştırmada,52 hafta içerisinde biyopsi ile kanıtlanmış akut rejeksiyon oranına (BCAR) sahip hastalarınsayısında bir farklılık gözlemlenmiştir [sırasıyla;13 (%9,5)'e karşı 5 (%3,2); p=0,073]. 10mg ramipril başlanan hastalar (%15), 5 mg ramipril başlanan hastalara (%5) kıyasla dahayüksek BCAR oranına sahip olmuştur. Çoğu rejeksiyon, RAPAMUNE'e geçişi takiben ilk 6ay içerisinde oluşmuştur ve orta şiddettedir. Araştırma boyunca herhangi bir graft kaybıbildirilmemiştir (bkz. bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon

RAPAMUNE, 18 yaşının altında immünolojik açıdan yüksek riskli olarak düşünülen, bir veya birden fazla akut allograft rejeksiyon epizodları geçmişine sahip olarak tanımlananve/veya renal biyopside kronik allograft nefropatisi var olan böbrek nakli hastalarının dahiledildiği 36 aylık kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Gönüllüler, kalsinörin inhibitörüve kortikosteroidler ile kombine olarak RAPAMUNE (sirolimus hedef konsantrasyonları 5ila 15 ng/mL) ya da RAPAMUNE olmadan kalsinörin inhibitörüne dayananimmünosupresyon almıştır. RAPAMUNE grubu, biyopsi ile onaylanmış akut rejeksiyon,graft kaybı ya da ölümün ilk bu grupta oluşması sebebi ile kontrol grubuna göre üstünlüğünügöstermekte başarısız olmuştur. Her grupta birer ölüm olmuştur. RAPAMUNE'ün kalsinörininhibitörleri ve kortikosteroidler ile birlikte kullanımı; renal fonksiyonlarda bozlama riskininartmasına, serum lipit seviyelerinde anormalliklere (serum trigliserit ve total kolesterolseviyelerinde artış dahil fakat bunlarla sınırlı değildir) ve idrar yolu enfeksiyonlarına sebepolmuştur (bkz. bölüm 4.8).

Çocuklara ve adolesanlara basiliksimab ve kortikosteroidlerle birlikte tam doz kalsinörin inhibitörlerinin tam doz RAPAMUNE'e ek olarak uygulandığı bir pediyatrik transplantasyonklinik araştırmasında, kabul edilemez derecede yüksek frekanslı PTLD görülmüştür (bkz.bölüm 4.8).

Miyeloablatif kök hücre transplantasyonu geçirmiş, siklofosfamid kullanan ve tüm gövde ışınlanması yapılan hastalarda hepatik veno-Okluziv Hastalığın (VOD) retrospektifincelemesinde, özellikle metotreksat ile eş zamanlı kombine olarak tedavi edilen hastalardahepatik VOD insidansında artış gözlemlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

Emilim:

Oral çözelti RAPAMUNE uygulamasını takiben sirolimus süratle absorbe edilir ve tek doz uygulanmış sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 1 saat, tekrarlanan dozlar almış stabil renalallograft hastalarında yaklaşık 2 saat içinde doruk konsantrasyona ulaşır. Eş zamanlı olaraksiklosporin (Sandimune) ile birlikte uygulanan sirolimusun sistemik biyoyararlanımıyaklaşık %14'tür. Tekrarlı uygulama sonrası sirolimus ortalama kan konsantrasyonu yaklaşıkolarak 3 kat artar.

Dağılım:

Dengeli böbrek nakli hastalarında çoklu oral doz uygulamasını takiben sirolimusun terminal yarılanma ömrü 62±16 saattir. Bunun yanısıra etkili yarılanma ömrü çok daha kısa oluportalama kararlı durum konsantrasyonuna 5 ila 7 gün içinde ulaşılır. Kan/plazma oranının36 olması, sirolimusun önemli miktarda oluşmuş kan elementlerine bölündüğünügöstermektedir.

Biyotransformasyon:

Sirolimus, hem sitokrom P450 IIIA4 (CYP3A4) hem de P-glikoprotein substratıdır. Sirolimus geniş çapta O-demetilasyon ve/veya hidroksilasyona uğrayarak metabolize edilir.Hidroksil, demetil ve hidroksidemetil dahil yedi ana metaboliti tam kandasaptanabilmektedir. Sirolimus insan tam kanındaki ana bileşik olup, immünosupresif etkide%90'dan fazla payı vardır.

Eliminasyon:

Sağlıklı gönüllülere tek doz [¹⁴C] sirolimus verildiğinde, radyoaktivitenin çoğunluğu (%91) feçes, az miktarı da (%2,2) idrarda saptanır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Dengeli böbrek nakli hastalarına RAPAMUNE oral çözelti uygulamasını takiben sirolimus konsantrasyonları 3 ila 12 mg/m² doz aralığında doz orantısaldır.

Yiyeceklerin etkisi:

Yüksek yağlı yemek ile birlikte RAPAMUNE uygulanan 24 sağlıklı gönüllüde Cmaks, tmaks ve EAA sırasıyla %65, %32, ve %23 artış göstermiştir. Değişkenliği minimuma indirmekiçin RAPAMUNE tabletler sürekli yemekler ile birlikte ya da yemeklerden bağımsız olarakalınmalıdır. Greyfurt suyu CYP3A4 aracılı metabolizmayı etkiler. Bu sebeple greyfurt suyutüketiminden kaçınılmalıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Hafif ve orta seviye hepatik yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh A ya da B sınıflandırması) EAA ve t1/2 değerleri sırasıyla %61 ve %43 artmış; CL/F değeri normalsağlıklı gönüllülere kıyasla %33 azalmıştır. Ağır hepatik yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh C sınıflandırması) EAA ve t1/2 değerleri sırasıyla %210 ve %170 artmış; CL/F değerinormal sağlıklı gönüllülere kıyasla %67 azalmıştır. Hepatik yetmezliği olan hastalarda dahauzun olan yarılanma ömürleri kararlı duruma ulaşmanın gecikmesine sebep olmaktadır.

Çocuklar:

5-11 yaş ve 12-18 yaş aralığı içerisindeki pediyatrik diyaliz (glomerüler filtrasyon oranında %30 ila %50 azalma) hastalarında, ortalama ağırlık standartlı CL/F değeri yetişkinlerle (287mL/h/kg) kıyaslandığında, daha küçük pediyatrik hastalarda (580 mL/h/kg) daha büyükpediyatrik hastalardakinden (450 mL/h/kg) daha büyüktür. Yaş grupları içerisindeki kişilerdeyüksek değişkenlik gözlenmiştir.

Sirolimus konsantrasyonları, aynı zamanda siklosporin ve kortikostreoidler alan pediyatrik böbrek nakli hastalarının konsantrasyon kontrollü çalışmalarında ölçülmüştür. Hedef çukurkonsantrasyonu 10-20 ng/mL'dir. Kararlı durumda, 6-11 yaşlarındaki 8 çocuk ortalama ±standart sapma olmak üzere 1,75±0,71 mg/ gün (0,064±0,018 mg/kg, 1,65±0,43 mg/m²)dozunu alırken; 12-18 yaşlarında 14 adolesan ortalama ± standart sapma olmak üzere2,79±1,25 mg/gün (0,053±0,0150 mg/kg, 1,86±0,61 mg/m²) dozunu almıştır. Adolesanlar(136 mL/h/kg) ile kıyaslandığında daha küçük çocuklarda daha yüksek ağırlığa görenormalize edilmiş Cl/F (214 mL/h/kg) değeri gözlenmiştir. Bu veriler, benzer hedefkonsantrasyonlara ulaşmak için daha küçük çocukların adolesanlar ve yetişkinlere göre dahayüksek vücut ağırlığına göre ayarlanmış dozlara ihtiyaç duyabileceğini göstermiştir. Ancakçocuklar için böyle özel dozlama önerilerinin geliştirilmesinin tamamen doğrulanması içindaha fazla veriye ihtiyaç duyulmaktadır.

Yaşlılar:

RAPAMUNE ile yapılan klinik araştırmalar, 65 yaş üstündeki hastaların daha genç hastalardan daha farklı cevap verip vermeyeceklerini belirlemek için yeterli sayıda 65 yaşüstü hasta içermemektedir. 65 yaş üzerinde RAPAMUNE uygulanmış 35 böbrek naklihastası, 18-65 yaş arası yetişkin popülasyon (n=822) ile benzer sonuçlar vermiştir

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik araştırmalarda gözlemlenmemiş ancak klinik olarak maruz kalınan seviye ile aynı maruziyet seviyesinde hayvan çalışmalarında görülmüş olan ve klinik kullanımla ilişkisimümkün olan advers reaksiyonlar: pankreas adacık hücrelerinde vaküol boşluk oluşumu,testiküler tübüler dejenerasyon, gastrointestinal sistemde ülser oluşumu, kemik kırıkları vekalluslar, hepatik hematopoiez ve pulmoner fosfolipidozis.

Sirolimusun,

in vitroin vivo

faremikronükleus testinde mutajenik olmadığı saptanmıştır.

Fare ve sıçanlarda yürütülen karsinojenite çalışmalarında lenfoma (erkek ve dişi fareler), hepatosellüler adenom ve karsinom (erkek fare) ve granülositik lösemi (dişi fare)görülmüştür. Malignitelerin (lenfoma) immünosupresif ajanların kronik kullanımına bağlıolduğu bilinmektedir. Ender olarak bu hastalarda maligniteler bildirilmiştir. Farelerde kronikülseratif deri lezyonları artmıştır. Değişimler kronik immünosupresyon ile ilişkilendirilebilir.Sıçanlarda testiküler interstistiyal hücre adenomları lüteinleyici hormon seviyelerine türbağımlı verilen yanıtın olası belirleyicisidir ve genel olarak klinik açıdan belirginliğininsınırlı olduğu düşünülür.

Üreme toksisitesi çalışmalarında erkek sıçanların fertilitesinde azalma gözlemlenmiştir. 13 haftalık bir sıçan çalışmasında sperm sayılarında kısmen geri-dönüşlü azalmalar olduğubildirilmiştir. Sıçan çalışmalarında ve bir maymun çalmasında testiküler ağırlıklarda ve/ veyahistolojik lezyonlarda (örneğin tübüler atrofi ve tübüler dev hücreler) azalmagözlemlenmiştir. Sirolimus sıçanlarda mortalite ya da fetal ağırlıkta azalma (iskeletosifikasyonundaki gecikmeler nedeniyle) olarak ortaya çıkmış embriyotoksisite/fetaltoksisiteye sebep olmuştur (bkz. bölüm 4.6).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Polisorbat 80 (E433)

Phosal 50 PG (Fosfotidilkolin, propilen glikol, monodigliseridler, etanol, soya yağı asitleri ve askorbil palmitat)

6.2. Geçimsizlikler

RAPAMUNE su veya portakal suyu dışında greyfurt suyu da dahil başka hiçbir sıvı ile sulandırılmamalıdır (bkz. Bölüm 6.6).

RAPAMUNE oral çözeltinin içeriğinde polivinil klorür (PVC)'den di-(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP) ekstraksiyon hızının artmasına sebep olan polisorbat-80 bulunur.Sulandırma ve/veya uygulama için plastik bir kabın kullanıldığı durumda RAPAMUNE oralçözeltinin hemen içilmesi konusundaki talimatlara uyulması önemlidir (bkz. Bölüm 6.6).

6.3. Raf ömrü

24 ay

Şişe açıldıktan sonra 30 gündür.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C-8°C arasında (buzdolabında) saklanmalıdır. Işıktan koruyunuz.

Şişe açıldıktan sonra buzdolabında tutulmalı ve 30 gün içinde kullanılmalıdır. Eğer gerekirse hasta şişeyi kısa bir süre için (24 saati aşmamak kaydı ile), 25 °C'ye kadar olan odasıcaklığında saklayabilir.

Ürün şırınga içinde 25 °C'ye kadar olan oda sıcaklığında veya buzdolabında 2-8°C arasında en çok 24 saat saklanabilir.

Doz için şırıngalar ve kapaklar sağlanmıştır. Tek kullanımdan sonra şırınga atılmalıdır. Sulandırıldıktan sonra karışım hemen kullanılmalıdır.

Buzdolabında saklandığında şişelerde hafif bir bulanıklık oluşabilir; bu bulanıklık ürünün kalitesini etkilemez. Eğer bu tip bir bulanıklık oluşursa ürünü oda sıcaklığında bekletiniz vebulanıklık geçinceye kadar yavaşca çalkalayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Her bir kutu 60 mL RAPAMUNE oral çözelti içeren plastik burgulu kilitli kapaklı renkli cam şişe, 1 adet LDPE enjektör adaptörü, HDPE kapaklı polipropilen dozaj enjektörü ve kapağıve dolu enjektörün hasta yanında dökülmeden güvenilir bir biçimde taşınmasını sağlayacaktaşıma kılıfı içerir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

Kullanım Talimatları:

Dozaj enjektörü şişedeki RAPAMUNE'den reçetelenen miktardaki ilacı alabilmek için kullanılır. Enjektöre doğru miktarda alınan RAPAMUNE, içinde en az 60 mL su veyaportakal suyu bulunan sadece cam veya plastik bir bardağa aktarılır. Sulandırmak içingreyfurt suyu dahil olmak üzere başka hiçbir sıvı kullanılmamalıdır. İyice karıştırılıp hemeniçilmelidir. Daha sonra bardak tekrar su veya portakal suyu ile doldurulup (en az 120 mL)iyice karıştırılmalı ve hemen içilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pfizer PFE İlaçları A.Ş.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

Levent 199 Blok No: 199 İç Kapı No: 106 Şişli / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

112/73

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:Ruhsat yenileme tarihi:

18.03.2014

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ