Torisel 25 Mg/ml Iv İnfüzyonluk Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TORISEL® 25 mg/mL i.v. infüzyonluk çözelti içeren flakon

Steril

Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her konsantrat flakon 25 mg/mL (toplamda 30 mg) temsirolimus içerir.

Kullanım için hazırlandığında, çözelti 10 mg/mL temsirolimus içermektedir.

Yardımcı maddeler:Konsantre İnfüzyon Çözeltisi:

Her bir mL'de;

Susuz etanol (394,6 mg)

Propilen glikol (503,325 mg)

Konsantre İnfüzyon Çözeltisi İçin Seyreltici:

Her bir flakon çözücü (2,2 mL);

Susuz etanol (438 mg)

Propilen glikol (941 mg) içerir.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti içeren flakon.

Konsantre berrak, renksiz-açık sarı renkte çözeltidir, görünür partikül içermez.

Seyreltici berrak-hafif bulanık olabilen, açık sarı-sarı renkte çözeltidir, görünür partikül içermez.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

TORISEL, ilerlemiş renal hücreli karsinom tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

TORISEL antineoplastik ilaçların kullanımı konusunda deneyimli bir doktorun gözetimi altında uygulanmalıdır.

Öncelikle 10 mg/mL temsirolimus elde etmek için TORISEL konsantresi tedarik edilen flakonun içinden alınan 1,8 mL seyreltici ile seyreltilmelidir. Elde edilen çözeltidengereken miktar (10 mg/mL temsirolimus içerir) alınır ve hızla (%0,9) 9 mg/mLenjeksiyonluk sodyum klorür çözeltinin içinde enjekte edilir.

1

Hazırlama talimatları ve doğru dozlama için bölüm 6.6'ya bakınız.

Uygulama şekli:

TORISEL intravenöz olarak uygulanır. Dilüe edilerek uygulanmalıdır. Temsirolimusun her bir dozuna başlamadan yaklaşık 30 dakika önce intravenöz olarak 25 mg-50 mg arasındadifenhidramin (ya da benzer bir antihistaminik) verilmelidir. (Bkz. Bölüm 4.4)

Bu tedavi, hastanın tedaviden fayda sağlayamadığı veya beklenmeyen toksisite meydana geldiği zamana kadar sürdürülmelidir.

İlerlemiş renal hücreli karsinom için önerilen TORISEL dozu haftada bir kez 30-60 dakikalık sürede infüzyon olarak uygulanmak üzere 25 mg'dır (Bkz. Bölüm 6.6).

Şüphelenilen advers reaksiyonların kontrol altına alınması için temsirolimus tedavisinin geçici olarak kesilmesi ve/veya dozunun azaltılması gerekebilir. Şüphelenilen reaksiyon dozun geçiciolarak kesilmesi ile kontrol altına alınamıyorsa, TORISEL dozu 5 mg/hafta azaltılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

Temsirolimusun, pediyatrik hastalarda renal hücreli karsinom tedavisinde kullanımı bulunmamaktadır.

Temsirolimus; nöroblastom, rabdomiyosarkom ya da yüksek dereceli gliyomu olan pediyatrik hastalarda, mevcut verilere göre etkililiğinin yetersiz olması nedeniyle kullanılmamalıdır (Bkz.Bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalara özgü doz ayarlaması önerilmemektedir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda TORISEL için doz ayarlaması gerekmemektedir. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

TORISEL hepatik yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.4) Temsirolimus başlıca karaciğer yoluyla metabolize edilmektedir.

Hafif-orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan renal hücreli karsinom (RHK) hastalarında TORISEL için herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir. İleri derecedekaraciğer fonksiyon bozukluğu görülen ve başlangıçta trombosit sayısı >100 x 10⁹/l olan RHKhastalarında önerilen doz 10 mg'dır. Haftada bir kez 30-60 dakikalık bir sürede I.V. infüzyonile verilir. (Bkz. Bölüm 5.2)

4.3. Kontrendikasyonlar

Temsirolimus veya onun metabolitlerine (sirolimus dahil) veya içerisinde bulanan maddelerden birine ya da polisorbat 80'e aşırı duyarlılığı olduğu bilinenlerde kontrendikedir.

2

Temsirolimus, bilirubin düzeyi >1,5 x NÜS (normalin en üst sınırı) olan Mantle Hücreli Lenfoma hastalarında kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Geriyatrik popülasyon

Faz 3 renal hücreli karsinom çalışmasının sonuçlarına dayanılarak, yaşlı hastalarda (>65 yaş) ödem, diyare ve pnömoni gibi bazı istenmeyen etkilerin ortaya çıkma olasılığının daha fazlaolduğu söylenebilir.

Pediyatrik popülasyon:

Güvenliliğe ilişkin deneyimin yetersiz olması nedeniyle, pediyatrik hastalarda kullanılması tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.2, 4.8 ve 5.1).

Böbrek yetmezliği

Temsirolimusun böbrek ile atılımı ihmal edilebilir düzeydedir. Değişik seviyede böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışma yapılmamıştır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). TORISELhemodiyalize giren hastalarda çalışılmamıştır.

İlerlemiş renal hücreli karsinom nedeniyle temsirolimus alan ve/veya daha-önceden böbrek yetmezliği olup temsirolimus uygulanan hastalarda böbrek yetmezliği (fatal sonuçlananlardahil) gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Temsirolimus başlıca karaciğer yoluyla atılmaktadır. Karaciğer fonksiyonları normal veya bozulmuş olan ve ilerlemiş maligniteleri bulunan 110 hastada yürütülen açık etiketli bir faz Idoz yükseltme çalışmasında, yüksek aspartat aminotransferaz (AST) veya bilirubin seviyeleriolan hastalarda temsirolimus ve metaboliti olan sirolumus konsantrasyonları yükselmiştir.Temsirolimus tedavisine başlamadan önce ve sonrasında periyodik olarak AST ve bilirubinseviyelerinin ölçülmesi önerilir. Orta ve şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalarda ölümvakaları oranında yükselme gözlenmiştir. Ölüm vakaları, hastalığın ilerlemesine bağlı olaylarıiçermektedir fakat karaciğer bozukluğu ile nedensel ilişki göz ardı edilemez.

Faz I çalışmaya dayanarak, başlangıç platelet sayımı >100 x 10⁹/l olan ve hafif ila orta derecede karaciğer bozukluğu (AST'de herhangi bir anormallik ile birlikte NÜS'ünün 3 katına kadaryükselmiş olan bilirubin düzeyi ya da Child-Pugh sınıfı A veya B) olan RHK hastalarındatemsirolimus dozunun ayarlanması önerilmemektedir. İleri derecede karaciğer fonksiyonbozukluğu ve RHK görülen (AST'de herhangi bir anormallik ile birlikte NÜS'ünün 3 katındandaha fazla bilirubin veya Child-Pugh sınıfı C) başlangıçta trombosit sayısı >100 x 10⁹/l olanhastalarda önerilen doz 10 mg'dır. Haftada bir kez 30-60 dakikalık bir sürede intravenözinfüzyon ile verilir (Bkz. Bölüm 4.2).

İntraserebral kanama

Merkezi sinir sistemi tümörleri olan (primer MSS tümörleri veya metastazlar) ve/veya antikoagülan tedavi uygulanmakta olan hastalarda, temsirolimus tedavisi sırasında intraserebralkanama (fatal sonuçlananlar dahil) gelişme riski yüksektir.

3

Anemi

RCC hastalarında anemi vakaları raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.8). Tam kan sayımı temsirolimus ile tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında periyodik olarak önerilir.

Enfeksiyonlar

Hastaların bağışıklık sistemleri baskılanabilir, dolayısıyla fırsatçı enfeksiyonlar da dahil, enfeksiyon oluşumu açısından dikkatle gözlenmelidir. Çoğunluğu temsirolimus ile birliktekortikosteroid veya diğer immünosupresan ajan kullanan hastalarda olmak üzere, bazılarıölümcül sonuçlanan

Pneumocystis jiroveci

pnömonisi (PCP) gözlenmiştir. Kortikosteroid veyadiğer immünosupresan ajanları kullanma gereksinimi bulunan hastalarda, PCP profilaksisidüşünülmelidir.

Katarakt

Interferon-a (IFN-a) ve temsirolimusu beraber kullanan bazı hastalarda katarakt gözlenmiştir.

Aşırı duyarlılık/infüzyon reaksiyonları

Cilt kızarması, göğüs ağrısı, nefes almada güçlük, hipotansiyon, solunumun durması, bilinç kaybı, aşırı duyarlılık ve anafilaksiyi kapsayan fakat bunlarla sınırlı olmayan aşırıduyarlılık/infüzyon reaksiyonları temsirolimus uygulaması ile ilişkilendirilmiştir (bazenyaşamı tehdit eden nadiren de öldürücü olan reaksiyonları içerir) (Bkz. Bölm 4.8). Bureaksiyonlar, ilk infüzyonun başlangıcında görülebildiği gibi, aynı zamanda takip edeninfüzyonlarla da görülebilmektedir. Hastaların, infüzyonun başlangıcından itibaren takipedilmesi gerekir ve uygun destekleyici bakım hazır olmalıdır. TORISEL infüzyonunun, şiddetliinfüzyon reaksiyonları görülen tüm hastalarda kesilmesi ve uygun bir tıbbi tedavinin yapılmasıgerekir. Şiddetli veya yaşamı tehdit eden reaksiyonları olan hastalarda, temsirolimustedavisinden önce bir yarar-risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Temsirolimus öncesi difenhidramin (antihistaminik) uygulamasına rağmen TORISEL infüzyonu sırasında hastada aşırı duyarlılık reaksiyonu gelişirse, infüzyon durdurulmalı vehasta en az 30-60 dakika arası (reaksiyonun şiddetine bağlı olarak) gözlem altında tutulmalıdır.Doktorun takdirine göre, TORISEL infüzyonuna tekrar başlamadan yaklaşık 30 dakika önce,daha önce uygulanmadıysa Hı-reseptör antagonisti (örneğin difenhidramin veya benzer birantihistamin) ve/veya H2-reseptör antagonisti (örneğin intravenöz famotidin 20 mg veyaintravenöz ranitidin 50 mg) uygulanarak tedaviye devam edilebilir. Her ne kadar bu durumdakortikosteroid tedavisinin etkililiği belirlenmemiş olsa da, kortikosteroid verilmesidüşünülebilir. İnfüzyon hızı azaltılmalı (60 dakikaya kadar) ve 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorürsolüsyonuna TORISEL eklenmesini takiben 6 saat içerisinde tamamlanmalıdır.

İntravenöz temsirolimus infüzyonuna başlamadan önce hastalara antihistaminik uygulanması önerildiğinden, temsirolimus herhangi bir antihistaminiğe aşırı duyarlılığı olduğu bilinenhastalarda veya başka tıbbi sebeplerle antihistaminik alamayan hastalarda dikkatleuygulanmalıdır.

Anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar, anjiyoödem, eksfolyatif dermatit ve hipersensitivite vasküliti dahil hipersensitivite reaksiyonları sirolimusun oral kullanımı ile ilişkilendirilmiştir.

Hiperglisemi / Glukoz intoleransı /Diabetes mellitus

Hastalar, diyabetli olsun ya da olmasın TORISEL kullanımının kan glukoz seviyesinde artışla ilişkilendirildiğine dair bilgilendirilmelidir. Renal hücreli karsinomda yapılan faz 3 birçalışmada hastaların %26'sında istenmeyen etki olarak hiperglisemi bildirilmiştir. Bu durum,

4

insülin ve/veya oral hipoglisemik ajan tedavisine başlanması veya dozunun artırılması gereğini doğurabilir.

Hastalar aşırı susama veya idrar hacminde veya idrara çıkma sıklığında artış olursa, bu durumu bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır.

İnterstisiyel akciğer hastalığı

Haftalık intravenöz TORISEL alan hastalarda nadiren fatal olabilen, spesifik olmayan interstisiyel pnömoni vakaları görülmüştür. Bilgisayarlı tomografi taraması veya akciğerröntgeninde pnömoni tespit edilen bazı hastalarda semptom görülmemiştir veya minimumsayıda görülmüştür. Diğerlerinde, nefes almada güçlük, öksürük ve ateş gibi semptomlargözlenmiştir. Bazı hastalarda TORISEL'in kesilmesi veya kortikosteroidler ve/veyaantibiyotikler ile tedavi gerekmiş, bazı hastalarda ilave bir müdahale yapılmaksızın tedaviyedevam edilmiştir. Temsirolimus tedavisine başlanmadan önce hastaların bilgisayarlı tomografitaraması veya akciğer grafisi aracılığıyla temel radyografik değerlendirmelerden geçmeleriönerilir. Bu değerlendirmeler solunum semptomları yokluğunda dahi düzenli olarakyapılmalıdır.

Hastaların klinik solunum semptomları açısından yakından takibi önerilir. Ayrıca hastalar herhangi yeni bir solunum semptomu gelişir veya var olan kötüleşirse hemen bildirmelerikonusunda uyarılmalıdır. Klinik açıdan önemli solunum semptomları gelişirse, semptomlariyileşene ve pnömoni ile ilgili radyografik bulgular düzelene kadar temsirolimus tedavisininkesilmesi düşünülmelidir. PCP gibi fırsatçı enfeksiyonlar ayırıcı tanıda göz önündebulundurulmalıdır. Kortikosteroid ve/veya antibiyotiklerle ampirik tedavi düşünülebilir.Kortikosteroid tedavisi gereksinimi bulunan hastalarda, PCP profilaksisi düşünülmelidir.

Hiperlipidemi

Renal hücreli karsinom hastalarında TORISEL kullanımı serum trigliseritlerinde ve kolesterolde artışla ilişkilendirilmiştir. RHK klinik çalışma 1'de, hastaların %27'sindeistenmeyen etki olarak hiperlipidemi bildirilmiştir. Bu durum lipit düşürücü ajan tedavisinebaşlanması veya dozunun artırılması gereğini doğurabilir. Serum kolesterol ve trigliseritseviyeleri TORISEL ile tedaviden önce ve tedavi boyunca ölçülmelidir. Temsirolimusunhiperlipidemi ile bilinen ilişkisi miyokardiyal enfarktüse yatkınlığa sebep olabilir.

Yaraların iyileşmesinde komplikasyonlar

TORISEL kullanımı yaraların iyileşmesinde anormallik ile ilişkilendirilmiştir. Dolayısıyla, cerrahi müdahale öncesinde, esnasında veya sonrasında TORISEL kullanımına dikkatedilmelidir.

Malignite

Lenfoma ve özellikle derideki diğer malignitelerin olası gelişimi immünosüpresyonun bir sonucu olabilir. Genel olarak deri kanseri riski artmış olan hastalar için güneş ışığına veultraviyole (UV) ışığa maruziyet, koruyucu kıyafetler giyerek ve yüksek koruyuculu güneşkremi kullanılarak en aza indirilmelidir.

Temsirolimusun sunitinib ile eş zamanlı kullanımı

Temsirolimus ve sunitinib kombinasyonu, doz sınırlayıcı toksisite ile sonuçlanmıştır. Bir faz I çalışmanın ilk kohortunda, haftada 15 mg intravenöz temsirolimus ve günde 25 mg oralsunitinib (1-28 günler arasındaki tedavinin ardından 2-haftalık dinlenme dönemi) alan 3

5

hastadan 2'sinde, doz-sınırlayıcı toksisite (grade 3/4 erdemli makülopapüler döküntü, hospitalizasyon gerektiren gut/selülit) gözlenmiştir.

Anjiyotensin-dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ve /veya kalsiyum kanal blokörlerinin eş zamanlı kullanımı

Eş zamanlı olarak temsirolimus ve ADE inhibitörleri (örn. ramipril) ve/veya kalsiyum kanal blokörleri (örn. amlodipin) alan bazı hastalarda anjiyonörotik ödem-benzeri reaksiyonlar(tedaviye başlandıktan iki ay sonra ortaya çıkan gecikmiş reaksiyonlar dahil) gözlenmiştir. Busebeple bu tür kullanımlarda dikkatli olunmalıdır (Bkz Bölüm 4.5 ve 4.8).

CYP3A metabolizmasını indükleyen ajanlar

Karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, rifampisin ve St. John's Wort (sarı kantaron/

Hypericum perforatum)

CYP3A4/5'in güçlü indükleyicileridir ve etkin madde temsirolimus ve metabolitisirolimusun etkililiğini azaltabilirler. Dolayısıyla, renal hücreli karsinomu olan hastalardaCYP3A4/5 indüksiyonu potansiyeli olan ajanlar ile birlikte 5-7 günden daha uzun sürelitedaviden kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

CYP3A metabolizmasını inhibe eden ajanlar

Proteaz inhibitörleri (nelfinavir, ritonavir), antifungaller (itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol) ve nefazodon gibi ajanlar güçlü CYP3A4 inhibitörleridir ve etkin maddetemsirolimus ve metaboliti sirolimusun kan konsantrasyonlarını yükseltebilirler. Dolayısıyla,CYP3A4 inhibisyonu potansiyeli olan ajanlar ile birlikte tedaviden kaçınılmalıdır. Ortadüzeyde CYP3A4 inhibitörleri ( örn. aprepitant, eritromisin, flukonazol, verapamil ve greyfurtsuyu) ile eş zamanlı tedavi, ancak 25 mg almakta olan hastalarda ve dikkatli olarak uygulanmalıve 25 mg'dan daha yüksek temsirolimus dozları almakta olan hastalarda, eş zamanlıkullanımdan kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5). CYP3A4 inhibisyon potansiyeli olmayan ajanlarile alternatif tedaviler düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

P-glikoproteini etkileyen ajanlar

mTOR inhibitörlerinin P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri ile birlikte kullanımı, mTOR inhibitörünün kan seviyelerini artırabilir. Temsirolimus, P-glikoproteini inhibe eden ilaçlarlabirlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Hastanın klinik durumu yakından izlenmelidir.Temsirolimus dozunun ayarlanması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5).

Aşılamalar

İmmünosüpresanlar aşı cevabını etkileyebilir. TORİSEL tedavisi sırasında aşı daha az etkili olabilir. TORISEL ile tedavi sırasında canlı aşıların kullanımından kaçınılmalıdır. Canlı aşıörnekleri arasında, kızamık, kabakulak, kızamıkçık, oral çocuk felci, Bacillus Calmette-Guerin(BCG), sarıhumma, suçiçeği ve TY21a tifo aşıları yer almaktadır.

Yardımcı maddelerEtanol

Bu tıbbi ürünün toplam hacminin (1,2 mL konsantre infüzyon çözeltisi ve 1,8 mL seyrelticisi birlikte) %35'i etanoldür; ki bu da her doz için, 0,693 g etanole karşılık gelmektedir. Bu orandoz başına 18 mL biraya 7 mL şaraba eşittir. 175 mg gibi yüksek dozda temsirolimus alanhastaların 4,85 g etanol alma ihtimalleri vardır (bu oran doz başına 122 mL biraya veya 49 mlşaraba eşittir). Alkol bağımlığı olanlar için zararlı olabilir.

Günlük maksimum tek doz kullanımına dayalı etanol maruziyetinin bir örneği aşağıdaki gibidir:

6

• 175 mg gibi yüksek dozda temsirolimus alan 70 kg bir hastanın maruz kaldığı alkolmiktarı 69,32 mg/kg'dır bu da kandaki kan alkol konsantrasyonunun 11,5 mg/100ml'ye kadar çıkmasına sebep olur.

Karşılaştırma yapılırsa, bir kadeh şarap veya 500 mL bira içen bir yetişkinin kan alkol konsantrasyonu muhtemelen yaklaşık 50 mg/100 mL olacaktır.

Bu ilaçtaki etanol miktarının yetişkinler ve ergenler üzerinde bir etkisi olması muhtemel değildir ve çocuklardaki etkilerinin fark edilmesi pek olası değildir. Yenidoğanlarda ve küçükçocuklarda somnolans gibi bazı etkileri olabilir.

Bu tıbbi üründeki etanol içeriği, etanolle ilişkili yan etki açısından daha yüksek risk altında olabilecek aşağıdaki hasta gruplarında dikkatle değerlendirilmelidir:

• Hamile veya emziren kadınlar (Bkz. Bölüm 4.6)

• Alkol bağımlığı olan hastalar.

Bu durum hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır. Bu ilacın içindeki alkol diğer ilaçlarınetkisini değiştirebilir.

Propilen glikol

TORISEL propilen glikol içermektedir (Bkz. Bölüm 2). Günlük maksimum tek doz kullanımına dayalı propilen glikol maruziyetinin örneği olarak; 175 mg gibi yüksek dozda temsirolimus alan70 kg bir hastanın maruz kaldığı propilen glikol miktarı 50,33 mg/kg/gün'dür.

>50 mg/kg/gün dozunda propilen glikole alan karaciğer ve/veya böbrek fonksiyonları hasar görmüş hastalar için ozmolar ve/veya anyon açığı ölçümleri dahil olmak üzere medikalgözlem yapılmalıdır. Propilen glikol ile ilişkilendirilen renal disfonksiyon (akut tüp nekrozu),akut renal yetmezlik ve karaciğer disfonksiyonu gibi çeşitli yan etkiler rapor edilmiştir.

Propilen glikol içeren ürünlere ve alkol dehidrojenazın diğer substratları (örn. etanol) ile birlikte kullanımına uzun süre maruziyeti olan özellikle karaciğer veya böbrek yetmezliği olanhastalarda, propilen glikol birikmesi ve toksisitesi riskinde artış olur.

Yenidoğanlarda >1 mg/kg/gün propilen glikol dozu ciddi yan etkilere neden olabilirken, 5 yaşından küçük çocuklarda >50 mg/kg/gün dozu yan etkilere neden olabilir ve sadece vakabazında uygulanmalıdır.

Hamile veya emziren kadınlara >50 mg/kg/gün propilen glikol uygulanması sadece vaka bazında değerlendirilir (bkz. Bölüm 4.6).

Bu ilacın içindeki alkol miktarı araç ve makine kullanma kabiliyetine zarar verebilir (Bkz. Bölüm 4.7)

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnız yetişkinlerde yapılmıştır.

Temsirolimus'un sunitinib ile eş zamanlı kullanımı

Temsirolimus ve sunitinib kombinasyonu, doz-sınırlayıcı toksisite ile sonuçlanmıştır. Bir faz I çalışmanın ilk kohortunda, haftada 15 mg intravenöz temsirolimus ve günde 25 mg oral

7

sunitinib (1-28 günler arasındaki tedavinin ardından 2-haftalık dinlenme dönemi) alan 3 hastadan 2'sinde, doz-sınırlayıcı toksisite (grade 3/4 eritemli makülopapüler döküntü,hospitalizasyon gerektiren gut/selülit) gözlenmiştir (Bkz Bölüm 4.4).

Anjiyotensin-dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ve /veya kalsiyum kanal blokörlerinin eş zamanlı kullanımı

Eş zamanlı olarak temsirolimus veya diğer mTOR inhibitörleri ve ADE inhibitörleri (örn. ramipril) ve/veya kalsiyum kanal blokörleri (örn. amlodipin) alan bazı hastalarda anjiyonörotiködem-benzeri reaksiyonlar (tedaviye başlandıktan iki ay sonra ortaya çıkan gecikmişreaksiyonlar dahil) gözlenmiştir (Bkz Bölüm 4.4 ve 4.8).

CYP3A metabolizmasını indükleyen ajanlar

TORISEL'in, güçlü bir CYP3A4/5 indükleyicisi olan rifampisin ile birlikte uygulanmasının, intravenöz uygulamadan sonra temsirolimus maksimum konsantrasyon (Cmaks) ve eğri altındaalan (EAA) üzerine anlamlı etkisi olmamıştır, ancak yalnız temsirolimus tedavisiylekarşılaştırıldığında sirolimusun Cmaks'ını %65 ve EAA'ını ise %56 oranında azaltmıştır.Dolayısıyla, CYP3A4/5 indüksiyonu potansiyeli olan ajanlar (karbamazepin, fenobarbital,fenitoin, rifampisin, St.John's Wort) ile birlikte tedaviden kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

CYP3A metabolizmasını inhibe eden ajanlar

5 mg temsirolimusun güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile birlikte uygulanmasının, temsirolimus Cmaks ve EAA üzerine anlamlı etkisi olmamıştır; ancak sirolimusEAA 3,1 kat artmış ve EAAtoplam (temsirolimus + sirolimus) tek başına temsirolimus tedavisinegöre 2,3 kat artmıştır. Sirolimus bağlanmamış konsantrasyonları üzerindeki etkibelirlenmemiştir, ancak kırmızı kan hücrelerine olan doyurulabilir bağlanmadan dolayı buetkinin tüm kan konsantrasyonu üzerine olan etkiden daha büyük olması beklenir. Etki aynızamanda 25 mg dozda daha fazla söylenebilir. Bu yüzden CYP3A4 aktivitesinin güçlüinhibitörü olan maddeler (örneğin, nelfinavir, ritonavir, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol)ve nefazodon) sirolimus kan konsantrasyonlarını artırmaktadır. TORISEL ve güçlü CYP3A4inhibisyonu potansiyeli olan ajanların birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm4.4).

Orta düzeyde CYP3A4 inhibitörleri (örn., diltiazem, verapamil, klaritromisin, eritromisin, aprepitant, amidaron) ile eş zamanlı tedavi, sadece 25 mg almakta olan hastalarda ve dikkatliolarak uygulanmalı ve 25 mg'dan daha yüksek temsirolimus dozları almakta olan hastalarda eşzamanlı kullanımdan kaçınılmalıdır.

Kannabidiol (P-gp inhibitörü)

Kannabidiol ile birlikte kullanım sırasında diğer mTOR inhibitörlerinin kan düzeylerinde artış rapor edilmiştir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada kannabidiolün oral yoldanuygulanan başka bir mTOR inhibitörü ile birlikte uygulanması, kannabidiol tarafından bağırsakP-gp akışının inhibisyonu nedeniyle hem Cmaks hem de EAA için mTOR inhibitörünemaruziyette yaklaşık 2.5 kat artışa yol açmıştır. Temsirolimusun

in vitro

olarak P-gp için birsubstrat olduğu gösterilmiştir. Kannabidiol ve temsirolimus birlikte uygulandığında dikkatliolunmalı, yan etkiler yakından izlenmeli ve gerektiğinde temsirolimus dozu ayarlanmalıdır(bkz. Bölüm 4.2 ve 4 4).

CYP3A4/5 ve CYP2D6 tarafından metabolize edilen ilaçlarla etkileşimler

23 sağlıklı gönüllüde desipraminin (bir CYP2D6 substratı) konsantrasyonu 25 mg temsirolimus

ile beraber kullanıldığında etkilenmemiştir. Aralıklı alınan numuneler baz alınarak yapılan

8

popülasyon farmakokinetik analizi sonucu temsirolimus CYP2D6 substratı olan desipraminin EAA ve Cmaks değerleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki göstermemiştir. TemsirolimusCYP2D6 tarafından metabolize edilen ajanlar ile birlikte uygulandığında klinik olarak anlamlıbir etki beklenmemektedir.

75 mg veya 175 mg temsirolimus dozunun CYP3A4/5 substratı üzerine etkisi çalışılmamıştır. Fakat insan karaciğer kromozomunda yapılan

in vitro

çalışmaları takiben yapılan fizyolojiktemelli farmakokinetik modelleme 175 mg temsirolimus uygulamasının ardından elde edilenkan konsantrasyonunun büyük bir olasılıkla CYP3A4/5'in ilgili inhibisyonunayönlendireceğini belirtir (Bkz. Bölüm 5.2). Bu sebeple 175 mg temsirolimusun CYP3A4/5 ilemetabolize edilen diğer ürünlerle ve dar terapötik indeksi olan ürünlerle birlikte kullanılmasısırasında dikkatli olunmalıdır.

P-glikoprotein substratı olan ilaçlarla etkileşimler

Bir

in vitroin vivoin vitro

bulguları desteklemekte ve adversetkilerin görülme riskinin arttığını göstermektedir. Bu nedenle, temsirolimus ile P-glikoprotein(P-gp) substratları (digoksin, vinkristin, kolşisin, dabigatran, lenalidomid ve paklitaksel gibi)birlikte uygulandığında, advers etkiler yakın takip edilmelidir.

Amfifilik ajanlar

Temsirolimus sıçanlarda fosfolipidozis ile ilişkilendirilmiştir. Temsirolimus verilen fare veya maymunlarda ya da temsirolimus tedavisi gören hastalarda fosfolipidozis görülmemiştir.Temsirolimus verilen hastalarda fosfolipidozis bir risk olarak gösterilmemiş olmasına rağmen,temsirolimusun amiodaron veya statinler gibi diğer amfifilik ajanlarla birlikte verilmesiamfifilik pulmoner toksisite riskini arttırabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Gebe kadınlarda temsirolimus kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Erken hamilelikte potansiyel maruz kalma ile ilgili risk bilinmediğinden çocuk sahibi olma yaşındaki kadınların TORISEL kullanırken hamile kalmamaları tavsiye edilir. Bu dönemdetıbbi olarak kabul gören bir gebelikten korunma yöntemi kullanılmalıdır.

Eşinin gebe kalma ihtimali bulunan ve TORISEL kullanan erkekler, tedavi süresince tıbbi olarak kabul gören bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdır (Bkz. Bölüm 5.3).

9

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda temsirolimus kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi göstermiştir. Hayvanlarda yapılan üreme çalışmalarında temsirolimus sıçan vetavşanlarda mortalite ve fetus ağırlığında azalma (iskelet sisteminde gecikmeler ile bağlantılı)ile kendini gösteren embriyo/fetotoksisiteye sebep olmuştur. Tavşanlarda teratojenik etki(omfalosel) görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3).

İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir. TORISEL, gebelik döneminde, anneye olan potansiyel yarar, embriyo/fetüs için potansiyel riskten fazla değilse kullanılmamalıdır.TORISEL ile tedavi sırasında hasta gebe kalırsa, doktoru tarafından alternatif seçenekler vetemsirolimusun gelişmekte olan embriyo/fetusa potansiyel riskleri konusunda detaylı olarakaydınlatılmalıdır.

Bu ilacın etanol içeriği de gebe kadınlar için dikkate alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

TORISEL, propilen glikol içerir. Propilen glikolün hayvanlarda veya insanlarda üreme veya gelişimsel toksisiteye neden olduğu gösterilmemiştir, ancak fetüse ulaşabilir. Gebe kadınlara>50 mg/kg/gün propilen glikol uygulaması, yalnızca vaka bazında değerlendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

Temsirolimusun insan sütüne geçtiğine dair bilgi yoktur. Temsirolimusun süte geçişi hayvanlarda incelenmemiştir. Bunun yanında temsirolimusun ana metaboliti olan sirolimusemziren sıçanlarda süte geçmektedir. Pek çok ilaç insan sütüne geçtiğinden ve temsirolimusuninsan sütüne geçmesinin etkileri incelenmediğinden, TORISEL alırken, kadınlar emzirmeyidurdurmalıdır.

Bu ilacın etanol içeriği de emziren kadınlarda dikkate alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

TORISEL, propilen glikol içerir. Propilen glikolün hayvanlarda veya insanlarda üreme veya gelişimsel toksisiteye neden olduğu gösterilmemiştir, ancak sütte bulunmuştur ve emzirilen birbebek tarafından ağız yoluyla alınabilir. Emziren kadınlara >50 mg/kg/gün propilen glikoluygulaması, yalnızca vaka bazında değerlendirilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Erkek sıçanlarda fertilitenin azaldığı, geriye dönüşlü olarak sperm sayısının azaldığı gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Temsirolismusun mevcut kanıtlara göre araç ve makine kullanma kabiliyeti üzerinde bilinen bir etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.

İntravenöz 175 mg gibi yüksek dozlarda alındığında, ürünün içerdiği alkol miktarı araç ve makine kullanma kabiliyetinizi etkileyebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

TORİSEL'in klinik araştırmalarında en sık gözlenen advers etkiler, hipersensitivite/infüzyon reaksiyonları (bazı yaşamı tehdit edici ve seyrek ölümcül reaksiyonlar dahil),

10

hiperglisemi/glukoz intoleransı, enfeksiyonlar, interstisiyel akciğer hastalığı (pnömonit), hiperlipidemi, intrakraniyal hemoraji, böbrek yetmezliği, intestinal perforasyon, yaralarıniyileşmesinde komplikasyonlar, trombositopeni, nötropeni (febril nötropeni dahil) ve pulmonerembolidir.

Ruhsatlandırma çalışmalarında hastaların en az %20'sinde gözlenen advers etkiler anemi, bulantı, döküntü (döküntü, pruritik döküntü, makulopapüler döküntü, pustular döküntü dahil),iştahta azalma, ödem, asteni, bitkinlik, trombositopeni, diyare, pireksi, epistaksis, mukozalinflamasyon, stomatit, kusma, hiperglisemi, hiperkolesterolemi, disguzi, prurit, öksürme,enfeksiyon, pnömoni ve dispnedir.

Temsirolimus ve IFN-a kombinasyonu alan bazı hastalarda katarakt gözlemlenmiştir.

Faz 3 çalışmaların sonuçlarına dayanılarak, yaşlı hastalarda yüz ödemi, pnömoni, plevral efüzyon, anksiyete, depresyon, insomnia, dispne, lökopeni, lenfopeni, miyalji, artralji, aguzi,sersemlik, üst solunum yolu enfeksiyonu, mukozit ve rinit bazı istenmeyen etkilerin ortayaçıkma olasılığının daha fazla olduğu söylenebilir.

İlerlemiş renal hücreli karsinom hastaları ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenen ciddi advers etkiler, anafilaksi, yara iyileşmesinde bozulma, ölümcül böbrek yetmezliği ve pulmonerembolidir.

Spesifik reaksiyonların oluşması durumunda alınması gereken uygun aksiyonlar dahil olmak üzere ciddi advers reaksiyonlarla ilgili ek bilgiler için Bölüm 4.4'e bakınız.

Faz 3 çalışmalarında renal hücreli karsinom hastalarında bildirilen advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına, sıklık kategorisine ve şiddetinin derecesine göre listelenmektedir. Sıklıkkategorileri şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>l/10); yaygın (>l/100 ile <1/10); yaygınolmayan (>l/1000 ile <1/100); seyrek (>l/10.000 ile <1/1000); çok seyrek (<1/10.000);bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her frekans grubunda, ciddiyetinazalması amacıyla advers reaksiyonlar sunulmuştur.

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Bakteriyel ve viral enfeksiyonlar (enfeksiyon, viral enfeksiyon, selülit,

herpes zoster, oral herpes, influenza, herpes simpleks, oftalmik herpes zoster, herpes virüs enfeksiyonu, bakteriyel enfeksiyon, bronşit*, apse,yara enfeksiyonu, operasyon sonrası yaralarda enfeksiyon, ), pnömoni^a(interstisiyel pnömoni dahil)

Yaygın: Sepsis* (septik şok dahil), kandidiyaz (oral ve anal kandidiyaz dahil) ve

fungal enfeksiyon/fungal deri enfeksiyonları, idrar yolu enfeksiyonları (sistit dahil), üst solunum yolu enfeksiyonu, sinüzit, rinit, folikülit, farenjitYaygın olmayan:Larenjit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Nötropeni, anemi, trombositopeni**

Yaygın: Lökopeni**, lenfopeni.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Hipersensitivite reaksiyonları/ ilaç hipersensitivitesi

11

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hiperglisemi, hiperkolesterolemi, hipokalemi, hipertrigliseridemi, iştahta

azalma

Yaygın: Hipofosfatemi, diabetesmellitus, dehidratasyon, hipokalsemi,

hiperlipidemi

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın: İnsomnia.

Yaygın: Depresyon, anksiyete.

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Disguzi (tat almada bozukluk), baş ağrısı

Yaygın: Aguzi (tat alma duygusunu kaybetme), sersemlik, parestezi, somnolans

Yaygın olmayan: İntrakraniyal kanama

Göz hastalıkları

Yaygın: Konjunktivit (konjunktivit ve lakrimal hastalık dahil)

Yaygın olmayan: Göz hemorajisi***

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Perikardiyal efüzyon

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon, venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, venöz

tromboz dahil), tromboflebit.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Dispne^a, öksürük, epistaksis**

Yaygın: Plevral efüzyon^a,b, interstisiyel akciğer hastalığı^a****

Yaygın olmayan: Pulmoner emboli^a

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, ishal, karınağrısı,kusma,stomatit, kabızlık

Yaygın: Gastrointestinal hemoraji(anal,rektal, hemoroidal,dudakveağız

hemorajisi, gingival kanama dahil), gastrit**, disfaji, abdominal distansiyon, gingivit, ağızda ağrı, aftöz stomatit.

Yaygın olmayan: İntestinal^a/duodenal perforasyonu.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Döküntü (döküntü,pruritik döküntü, makulopapülerdöküntü,yaygın

döküntü, maküler döküntü, papüler döküntü dahil), prurit (yaygın prurit dahil), kuru cilt

Yaygın

:

Dermatit, eksfoliyatif döküntü, tırnak bozuklukları, akne, ekimoz***,

peteşi***

Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Sırt ağrısı, artralji

Yaygın: Miyalji

12

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Böbrek yetmezliği³

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bitkinlik, ödem (yaygın ödem, yüzde ödem, periferal ödem, skrotal ödem, genital ödem dahil), asteni³, ağrı, pireksi, göğüs ağrısı, mukozalinflamasyon (mukozitis), titremeYaraların iyileşmesinde yavaşlama

Kan kreatinininde yükselme.

Aspartat aminotransferazında artış ve alanin aminotransferazında artış.

^a Bir ölüm vakası

^b Manto hücre lenfoması kolunda düşük dozda (175/25 mg) ölüm ile sonuçlanan bir plevral efüzyon vakası görülmüştür.

* Uluslararası Kanser Enstitüsü -Kriterlerin ortak terminolojisi (UKE-KOT) Grade 3 ve üstü reaksiyonların birçoğu manto hücre lenfomasında temsirolimus ile yapılan klinik çalışmalardagözlenmiştir.

** UKE-KOT tüm Grade reaksiyonlarının birçoğu manto hücre lenfomasında temsirolimus ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmiştir.

*** UKE-KOT Grade 1 ve 2 reaksiyonlarının hepsi manto hücre lenfomasında temsirolimus ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmiştir.

****İnterstisyel akciğer hastalığı ilgili tercih edilen terimler kümesi ile ifade edilmiştir. Bu terimler: interstisiyel akciğer hastalığı (n=6), pnömonit^a (n=7), alveolit (n=1), alerjik alveolit(n=1), pulmoner fibroz (n=1) ve eozinofilik pnömoni (n=0)

Pazarlama sonrası ve diğer klinik deneyimler

Pazarlama sonrası görülen yan etkiler aşağıda sıralanmıştır.

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Seyrek :

Pneumocystis jiroveciiBağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anjiyonörotik ödem tipi reaksiyonlar

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu

Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Rabdomiyoliz

Temsirolimus ile birlikte ADE inhibitörü alan bazı hastalarda anjiyonörotik ödem tipi reaksiyonlar rapor edilmiştir.

Bazıları ölümcül sonuçlanan PCP vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

13

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon:

TORISEL, faz I/II bir çalışmada 10mg/m²'den 150mg/m² doz aralığı uygulanan toplam 71 pediyatrik hastada (59 tanesi 1 ila 17 yaş, 12 tanesi 18 ila 21 yaş) incelenmiştir: (Bkz. Bölüm

5.1)

TORİSEL ile ilişkilendirilen yan etkiler, genellikle yetişkinlerde görülenlerle aynıdır. En yüksek oranda raporlanan yan etkiler: hematolojik olanlar (anemi, lökopeni, nötropeni,trombositopeni), metabolik olanlar (hiperkolesterolemi, hiperlipidemi, hiperglisemi, serumaspartat aminotransferazların (AST) ve alanin amitransferazların (ALT) plazma seviyelerininartışı ve sindirim (mukozit, stomatit, bulantı, kusma) ile ilgili olanlardır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

TORISEL doz aşımının spesifik bir tedavisi yoktur. TORISEL renal kanser hastalarında 220 mg/m²'ye kadar çıkabilen yüksek dozlarda güvenle uygulanabilmiştir. Bir hastada 330 mgtemsirolimusun iki kez ugulanması Derece 3 rektal kanama ve Derece 2 diyare ilesonuçlanmıştır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar-Protein kinaz inhibitörleri ATC kodu: L01EG01

Etki mekanizması:

Temsirolimus mTOR'un (memelilerde rapamisinin hedefi) seçici inhibitörüdür. Temsirolimus bir hücre içi proteine (FKBP-12) bağlanır ve protein-temsirolimus kompleksi bağlanarak hücrebölünmesini kontrol eden mTOR aktivitesini inhibe eder. Temsirolimus, FKBP-12'ninyokluğunda, yüksek konsantrasyonlarda (10-20 pM),

in vitroin vitro

olarak hücre büyümesinde tam inhibisyon ile sonuçlanmıştır; bunakarşılık tek başına FKBP-12/temsirolimus kompleksinin aracılık ettiği inhibisyon, hücreproliferasyonunda yaklaşık %50 azalma sağlamıştır. mTOR aktivitesinin inhibisyonu, D tipisiklinler, c-myc ve ornitin dekarboksilaz gibi hücre döngüsünü düzenleyici proteinlerintranslasyonunda seçici kesilmeye sebep olarak, tedavi edilen tümör hücrelerinde G1büyümesinin durmasıyla sonuçlanır. Aktivitesi inhibe edildiğinde, fosforilleme yeteneği vedolayısıyla hücre bölünmesini kontrol eden protein translasyon faktörlerinin (4E-BP1 ve S6K,PI3 kinaz/AKT yolunda her ikisi de mTOR'un genetik zincirde ilerleme bölgesidir) aktivitesinikontrol etme özelliği bloke edilmiş olur.

Hücre döngüsü proteinlerini düzenlemenin yanı sıra, mTOR HIF-1 ve HIF-2 alfa (hypoxia-inducible factor) translasyonunu da düzenlemektedir. Bu transkripsiyon faktörleri, tümörlerin

14

hipoksik mikroçevrelerine uyum sağlama ve anjiojenik faktör olan vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) üretme kabiliyetini düzenlemektedir. Dolayısıyla, temsirolimusun anti tümöretkisinin bir kısmı da, tümörde ve tümör mikroçevresinde HIF ve VEGF seviyelerini baskılamave böylece damar gelişimini zayıflatma özelliğinden kaynaklanmaktadır.

Farmakodinamik etkiler

Klinik etkililik

Renal hücreli karsinom

İlerlemiş renal hücreli karsinom tedavisinde TORISEL'in etkililik ve güvenliliği aşağıda belirtilen iki randomize klinik çalışmada incelenmiştir:

Çalışma 1

Çalışma 1, faz 3, çok merkezli, 3 kollu, randomize, açık etiketli bir çalışmadır ve ilerlemiş renal hücreli karsinomu daha önce tedavi edilmemiş ve önceden seçilmiş 6 prognostik riskfaktöründen (ilk renal hücreli karsinomu teşhisinden randomizasyona kadar geçen süre 1 yıldanaz, Karnofsky performans skalası 60 veya 70, hemoglobin normalin alt sınırının altında,düzeltilmiş kalsiyum 10 mg/dL'den fazla, laktat dehidrogenaz > normalin üst sınırının 1,5 katı,1'den fazla metastatik organ bölgesi) en az 3'üne sahip olan hastalarda yapılmıştır. Birincilçalışma sonlanım noktası genel sağkalımdır (OS). İkincil sonlanım noktaları arasında,progresyonsuz sağkalım (PFS), objektif cevap oranı (ORR), klinik fayda oranı, tedavi başarısızolana kadar geçen süre (TTF) ve kaliteye göre ayarlanmış sağkalım ölçümü yer almaktadır.Hastalar nefrektomi geçmişlerine göre coğrafi olarak 3 gruba ayrılmıştır ve rastgele (1:1:1),yalnız interferon alfa (IFN-a) (n=207), yalnız TORISEL (haftalık 25 mg; n=209) veya IFN-ave TORISEL kombinasyonu (n=210) alacak şekilde düzenlenmiştir.

Çalışma 1'de, ikinci önceden belirlenmiş ara analiz (n=446 olay, p= 0,0078) TORISEL birincil sonlanım noktası olan OS'de (randomizasyondan ölüme kadar geçen süre) IFN-a ilekarşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir avantajla ilişkilendirilmiştir. TORISEL koluIFN-a kolu ile karşılaştırıldığında, medyan OS'de %49 artış sergilemiştir. Temsirolimus ayrıcaPFS, TTF ve klinik fayda oranı ikincil sonlanım noktalarında IFN- a'ya göre istatistiksel olarakanlamlı avantajlarla ilişkilendirilmiştir.

TORISEL 15 mg ve INN-a kombinasyonu yalnız IFN-a ile karşılaştırıldığında genel sağkalımda ne ara analizlerde (medyan 7,3 aya karşı 8,4 ay, hazard oranı=0,96, p=0,6965) nede final analizde (medyan 7,3 aya karşı 8,4 ay, hazard oranı=0,93, p=0,4902) anlamlı bir artışsergilememiştir. Temsirolimus ve IFN-a'nın kombinasyonu ile yapılan tedavi, IFN-a veyatemsirolimusun tek başına uygulanmasıyla gözlenen yan etkilerle karşılaştırıldığında bazı grad3-4 yan etkilerin insidansında (kilo kaybı, anemi, nötropeni, trombositopeni ve mukozal yangı)istatistiki açıdan önemli bir artışla sonuçlanmıştır.

15

Temsirolimus Renal Hücre Karsinomu Klinik Çalışma 1'deki etkililik özeti

Parametreler Temsirolimus N=209 IFN-a N= 207 P değeria Risk oranı (%95 GA)b Daha önceden belirlenmiş ara analiz Medyan genel sağkalım, ay (%95 GA) 10,9 (8,6-12,7) 7,3 (6,1-8,8) 0,0078 0,73 (0,58-0,92) Final analizi Medyan genel sağkalım, ay (%95 GA) 10,9 (8,6-12,7) 7,3 (6,1-8,8) 0,0252 0,78 (0,63-0,97) Bağımsız bir değerlendirmeye göremedyan progresyonsuzsağkalım ay (%95 GA) 5,6 (3,9-7,2) 3,2 (2,2-4,0) 0,0042 0,74 (0,60-0,91) Araştırmacı değerlendirmesine göremedyan progresyonsuzsağ kalım, ay (%95 GA) 3,8 (3,6-5,2) 1,9 (1,9-2,2) 0,0028 0,74 (0,60-0,90) Bağımsız değerlendirmeye göre genel yanıt oranı % (%95 GA) 9,1 (5,2-13,0) 5,3 (2,3-8,4) 0,1361c NA

GA: güven aralığı, NA= geçerli değildir.

^a : geçirilmiş nefrektomi ve bölgeye göre katmanlandırılmış log-rank testini baz alır ^b : geçirilmiş nefrektomi ve bölgeye (%95 GA sadece tanımlayıcıdır) göre katmanlandırılmışCox orantılı risk modelini baz alır

^c : geçirilmiş nefrektomi ve bölgeye göre katmanlandırılmış Cochran-Mantel-Hansel testini baz alır.

Renal hücreli karsinom çalışma I'de temsirolimus ile tedavi edilen hastaların %31'i 65 yaş ve üstüdür. 65 yaş altındaki hastalarda IFN-a ile tedavi edilenler ile karşılaştırıldığında medyangenel sağkalım 12 ay (%95 GA 9,9-14,2), risk oranı ise 0,67 (%95 GA 0,52-0,87)'dir. 65 yaşüstündeki hastalarda IFN-a ile tedavi edilenler ile karşılaştırıldığında medyan genel sağkalım8,6 ay (% 95 GA 6,4-11,5), risk oranı ise 1,15 (% 95 GA 0,78-1,68)'dir.

Çalışma 2

Çalışma 2, randomize, çift kör, çok merkezli, ayakta hasta çalışmasıdır ve daha önce tedavi gören ilerlemiş renal hücre karsinomu hastalarına uygulandığında, temsirolimusun üç farklı dozseviyesinin etkililik, güvenlilik ve farmakokinetiğini değerlendirmek amacıyla yapılmıştır.Birincil etkililik sonlanım noktası objektif cevap oranıdır (ORR) ve OS de değerlendirilmiştir.Yüz on bir hasta (111) rasgele 1:1:1 oranında, haftalık 25 mg, 75 mg veya 250 mg intravenöztemsirolimus alacak şekilde dağılmıştır. 25 mg kolunda (n=36), tüm hastaların metastatikhastalığı vardır; 4'ü (%11) daha önce kemoterapi veya immünoterapi görmemiştir; 17'si (%47)daha önce bir tedavi görmüştür ve 15'i (%42) renal hücreli karsinom için 2 veya daha çok tedavigörmüştür. 27'si (%27,75) nefrektomi geçirmiştir. 24'ünde (%24,67) ECOG (EasternCooperative Oncology Group) performans skalası (PS)=1'dir, ve 12'sinde (%33) ECOGPS=0'dır.

Haftalık 25 mg TORISEL ile tedavi edilen hastalarda, medyan genel sağkalım (OS) 13,8 ay (%95 GA: 9,0-18,7 ay); ORR %5,6'dır (%95 GA: %0,7 - 18,7)

16

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:

Kanserli hastalarda tek doz intravenöz 25 mg TORISEL dozunun uygulanmasını takiben, kanda ortalama Cmaks 585 ng/mL (varyasyon katsayısı, CV=%14) ve kanda ortalama EAA 1627ng.h/mL'dir (CV=%26). 3 hafta süreyle 175 mg ve ardından haftada 75 mg alan hastalarda, 1.haftada infüzyon sonu kan Cmaks 2457 ng/mL, 3. haftada ise 2574 ng/mL olarak bulunmuştur.

Dağılım:

Temsirolimus tam kan konsantrasyonları ve dağılımda polieksponensiyel düşüş sergilemektedir ve bu durum kan hücrelerindeki FKBP-12'ye tercihli bağlanmasından kaynaklanabilmektedir.Bağlanmanın ortalama (standart sapma, SD) ayrışma sabiti (Kd) 5,1 (3,0) ng/mL'dir ve kanhücrelerindeki bağlanma yerlerinin %50'sinin dolu olduğu konsantrasyonu belirtmektedir.Temsirolimus dağılımı doza bağlıdır ve kan hücrelerinde ortalama (yüzde 10, yüzde 90)maksimal spesifik bağlanma 1.4 mg'dır (0,47-2,5 mg). Tek doz intravenöz 25 mg dozu takiben,kanserli hastalarda tam kanda ortalama kararlı durum dağılım hacmi 172 litredir.

Biyotransformasyon:

İnsanlarda intravenöz tedaviyi takiben ana metabolit olarak, temsirolimus ile eş güçte metabolit olan sirolimus gözlenmiştir.

İn vitro

temsirolimus metabolizma çalışmalarında, sirolimus, seko-temsirolimus ve seko-sirolimus metabolitleri gözlenmiştir; ek metabolik yollar hidroksilasyon,indirgenme ve demetilasyondur. Kanserli hastalarda tek doz 25 mg intravenöz dozun ardından,sirolimus EAA'sı temsirolimus EAA'sının 2,7 katıdır, bu da temelde sirolimusun yarılanmaömrünün daha uzun olmasından kaynaklanmaktadır.

Eliminasyon:

Kanserli hastalarda tek doz 25 mg intravenöz dozun ardından, temsirolimus ortalama ± SD sistemik (CV) klirensi 11,4 ± 2,4 l/s'tir. Temsirolimus ve sirolimus ortalama yarılanma ömürlerisırasıyla 17,7 ve 73,3 saattir. ¹⁴C ile işaretlenmiş temsirolimus uygulamasını takiben,eliminasyon başlıca feçes (%78) yoluyladır, ilaç ve metabolitlerinin renal atılımı uygulanandozun %4,6'sına karşılık gelmektedir. İnsan feçes örneklerinde sülfat veya glukuronatkonjugatlarına rastlanmamıştır. Bu da sülfasyon ve glukuronidasyonun, temsirolimusatılımında rol oynayan ana yolaklar olmadıklarını düşündürmektedir. Dolayısıyla bu metabolikyolak üzerine etkili inhibitörlerin, temsirolimus eliminasyonunu etkilememesi beklenmektedir.

3 hafta boyunca 175 mg ve takip eden 3 hafta boyunca 75 mg temsirolimus uygulamasının ardından model tahminli plazma klirens değeri sırasıyla yaklaşık 1,2 ng/mL ve 10,7 ng/mL'liktemsirolimus ve sirolimus metabolit dolaşım konsantrasyonlarını gösterir.

Temsirolimus ve sirolimusun P-gp substratları oldukları

in vitro

olarak gösterilmiştir.

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler

CYP izoformlarının inhibisyonu

İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan

in vitro

çalışmalarda temsirolimus, CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C9 ve CYP2C8'nin katalitik aktivitelerini sırasıyla 3,1, 1,5, 14 ve 27 gM Kideğerleri ile inhibe etmiştir.

17

CYP2B6 ve CYP2E1'in temsirolimus tarafından inhibisyonunun IC50 değerleri sırasıyla 48 ve 100 |iM olmuştur. Fizyolojik bazlı farmakokinetik modelleme, midazolamın temsirolimustedavisine başlanmasından birkaç saat sonra alınmasını kapsayan temsirolimus ile dört haftalıktedavi sonrası EAA değeri 3-4 kat ve Cmaks değeri ise 1,5 kat artabilir. I.V. temsirolimusuygulanması ile oluşan tam kan temsirolimus konsantrasyonunun, eş zamanlı olarak kullanılanCYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 veya CYP2E1 substratı olan ilaçların metabolik klirensini inhibeetme ihtimali düşüktür.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Temsirolimus'un I.V. uygulanışı takiben, EAA toplamı gibi Cmaks ve EAA değerleri doz orantısallığından daha az artış göstermiştir. Sirolimus majör metabolittir ve genellikle EAAdeğerleri etkin madde değerlerini aşmaktadır. İnsanlarda, haftada tek doz I.V. temsirolimusuygulandığı bir çalışmada artan doz ile total klirens artmış ve bu artış yalnızca hastalararasındaki hafiften ortaya değişen farklılıklar ile ilişkili bulunmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği

Temsirolimus, karaciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Temsirolimus ağırlıklı olarak karaciğer tarafından metabolize edilir.

Temsirolimus ve sirolimus farmakokinetiği, karaciğer fonksiyonları normal veya bozulmuş olan ve ilerlemiş maligniteleri bulunan 110 hasta üzerinde yürütülen açık etiketli bir dozyükseltme çalışmasında araştırılmıştır. İleri derecede karaciğer yetmezliği bulunan (OrganDisfonksiyonu Çalışma Grubu, grup D) ve 10 mg doz almakta olan 7 hastada, temsirolimusortalama EAA düzeyi, karaciğer fonksiyonları hafif düzeyde bozulmuş olan 7 hastaya (OrganDisfonksiyonu Çalışma Grubu, grup B) kıyasla ~1,7 kat daha yüksek bulunmuştur. Normalkaraciğer fonksiyonuna sahip hastalarda 25 mg'lık dozu takiben görülen düzeylere (ortalamaEAAtop 6580 ng.s/mL, n=6) yakın bir temsirolimus ve sirolimus düzeyi sağlayabilmek için(EAAtop yaklaşık olarak 6510 ng.s/mL, n=7), ileri derecede karaciğer yetmezliği olan hastalardatemsirolimus dozunun 10 mg'a düşürülmesi önerilmektedir (Bkz Bölüm 4.2 ve 4.4).

25 mg temsirolimus alan hafif ila orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda 8. günde temsirolimus ve sirolimusun EAAtop değeri, 75 mg alan karaciğer bozukluğu olmayanhastalarda gözlenenlere (ortalama EAAtop hafif: yaklaşık 9770 ng.s/mL, n=13; orta: yaklaşık12380 ng.s/mL, n=6; normal: yaklaşık 10580 ng.s/mL, n=4) benzerdir.

Cinsiyet:

Temsirolimus ve sirolimus farmakokinetikleri cinsiyetten anlamlı şekilde etkilenmez.

Vücut Ağırlığı:

Popülasyona ait farmakokinetik-bazlı veri analizinde, vücut ağırlığı artmış olan hastalarda (38,6-158,9 kg arasındaki vücut ağırlıkları için) temsirolimusun başlıca metaboliti olansirolimus'un tüm kan çukur konsantrasyonu, iki-kat fazla bulunmuştur.

Irk:

Beyaz ırktan elde edilen veriler Japon ve siyahi ırktan elde edilenlerle kıyaslandığında aralarında belirgin bir fark yoktur.

18

Geriyatrik popülasyon:

79 yaşına kadar olan hastalara ait temsirolimus ve sirolimus için farmakokinetik veriler mevcuttur. Geriyatrik popülasyona ait farmakokinetik verilerin analizlerine göre, yaşıntemsirolimus veya sirolimus dağılımında belirgin bir etkisi mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda yetişkinlere nazaran temsirolimus klirensi daha düşük, maruz kalma (EAA) ise daha yüksektir. Bunun tersine, sirolimusa maruziyet pediyatrik hastalarda orantılışekilde azalmıştır; temsirolimus ve sirolimus EAA'larının toplamıyla (toplam EAA) ölçülennet maruziyet, erişkinlerdekine benzerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik çalışmalarda advers reaksiyonlar gözlenmemiştir ancak hayvanlarda, klinik kullanım ile ilişkili olma ihtimali olan, klinik maruziyet seviyelerine benzer maruziyet düzeylerinde veyaklinik maruziyet seviyesinden daha düşük maruziyet düzeylerinde dahi görülen adversreaksiyonlar şunlardır: pankreatik adacık hücre vaküolasyonu (sıçan), testiküler tübülerdejenerasyon (fare, sıçan ve maymun), lenfoid atrofi (fare, sıçan ve maymun),kolonun/çekumun mikst hücre enflamasyonu (maymun) ve pulmoner fosfolipidoz (sıçan).

Maymunlarda çekumun veya kolonun karışık hücre inflamasyonu ile beraber diyare gözlenmiş olup bu, inflamatuvar yanıt ile ilişkilidir ve normal intestinal floradaki bir bozukluktankaynaklanmış olabilir.

Bazı olgularda bu klinik patoloji değişiklikleri yukarıda belirtildiği üzere cilt veya intestinal inflamasyondan kaynaklanmış olsa da, fare, sıçan ve maymunlarda fibrinojen ve nötrofil artışıve/veya serum protein düzeylerindeki değişikliklerle gösterilen genel inflamatuvar yanıtlargözlenmiştir. Bazı hayvanlar için inflamasyonu gösteren spesifik klinik gözlemler veyahistolojik değişiklikler bulunmamaktadır.

Mutajenite

Temsirolimus,

in vitro (Salmonella typhimuriumEscherichia coliin vivo

(fare mikroçekirdeği) deneylerde genotoksik bulunmamıştır.

Karsinojenite

Temsirolimus ile karsinojenisite çalışmaları yürütülmemiştir ancak temsirolimusun insanlardaki majör metaboliti sirolimus fare ve sıçanlarda karsinojeniktir. Yürütülenkarsinojenisite çalışmaları kapsamında fare ve/veya sıçanlarda şu etkiler bildirilmiştir:granülositik lösemi, lenfoma, hepatoselüler adenom ve karsinom ve testiküler adenom.

Fare, sıçan ve maymunlarda testiküler ağırlıkta ve/veya histolojik lezyonlarda (örneğin tübüler atrofi ve tübüler dev hücreler) azalma gözlenmiştir. Sıçanlarda bu değişikliklere aksesoricinsiyet organlarının (epididimid, prostat, seminal veziküller) ağırlığında bir azalma da eşliketmiştir. Hayvanlarla yapılan üreme toksisitesi çalışmalarında, erkek sıçanlarda fertilitedeazalma ve sperm sayısında kısmen geri dönüşlü düşüş bildirilmiştir. Hayvanlardaki maruziyet,temsirolimusun klinik olarak ilgili dozlarını alan insanlarda görülenden daha düşüktür.

19

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiKonsantre İnfüzyon Çözeltisi:

susuz alkol (etanol, susuz) dl-alfa tokoferol (vitamin E)propilen glikolsusuz sitrik asit

Konsantre İnfüzyon Çözeltisi için Seyreltici:

polisorbat 80

propilen glikol 400 (makrogol 400) susuz alkol (etanol, susuz)

6.2. Geçimsizlikler

Bu ilaç Bölüm 6.6'da belirtilenler dışında başka ilaçlarla karıştırılmamalıdır.

TORISEL infüzyon çözeltisi doğrudan sulu infüzyon çözeltilerine eklenmemelidir. TORISEL'in doğrudan sulu infüzyon çözeltilerine eklenmesi ilacın çökmesine (presipitasyona)sebep olacaktır.

İnfüzyon çözeltilerine eklemeden önce TORISEL konsantre infüzyon çözeltisi her zaman beraberinde gelen 1,8 mL seyreltici ile karıştırılmalıdır. TORISEL seyreltici ile kombineedildikten sonra sodyum klorür 9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk solüsyonuna eklenebilmektedir.

TORISEL seyreltildiğinde, polivinil klorürden (PVC) di-(2-etilheksil) ftalat ekstraksiyonu (DEHP) hızını artırdığı bilinen, polisorbat 80 içermektedir. Bu geçimsizlik TORISEL'inhazırlanması ve uygulanması sırasında dikkate alınmalıdır.

PVC çantalar ve medikal cihazlar polisorbat 80 içeren müstahzarların uygulanmasında kullanılmamalıdır. Çünkü polisorbat 80 PVC'den DEHP sızmasına sebep olur.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakon

36 ay

TORISEL 2-8°C arası sıcaklıklarda (buzdolabında) saklanmalıdır.

1,8 mL seyreltici ile ilk seyreltmeden sonra

25°C'nin altında saklanmalıdır. 24 saate kadar stabildir ve daha sonraki seyreltilme aşamasına kadar ışıktan korunmalıdır.

Sonraki seyreltme işlemlerinde, ürün (%0,9) enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi ile hazırlandıktan sonra

25°C'nin altında saklanmalıdır. Işıktan korunarak saklanmalı ve 6 saat içinde kullanılmalıdır.

20

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

TORISEL 2-8°C arası sıcaklıklarda (buzdolabında) saklanmalıdır.

Dondurulmamalıdır.

Flakonlar, ışıktan korumak için dış kutunun içinde saklanmalıdır.

Seyreltilmiş ürünün saklama koşulları için 6.3. Raf ömrü bölümüne bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Konsantreye ait kap kapak sistemi

:

1.2 mL konsantre içeren bütil lastik tıpalı şeffaf cam flakon (tip 1 cam) ve geçmeli alüminyumconta.

Seyrelticiye ait kap kapak sistemi:

2.2 mL seyreltici içeren bütil lastik tıpalı şeffaf cam flakon (tip 1 cam) ve geçmeli alüminyumconta.

Ambalaj boyutu:

1 flakon konsantre ve 1 flakon seyreltici.

6.6. Beşeri Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

“Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”'ne uygun olarak imha edilmelidir.

Karışımın işlenmesi ve hazırlanması sırasında TORISEL, aşırı oda ışığından ve güneş ışığından korunmalıdır.

TORISEL seyreltildiğinde polisorbat 80 içerir ve bu nedenle uygun uygulama malzemeleri kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 6.1 ve 6.2).

TORISEL ile temas eden torba/şişeler cam, polyolefin veya polietilenden üretilmiş olmalıdır.

Uygulamadan önce çözeltinin ve kabın elverdiği ölçüde, TORISEL gözle incelenerek, partikül maddesi ve renk kaybı olup olmadığı denetlenmelidir.

Partikül maddesi veya renk kaybı gözlendiği takdirde kullanmayınız. Yeni bir flakon kullanınız.

Her TORISEL dozunun başlangıcından 30 dakika önce, hastaya 25-50 mg intravenöz difenhidramin (veya benzeri antihistamin) tedavisi uygulanmalıdır. TORISEL infüzyonusırasında aşırı duyarlık reaksiyonları gelişirse infüzyon durdurulmalıdır.

SeyretlmeTORISEL 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür çözeltisine eklenmeden önce kutunun içinden çıkan 1,8 mL seyrelticisi ile seyreltilmelidir.

Konsantre-seyreltici karışımı partikül maddesi veya renk kaybı açısından gözlemlenmelidir.

21

Partikül maddesi veya renk kaybı gözlendiği takdirde kullanmayınız.

TORISEL uygulama çözeltisi hazırlanırken, aşağıda belirtilen iki aşamalı seyreltme süreci aseptik şekilde izlenmelidir:

Aşama 1: TORISEL KONSANTRESİNİN KUTUNUN İÇİNDEN ÇIKAN SEYRELTİCİ İLE SEYRELTİLMESİ

• 1,8 mL seyreltici flakondan çekilir.

• 1,8 mL, TORISEL flakonuna enjekte edilir.

• Flakon ters çevrilerek iyice karıştırılır. Tıbbi ürün konsantrasyonu 10 mg/mL olacaktır.Hava kabarcıklarının dinmesi için yeterli süre verilir. Çözelti berraktan hafif bulanığa,renksiz ila açık sarı - sarı renktedir ve görünür partiküller içermez.

İlaç konsantresinin 1,2 mL'si toplam 30 mg müstahzar içermektedir. 1,2 mL ilaç konsantresi 1,8 mL seyreltici ile birleştiğinde, toplam 3,0 mL'lik hacim elde edilir. 3,0 mL'de 30 miligram(30 mg) müstahzar = 10 mg/mL müstahzara eşittir. Tıbbi ürün konsantresi-seyreltici karışımı,25°C'nin altındaki oda sıcaklığında 24 saate kadar stabildir.

Aşama 2: KONSANTRESİ-SEYRELTİCİ KARIŞIMININ SODYUM KLORÜR İNFÜZYONU İÇİNE KARIŞTIRILMASI

• Aşama 1'den gereken miktarda çözelti (10 mg/mL temsirolimus içerir) alınır. (örn. 25mg temsirolimus dozu için 2,5 mL)

• Alınan çözelti hızla 250 mL %0,9'luk enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi içineenjekte edilir ve uygun karışım sağlanır.

Torba veya şişe ters çevrilerek bu karışım karıştırılır. Aşırı çalkalama köpüklenmeye neden olabileceğinden, kaçınılmalıdır.

Uygulamadan önce çantanın veya şişenin içindeki final çözelti gözle incelenerek, partikül maddesi ve renk kaybı olup olmadığı denetlenmelidir. Muameleler ve karışımların hazırlanmasısırasında TORISEL aşırı oda ışığı ve güneş ışığından korunmalıdır.

Uygulama

• Son haline seyreltilmiş çözeltinin uygulaması, TORISEL 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorürçözeltisine eklendiği andan itibaren altı saat içinde tamamlanmalıdır.

• TORISEL haftada bir kez 30-60 dakikalık sürede uygulanır. İlacın doğru verilmesininsağlanması için tercih edilen uygulama yolu, infüzyon pompası kullanımıdır.

• Aşırı ilaç kaybından kaçınmak ve di-(2-etilheksil)ftalat (DEHP) ekstraksiyonunun hızınıdüşürmek amacıyla uygun uygulama malzemeleri kullanılmalıdır. Uygulama malzemeleri,uygun filtre ile donanmış, di-(2-etilheksil)ftalat olmayan, polivinil klorür olmayan tüplerdenoluşmalıdır. Uygulama için, çapı 5 mikrondan büyük olmayan polietersülfon in-linefiltreönerilmektedir. Eğer uygulama setinin kendi içinde in-line filtresi yoksa, karışım hastanındamarına ulaşmadan önce setin sonunda bir noktaya filtre eklenmelidir (son-filtre). Porbüyüklüğü 0,2 mikronla 5 mikron arası değişen farklı son-filtreler kullanılabilir. İn-line filtreve son-filtrenin birlikte kullanımı önerilmemektedir. (bkz..Bölüm 6.1 ve 6.2).

• TORISEL hazırlandığında, polivinil klorürden (PVC) di-(2-etilheksil) ftalat ekstraksiyonu(DEHP) hızını artırdığı bilinen, polisorbat 80 içermektedir bu nedenle uygun uygulamamalzemeleri kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 6.1 ve 6.2). Bu durum TORISEL'in hazırlanması ve

22

7. RUHSAT SAHİBİ

Pfizer PFE İlaçları A.Ş.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

Levent 199 Blok No: 199 İç Kapı No: 106 Şişli / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

126/48

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 31.12.2008 Ruhsat yenileme tarihi

:

31.10.2014

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

23