2

4

5

7

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri E AA, Cmaks, Cmin'dekiortalama değişim yüzdesi

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün (mg cinsindendoz)

245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile birlikteuygulamaya ilişkin öneriANTİ-ENFEKTİFLERAntiretrovirallerProteaz inhibitörleri10

Atazanavir/Ritonavir (300 q.d./l00 q.d.) Atazanavir: EAA: 1 %25 Cmaks: 1 %28 Cmin: 1 %26 Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovir maruziyetindeki artış,böbrek yetmezliği dahil, tenofovirleilişkili advers olaylarıgüçlendirebilir. Tenofovir: EAA: t %37Cmaks: t %34Cmin: t %29 Böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4). Lopinavir/Ritonavir (400 b.i.d /100 b.i.d.) Lopinavir/ritonavir: Lopinavir/ritonavir PKparametreleri üzerinde anlamlıbir etki bulunmamaktadır. Tenofovir: EAA: t%32 Cmaks: Cmin: t %5l Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovir maruziyetindeki artış,böbrek yetmezliği dahil, tenofovirleilişkili advers olaylarıgüçlendirebilir. Böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4). Darunavir/Ritonavir (300/100 b.i.d.) Darunavir: Darunavir/ritonavir PK parametreleri üzerindeanlamlı bir etki yoktur. Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovir maruziyetindeki artış,böbrek yetmezliği dahil, tenofovirleilişkili advers olaylarıgüçlendirebilir. Tenofovir: EAA: t %22Cmin: t%37 Böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4). NRTI'lar Didanozin Tenofovir disoproksil ve didanozinin birlikte uygulanmasıdidanozine sistemik maruziyette%40-60 artışa neden olur. Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanmasıönerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4). Didanosine sistemik maruziyetin artması, didanosine bağlı adversreaksiyonları artırabilir. Nadiren,bazen ölümcül olan pankreatit velaktik asidoz bildirilmiştir. Günde400 mg'lık bir dozda tenofovirdisoproksil ve didanosinin birlikteuygulanması, muhtemelenfosforlanmış (yani etkin) didanosiniartıran bir hücre içi etkileşime bağlıolarak CD4 hücre sayısında önemlibir azalma ile ilişkilendirilmiştir.Tenofovir disoproksil tedavisi ilebirlikte uygulanan 250 mgdidanosin azaltılmış dozu, HIV 1enfeksiyonunun tedavisi için testedilmiş çeşitli kombinasyonlardayüksek virolojik başarısızlıkoranları ile ilişkilendirilmiştir.

11

Adefovir dipivoksil EAA: ~ Tenofovir disoproksil fumarat, Cmaks: adefovir dipivoksille eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır. (bkz.bölüm 4.4). Entekavir EAA: ~ Tenofovir disoproksil fumarat Cmaks: entekavirle birlikte uygulandığında klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimler bulunmamaktadır. Hepatit C virüs antiviral ajanlar Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Tenofovir disoproksil fumaratın (90 mg/400 mg q.d.) + EAA: t %96 ledipasvir/sofosbuvir ve Atazanavir/Ritonavir Cmaks: t %68 atazanavir/ritonavir ile birlikte (300 mg q.d./100 mg q.d.) Cmin: t %118 uygulanmasının sonucu olarak + Emtirisitabin /Tenofovir tenofovirin yükselen plazma disoproksil fumarat Sofosbuvir: konsantrasyonları, böbrek (200 mg/300 mg q.d.)1 EAA: ~ yetmezliğini de içeren advers Cmaks: ^ reaksiyonların artmasına neden GS-3310072: olabilir. Tenofovir disoproksil fumaratın ledipasvir/sofosbuvir ve EAA: ~ bir farmakokinetik güçlendirici Cmaks: ^ (örn. ritonavir veya kobisistat) ile Cmin: t %42 birlikte kullanımında güvenliliği belirlenmemiştir. Atazanavir: Başka alternatiflerin uygun EAA: ~ olmaması halinde, sık renal izleme Cmaks: ^ yapılması uyarısıyla birlikte Cmin: t %63 kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4). Ritonavir: EAA: ~Cmaks: ^Cmin: t%45 Emtirisitabin: EAA: ~Cmaks: ^Cmin: ^ Tenofovir: EAA: ~ Cmaks: t %47 Cmin: t %47 Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Tenofovir disoproksil fumaratın (90 mg/400 mg q.d.) + EAA: ~ ledipasvir/sofosbuvir ve Darunavir/Ritonavir Cmaks: ^ darunavir/ritonavir ile birlikte (800 mg q.d./100 mg q.d.) Cmin: ^ uygulanmasının sonucu olarak + Emtirisitabin /Tenofovir tenofovirin yükselen plazma disoproksil fumarat Sofosbuvir: konsantrasyonları, böbrek (200 mg/300 mg q.d.)1 EAA: 1 %27 yetmezliğini de içeren advers

Belge Do

12

Cmaks: 1 %37 GS-3310072: EAA: ~Cmaks: ^Cmin: ^Darunavir:EAA: ~Cmaks: ^Cmin: ^ Ritonavir: EAA: ~Cmaks: ^Cmin: t %48 Emtirisitabin: EAA: ~Cmaks: ^Cmin: ^ Tenofovir: EAA: t %50Cmaks: t %64Cmin: t %59 reaksiyonların artmasına neden olabilir. Tenofovir disoproksilfumaratın ledipasvir/sofosbuvir vebir farmakokinetik güçlendirici(örn. ritonavir veya kobisistat) ilebirlikte kullanımında güvenliliğibelirlenmemiştir. Başka alternatiflerin uygun olmaması halinde, sık renal izlemeyapılması uyarısıyla birliktekullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4). Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +Efavirenz/ Emtirisitabin/Tenofovir disoproksilfumarat (600 mg/200mg/300 mg q.d.) Ledipasvir: EAA: 1 %34Cmaks: 1%34Cmin: 1 %34 Sofosbuvir: EAA: ~Cmaks: ^ GS-3310072: EAA: ~Cmaks: ^Cmin: ^ Efavirenz: EAA: ~Cmaks: ^Cmin: ^ Emtirisitabin: EAA: ~Cmaks: ^Cmin: ^ Tenofovir: EAA: t %98Cmaks: t %79 Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovir maruziyetindeki artışböbrek yetmezliği dahil tenofovirdisoproksil fumarat ile ilişkiliadvers reaksiyonları güçlendirebilir.Böbrek fonksiyonu yakındanizlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

13

Cmin: t %163 Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Doz ayarlaması önerilmemektedir. (90 mg/400 mg q.d.) + EAA: ~ Tenofovir maruziyetindeki artış Emtirisitabin/Rilpivirin/ Cmaks: ^ böbrek yetmezliği dahil tenofovir Tenofovir disoproksil Cmin: ^ disoproksil fumarat ile ilişkili fumarat (200 mg/25 advers reaksiyonları güçlendirebilir. mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: Böbrek fonksiyonu yakından EAA: ~ Cmaks: ^ GS-3310072: EAA: ~Cmaks: ^Cmin: ^ Emtirisitabin: EAA: ~Cmaks: ^Cmin: ^ Rilpivirin: EAA: ~Cmaks: ^Cmin: ^ Tenofovir: EAA: t %40Cmaks: ^Cmin: t %91 izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4). Ledipasvir/Sofosbuvir Sofosbuvir: Doz ayarlaması önerilmemektedir. (90 mg/400 mg q.d.) + EAA: ~ Tenofovir maruziyetindeki artış Dolutegravir (50 mg q.d.) Cmaks: ^ böbrek yetmezliği dahil tenofovir + Emtirisitabin/Tenofovir GS-3310072: disoproksil fumarat ile ilişkili disoproksil fumarat advers reaksiyonları güçlendirebilir. (200 mg/300 mg q.d.) EAA: ~ Böbrek fonksiyonu yakından Cmaks: ^ Cmin: ^ Ledipasvir: EAA: ~Cmaks: ^Cmin: ^ Dolutegravir: EAA: ~Cmaks: ^Cmin: ^ Emtirisitabin: EAA: ~Cmaks: ^Cmin: ^ izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

14

Tenofovir: EAA: t %65Cmaks: t%61Cmin: t %115 Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +Atazanavir/Ritonavir(300 mg q.d./100 mg q.d.)+ Emtirisitabin/Tenofovirdisoproksil fumarat(200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: EAA: ~Cmaks: ^ GS-3310072: EAA: ~Cmaks: ^Cmin: t %42 Velpatasvir: EAA: t %142Cmaks: t %55Cmin: t %301 Atazanavir: EAA: ~Cmaks: ^Cmin: t %39 Ritonavir: EAA: ~Cmaks: ^Cmin: t %29 Emtirisitabin: EAA: ~Cmaks: ^Cmin: ^ Tenofovir: EAA: ~Cmaks: t %55Cmin: t %39 Tenofovir disoproksil fumaratın sofosbuvir/velpatasvir veatazanavir/ritonavir ile birlikteuygulanmasının sonucu olaraktenofovirin yükselen plazmakonsantrasyonları, böbrekyetmezliğini de içeren adversreaksiyonların artmasına nedenolabilir. Tenofovir disoproksilfumaratın sofosbuvir/velpatasvir vebir farmakokinetik güçlendirici(örn. ritonavir veya kobisistat) ilebirlikte kullanımında güvenliliğibelirlenmemiştir. Başka alternatiflerin uygun olmaması halinde, sık renal izlemeyapılması uyarısıyla birliktekullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4). Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +Darunavir/Ritonavir(800 mg q.d./100 mg q.d.)+ Emtirisitabin/Tenofovirdisoproksil fumarat(200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: EAA: 1%28Cmaks: 1 %38 GS-3310072: EAA: ~Cmaks: ^Cmin: ^ Velpatasvir: EAA: ~Cmaks: 1 %24Cmin: ^ Tenofovir disoproksil fumaratın sofosbuvir/velpatasvir vedarunavir/ritonavir ile birlikteuygulanması sonucunda tenofovirinyükselen plazma konsantrasyonları,böbrek yetmezliğini de içerenadvers reaksiyonların artmasınaneden olabilir. Tenofovirdisoproksil fumaratınsofosbuvir/velpatasvir ve birfarmakokinetik güçlendirici (örn.ritonavir veya kobisistat) ile birliktekullanımında güvenliliğibelirlenmemiştir.

15

Darunavir: EAA: ~Cmaks: ^Cmin: ^ Ritonavir: EAA: ~Cmaks: ^Cmin: ^ Emtirisitabin: EAA: ~Cmaks: ^Cmin: ^ Tenofovir: EAA: t %39Cmaks: t%55Cmin: t %52 Başka alternatiflerin uygun olmaması halinde, sık renal izlemeyapılması uyarısıyla birliktekullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4). Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Tenofovir disoproksil fumaratın (400 mg/100 mg q.d.) + EAA: 1 %29 sofosbuvir/velpatasvir ve Lopinavir/Ritonavir Cmaks: 1 %41 lopinavir/ritonavir ile birlikte (800 mg/200 mg q.d.) + GS-3310072: uygulanmasının sonucu olarak Emtirisitabin/Tenofovir tenofovirin yükselen plazma disoproksil fumarat EAA: ~ konsantrasyonları, böbrek (200 mg/300 mg q.d.) Cmaks: ^ yetmezliğini de içeren advers Cmin: ^ reaksiyonların artmasına neden olabilir. Tenofovir disoproksil Velpatasvir: fumaratın sofosbuvir/velpatasvir ve EAA: ~ bir farmakokinetik güçlendirici Cmaks: 1 %30 (örn. ritonavir veya kobisistat) ile Cmin: t %63 Lopinavir: birlikte kullanımında güvenliliği belirlenmemiştir. EAA: ~ Başka alternatiflerin uygun Cmaks: ^ olmaması halinde, sık renal izleme Cmin: ^ Ritonavir: EAA: ~Cmaks: ^Cmin: ^ Emtirisitabin: EAA: ~Cmaks: ^Cmin: ^ Tenofovir: EAA: ~Cmaks: t %42 yapılması uyarısıyla birlikte kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4).

16

Cmin: ^ Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +Raltegravir (400 mg b.i.d)+ Emtirisitabin/Tenofovirdisoproksil fumarat(200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: EAA: ~Cmaks: ^ GS-3310072: EAA: ~Cmaks: ^Cmin: ^ Velpatasvir: EAA: ~Cmaks: ^Cmin: ^ Raltegravir: EAA: ~Cmaks: ^Cmin: 1 %21 Emtirisitabin: EAA: ~Cmaks: ^Cmin: ^ Tenofovir: EAA: t %40Cmaks: t %46Cmin: t %70 Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovire maruziyette artış,böbrek yetmezliği dahil tenofovirdisoproksil fumarat ile ilişkiliadvers reaksiyonları güçlendirebilir.Böbrek fonksiyonu yakındanizlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4). Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +Efavirenz/Emtirisitabin/Tenofovir disoproksilfumarat (600 mg/200mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: EAA: ~Cmaks: t%38 GS-3310072: EAA: ~Cmaks: ^Cmin: ^ Velpatasvir: EAA: 1 %53Cmaks: 1 %47Cmin: 1 %57 Efavirenz: EAA: ~Cmaks: ^Cmin: ^ Emtirisitabin: EAA: ~Cmaks: ^Cmin: ^ Sofosbuvir/velpatasvir ve efavirenzin birlikte uygulanmasınınvelpatasvirin plazmakonsantrasyonlarını düşürmesibeklenmektedir. Sofosbuvir/velpatasvirin efavirenz ile birlikte uygulanacağıtedaviler önerilmemektedir.

17

Tenofovir: EAA: t %81Cmaks: t %77Cmin: t %121 Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Doz ayarlaması önerilmemektedir. (400 mg/100 mg q.d.) + EAA: ~ Tenofovir maruziyetindeki artış, Emtirisitabin/Rilpivirine/ Cmaks: ^ böbrek yetmezliği dahil tenofovirle Tenofovir disoproksil GS-3310072: ilişkili advers olayları fumarat (200 mg/25 güçlendirebilir. Renal fonksiyon mg/300 mg q.d.) EAA: ~ yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm Cmaks: ^ Cmin: ^ Velpatasvir: EAA: ~Cmaks: ^Cmin: ^ Emtirisitabin: EAA: ~Cmaks: ^Cmin: ^ Rilpivirine: EAA: ~Cmaks: ^Cmin: ^ Tenofovir: EAA: t %40Cmaks: t %44Cmin: t %84 4.4). Sofosbuvir/Velpatasvir/ Sofosbuvir: Tenofovir disoproksil fumaratın Voksilaprevir (400 EAA: ~ sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir mg/100 mg/100 mg+100 Cmaks: 1 %30 ve darunavir/ritonavir ile birlikte mg q.d.)3 + Darunavir Cmin: UY uygulanması sonucu tenofovirin (800 mg q.d.) + Ritonavir GS-3310072: yükselen plazma konsantrasyonları, (100 mg q.d.) + böbrek yetmezliğini de içeren Emtrisitabin/Tenofovir EAA: ~ advers reaksiyonların artmasına disoproksil fumarat (200 Cmaks: ^ neden olabilir. Tenofovir mg/300 mg q.d.) Cmin: UY disoproksil fumaratın sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir Velpatasvir: ve bir farmakokinetik güçlendirici EAA: ~ (örn. ritonavir veya kobisistat) ile Cmaks: ^ birlikte kullanımında güvenliliği Cmin: ^ belirlenmemiştir. Voksilaprevir: Sık renal izleme yapılması EAA: t %143 uyarısıyla birlikte kullanılmalıdır Cmaks: t %72 Cmin: t %300 (bkz. Bölüm 4.4).

18

	Darunavir: EAA: ~Cmaks: ^Cmin: 1 %34 Ritonavir: EAA: t %45Cmaks: t %60Cmin: ^ Emtrisitabin: EAA: ~Cmaks: ^Cmin: ^ Tenofovir: EAA: t %39Cmaks: t %48Cmin: t %47
Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/ Emtirisitabin /Tenofovir disoproksilfumarat (600 mg/200 mg/300 mg qd.)	Sofosbuvir: EAA: ~Cmaks: 1 %19 GS-3310072: EAA: ~Cmaks: 1 %23 Efavirenz: EAA: ~Cmaks: ^Cmin: ^ Emtirisitabin: EAA: ~Cmaks: ^Cmin: ^ Tenofovir: EAA: ~Cmaks: t %25Cmin: ^	Doz ayarlaması gerekmez.

19

¹ Ledipasvir/sofosbuvirin eş zamanlı dozlanması sonucu ortaya çıkan veriler. Aşamalı uygulama (12saat arayla) benzer sonuçlar vermiştir.

² Sofosbuvirin dolaşımdaki baskın metaboliti.

³ HCV ile enfekte hastalarda beklenen voksilaprevir maruziyetini elde etmek için 100 mg ekvoksilaprevir ile yapılan çalışma.

UY: Uygulaması yoktur.

Diğer tıbbi ürünlerle yürütülen çalışmalar

Tenofovir disoproksil fumarat emtrisitabin, lamivudin, indinavir, efavirenz, nelfınavir, sakinavir (ritonavir takviyeli), metadon, ribavirin, rifampisin, takrolimus veya hormonal kontraseptifnorgestimat/etinil estradiol ile birlikte uygulandığında klinik olarak anlamlı farmakokinetiketkileşimler gözlenmemiştir.

Yiyecek tenofovirin biyoyararlanımmı arttırdığından tenofovir disoproksil fumarat yiyecekle birlikte alınmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlarda ilaç etkileşimi hakkında bilgi bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:4.6 Gebelik ve laktasyonda kullanımGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hormonal ilaçlarla etkileşime ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Gebe kalmamak için etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda tenofovir disoproksil kullanımı için herhangi bir klinik veri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları (bkz. bölüm 5.3) doğumdan sonra gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum yada gelişimi için doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler göstermemektedir.

Gebe kadınlardaki çok sayıdaki (1.000'den fazla gebelik sonucu) veri, tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkili herhangi bir malformasyon veya fötal/neonatal toksisite varlığı göstermemiştir. Hayvanlarüzerinde yapılan çalışmalar reprodüktif toksisite göstermemiştir, (bkz. Bölüm 5.3). Gebelik sırasında,gerekli görülmesi halinde, tenofovir disoproksil fumarat kullanımı göz önünde bulundurulabilir.

Laktasyon dönemi

Tenofovirin anne sütüne geçtiği gösterilmiştir. Yenidoğanda/infantlarda tenofovirin etkilerine ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. TENOVIRAL ile tedavi esnasında emzirmenin durdurulmasıgerekmektedir.

Genel bir kural olarak, bebeğe HIV ve HBV bulaşmasını engellemek için, HIV ve HBV ile enfekte kadınların bebeklerini emzirmemeleri gerekmektedir.

Uteratör-^ g^{ebeliğin ü}ç^üncü h^ep^{atit B} i^mmün g^{lobulin ve he}p^{atit B a}ş^{ısına ek} dara^

Beiannekırfia ıt©nofovirakdisBpmk$ılıxvefirtae8ini<H'.y anneden Tbebeğei :hHBVwwbulaş®>a. tr/riskinik-azalttığı gösterilmiştir.

Kontrollü üç klinik çalışmada, kronik HBV enfeksiyonu olan toplam 327 gebe kadına gebeliğin 28 ila 32. haftasından doğumdan 1 ila 2 ay sonrasına kadar günde bir kez tenofovir disoproksil (245 mg)uygulanmış; kadınlar ve bebekleri doğumdan sonra 12 aya kadar takip edilmiştir. Bu veriler ileherhangi bir güvenlik sinyali elde edilmemiştir.

Laktasyon dönemi

Tenofovir insan sütüne çok az miktarda geçer ve bebeklerin anne sütü yoluyla maruziyeti önemsiz kabul edilir. Uzun süreli veriler sınırlı olmakla birlikte, emzirilen bebeklerde advers reaksiyonbildirilmemiştir ve tenofovir disoproksil kullanan HBV ile enfekte anneler emzirebilir.

Genel bir kural olarak, bebeğe HIV bulaşmasını engellemek için, HIV ile enfekte annelerin bebeklerini emzirmemeleri gerekmektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Tenofovir disoproksil fumarat'ın üreme yeteneği/fertilite üzerine etkisi hakkında kısıtlı klinik veri bulunmaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, tenofovir disoproksil fumarat üzerinde zararlıetkilerin varlığını göstermemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir araştırma yapılmamıştır. Bununla birlikte, hastalar, tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sırasında baş dönmesi rapor edildiği konusundabilgilendirilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilikprofilinin özeti

HIV-1 ve hepatit B:

Tenofovir disoproksil fumarat alan hastalarda, kimi zaman kemik anormalliklerine yol açan (nadiren kırıklara katkı yapan), seyrek görülen böbrek fonksiyon bozukluğu, böbrekyetmezliği ve proksimal renal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) olayları rapor edilmiştir.TENOVIRAL alan hastalarda böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4).

HIV-1:

Hastaların yaklaşık üçte birinin, diğer antiretroviral ajanlar ile kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sonrasında advers reaksiyonlar yaşaması beklenebilir. Bu reaksiyonlargenellikle hafif ila orta şiddette gastrointestinal olaylardır. Tenofovir disoproksil fumarat ile tedaviedilen hastaların yaklaşık %1'i, gastrointestinal olaylara bağlı olarak tedaviyi bırakmıştır.

Hepatit B:

Hastaların yaklaşık dörtte birinin tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin ardından, çoğu hafif ciddiyette advers reaksiyonlar deneyimlenmesi beklenebilir. HBV enfekte hastalarda yapılanklinik çalışmalarda, tenofovir disoproksil fumarata karşı en sık meydana gelen advers reaksiyonbulantıdır (%5,4).

Tedavi edilen hastalarda ve hepatit B tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmesi rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

Tenofovir disoproksil fumarat için advers reaksiyon değerlendirmesinde klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen veriler esas alınmıştır. Tüm advers reaksiyonlar Tablo 2'desunulmaktadır.

HIV-1 klinik çalışmaları:

Advers reaksiyonların HIV-1 klinik çalışma veriler üzerinden değerlendirilmesi 24 hafta süreyle diğer antiretroviral tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde tenofovirdisoproksil fumarat (n = 443) veya plasebo (n = 210) tedavisi alan, tedavi deneyimine sahip 653^Beteast8ÖaM^aiM^dfa0şm0&v£^Yay]FM^ffiaWcey§gd&vi görfekmişiOOhystaüinM^aiasüieylefemivudin

ve efavirenz ile kombinasyon halinde 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (n = 299) veya stavudin (n = 301) tedavisi aldığı bir çift-kör karşılaştırmalı kontrollü çalışmada edinilen deneyimedayanmaktadır.

Hepatit B klinik çalışmaları:

HBV klinik çalışması verileri kullanılarak yapılan advers reaksiyonların değerlendirilmesinde, esasen kronik hepatit B'li ve kompanse karaciğer hastalığı olan 641 yetişkinhastanın, 48 hafta süreyle günde 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (n = 426) veya günde 10mg adefovir dipivoksil (n = 215) tedavisi aldığı çift kör, karşılaştırmalı, kontrollü iki çalışmada edinilendeneyim esas alınmaktadır. 384 hafta boyunca sürekli tedavi ile gözlenen advers reaksiyonlar, tenofovirdisoproksil fumaratın güvenlilik profiliyle tutarlıdır. Tedavinin ilk 4 haftasından sonra başlangıç olarak,yaklaşık -4,9 ml/dak.'lık (Cockcroft Gault denklemi kullanılarak) veya -3,9 ml/dk/1,73 m²'lik (BöbrekHastalığında Diyetin Modifikasyonu [MDRD] denklemi kullanılarak) bir azalmanın ardından,tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi uygulanan hastalarda bildirilen, böbrek fonksiyonununbaşlangıç sonrası yıllık azalma oranı yılda -1,41 ml/dak. (Cockcroft Gault denklemi kullanılarak) veyılda -0,74 ml/dk/1,73 m2 (MDRD denklemi kullanılarak) olmuştur.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar:

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenlilik profili, yetişkin hastaların 48 hafta boyunca tenofovirdisoproksil fumarat (n = 45) veya emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat (n = 45) veya entekavir(n = 22) tedavisi aldığı çift kör, aktif kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir (GS-US-174-0108).

Tenofovir disoproksil fumarat tedavi kolunda, hastaların %7'si bir advers olay nedeniyle tedaviyi bırakmıştır; hastaların %9'u 48. haftaya kadar serum kreatininde> 0,5 mg/dl'lik doğrulanmış artış veyaserum fosfat düzeyinde <2 mg/dl'lik doğrulanmış düşüş yaşamıştır; birleştirilmiş tenofovir içeren kollarile entekavir kolu arasında istatistiksel olarak anlamlı farklar görülmemiştir. 168 haftadan sonra,tenofovir disoproksil fumarat grubunun %16'sı (7/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumaratgrubunun %4'ü (2/45) ve entekavir grubunun %14'ünde (3/22) tolere edilebilirlikdüşük bulunmuştur.Tenofovir disoproksil fumarat grubunun %13'ü (6/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumaratgrubunun %13'ü (6/45) ve entekavir grubunun %9'unda (2/22) serum kreatininde> 0.5 mg/dL'likdoğrulanmış artış veya < 2 mg/dL'lik doğrulanmış serum fosfat düzeyi görülmüştür.

168 haftada, dekompanse karaciğer hastalığı bulunan bu hasta popülasyonda ölüm oranı tenofovir disoproksil fumarat grubunda %13 (6/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunda %11(5/45) ve entekavir grubunda %14 (3/22) olmuştur. Hepatosellüler karsinom oranı tenofovir disoproksilfumarat grubunda %18 (8/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunda %7 (3/45) veentekavir grubunda %9 (2/22) olmuştur.

Başlangıç Child-Pugh-Turcotte (CPT) skoru yüksek olan gönüllülerin ciddi advers olay geliştirme riski daha yüksek olmuştur (bkz. bölüm 4.4).

Lamivudine dirençli kronik hepatit B'li hastalar:

Lamivudine dirençli 280 hastanın 240 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat (n= 141) veya emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat (n= 139) tedaviedildiği randomize, çift kör bir çalışmada (GS-US-174-0121) tenofovir disoproksil fumarata karşıherhangi bir yeni advers reaksiyon gözlenmemiştir.

Tedaviyle şüpheli (en azından olası) ilişkisi bulunan advers reaksiyonlar vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre aşağıda listelenmektedir. Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler, azalan ciddiyet sırasınagöre sunulmuştur. Sıklıklar çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (>1/1.000ila < 1/100), seyrek (>1/10000 ila < 1/1000) veya çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki

verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır.

Laktik asidoz

Laktik asidoz vakaları, tek başına veya diğer antiretrovirallerle kombinasyon halinde tenofovir disoproksil kullanımı ile bildirilmiştir. Dekompanse karaciğer hastalığı olan bireyler gibi predispozanfaktörleri olan hastalar veya laktik asidozu indüklediği bilinen eş zamanlı ilaçlar alan hastalarda,ölümcül sonuçlar da dahil olmak üzere tenofovir disoproksil tedavisi sırasında ciddi laktik asidozgörülme riski bulunmaktadır.

HIV-1:

Metabolik parametreler

Antiretroviral tedavi sırasında vücut ağırlığı ve ayrıca kan lipidleri ve kan glukoz düzeyleri yükselebilir (bkz. Bölüm 4.4).

İmmün reaktivasyon sendromu:

Antiretroviral kombinasyon tedavisi (CART) başlatıldığı sırada, şiddetli immün yetersizliği olan, HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya kalıntı fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar birreaksiyon gelişebilir. Ayrıca, otoimmün bozukluklar da (Graves hastalığı gibi) rapor edilmiştir; bununlabirlikte, raporlanan başlangıca kadar geçen süreler daha değişkendir ve bu olaylar tedavi başladıktanaylar sonra da meydana gelebilir (bkz. bölüm 4.4).

Osteonekroz:

Osteonekroz vakaları özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı veya antiretroviral kombinasyon tedavisine (CART) uzun süreli maruziyeti olan hastalarda rapor edilmiştir.Bunun sıklığı bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Hepatit B:

Tedavi sırasında hepatit alevlenmeleri:

Daha önce nükleozid almamış hastalardaki çalışmalarda, tenofovir disoproksil fumaratla tedavi edilen hastaların %2,6'sında tedavi sırasında ULN'nin (normalin üst limiti)> 10 katı ve başlangıç değerinin> 2katı olan ALT yükselmeleri görülmüştür. ALT yükselmelerinin başlangıcına kadar geçen medyan süre8 haftadır; bunlar, kesintisiz tedaviyle düzelmiştir ve vakaların çoğunluğunda, ALT yükselmesindenönce veya ALT yükselmesiyle aynı anda görülen viral yükteki> 2 logıo kopya/ml'lik düşüşleilişkilendirilmiştir. Tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunun periyodik olarak izlenmesi önerilir (bkz.bölüm 4.4).

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri

HBV ile enfekte hastalarda, HBV tedavisi kesildikten sonra hepatit alevlenmelerine ilişkin klinik kanıt ve laboratuvar kanıtı görülmüştür (bkz. bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediatrik popülasyon:

HIV-1

Advers reaksiyonların değerlendirilmesinde, 48 hafta diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat (n = 93) veya plasebo/aktif komparatör (n = 91) tedavisi alanHIV-1 ile enfekte (2 ila <18 yaşlarında) 184 pediyatrik hastadaki iki randomize çalışma(GS-US-104-0321 ve GS-US-104-0352 çalışmaları) esas alınmaktadır (bkz. Bölüm 5.1). Tenofovirdisoproksil fumarat ile tedavi olan pediyatrik hastalarda gözlenen advers reaksiyonlar, yetişkinlerdeyürütülen tenofovir disoproksil fumarat klinik çalışmalarında gözlenenlerle tutarlıdır (bkz. Bölüm 4.8Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti ve bkz. Bölüm 5.1).

Pediyatrik hastalarda-kemik mineral yoğunluğunda (KMY) azalmalar rapor edilmiştir. HIV- 1 ile enfekte adolesanlarda, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde gözlenen KMY Z- skorlarıplasebo alan gönüllülere kıyasla daha düşük olmuştur. HIV-1 ile enfekte çocuklarda, tenofovirdisoproksil fumarata geçen gönüllülerde gözlenen KMY Z skorları stavudin veya zidovudin içerenrejimde kalan gönüllülere kıyasla daha düşük olmuştur (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

GS-US-104-0352 çalışmasında (medyan tenofovir disoproksil fumarat maruziyeti 331 hafta) tenofovir disoproksil fumarat alan 89 pediyatrik hastadan 8 hasta (%9), çalışma ilacının yol açtığı renal adversolaylar nedeniyle çalışmadan çıkarılmıştır. 5 gönüllünün (%5,6) laboratuvar bulguları proksimal renaltübülopati ile tutarlıdır, bunlardan 4'ünün tenofovir disoproksil tedavisi kesilmiştir. 7 hastanın tahminiglomerülar filtrasyon (GFR) hız değerleri 70 ve 90 ml/dak/1,73 m² arasındadır. Aralarından 3'ününtahmini GFR değerlerinde klinik olarak anlamlı bir düşüş yaşadığı ve GFR'nin tenofovir disoproksilfumaratın kesilmesinden sonra iyileştiği görülmüştür.

Kronik hepatit B

Advers reaksiyonların değerlendirilmesinde, 72 hafta süreyle 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (n = 52) veya plasebo (n = 54) tedavisi alan kronik hepatit B'li 106 adolesan hastada (12 ila <18yaşlarında) yürütülen randomize bir çalışma (GS-US-174-0115 Çalışması) ve 48 hafta süreyletenofovir disoproksil (n = 60) veya plasebo (n = 29) tedavisi alan kronik hepatit B'li 89 hastada (2 ila<12 yaşlarında) yürütülen randomize bir çalışma (GS-US-174-0144) esas alınmaktadır. Tenofovirdisoproksil fumarat tedavisi alan adolesan hastalarda gözlenen advers reaksiyonlar, yetişkinlerdeyürütülen tenofovir disoproksil fumarat klinik çalışmalarında gözlenenlerle tutarlıdır (bkz. Bölüm 4.8ve 5.1).

HBV ile enfekte adolesanlarda (2 ila <18 yaşlarında) KMY'de azalmalar gözlenmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde gözlenen KMY Z-skorları plasebo alan gönüllülere kıyasla dahadüşük olmuştur (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

Yaşlılar:

Tenofovir disoproksil fumarat, 65 yaşın üzerindeki hastalarda incelenmemiştir. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarının azalması daha olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalar tenofovirdisoproksil fumarat ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Tenofovir disoproksil fumarat renal toksisiteye neden olabileceği için, TENOVIRAL ile tedavi edilen ve böbrek yetmezliği bulunan yetişkin hastalarda renal fonksiyonunyakından izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.2). Böbrek yetmezliği olan pediyatrik hastalardatenofovir disoproksil fumaratın kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporların yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.trtel:08004.9 Doz Aşımı ve tedavisi

Bulgular:

Doz aşımı durumunda, hasta toksisite belirtileri açısından izlenmeli (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.3) ve gereken

BeşgkMdeastasdart »eMeyic^tedâvi^piaMmMır. Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Yönetim:

Tenofovir, hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir; tenofovirin medyan hemodiyaliz klerensi 134 ml/dak'tır. Tenofovirin peritoneal diyaliz ile eliminasyonu araştırılmamıştır.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamiik özellikler

Farmakoterapötik grup:

Sistemik kullanım için antienfektifler, sistemik kullanım için antiviral, doğrudan etkili antiviraller, nükleozid ve nükleotid ters transkriptaz inhibitörleri

ATC kodu: J05AF07

Etki Mekanizması ve farmakodinamik etki

Tenofovir disoproksil fumarat, ön ilaç olan tenofovir disoproksilin fumarat tuzudur. Tenofovir disoproksil absorbe edilir ve bir nükleozid monofosfat (nükleotid) analoğu olan etkin madde tenofoviredönüştürülür. Tenofovir daha sonra yapısal olarak eksprese edilen hücresel enzimler aracılığıyla aktifmetaboliti olan tenofovir difosfata dönüştürülür. Tenofovir difosfatın intrasellüler yarı-ömrü, aktiveperiferik kan mononükleer hücrelerinde (PBMC'ler) 10 saat, dinlenme halindeki periferik kanmononükleer hücrelerinde ise 50 saattir. Tenofovir difosfat, doğal deoksiribonükleotid substratı iledoğrudan bağlanma yarışına girerek DNA'ya dahil edildikten sonra DNA zinciri sonlandırması yoluylaHIV-1 revers transkriptaz ve HBV polimerazları inhibe eder. Tenofovir difosfat sellüler polimerazlar a,P ve y'nın zayıf bir inhibitörüdür. 300 ^mol/l'ye kadar olan konsantrasyonlardaki tenofovir,

in vitro

tayinlerde, mitokondriyal DNA sentezi ya da laktik asit üretimi üzerinde herhangi bir etkigöstermemiştir.

HIV ile ilgili veriler

HIV in-vitro anti-viral aktivite:

HlV-lnffi'nin doğal tip laboratuvar suşunun %50 inhibisyonu (IC50) için gereken tenofovir konsantrasyonu, lenfoid hücre serilerinde 1-6 ^mol/1, PBMC'lerdeki primerHIV-1 alt tip B izolatlarma karşı ise 1.1 ^mol/l'dir. Tenofovir ayrıca HIV-1 alt tipleri A, C, D, E, F, G veO'ya ve primer monosit/makrofaj hücrelerinde HIVBaL'a karşı etkindir. Tenofovir, MT-4 hücrelerinde

4.9 ^mol/l'lik IC50 ile HIV-2'ye karşı

in vitro

aktivite gösterir.

Direnç:in vitro

olarak ve bazı hastalarda seçilmiştir (bkz. Klinik etkililik ve güvenlilik). K65R mutasyonunubarındıran suşları bulunan, daha önce antiretroviral almış hastalarda tenofovir disoproksil fumaratkullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Ayrıca, HIV-1 ters transkriptazda tenofovir tarafındanbir K70E substitüsyonu seçilmiştir ve tenofovire düşük alt düzey duyarlılıkla sonuçlanır.

Daha önce tedavi almış hastalardaki klinik çalışmalarda, nükleozid inhibitörlerine dirençli HIV-1 suşlarma karşı 245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) anti-HIV aktivitesi değerlendirilmiştir.Sonuçlar, HlV'leri M41L veya L210W revers transkriptaz mutasyonunu içeren, timidin analoguylailişkili 3 veya daha fazla mutasyonu (TAM) eksprese eden hastaların, 245 mg tenofovir disoproksil(fumarat olarak) tedavisine cevaplarının azaldığını göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tenofovir disoproksil fumaratın tedavi deneyimine sahip veya daha önce tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte yetişkinlerdeki etkisi sırasıyla 48 haftalık ve 144 haftalık çalışmalarda gösterilmiştir.

GS-99-907 çalışmasında, tedavi deneyimine sahip 550 yetişkin hasta, plasebo veya 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile 24 hafta tedavi edilmiştir. Başlangıçtaki ortalama CD4 hücre sayımı 427hücre/mm³, başlangıçtaki ortalama plazma HIV-1 RNA düzeyi 3.4 logıo kopya/ml (hastaların %78'inin5,000 kopya/ml'den az viral yükü vardır) ve önceki HIV tedavisi süresi ortalama 5,4 yıldır. 253 hastadanalınan HIV izolatlarınm başlangıç genotopik analizi, hastalarının %94'ünde nükleozid reverstranskriptaz inhibitörleri ile ilişkili HIV-1 direnç mutasyonlarmm bulunduğunu, %58'inde proteazinhibitörleri ile ilişkili mutasyonlar bulunduğunu ve %48'inde nükleozid olmayan revers transkriptazinhibitörleri ile ilişkili mutasyonlar bulunduğunu ortaya koymuştur.

24. haftada, logıo plazma HIV-1 RNA düzeylerindeki başlangıca göre zaman ağırlıklı ortalama değişim (DAVG24), plasebo ve 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) alan kişiler için -0,03 logıokopya/ml ve -0,61 logıo kopya/ml'dir (p <0,0001). CD4 sayımı için 24. haftada (DAVG24) başlangıcagöre zaman ağırlıklı ortalama değişimde 245 mg tenofovir disoproksil lehine istatistiksel olarak anlamlıbir fark görülmüştür (245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) için +13 hücre/mm³ 'e karşı plaseboiçin -11 hücre/mm³, p değeri = 0,0008). Tenofovir disoproksil fumarata antiviral cevap 48 haftaboyunca sürmüştür (DAVG48 -0,57 logıo kopya/ml'dir, HIV-1 RNA düzeyi 400 veya 50 kopya/ml'ninaltında olan hastaların oranı sırasıyla %41 ve %18'dir). 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak)ile tedavi edilen sekiz hasta (%2) ilk 48 hafta içinde K65R mutasyonu geliştirmiştir.

GS-99-903 çalışmasının 144 haftalık, çift-kör, etkin madde kontrollü fazında, antiretroviral tedavi görmemiş, HIV-1 ile enfekte yetişkin hastalarda lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halindekullanıldığında stavudine karşı 245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) etkililiği ve güvenliliğideğerlendirilmiştir. Başlangıçtaki ortalama CD4 hücre sayımı, 279 hücre/mm³'tür, başlangıçtakiortalama plazma HIV-1 RNA düzeyi 4.91 logıo kopya/ml'dir, hastaların %19'unda semptomatik HIV-1enfeksiyonu ve %18'inde AİDS vardır. Hastalar başlangıçtaki HIV-1 RNA ve CD4 sayımına göregruplandırılmıştır. Hastaların %43'ünün başlangıçtaki viral yükü> 100.000 kopya/ml'dir ve %39'ununCD4 hücre sayımı <200 hücre/ml'dir.

Tedavi amaçlı analize göre (eksik veriler ve antiretroviral tedavide (ART) değişiklik başarısızlık olarak düşünülmektedir), 48 haftalık tedavide HIV-1 RNA düzeyi 400 kopya/ml ve 50 kopya/ml'nin altındaolan hastaların oranı 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) kolunda sırasıyla %80 ve %76 iken,bu oranlar stavudin kolunda %84 ve %80'dir. 144. haftada, HIV-1 RNA düzeyi 400 kopya/ml ve 50kopya/ml'nin altında olan hastaların oranı, 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) kolundasırasıyla %71 ve %68 iken, bu oran stavudin kolunda %64 ve %63'tür.

48 haftalık tedavide HIV-1 RNA ve CD4 sayımında başlangıca göre ortalama değişim her iki tedavi grubunda da benzer olmuştur (245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ve stavudin gruplarındasırasıyla -3,09 logıo ve -3,09 logıo kopya/ml; +169 ve +167 hücre/mm³). 144 haftalık tedavide,başlangıca göre ortalama değişim her iki tedavi grubunda da benzer kalmıştır (245 mg tenofovirdisoproksil (fumarat olarak) ve stavudin gruplarında sırasıyla-3.07 ve-3.03 logıo kopya/ml; +263 ve+283 hücre/mm³). Başlangıçtaki HIV-1 RNA ve CD4 sayımından bağımsız olarak, 245 mg tenofovirdisoproksil (fumarat olarak) tedavisine tutarlı bir cevap elde edildiği görülmüştür.

Tenofovir disoproksil fumarat grubundaki hastalarda, etkin kontrol grubuna göre hafif yüksek oranda K65R mutasyonu oluşmuştur (%2,7 karşı %0,7). K65R bulunan tüm vakalarda efavirenz veyalamivudin direnci mutasyon oluşumundan önce vardır veya mutasyon oluşumuyla birlikte ortayaçıkmıştır. 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) kolunda sekiz hastada K65R'yi gösteren HIVvardır, bunlardan 7'si tedavinin ilk 48 haftasında ve sonuncusu 96. haftada meydana gelmiştir. 144.haftaya kadar başka hiçbir K65R gözlenmemiştir. Tenofovir disoproksil (fumarat olarak) kolundaki birhasta virüste K70E substitüsyonu geliştirmiştir. Hem genotipik hem de fenotipik analizlerden,

. ....... ,Bu helge, güvenli elektronik jjnza ile imzalanmıştır. ..... ......

Jpfvffi toı fcasMfefcftfeaşfeâ ff«lakJatrol,duğuⁿaeda^ıfafeerhaasitbⁱ/r«^kamtı_se^₁e^dıImeffljştirs

HBV ile ilgili veriler

İn vitro HBV antiviral aktivitesi:Tenofovirin HBV'ye karşıin vitroantiviral aktivitesi HepG2 2.2.15 hücre dizisinde değerlendirilmiştir. Tenofovire yönelik EC50 değerleri 0,14 ila 1,5 ı^Amol/1aralığındadır, CC50 (%50 sitotoksisite konsantrasyonu) değerleri> 100 ^nol/l'dir.mol/1aralığındadır, CC50 (%50 sitotoksisite konsantrasyonu) değerleri> 100 ^nol/l'dir.

Direnç:Tenofovir disoproksil fumarat direnci ileilişkili hiçbir HBVmutasyonutanımlanmamıştır (bkz. Klinik etkililik ve güvenlilik). Hücre esaslı tayinlerde, lamivudin ve telbivudine direnç ile ilişkilirtV173L, rtL180M ve rtM204I/V mutasyonlarını eksprese eden HBV suşları, tenofovire karşı doğal tipvirüsün 0,7 ila 3,4 katı arasında değişen bir duyarlılık göstermiştir. Entekavire direnç ile ilişkilirtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V ve rtM250V mutasyonlarını eksprese eden HBV suşları,tenofovire karşı doğal tip virüsün 0,6 ila 6,9 katı arasında değişen bir duyarlılık göstermiştir. Adefovirile ilişkili direnç mutasyonlarını rtA181V ve rtN236T'yi eksprese eden HBV suşları, tenofovire karşıdoğal tip virüsün 2,9 ila 10 katı arasında değişen bir duyarlılık göstermiştir. rtA181T mutasyonunuiçeren virüsler tenofovire duyarlı kalmıştır; EC50değerleri doğal tip virüsün 1,5 katıdır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tenofovir disoproksil fumaratın faydasının gösteriminde, önceki tedavinin başarısız olduğuna dair klinik kanıt bulunan kompanse karaciğer hastalığı olan, HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronikhepatit B'li yetişkinlerdeki cevaplar esas alınmaktadır.

Tedavi edilen hastalar, daha önce hiç tedavi almamış, daha önce lamivudin almış, daha önce adefovir dipivoksil almış ve başlangıçta lamivudine ve/veya adefovir dipivoksile direnç mutasyonları olanhastaları içermiştir. Ayrıca, kompanse hastalarda da histolojik cevaplara dayanarak fayda gösterilmiştir.

48 haftada kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda edinilen deneyim (GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103):Kompanse karaciğer hastalığı olan yetişkin hastalarda tenofovir disoproksil fumaratile adefovir dipivoksilin karşılaştırıldığı iki randomize, faz 3 çift kör çalışmadan 48 hafta boyunca eldeedilen sonuçlar aşağıda yer alan Tablo 3'te sunulmaktadır. GS-US-174-0103 çalışması HBeAg pozitif266 (randomize ve tedavi edilmiş) hastada gerçekleştirilirken, GS-US-174-0102 çalışması HBeAgnegatif ve HBeAg pozitif 375 (randomize ve tedavi edilmiş) hastada gerçekleştirilmiştir.

Bu çalışmaların her ikisinde de tenofovir disoproksil fumarat, tam cevap birincil etkililik bitiş noktası açısından (HBV DNA düzeyleri <400 kopya/ml ve Knodell fibrozunda kötüleşme olmadan Knodellnekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme olarak tanımlanmaktadır) adefovir dipivoksildenanlamlı oranda üstündür. 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisi ayrıca, adefovirdipivoksil 10 mg tedavisiyle karşılaştırıldığında, HBV DNA düzeyleri <400 kopya/ml olan, anlamlıoranda daha fazla hastayla ilişkilendirilmiştir. Her iki tedavide de 48.haftada histolojik cevap (Knodellfibrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme olaraktanımlanmaktadır) açısından benzer sonuçlar elde edilmiştir (bkz. Tablo 3).

GS-US-174-0103 çalışmasında, 48. haftada, tenofovir disoproksil fumarat grubunda adefovir dipivoksil grubuna göre daha fazla hastada ALT normalizasyonu elde edilmiş ve HBsAg kaybınaulaşmıştır (bkz. Tablo 2).Tablo 3. Kompanse HBeAg negatif ve HBeAg pozitif hastalarda 48.haftadaki etkililik parametreleri

174-0102 Çalışması 174-0103 Çalışması (HBeAg Negatif) (HBeAg Pozitif)

GS-US-174-0102GS-US-174-0103 çalışmalarında 48 haftayı geçen deneyim:Tablo 4: Kompanse HBeAg negatif hastalarda açık etiketli tedavinin 96., 144. 192. 240. 288 ve 384. haftalar etkililik parametreleri

174-0102 Çalışması (HBeAg negatif)

Parametrea

Tenofovir disoproksil (fumarat olarak) 245 mg (n = 250)

10 mg adefovir dipivoksilden 245 mg tenofovir disoproksile (fumarat olarak) geçişc(n = 125)

Hafta

96b

144e

192g

240i

288l

384o

96c

144f

192h

2401

288m

384p

HBV DNA (%) <400 kopya/ml (<69 IU/ml)

90

87

84

83

80

74

89

88

87

84

84

76

ALT (%)ALTd

72

73

67

70

68

64

68

70

77

76

74

69

Seroloji (%)

HBeAg kaybı/ serokonversiyonu

UY

UY

UY

UY

UY

UY

UY

UY

UY

UY

UY

UY

HBsAg kaybı/ serokonversiyonu

0/0

0/0

0/0

0/0

0/0

1/1n

0/0

0/0

0/0

0/0k

1/1n

1/1n

^a Uzun Süreli Değerlendirme algoritmasına (LTE Analizi) dayanılarak -384. haftayı tamamlayanların yanı sıra protokolde tanımlanan bir sonlanım noktası nedeniyle 384. haftadan önce herhangi birzamanda çalışmadan ayrılan hastalar da paydaya eklenir.

^b 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 48 haftalık açık etiketli.

^c 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 48 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil

fumarat.

^d ALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT'si başlangıçta ULN'nin üzerinde olan hastalar dahildir.

^e 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 96 haftalık açık etiketli.

^f 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 96 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil

fumarat.

^g 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 144 haftalık açık etiketli.

^h 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 144 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil

fumarat.

ⁱ 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 192 haftalık açık etiketli.

^j 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 192 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil

fumarat.

^k Bu gruptaki bir hasta, 240. Hafta vizitinde ilk kez HBsAg negatif hale gelmiştir ve verilerin kesildiği tarihte çalışmaya

devam etmiştir. Ancak bu gönüllünün HBsAg kaybı sonraki vizitte nihayet doğrulanmıştır. ^l 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 240 haftalık açık etiketli.^m 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 240 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksilfumarat.

ⁿ Verilen rakamlar, açık etiketli tenofovir disoproksil fumarata emtrisitabinin eklenmesinden sonra toplanan verilerin hariç tutulduğu Kaplan Meier analizine (KM-) dayanan kümülatif yüzdelerdir.

Tablo 5: Kompanse HBeAg pozitif hastalarda açık etiketli tedavinin 96, 144, 192, 240. 288 ve 384. haftasındaki etkililik parametreleri

174-0103 Çalışması (HBeAg pozitif)

Parametrea

Tenofovir disoproksil (fumarat olarak) 245

10 mg adefovir dipivoksilden 245 mg

mg

tenofovir disoproksile geçişc (fumarat

(n = 176)

olarak)

(n

=90)

Hafta

96b

144e

192h

240>

288m

384o

96c

144f

192i

240k

288n

384p

HBV DNA (%) <400 kopya/ml (<69 IU/ml)

76

72

68

64

61

56

74

71

72

66

65

61

ALT (%)ALTd

60

55

56

46

47

47

65

61

59

56

57

56

Seroloji (%) HBeAg

26/ 23

29/ 23

34/

38/3

37/ 25

30/2

24/2

33/26

36/3

38/3

40/ 31

35/24

kaybı/ serokonversiyonu

25

0

0

0

0

1

HBsAg

5/ 4

8/ 6g

11/8g

11/

12/ 8l

6/ 5

8/7g

8/7g

10/10l

11/

kaybı/ serokonversiyonu

8l

15/12l

10l

13/11l

^a Uzun Süreli Değerlendirme algoritmasına (LTE Analizi) dayanılarak - 384. haftayı

tamamlayanların yanı sıra protokolde tanımlanan bir sonlanım noktası nedeniyle 384. haftadan önce

herhangi bir zamanda çalışmadan ayrılan hastalar da paydaya eklenir.

b 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 48 haftalık açık etiketli.

^c 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 48 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil

fumarat.

^d ALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT'si başlangıçta ULN'nin üzerinde olan hastalar dahildir.

^e 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 96 haftalık açık etiketli.

^f 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 96 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil

fumarat.

^g Verilen rakamlar, açık etiketli tenofovir disoproksil fumarata emtrisitabinin eklenmesinden sonra toplanan verilerin

dahil edildiği Kaplan Meier analizine (KM-1TT) dayanan kümülatif yüzdelerdir. ^h 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 144 haftalık açık etiketli.

¹ 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 144 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

^J 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 192 haftalık açık etiketli.

^k48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 192 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil

fumarat.

¹ Verilen rakamlar, açık etiketli tenofovir disoproksil fumarata emtrisitabinin eklenmesinden sonra toplanan verilerin

hariç tutulduğu Kaplan Meier analizine (KM-ITT) dayanan kümülatif yüzdelerdir. ^m 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 240 haftalık açık etiketli.ⁿ 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 240 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksilfumarat.

^o 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 336 haftalık açık etiketli. ^p 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 336 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

İkili başlangıç ve 240. Hafta karaciğer biyopsisi verileri, GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103

^Belfa?ffmararın&a¹kal⁵an33^489fiisfa?çitfmevCui

f

ur (bkz^elfabfö 6)^reBâŞl^san^wgiçfa^rsrfoz^vol^/may-aⁱtt¹hfstalann

yüzde doksan beşinde (225/237) ve başlangıçta siroz olan hastaların %99'unda (93/94) fıbrozda değişim veya iyileşme görülmemiştir (Ishak fıbroz skoru). Başlangıçta siroz olan 94 hastanın (Ishakfıbroz skoru 5 veya 6) %26'sı (24), Ishak fıbroz skorunda değişim yaşamamış ve %72'si (68) ise 240.Hafta itibariyle Ishak fibroz skorunda en az 2 puanlık düşüş ile siroz regresyonu yaşamıştır.

Önceden lamivudin deneyimi bulunan, HIV-1 ve kronik hepatit B ile ko-enfekte hastalardaki deneyim:

48 haftalık randomize, çift kör, kontrollü bir 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak)çalışmasında (ACTG 5127 Çalışması), tenofovir koluna randomize edilen yetişkin hastalardabaşlangıçtaki ortalama serum HBV DNA düzeyleri 9.45 logıo kopya/ml'dir (n=27). 245 mg tenofovirdisoproksil (fumarat olarak) tedavisi, 48 haftalık verilerin bulunduğu hastalarda (n=18), başlangıcagöre serum HBV DNA'sında -5.74 logıo kopya/ml'lik ortalama bir değişimle ilişkilendirilmiştir.Ayrıca, 48. haftada hastaların %61 'inde ALT normaldir.

Persistan viral replikasyonu bulunan hastalardan edinilen deneyim (GS-US-174-0106 çalışması):kıyasla

tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen hastaların %57'si önceden lamivudin ile tedaviedilmiştir. Genel olarak 24. haftada, emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen

kıyas?a^xfeffofövrr^ıdi^:soproksi^Tuⁱmarat^eıⁱife^tt!fe^/dâvY^te^rdiiferHâstâⁱiai^cn^ı%66'ma

(35/53) <400 kopya/ml (<69 IU/ml) HBV DNA ile sonuçlanmıştır (p = 0.672). Ayrıca, emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastaların %60'ma (31/52)kıyaslatenofovir disoproksilfumarat ile tedavi edilen hastaların %55'inde (29/53) saptanmayan HBV DNA (<169 kopya/ml [<29IU/ml]; Roche Cobas TaqMan HBV testinin ölçüm limiti) gözlenmiştir (p = 0,504). Araştırıcılartedaviyi açık etiketli emtrisitabin artı tenofovir disoproksile yoğunlaştırma seçeneğine sahipolduğundan, tedavi grupları arasında 24. haftadan sonra karşılaştırmaların yorumlanması zordur. HBVile monoenfekte hastalarda emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat ile ikili tedavininfayda/riskinin değerlendirildiği uzun süreli çalışmalar devam etmektedir.

48. haftada dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda deneyim (GS-US-174-0108 Çalışması):GS-US-174-0108 Çalışması, dekompanse karaciğer hastalığı olan bireylerde tenofovir disoproksilfumaratın (n = 45) emtrisitabin+ tenofovir disoproksil fumaratın (n=45), ve entekavirin (n=22),güvenliliğini ve etkililiğini değerlendiren randomize, çift kör, aktif kontrollü bir çalışmadır. Tenofovirdisoproksil fumarat tedavi kolunda, başlangıçta hastaların ortalama Child-Pugh-Turcotte (CPT) skoru7,2, ortalama HBV DNA'sı 5.8 logıo kopya/ml ve ortalama serum ALT değeri 61 U/L olmuştur.Hastaların yüzde kırk ikisinde (19/45) önceden en az 6 aylık lamivudin deneyimi, hastaların %20 'sinde(9/45) önceden adefovir dipivoksil deneyimi ve 45 hastadan 9'unda (%20) başlangıçta lamivudinve/veya adefovir direnç mutasyonları vardır. Ortak birincil güvenlilik sonlamın noktaları, bir adversolay nedeniyle tedavinin kesilmesi ve serum kreatininde > 0,5 mg/dl'lik doğrulanmış artış veya serumfosfat düzeyinde <2 mg/dl'lik doğrulanmış düşüş olmuştur.

CPT skorları <9 olan hastalarda, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunun %74'ü (29/39) ve emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunun %94'ü (33/35), 48 hafta tedaviden sonraHBV DNA <400 kopya/ml elde etmiştir.

Genel olarak, bu çalışmadan elde edilen veriler tenofovir disoproksil fumaratakıyaslaemtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştırmasına ilişkin kesin bir sonuca varılamayacak kadar sınırlıdır(bkz. Tablo 7).

Tablo 7: 48. haftada dekompanse hastalarda güvenlilik ve etkililik parametreleri

174-0108 Çalışması Parametre Tenofovir disoproksil 245 mg(fumarat olarak)(n = 45) Emtrisitabin 200 mg/ tenofovirdisoproksil 245 mg(fumarat olarak)(n = 45) Entekavir (0,5 mg veya 1 mg)n = 22 Tolere edilebilirlik başarısızlığı (tedaviile ortaya çıkan AEnedeniyle çalışmailacının kalıcı olarakkesilmesi) n (%)a 3 (%7) 2 (%4) 2 (%9) Serum kreatininde başlangıca göre >0.5mg/dl'lik doğrulanmış artış veya <2 mg/dl'likdoğrulanmış serumfosfat n (%)' 4 (%9) 3 (%7) 1 (%5) HBV DNA n (%) < 400 kopya/ml ni%! 31/44 (%70) 36/41 (%88) 16/22 (%73) ALT n(%) Normal ALT 25/44 (%57) 31/41 (%76) 12/22 (%55) CPT başlangıca göre >2 puanlık düşüş n (%) 7/27 (%26) 12/25 (%48) 5/12 (%42) CPT skorunda başlangıca göreortalama değişim -0.8 -0.9 -1.3 MELD skorunda başlangıca göreortalama değişim -1.8 -2.3 -2.6 a Entekavir koluilebirleştirilmiş tenofovir içeren kolların karşı aştırıldığı p değeri =

0.622, b Entekavir koluilebirleştirilmiş tenofovir içeren kolların karşılaştırıldığı p değeri = 1

GS-US-174-0108 çalışmasında 48 haftadan sonraki deneyim

Tedaviyi yarıda bırakma/geçiş = Başarısızlık analizi kullanıldığında, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerin %50 'si (21/42), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerin%76'sı (28/37) ve entekavir alan gönüllülerin %52'si (11/21) 168. haftada HBVDNA < 400 kopya/mlelde etmiştir.

240. haftada lamivudine dirençli kronikhepatitB'li hastalarda deneyim (GS-US-174-0121 Çalışması):245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) etkililiği ve güvenliliği, kompanse karaciğer hastalığı,

^Beijvi?gmh(H^v^IÖW>^SFOOO^AfiMfve«^<vudme dire^&e^ıpif^tkiA^ttgenotYpik^uiğU^s^204^,i/v +/-if^tkiA^ttgenotYpik^uiğU^s^204^,i/v +/-

rtL180M) olan HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalarda (n = 280) randomize, çift kör bir çalışmada (GS-US-174-0121) değerlendirilmiştir. Yalnızca beşinde başlangıçta adefovir ile ilişkili dirençmutasyonları görülmüştür. Tenofovir disoproksil fumarat tedavi koluna 141 ve emtrisitabin artıtenofovir disoproksil fumarat tedavi koluna 139 yetişkin gönüllü randomize edilmiştir. Başlangıçdemografik bilgileri iki tedavi kolu arasında benzer olmuştur: Başlangıçta gönüllülerin %52,5'iHBeAg negatif, %47,5'i HBeAg pozitif, ortalama HBV DNA düzeyi 6,5 logıo kopya/ml ve ortalamaALT 79 U/l olmuştur.

240 hafta tedaviden sonra, tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen 141 gönüllüden 117'sinde (%83) HBV DNA < 400 kopya/ml ve 79 gönüllüden 51 'inde (%65) ALT normalizasyonu görülmüştür.Emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat ile 240 hafta tedaviden sonra 139 gönüllüden 115'inde(%83) HBV DNA < 400 kopya/ml ve 83 gönüllüden 59'unda (%71) ALT normalizasyonu görülmüştür.Tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen HBeAg pozitif gönüllülerde, 240. haftaya kadar 65gönüllüden 16'sında (%25) HBeAg kaybı görülmüş ve 65 gönüllüden 8'inde (%12) anti-HBeserokonversiyonu görülmüştür. Emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarata randomize edilenHBeAg pozitif gönüllülerde, 240. haftaya kadar 68 gönüllüden 13'ünde (%19) HBeAg kaybı görülmüşve 68 gönüllüden 7'sinde (%10) anti-HBe serokonversiyonu görülmüştür. Tenofovir disoproksilfumarata randomize edilen hiçbir hastada HBsAg kaybı veya anti-HBs'ye serokonversiyongörülmemiştir. Emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen beş gönüllüde HBeAgkaybı görülmüştür, 5 hastanın 2'si anti-HBs serokonversiyonu deneyimlemiştir.

Klinik Direnç:

Başlangıçta çift kör tenofovir disoproksil fumarat tedavisine randomize edilmiş ve ardından açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat tedavisine geçen HBeAg negatif (GS-US-174-0102, n=250) veHBeAg pozitif (GS-US-174-0103, n=176) 426 hasta, HBV polimerazdaki

başlangıca göre

genotipikdeğişimler açısından değerlendirilmiştir. 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144. (n = 6), 192 (n = 5), 240. (n = 4)288. (n=6), ve 384. (n=2) haftada HBV DNA > 400 kopya/ml olan tüm hastalarda yapılan tenofovirdisoproksil fumarat monoterapisinin genotipik değerlendirmeleri, tenofovir disoproksil fumarat direnciile ilişkili hiçbir mutasyonun gelişmediğini göstermiştir.

Başlangıçta çift kör adefovir dipivoksil tedavisine randomize edilmiş ve ardından açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat tedavisine geçen HBeAg negatif (GS-US-174-0102, n=125) ve HBeAg pozitif(GS-US-174-0103, n=90) 215 hasta, HBV polimerazdaki başlangıca göre genotipik değişimleraçısından değerlendirilmiştir. 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144. (n = 1), 192 (n = 2), 240. (n = 1), 288. (n=1)ve 384 (n=2) haftada HBV DNA > 400 kopya/ml olan tüm hastalarda yapılan tenofovir disoproksilfumarat monoterapisinin genotipik değerlendirmeleri, tenofovir disoproksil fumarat direnci ile ilişkilihiçbir mutasyonun gelişmediğini göstermiştir.

GS-US-174-0108 çalışmasında 45 hasta (başlangıçta lamivudin ve/veya adefovir dipivoksil direnç mutasyonları olan 9 hasta dahil) 168 haftaya kadar tenofovir disoproksil fumarat almıştır. 48 haftadaHBV DNA düzeyi > 400 kopya/ml olan 6/8 hasta için, ikili başlangıç ve tedavi sırasındaki HBVizolatlarından elde edilen genotipik veriler mevcuttur. Bu izolatlarda tenofovir disoproksil fumaratadirenç ile ilişkilendirilen bir amino asit substitüsyonu belirlenmemiştir. Genotipik analiz, 48. haftadansonra tenofovir disoproksil fumarat kolunda 5 gönüllüde gerçekleştirilmiştir. Hiçbir gönüllüdetenofovir disoproksil fumarata direnç ile ilişkilendirilen bir amino asit substitüsyonu belirlenmemiştir.

GS-US-174-0121 çalışmasında başlangıçta lamivudin direnç substitüsyonları olan 141 hasta 240 haftaya kadar tenofovir disoproksil fumarat almıştır. Kümülatif olarak, TDF alırken son zamannoktalarında viremi dönemi deneyimleyen (HBV DNA> 400 kopya/ml) 4 hasta olmuştur. Aralarından4 hastanın 2'si için, eşleşmiş başlangıç ve tedavi sırasındaki HBV izolatlarından elde edilen sekansveriler mevcuttur. Bu izolatlarda tenofovir disoproksil fumarata direnç ile ilişkilendirilen bir amino asit

substitüsyonu belirlenmemiştir.⁶¹¹ belge

GS-US-174-0115 pediyatrik çalışmasında 52 hasta (başlangıçta lamivudine direnç mutasyonları olan 6 hasta dahil) başlangıçta 72 haftaya kadar körlenmiş tenofovir disoproksil fumarat almıştır vesonrasında 51/52 hasta açık uçlu tenofovir disoproksil fumarata geçirilmiştir (TDF-TDF grup).Genotipik değerlendirmeler, 48. haftada (n = 6) ve 72. haftada (n = 5), 96. haftada (n = 4), 144. haftada(n = 2) ve 192. haftalarında (n = 3) HBV DNA'sı > 400 kopya/ml olan tüm hastalarda yapılmıştır. 54hasta (başlangıçta lamivudine direnç mutasyonları olan 2 hasta dahil) başlangıçta 72 hafta boyuncakörlenmiş plasebo tedavisi almıştır ve sonrasında 52/54 hasta tenofovir disoproksil fumarat ile takipedilmiştir (PLB-TDF grup). Genotipik değerlendirmeler, 96. haftada (n = 17), 144. haftada (n = 7) ve192. haftalarında (n = 8) HBV DNA'sı > 400 kopya/ml olan tüm hastalarda yapılmıştır. Bu izolatlardatenofovir disoproksil fumarata direnç ile ilişkilendirilen bir amino asit substitüsyonu belirlenmemiştir.

GS-US-174-0144 pediyatrik çalışmasında, HBV DNA düzeyi > 400 kopya/ml olan ikili başlangıç ve tedavi sırasındaki tenofovir disoproksil fumarat alan hastalardan alınan HBV izolatlarından elde edilengenotipik veriler 10 hastadan 9'u için mevcuttur. 48. haftada, bu izolatlarda tenofovir disoproksilfumarata direnç ile ilişkilendirilen bir amino asit substitüsyonu belirlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

HIV-1: GS-US-104-0321 çalışmasında, HIV-1 ile enfekte olmuş ve tedavi deneyimi bulunan 12 ila 18 yaş arasında 87 hasta 48 hafta boyunca optimize standart tedavi rejimi (OBR) ile kombine haldetenofovir disoproksil fumarat (n=45) ya da plasebo (n=42) ile tedavi almışlardır. Çalışmadakisınırlamalar nedeniyle, 24. haftadaki plazma HIV-1 RNA düzeylerine göre tenofovir disoproksilfumaratın plaseboya kıyasla bir faydası gösterilmemiştir. Bununla birlikte, yetişkin verilerininekstrapolasyonu ve karşılaştırmalı farmakokinetik verilerine dayanarak adolesan popülasyon için birfayda beklenmektedir (bkz. bölüm 5.2).

Tenofovir disoproksil fumarat veya plasebo tedavisi alan hastalarda, ortalama lomber omurga KMY Z skoru -1,004 ve -0,809 idi ve toplam vücut KMY Z skoru başlangıçta, sırasıyla -0,866 ve -0,584 idi. 48.haftada değişiklikler (çift kör faz sonu) ortalaması ise, tenofovir disoproksil fumarat ve plasebogrupları için toplam vücut KMY Z skoru -0,215 ve -0,165 lomber omurga KMY Z skoru, ve -0,254 ve-0,179 idi. KMY kazanç ortalama oranı plasebo grubuna göre tenofovir disoproksil fumarat grubundadaha azdı. 48. haftada, altı tenofovir disoproksil fumarat grubundaki ergenler ve plasebo grubundaergen bir önemli lomber omurga KMY kaybı (>%4 kaybı olarak tanımlanmıştır) vardı. Tenofovirdisoproksil fumarat ile 96 hafta tedavi edilen 28 hasta arasında, KMY Z skorları toplam vücut içinlomber omurga için -0,341 ve -0,458 azaldı.

GS-US-104-0352 çalışmasında, daha önce tedavi edilmiş ve stavudin veya zidovudin içeren rejimlerle stabil, virolojik supresyon elde etmiş 2 ila <12 yaşındaki 97 hasta, stavudin veya zidovudinin tenofovirdisoproksil fumarat ile değiştirilmesine (n = 48) veya 48 hafta boyunca orijinal rejimlerine devametmeye (n = 49) randomize edilmiştir. 48. haftada, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubundakihastaların %83'ü ve stavudin veya zidovudin tedavi grubundaki hastaların %92 'sinde <400 kopya/mlHIV-1 RNA konsantrasyonları saptanmıştır. 48. haftada <400 kopya/ml düzeyini koruyan hastalarınoranındaki fark, büyük ölçüde tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda daha fazla sayıdahastanın tedaviyi bırakmasından kaynaklanmıştır. Eksik veriler hariç tutulduğunda, 48. haftadatenofovir disoproksil fumarat tedavi grubundaki hastaların %91'i ve stavudin veya zidovudin tedavigrubundaki hastaların %94 'ünde <400 kopya/ml HIV-1 RNA konsantrasyonları belirlenmiştir.

Pediyatrik hastalarda KMY'de azalmalar rapor edilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat veya stavudin veya zidovudin ile tedavi edilen hastalarda, başlangıçta ortalama lomber omurga KMY Z skorubaşlangıçta sırasıyla -1,034 ve -0,498 ve ortalama total vücut KMY Z skoru ise -0,471 ve -0,386olmuştur. 48. haftadaki (randomize fazın sonu) ortalama değişimler, tenofovir disoproksil fumarat ve^Belstâvidifi^liv^ıeya^: zidövtidifiiğrÖpiaMçin^irasıylaromber omuFgapKMYZ^ssküraMa0f002v£i,:®87v>'e total

vücut KMY Z skorunda -0.184 ve -0.027 olmuştur. 48. haftada lomber omurga kemiği kazancının ortalama oranı, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubu ile stavudin veya zidovudin tedavi grubundabenzer olmuştur. Toplam vücut kemik kazancı, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda stavudinveya zidovudin tedavi grubuna kıyasla daha az olmuştur. Tenofovir disoproksil fumarat ile tedaviedilen bir gönüllüde 48. haftada anlamlı (> %4) lomber omurga KMY kaybı görülmüş, stavudin veyazidovudin ile tedavi edilen hiçbir gönüllüde bu gözlenmemiştir. 96 hafta boyunca tenofovir disoproksilfumarat ile tedavi edilen 64 gönüllüde KMY Z skorları lomber omurga için -0,012 ve toplam vücut için-0.338 azalmıştır. KMY Z skorlarında boy ve ağırlığa göre düzeltilme yapılmamıştır.

GS-US-104-0352 çalışmasında, tenofovir disoproksile maruz kalan 89 pediyatrik hastadan 8'i (%9) renal advers olaylar nedeniyle çalışmayı bırakmıştır. 5 gönüllüde (%5,6) klinik olarak proksimal renaltübülopati ile tutarlı laboratuvar bulguları olmuş, bunların 4'ü tenofovir disoproksil tedavisinisonlandırmıştır (medyan tenofovir disoproksil maruziyet 331. hafta).

Kronik hepatit B:haftada,tedavi grubunda immün-aktif hastalarınve

plasebo grubundaki hastaların %0'ında (0/32) HBV DNA < 400kopya/ml olmuştur. Plasebo grubunda %34'e (11/32) kıyasla, tenofovir disoproksil fumarat grubundakiimmün-aktif hastaların %75'i (21/28) 72. haftada normal ALT'ye ulaşmıştır.

72 hafta süren körleştirilmiş randomize tedaviden sonra, her bir gönüllü, 192. haftaya kadar, açık uçlu tenofovir disoproksil fumarat tedavisine geçebilirdi. 72. haftadan sonra, çift kör tenofovir disoproksilfumarat alan, ardından da açık uçlu tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllüler (TDF-TDF grubu)için virolojik baskılama devam etmiştir: TDF-TDF grubundaki gönüllülerin %86,5'inde (45/52), 192.haftada HBV DNA <400 kopya/ml olmuştur. Çift kör dönemde plasebo alan gönüllüler arasında, HBVDNA <400 kopya/ml olan gönüllülerin oranı, açık uçlu TDF tedavisi (PLB-TDF grubu) almayabaşlamalarından sonra belirgin şekilde yükselmiştir: PLB-TDF grubundaki gönüllülerin % 74,1'inde(40/54), 192. haftada HBV DNA <400 kopya/ml olmuştur.

TDF-TDF grubunda 192. haftada ALT normalizasyonu görülen gönüllülerin oranı, başlangıçta HBeAg-pozitif olanlarda %75,8 (25/33), başlangıçta HBeAg-negatif olanlarda ise %100 (2 gönüllüden2'si) olmuştur. TDF-TDF ve PLB-TDF gruplarında benzer oranlarda gönüllüler (sırasıyla %37,5 ve%41,7) 192. haftaya kadar anti-HBe'ye serokonversiyon deneyimlemiştir.

Tablo 8'de, Çalışma GS-US-174-0115'ten Kemik Mineral Yoğunluğu (KMY) verileri özetlenmiştir:

Tablo 8: Başlangıçta, 72. haftada ve 192. haftada Kemik Mineral Yoğunluğu

3elge Doğrulama Kodu: lZW56ak	- Bu belge, güvenli elektron Başlangıç		k-mrea-tre-m^danmışHr.- 72. hafta		192tilAMl-ffh
	TDF-TDF	PLB-TDF	TDF-TDF	PLB-TDF	TDF-TDF	PLB-TDF

Lomber omurga ortalama (SD) KMYZ-skorua	-0,42 (0,762)	-0,42 (0,762)	-0,49 (0,852)	-0,23 (0,893)	-0,37 (0,946)	-0,44 (0,92)
Başlangıç KMY Z-skorunaa görelomber omurgaortalama (SD)değişimi	UY	UY	-0,06 (0,32)	0,1 (0,378)	0,02 (0,548)	- 0,1 (0,543)
Tüm vücut ortalama (SD) KMY Z-skorua	-0,19 (1,11)	-0,23 (0,859)	-0,36 (1,077)	-0,12 (0,916)	-0,38 (0,934)	-0,42 (0,942)
Başlangıç KMY Z-skorunaa görelomber omurgaortalama (SD)değişimi	UY	UY	-0,16 (0,355)	0,09 (0,349)	-0,16 (0,521)	-0,19 (0,504)
Lomber omurga KMY'sinde en az%6'lık azalmab	UY	UY	%1,9 (1 gönüllü)	%0	%3,8 (2 gönüllü)	%3,7 (2 gönüllü)
Tüm vücut KMY'sinde en az%6'lık azalmab	UY	UY	%0	%0	%0	%1,9 (1 gönüllü)
Lomber omurga KMY'sindeortalama % artış	UY	UY	%5,14	%8,08	%10,05	%11,21
Tüm vücut KMY'sindeortalama % artış	UY	UY	%3,07	%5,39	%6,09	%7,22

UY: Uygulaması yoktur.

^a KMY Z-skorlarında boy ve vücut ağırlığına göre düzeltme yapılmamıştır ^b 72. haftaya kadar olan birincil güvenlilik sonlanım noktası

GS-US-174-0144 çalışmasında, kronik hepatit B'li 2 ila <12 yaşları arasındaki 89 HBeAg-negatif ve HBeAg-pozitif hasta, günde bir kez 6,5 mg/kg'dan maksimum 245 mg doza kadar tenofovir disoproksil(n=60) veya plasebo (n = 29) ile 48 hafta süresince tedavi edilmiştir. Gönüllüler, tarama sırasında HBVDNA > 105 kopya/ml (~ 4,2 log10 IU/ml) ve ALT >1,5 x normalin üst sınırı (ULN) değerleri iletenofovir disoproksil ile daha önce tedavi görmemiş olmalıdır. 48. haftada, tenofovir disoproksil tedavigrubundaki hastaların%77'sinde (60 hastanın 46'sı) ve plasebo grubundaki hastaların%7'sinde (29hastanın 2'si) HBV DNA < 400 kopya/ml (69 IU/ml) olarak belirlenmiştir. 48. haftada, tenofovirdisoproksil grubundaki hastaların % 66'sı (58 hastanın 38'i), plasebo grubundaki hastaların % 15'i (27hastanın 4'ü) ile karşılaştırıldığında ALT değerleri normalleşmiştir. 48. haftada, tenofovir disoproksilgrubundaki hastaların % 25'i (56 hastanın 14'ü) ve plasebo grubundaki hastaların % 24'ü (29 hastanın7'si) HBeAg serokonversiyonuna ulaşmıştır.

Tenofovir disoproksil ile tedaviye yanıt, daha önce tedavi görmemiş ve tedavi görmüş gönüllülerde karşılaştırılabilir olmuştur; 48. haftada tedavi görmemiş gönüllülerin % 76'sı (38/50), tedavi görmüşgönüllülerin % 80'i (8/10) HBV DNA < 400 kopya/ml'ye (69 IU/ml) ulaşmıştır. Tenofovir disoproksilile tedaviye yanıt, başlangıçta % 77 (43/56) HBeAg-pozitif ve % 75 (3/4) HBeAg-negatif olangönüllüler ile karşılaştırıldığında 48. haftada HBV DNA < 400 kopya/ml'ye (69 IU/ml) ulaşarak

B=HR^e1A^^-».^ego^!ii^fı?la8iiB8k^l5rd^&d?>^benzşsLolm^u5tul'_l HBV ^ess!ip^larⁱsfn^b|5!a?|®akLda^lım^ı. TD-F

ve plaseoo grupları arasında benzer olmuştur. Gönüllülerin Çoğu, genotip A ve B nin (her biri % 6,7)

daha düşük ve benzer sıklıkta olduğu genotip C (% 43,8) veya D (% 41,6) olmuştur. TDF grubuna randomize edilen sadece 1 gönüllü, başlangıçta genotip E idi. Genel olarak, tenofovir disoproksiletedavi yanıtları, genotip D enfeksiyonu (% 55) olan gönüllülerde düşük yanıt oranı ile A, B, C ve Egenotipleri için benzer olmuştur [gönüllülerin % 75 - % 100'ü 48. haftada HBV DNA < 400 kopya/ml(69 IU/ml)'ye ulaşmıştır].

Tablo 9'da, Çalışma GS-US-174-0144'ten Kemik Mineral Yoğunluğu verileri özetlenmiştir: Tablo 9: Başlangıçta ve 48. haftada Kemik Mineral Yoğunluğu

Başlangıç 48. hafta TDF PLB TDF PLB Lomber omurga ortalama (SD) KMYZ-skorua 0,02 (0,977) -0,29 (1,229) -0,11 (0,983) -0,11 (1,234) Başlangıç KMY Z-skorunaa görelomber omurgaortalama (SD)değişimi UY UY -0,12 (0,411) 0,14 (0,330) Tüm vücut ortalama (SD) KMY Z-skorua 0,11 (0,743) -0,05 (1,497) -0,34 (0,939) 0,2 (1,299) Başlangıç KMY Z-skorunaa görelomber omurgaortalama (SD)değişimi UY UY -0,18 (0,334) 0,22 (0,446) Lomber omurga KMY'sinde en az%6'lık azalmab UY UY % 18,3 (11 gönüllü) % 6,9 (2 gönüllü) Tüm vücut KMY'sinde en az%6'lık azalmab UY UY % 6,7 (4 gönüllü) %0 Lomber omurga KMY'sindeortalama % artış UY UY % 3,8 % 7,6 Tüm vücut KMY'sindeortalama % artış UY UY % 4,5 % 8,9

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Tenofovir disoproksil fumarat,in vivoolarak hızla tenofovir ve formaldehide dönüşen, suda çözünen ester yapısında bir ön ilaçtır.

Tenofovir, hücre içinde tenofovir monofosfata ve aktif bileşen tenofovir difosfata dönüşür.

Emilim:

HIV ile enfekte hastalara tenofovir disoproksil fumaratın oral uygulanmasından sonra, tenofovir

i^so'.^prohı^sikf^uı^^aratJ^?i^a ı^emjli^r^^e,^tsⁿRf^ovLr^edP,nü^ştürüi^ür.-_IHrvil^e i^ea^fek^tf,hast^aLa_g^raxi^yg^ecskclş_şfeir^likt®g^ecskclş_şfeir^likt®

irden çok tenofovir disoproksil fumarat dozu uygulanması, sırasıyla 326 (%36,6) ng/ml, 3324 (%41,2)

ng saat/ml ve 64,4 (%39,4) ng/ml olan ortalama (varyasyon katsayısı (CV) %'si) tenofovir Cmaks, EAAve Cmin değerleriyle sonuçlanmıştır. Serumda maksimum tenofovir konsantrasyonları, dozun açkarnına uygulanmasının ardından 1 saat içinde veya yiyecek ile alındığında iki saat içinde gözlenmiştir.Açlık durumundaki hastalarda tenofovir disoproksil fumarattan tenofovirin oral biyoyararlanımıyaklaşık %25'tir. Tenofovir disoproksil fumaratın yağ içeriği yüksek yemek ile emilimi, tenofovirEAA'sında yaklaşık %40 ve Cnıaks'ta yaklaşık %14'lük bir artışla oral biyoyararlanımı artırmıştır.Ancak, tenofovir disoproksil fumaratın hafif bir yiyecekle birlikte uygulanmasının tenofovirinfarmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisi olmamıştır. Tenofovir disoproksil fumaratın ilk dozundansonra, serumdaki medyan Cmaks 213 ila 375 ng/ml arasında değişmiştir.

Dağılım:

İntravenöz uygulama sonrasında, tenofovirin kararlı durum dağılım hacminin yaklaşık 800 ml/kg olduğu tahmin edilmektedir. Tenofovir disoproksil fumaratın oral uygulanmasından sonra tenofovir,böbrek, karaciğer ve bağırsak içeriği gibi birçok dokuya en yüksek konsantrasyonlarda dağılmaktadır(klinik öncesi çalışmalar). 0.01 ila 25 ^Aıg/ml tenofovir konsantrasyonu aralığında tenofovirin, plazmaveya serum proteinine

in vitro

protein bağlanması sırasıyla %0,7 ve %7,2'den daha azdır.

Biyotransformasyon:

İn vitroin vivoin vitro

ilaç metabolizmasını inhibeetmemiştir. 100 |imol/1 konsantrasyondaki tenofovir disoproksil fumarat, CYP1A1/2 substratmetabolizmasında küçük (%6) ancak istatistiksel olarak anlamlı bir azalmaya neden olmuştur. Diğerherhangibir CYP450 izoformu üzerinde etkisi yoktur. Bu verilere dayanarak, tenofovir disoproksilfumarat ve CYP450 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünleri kapsayan klinik olarak anlamlıetkileşimlerin görülmesinin olası olmadığı söylenebilir.

Eliminasyon:

Tenofovir hem glomerüler fıltrasyon hem de aktif tübüler sekresyon ile esas olarak böbreklerden atılır; intravenöz uygulama sonrasında idrarda atılan dozun yaklaşık %70-80'i değişmemiş haldedir. Toplamklerensin yaklaşık 230 ml/saat/kg (yaklaşık 300 ml/dak) olduğu tahmin edilmektedir. Renal klerensinise yaklaşık 160 ml/saat/kg (yaklaşık 210 ml/dak) olduğu tahmin edilmektedir ve glomerüler filtrasyonhızından fazladır. Bu da aktif tübüler sekresyonun tenofovir eliminasyonunun önemli bir bölümüolduğunu göstermektedir. Oral uygulamadan sonra, tenofovirin terminal yarılanma ömrü yaklaşık 12ila 18 saattir.

Çalışmalar, tenofovirin etkin tübüler sekresyon yolağının, organik anyon taşıyıcıları (hOAT) 1 ve 3 ile proksimal tübül hücresine alındığını ve birden çok ilaca dirençli protein 4 (MRP 4) ile idrara atıldığnıgöstermiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Tenofovirin farmakokinetiği, tenofovir disporoksil fumaratın 75-600 mg aşırı doz aralığından bağımsızdır ve herhangi bir doz seviyesinde tekrarlanan dozdan da etiklenmemiştir.

Hastalardaki karakteristik özelliklerYaşlılarda:

Yaşlılarda (65 yaş üstü) farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.

Cinsiyet:

Kadınlarda tenofovirin farmakokinetiği ile ilgili sınırlı veriler, cinsiyetin önemli bir etkisinin

olmadığını göstermektedir Bu b^elg^e> güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Etnik köken:

Farklı etnik gruplarda farmakokinetik özel olarak incelenmemiştir.Pediyatrik popülasyon:

HIV-1: Tenofovirin kararlı durum farmakokinetiği vücut ağırlığı > 35 kg olan 8 HIV-1 ile enfekte adolesan hastada (12 ile <18 yaş) değerlendirildi. Ortalama (± SD) Cks ve EAA sırasıyla 0,38 ± 0.13gg/ml ve 3.39 ± 1.22 gg • saat /ml'dır. Oral yoldan günlük 245 mg dozunda tenofovir disoproksil(fumarat olarak) doz alan adolesan hastalarda ulaşılan tenofovir maruziyeti, günlük 245 mg tenofovirdisoproksil (fumarat olarak) alan yetişkinlerle olan tenofovir maruziyetine benzerdir.

Kronik Hepatit B: Oral günlük tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) dozu alan HBV ile enfekte adolesan hastalardaki (12 ila < 18 yaş) kararlı durum tenofovir maruziyeti, günde bir keztenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) dozu alan yetişkinlerde elde edilen maruziyete benzerdir.

HBV ile enfekte ve maksimum doz 245 mg olmak üzere günlük 6,5 mg/kg vücut ağırlığı dozunda oral tenofovir disoproksil (tablet veya granül) alan 2 ila < 12 yaşındaki pediyatrik hastalarda elde edilentenofovir maruziyetinin, HIV-1 ile enfekte ve maksimum doz 245 mg olmak üzere günde bir kez 6,5mg/kg tenofovir disoproksil alan 2 ila < 12 yaşındaki pediyatrik hastalarda elde edilen maruziyetebenzer olduğu saptanmıştır.

12 yaşın altındaki veya böbrek yetmezliği olan çocuklarda tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) tabletler ile farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.Böbrek yetmezliği

Tenofovirin farmakokinetik parametreleri, başlangıç kreatinin klerensine (CrCl) göre tanımlanan çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan 40 HIV, hepatit B virüsü ile enfekte olmayan yetişkin hastalara tekdoz 245 mg tenofovir disoproksil uygulanmasından sonra belirlenmiştir (CrCl >80 ml/dak olduğundaböbrek fonksiyonu normal; CrCl = 50-79 ml/dak olduğunda hafif böbrek yetmezliği; CrCl = 30-49ml/dak olduğunda orta dereceli böbrek yetmezliği ve CrCl = 10-29 ml/dak olduğunda ciddi böbrekyetmezliği). Böbrek fonksiyonu normal hastalar ile kıyaslandığında, ortalama (%CV) tenofovirmaruziyeti, CrCl > 80 ml/dak olan hastalarda 2,185 (%12) ng.saat/ml'den, hafif, orta ve ciddi böbrekyetmezliği olan hastalarda sırasıyla 3,064 (%30) ng.saat/ml, 6,009 (%42) ng.saat/ml ve 15,985 (%45)ng.saat/ml'ye yükselmiştir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda artan doz aralıklı doz önerilerinin,normal böbrek fonksiyonu olan hastalarla karşılaştırıldığında böbrek yetmezliği olan hastalarda dahayüksek pik plazma konsantrasyonları ve daha düşük Ciseviyelerine yol açması beklenmektedir.Bunun klinik etkileri bilinmemektedir.

Hemodiyaliz gerektiren son dönem böbrek hastalığı bulunan hastalarda (CrCl < 10 ml/dak), diyaliz arasında 48 saat üzerinde ciddi anlamda artan tenofovir konsantrasyonları sırasıyla, ortalama Cks1,032 ng/ml ve ortalama EAAo-4842,857 ng.saat/ml'ye ulaşmıştır

245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) için doz aralığının, kreatinin klerensi <50 ml/dak. olan yetişkin hastalarda veya hali hazırda son dönem böbrek hastalığı bulunan ve diyalize ihtiyaç duyanhastalarda ayarlanması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2)

Kreatinin klerensi < 10 ml/dak olan, hemodiyalize girmeyen hastalarda ve peritonal veya diğer diyaliz şekillerinin uygulandığı hali hazırda son dönem böbrek hastalığı bulunan hastalarda tenofovirinfarmakokinetiği incelenmemiştir.

Böbrek hastalığı olan pediyatrik hastalarda tenofovirin farmakokinetiği incelenmemiştir. Doz önerisi yapmak için veri mevcut değildir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).Karaciğer Yetmezliği

Child-Pugh-Turcotte (CPT) sınıflandırmasına göre tanımlanan çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği

^Bebulunanf^£ffrV^: vfe^wh^fepafitⁱlB^zvfrg§ı^xile^Yenfkte^Fblmam?ş¹ffft^kfri^r'hastal^/a'rrtekⁱ3o2^v2^/45^liMg^kteWofovir

disoproksil fumarat uygulanmıştır. Tenofovirin farmakokinetiği, karaciğer yetmezliği olan hastalarda önemli oranda değişmemiştir, bu durum, bu hastalarda hiçbir doz ayarlamasına gerek olmadığını ortayakoymaktadır. Normal hastalarda tenofovirin ortalama (CV %'si) Cmaks ve EAAo-», değerleri sırasıyla223 (%34,8) ng/ml ve 2,050 (%50,8) ng.saat/ml 'dir; bu değerler, orta dereceli karaciğer yetmezliğibulunan hastalarda 289 (%46) ng/ml ve 2,310 (%43,5) ng.saat/ml ve şiddetli karaciğer yetmezliği olanhastalarda 305 (%24,8) ng/ml ve 2,740 (%44) ng.saat/ml'dir.Hücre içi farmakokinetik

Non-prolifere insan periferal kan mononükleer hücrelerinde (PBMC), tenofovir difosfatın yarılanma ömrü yaklaşık 50 saat iken, fitohemaglutininlerin uyardığı PBMC'lerde yarılanma ömrü yaklaşık 10saat olarak bulunmuştur.5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi güvenlilik farmakolojisi çalışmaları insanlar için özel bir tehlike olmadığını göstermiştir.

Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda yapılan tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında elde edilen bulgularda maruziyet seviyeleri, klinik maruziyet (klinik kullanımla ilişkili böbrek ve kemik toksisitesidahil) seviyesine eşit veya daha fazladır ve serum fosfat konsantrasyonunda azalma saptanmıştır.Kemik toksisitesi, osteomalazi (maymunlarda) ve düşük kemik mineral yoğunluğu (KMY) (sıçanlardave köpeklerde) olarak tanı almıştır. Genç erişkin sıçanlarda ve köpeklerde kemik toksisitesi pediyatrikveya yetişkin hastalardaki maruziyetin >5 katı maruziyetlerde gözlenmiş; kemik toksisitesi jüvenilenfekte maymunlarda subkutan dozlamayı takiben çok yüksek maruziyet düzeylerinde (hastalardakimaruziyetin >40 katı) meydana gelmiştir. Sıçan ve maymun çalışmalarında elde edilen bulgular,intestinal fosfat emiliminde maddeye bağlı bir azalma ile birlikte KMY'de potansiyel ikincil azalmaolduğunu göstermiştir.

Genotoksisite çalışmalarında in vitro fare lenfoma tayininde pozitif, Ames testinde kullanılan suşların birinde şüpheli ve primer sıçan hepatositlerindeki bir USD testinde zayıf pozitif sonuçlar eldeedilmiştir. Ancak in vivo fare kemik iliği mikronükleus tayininde negatiftir.

Sıçanlarda ve farelerde oral karsinojenite çalışmaları yalnızca farelerde çok yüksek dozda duodenal tümörleri sıklığının düşük olduğunu göstermiştir. Bu tümörlerin insanlarda görülmesi pek olası değildir.Sıçanlarda ve tavşanlarda üreme çalışmaları çiftleşme, doğurganlık, gebelik veya fetal parametrelerüzerine herhangi bir etkisi olmadığını göstermiştir. Ancak, tenofovir disoproksil fumarat maternalolarak toksik dozlarda peri-postnatal toksisite çalışmalarında yavruların hayatta kalma indeksini veağırlığını azaltmıştır.

Çevresel Risk Değerlendirmesi

Tenofovir disoproksil fumarat etkin maddesi ve onun ana dönüşüm ürünleri çevrede kalıcıdır.6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi Tablet çekirdeği için yardımcı maddeler:Tablet çekirdeği için yardımcı maddeler:

Mikrokristalin selüloz, Kroskarmelloz sodyum, Laktoz monohidrat (sığır sütü), Prejelatinize nişasta, silikon dioksit, talk, Magnezyum stearat.Film kaplama bileşenleri:

Laktoz monohidrat (sığır sütü), hipromelloz, titanyum dioksit, triasetin, FD&C Blue, İndigo karmin.6.2 Geçimsizlikler

^{Geçerli değil} Bu belge

6.3 Raf ömrü36 ay.6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Bu ürün saklamaya yönelik özel bir uyarı gerektirmemektedir.

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Nemden korunması için kutusunda saklayınız. Şişeyi sıkıca kapatınız.6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

TENOVİRAL, 30 veya 90 tablet içeren HDPE şişelerde bulunmaktadır.6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi ürünlerin kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.7. RUHSAT SAHİBİ

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Reşitpaşa Mah. Eski Büyükdere Cad. No:4 34467 Maslak / Sarıyer / İSTANBUL0212 366 84 000212 276 20 208. RUHSAT NUMARASI

234/739. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 24.08.201110. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ