Fosetaz 4 Mg Uzaltılmış Salımlı Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FOSETAZ 4 mg uzatılmış salimli film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Fesoterodin fumarat 4 mg (3,1 mg fesoterodine eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilen)

Lesitin

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız

3. FARMASÖTİK FORM

Uzatılmış salımlı film kaplı tablet

Açık mavi, oval, bikonveks, bir yüzü “F4” baskılı, diğer yüzü baskısız, film kaplı tablettir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Aşırı aktif mesane sendromu olan hastalarda ortaya çıkabilecek semptomların (idrar sıklığında artış ve/veya sıkışma hissi ve/veya idrarını tutamama) tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen başlangıç dozu günde bir kez 4 mg'dır. Bireysel yanıta bağlı olarak, doz günde bir kez 8 mg'a çıkarılabilir. Maksimum günlük doz 8 mg'dır.

Tedavinin tam etkisi 2 ila 8 hafta arasında gözlenmiştir.

BU

nedenle, hastalarda etkililiğinin 8 haftalık tedavi sonrasında yeniden değerlendirilmesi tavsiye edilir.

Böbrek ve karaciğer fonksiyonları normal hastalarda güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulanılan günlük fesoterodin dozu bir kez maksimum 4 mg olmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). Ortakuvvette bir CYP3A4 inhibitörü ile birlikte uygulanılması durumunda dozun 8 mg'a çıkarılmasıöncesinde hastanın bireysel tedavi yanıtının ve tolere edebilirliğinin değerlendirilmesi gerekir(bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)

1

Uygulama şekli:

Tabletlerin günde bir kez sıvıyla birlikte ağızdan alınması ve bütün halinde yutulması gerekir. FOSETAZ aç karnına veya yiyeceklerle birlikte uygulanabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif (GFR = 50-80 ml/dk) veya orta şiddette (GFR = 30-50 ml/dk) böbrek yetmezliği görülen ve herhangi bir CYP3A4 inhibitörünün beraberinde kullanılmadığı durumlarda doz dikkatli birşekilde 4 mg'dan 8 mg'a artırılabilir (bkz. bölüm 4.4, 4.5 ve 5.2).

Şiddetli böbrek yetmezliğinin görüldüğü (GFR = <30 ml/dk) ve herhangi bir CYP3A4 inhibitörünün beraberinde kullanılmadığı durumlarda ise doz 4 mg olarak uygulanmalıdır.

Böbrek yetmezliği görülen durumlarda fesoterodin ve orta kuvvette CYP3A4 inhibitörünün birlikte kullanımıyla ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Ancak hafif veya orta şiddette(GFR = 30-50 ml/dk) böbrek yetmezliği görülen ve beraberinde orta kuvvette CYP3A4inhibitörünün kullanıldığı durumlarda tavsiye edilen doz 4 mg'dır. Şiddetli böbrek yetmezliğindeorta kuvvette CYP3A4 inhibitörüyle birlikte; hafif böbrek yetmezliği görülen durumlarda isegüçlü CYP3A4 inhibitörüyle birlikte fesoterodin kullanmaktan kaçınılmalıdır.

Orta ve şiddetli böbrek yetmezliğinde ise fesoterodin ve güçlü CYP3A4 inhibitörünün birlikte kullanılması kontrendikedir (Güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanım için bkz. Bölüm

4.3, 4.4 ve 4.5).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği görülen ve herhangi bir CYP3A4 inhibitörünün beraberinde kullanılmadığı durumlarda doz dikkatli bir şekilde 4 mg'dan 8 mg'a artırılabilir. (bkz. Bölüm

4.4, 4.5 ve 5.2). Orta şiddette karaciğer yetmezliği görülen ve herhangi bir CYP3A4inhibitörünün beraberinde kullanılmadığı durumlarda uygulanan fesoterodin dozu 4 mg'dır.

Hafif karaciğer yetmezliği görülen ve beraberinde orta kuvvette CYP3A4 inhibitörünün kullanıldığı durumlarda tavsiye edilen doz 4 mg'dır. Orta dereceli karaciğer yetmezliği görülendurumlarda orta kuvvette CYP3A4 inhibitörüyle birlikte; hafif karaciğer yetmezliği görülendurumlarda ise güçlü CYP3A4 inhibitörüyle birlikte fesoterodin kullanmaktan kaçınılmalıdır.Orta dereceli karaciğer yetmezliği görülen durumlarda fesoterodin ve güçlü CYP3A4inhibitörünün birlikte kullanılması kontrendikedir.

2
Fesoterodin şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

Fesoterodin güvenlilik ve etkililik konusunda verilerin mevcut olmaması nedeniyle çocuklarda ve 18 yaşın altındaki ergenlerde kullanımı tavsiye edilmez (bkz. Bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etken maddeye, yerfıstığına, soyaya ya da bölüm 6.1 'de listelenmiş yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık

• Üriner retansiyon

• Gastrik retansiyon

• Kontrolsüz dar açılı glokom

• Myastenia gravis

• Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child Pugh C)

• Orta ve şiddetli karaciğer ya da böbrek yetmezliği olan hastalarda güçlü CYP3A4inhibitörleri ile birlikte kullanım

• Şiddetli ülseratif kolit

• Toksik megakolon

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Fesoterodin kullanımında anjiyoödem raporlanmıştır ve bazı vakalarda ilk dozun ardından ortaya çıkmıştır. Anjiyoödem oluşursa, fesoterodin kullanımı kesilmeli ve uygun tedavi hemenbaşlatılmalıdır.

FOSETAZ aşağıda belirtilen durumları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır:

- Üriner retansiyon riski taşıyan, mesane çıkışında klinik açıdan belirgin obstrüksiyon (örn.benign prostat hiperplazisine bağlı klinik olarak önemli prostat büyümesi bkz. Bölüm 4.3)

- Gastrointestinal obstrüktif rahatsızlıklar (örn. pilor stenozu)

- Gastroözofajial reflü ve/veya aynı anda özofajite neden olabilen ya da özofajitialevlendirebilen ilaç (oral bifosfonatlar gibi) alanlar

- Azalmış gastrointestinal motilite

- Otonomik nöropati

- Kontrollü dar açılı glokom

3
Aktif metabolite mamziyette artış (bkz. bölüm 5.1) beklenen hastalara fesoterodin reçetelerken ya da dozunu yukarı titre ederken dikkat edilmesi gerekir:

- Karaciğer yetmezliği (bkz. bölüm 4.2, 4.3 ve 5.2)

- Böbrek yetmezliği (bkz. bölüm 4.2, 4.3 ve 5.2)

- Güçlü ya da orta kuvvette CYP3A4 inhibitörlerinin birlikte kullanımı (bkz. Bölüm 4.2 ve4.5)

- Güçlü bir CYP2D6 inhibitörünün birlikte kullanımı (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2)

Bu faktörlerin bir arada bulunduğu hastalarda, maruziyette ilave artışlar beklenmektedir. Doza bağlı antimuskarinik yan etkilerin ortaya çıkması olasıdır. Dozun günde bir kez 8 mg'açıkarılabildiği popülasyonlarda, doz artışı öncesinde hastanın yanıtının ve tolere edebilirliğinindeğerlendirilmesi gerekir.

Aşırı aktif mesane tedavisinde endike ilaçlar ile olduğu gibi, antimuskariniklerle herhangi bir tedavi düşünülmeden önce organik nedenlerin dışarda bırakılması gerekir. Nörojenik nedenliaşırı detrusor aktivitesi olan hastalarda güvenlilik ve etkililik henüz kanıtlanmamıştır.

Fesoterodin ile tedavi öncesinde sık idrara çıkmanın diğer nedenleri (kalp yetmezliği ya da böbrek hastalığı tedavisi) değerlendirilmelidir. Eğer idrar yolu enfeksiyonu varsa, uygun birmedikal yaklaşım benimsenmeli/antibakteriyel tedavi başlatılmalıdır.

Fesoterodin kullanımı sırasında anjiyoödem bildirilmiştir ve bazı vakalarda ilk dozu takiben meydana gelmiştir. Eğer anjiyoödem ortaya çıkarsa, fesoterodin kesilmeli ve derhal uyguntedaviye başlanmalıdır.

Fesoterodinle aynı anda güçlü bir CYP3A4 indükleyicinin [örneğin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital, fenitoin, sarı kantaron (St. John's Wort)] kullanılması tavsiye edilmez (bkz. Bölüm4.5).

Diğer antimuskariniklerle de olduğu gibi fesoterodin, QT-uzaması riski taşıyan (örneğin, hipokalemi, bradikardi ve QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile birlikte uygulanması) ve ciddikalp hastalığı geçirmiş/mevcut olan (örn. miyokard iskemisi, aritmi, konjestif kalp yetmezliği)kişilerde dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8). Bu durum özellikle güçlü CYP3A4inhibitörleri birlikte alındığında ortaya çıkar (bkz. Bölüm 4.2, 4.5 ve 5.1).

4

Yardımcı maddeler:

FOSETAZ uzatılmış salımlı film kaplı tablet laktoz içermektedir. İçeriğinde bulunan laktoz nedeniyle nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktozmalabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakolojik etkileşimler

Fesoterodinin diğer antimuskarinik ajanlarla ve antikolineıjik özellikleri olan tıbbi ürünler (örn. amandatin, trisiklik antidepresanlar, bazı nöroleptikler) ile birlikte uygulanması sırasında dikkatliolunmalıdır, çünkü bu durum terapötik- ve yan-etkilerin daha da belirginleşmesine neden olabilir(örn. konstipasyon, ağız kuruluğu, uyku hali, üriner retansiyon).

Fesoterodin, metoklopromid gibi gastrointestinal sistem motilitesini uyaran tıbbi ürünlerin etkisini azaltabilir.

Farmakokinetik etkileşimler

In vitro3A4'Ü3A4'ÜBU

nedenle, fesoterodinin bu enzimlertarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerin klerensini değiştirmesi olası değildir.

CYP3A4 İnhibitörleri Güçlü CYP3A4 inhibitörleri

Fesoterodin ile birlikte günde iki kez 200 mg ketokonazol uygulanarak CYP3A4'ün inhibisyonunu takiben, fesoterodinin aktif metabolitinin Cmax ve EAA değeri CYP2D6 hızlımetabolizörlerinde sırasıyla 2,0 ve 2,3 kat, CYP2D6 yavaş metabolizörlerinde ise 2,1 ve 2,5 katartmıştır.

BU

nedenle, fesoterodinin maksimum dozu güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle (örn.atazanavir, klaritromisin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir (vetüm ritonavir destekli proteaz inhibitörü-tedavi programları), sakinivir ve telitromisin (bkz.Bölüm 4.2 ve 4.4) aynı anda kullanıldığında 4 mg ile sınırlandırılmalıdır.

Orta kuvvette CYP3A4 inhibitörleri

Orta küvette bir CYP3A4 inhibitörü olan flukonazolün günde 2 kez 200 mg dozda 2 gün boyunca fesoterodin ile birlikte uygulanması ile CYP3A4'ün blokajını takiben, fesoterodininaktif metabolitinin Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla %19 ve %27 artmıştır. Orta kuvvetteCYP3A4 inhibitörleri (eritromisin, flukonazol, diltiazem, verapamil ve greyfurt suyu gibi)varlığında doz ayarlamaları önerilmemektedir.

5
Zayıf CYP3A4 inhibitörleri

Zayıf CYP3A4 inhibitörlerinin etkisi incelenmemiştir; fesoterodin farmakokinetiğini orta kuvvette CYP3A4 inhibitörlerinden fazla etkilemeleri beklenmemektedir.

CYP3A4 indükleyiciler

8 mg oral fesoterodin ile birlikte günde bir kez 600 mg rifampisin uygulanması ile CYP3A4'ün indüklenmesini takiben, fesoterodinin aktif metabolitinin Cmax ve EAA değeri sırasıyla yaklaşık%70 ve %75 oranında azalmıştır.

CYP3A4'ün indüklenmesi subterapötik plazma seviyelerine yol açabilir. CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanım (örn. karbamazepin, rifampisin, fenobarbital, fenitoin, SarıKantaron [St. John's Wort]) önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

CYP2D6 inhibitörleri

CYP2D6 inhibitörleriyle etkileşim klinik olarak test edilmemiştir. Aktif metabolitin ortalama Cmax ve EAA değeri, hızlı metabolizörleri ile karşılaştırıldığında CYP2D6 yavaşmetabolizörlerinde sırasıyla 1,7 kat ve 2 kat daha yüksektir. Güçlü bir CYP2D6 inhibitörüylebirlikte uygulanması maruziyet ve istenmeyen etkilerde artışla sonuçlanabilir. 4 mg'a kadar birdoz azaltımı gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Oral kontraseptifler

Fesoterodin oral hormonal kontrasepsiyon ile ovülasyonun baskılanmasını zayıflatmaz. Fesoterodinin varlığında etinilestradiyol ve levonorgestrel içeren kombine oral kontraseptiflerinplazma konsantrasyonlarında değişiklik olmaz.

Varfarin

Sağlıklı gönüllüler ile gerçekleştirilen bir klinik çalışma günde bir kere alınan 8 mg fesoterodinin, tek doz varfarinin farmakokinetiği veya antikoagülan aktivitesi üzerinde belirginbir etkisi bulunmadığını göstermiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

6

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk sahibi olma potansiyeline sahip kadınlar, insan doğurganlık verilerinin eksikliğinden haberdar edilmeli ve fesoterodin yalnızca bireysel riskler ve faydalar dikkate alınarakverilmelidir.

Gebelik dönemi

FOSETAZ gebelik sırasında önerilmemektedir.

FOSETAZ'ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlarda fesoterodin için yürütülen üreme toksisitesi çalışmalarında minör embriyotoksisite görülmüştür(bkz. Bölüm 5.3). Hayvan üreme çalışmalarında, organogenez sırasında hamile farelere vetavşanlara fesoterodin oral fesoterodin uygulanması, EAA'ya dayalı olarak sırasıyla, annelerinönerilen en yüksek insan dozunun 6 ve 3 katına maruz kalmasında fetotoksisite ilesonuçlanmıştır (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Laktasyon dönemi

Fesoterodinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir; bu nedenle FOSETAZ ile tedavi sırasında emzirme önerilmemektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Fesoterodinin insan doğurganlığı üzerindeki etkisini değerlendirmek için klinik çalışma yapılmamıştır. Farelerde en yüksek insan dozunun yaklaşık 5 ila 19 katı maruz kalmalardan eldeedilen bulgular, dişi doğurganlığı üzerinde bir etki olduğunu göstermektedir; ancak, bu hayvanbulgularının klinik karşılığı bilinmemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler konusunda bir çalışma yapılmamıştır. Diğer antimuskarinik ajanlarla olduğu gibi, bulanık görme, sersemlik ve somnolans gibi olasıyan etkilerin oluşumu nedeniyle araba ya da makina kullanırken dikkat edilmesi gerekir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Fesoterodinin güvenliliği, 780 tanesi plasebo alan toplam 2859 aşırı aktif mesaneli hastada

7

yapılan plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir.

Fesoterodinin farmakolojik özellikleri nedeniyle tedavi ağız kuruluğu, göz kuruluğu, dispepsi ve konstipasyon gibi hafif ve orta şiddette antimuskarinik etkilere neden olabilir. Üriner retansiyonnadiren oluşabilir.

Çok yaygın olarak görülen tek olay olan ağız kuruluğu, fesoterodin grubunda %28,8 oranında bir sıklıkta görülürken, plasebo grubunda %8,5 oranında görülmüştür. İstenmeyen etkilerin büyükbir çoğunluğu, uzun-dönemli tedavi sonrasında oluşabilecek ve erkeklerde kadınlardan daha sıkgörülen üriner retansiyon ya da 200 ml'nin üzerinde post-void rezidüel idrar olaraksınıflandırılan olgular hariç, tedavinin ilk haftasında oluşmuştur.

Plasebo-kontrollü çalışmalarda tedavi sırasında ortaya çıkan tüm istenmeyen etkiler organ sistemi ve sıklık açısından aşağıda listelenmiştir.

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek ((>1/10.000 ila <1/1000) olarak tanımlanmaktadır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Üriner sistem enfeksiyonu

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın: Uykusuzluk

Seyrek: Konfüzyonel durum

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı

Yaygın olmayan: Tat alma bozukluğu, somnolans

GÖZ HASTALıKLARı

Yaygın:

GÖZKulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo

8

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan: Taşikardi, palpitasyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Boğaz kuruluğu

Yaygın olmayan: Faringolaringeal ağrı, öksürük, burunda kuruluk

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Ağız kuruluğu

Yaygın: Abdominal ağrı, diyare, dispepsi, konstipasyon, mide bulantısı Yaygın olmayan: Abdominal rahatsızlık, şişkinlik, gastroözofajial reflü

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın olmayan: ALT'de artış, GGT'de artış

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü, cilt kuruluğu, kaşıntı Seyrek: Anjiyoödem, ürtiker

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Dizüri

Yaygın olmayan: Üriner retansiyon (rezidüel idrar hissi; miksiyon bozukluğu dahil), üriner hezitasyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın olmayan: Yorgunluk

Fesoterodinle yapılan klinik çalışmalarda ortaya çıkma sıklığı plasebo grubundakinden farklı olmayan, karaciğer enzimleri belirgin oranda artmış olgular bildirilmiştir. Fesoterodin tedavisiyleilişkisi tam bilinmemektedir.

4 mg fesoterodin ile tedavi edilen 782 hastanın, 8 mg fesoterodin ile tedavi edilen 785 hastanın, 12 mg fesoterodin ile tedavi edilen 222 hastanın ve plasebo ile tedavi edilen 780 hastanınelektrokardiyogramları çekilmiştir. Fesoterodin ile tedavi edilen hastalarda kalp hızı düzeltilmişQT aralığı plasebo ile tedavi edilen hastalarda görülenden farklı olmamıştır. Başlangıç sonrası

9

>5OO ms olan

QTCQTCBU

bulguların klinik anlamı her bir hastanınrisk faktörlerine ve mevcut duyarlılıklarına bağlıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Pazarlama sonrası araştırmalarda, genellikle fesoterodin tedavisinin ilk haftasında kateterizasyon gerektiren üriner retansiyon bildirilmiştir.

BU

hastalar çoğunlukla benign prostat hiperplazisigeçmişi olan yaşlı (>65 yaş), erkek hastalardır (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected] Doz aşımı ve tedavisi

Fesoterodin dahil antimuskarinik maddelerde doz aşımı şiddetli antikolinerjik etkilerle sonuçlanabilir. Tedavinin semptomatik ve destekleyici özellikte olması gerekir.

DOZ

aşımıdurumunda EKG takibi önerilmektedir; QT uzamasının giderilmesinde kullanılan standartdestekleyici önlemler alınmalıdır. Fesoterodin klinik çalışmalarda 28 mg/gün'e varan dozlardagüvenli bir şekilde uygulanmıştır.

Fesoterodin ile doz aşımı durumunda gastrik lavaj uygulayıp, aktif kömür veriniz. Semptomları aşağıdaki şekilde tedavi ediniz:

- Şiddetli santral antikolinerjik etkiler (örn. halüsinasyonlar, şiddetli uyarılma); fızostigminile tedavi ediniz.

- Konvülsiyonlar ya da belirgin uyarılma: benzodiazepinlerle tedavi ediniz

- Solunum yetmezliği: yapay solunum ile tedavi ediniz

- Taşikardi: beta-blokerlerle tedavi ediniz

- Üriner retansiyon: Kateterizasyon ile tedavi ediniz

- Midriyazis: pilokarpin içeren göz damlalarıyla tedavi ediniz ve/veya hastayı karanlık birodaya alınız

10

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Üriner antispazmodikler, ATC kodu: G04BD11.

Fesoterodin kompetetif, spesifik bir muskarinik reseptör antagonistidir. Spesifik-olmayan plazma esterazları tarafından hızlı ve yaygın bir şekilde, fesoterodinin temel aktif farmakolojik unsuruolan, primer aktif metaboliti 5-hidroksimetil türevine hidrolize edilir.

4 mg ve 8 mg sabit fesoterodin dozlarının etkililiği iki Faz 3 randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, 12 haftalık çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışmaya ortalama 58 yaşında (yaş aralığı: 19-91) kadın (%79) ve erkek (%21) hastalar dahil edilmiştir. Hastaların %33'ü >65 yaş, %11'iise >75 yaş olmuştur.

Tedavi sonunda fesoterodin ile tedavi edilen hastaların 24 saatteki miksiyon sayısında ve 24 saatteki sıkışma inkontinansı dönemleri sayısında plaseboya göre istatistiksel açıdan anlamlıazalmalar görülmüştür. Aynı şekilde, yanıt oranı (4-puanlı bir Tedaviden Faydalanma Ölçeğikullanılarak ölçülen, durumlarını “büyük ölçüde düzeldi” ya da “düzeldi” şeklinde bildirenhastaların yüzdesi) plasebo ile karşılaştırıldığında fesoterodinle anlamlı oranda daha yüksekolmuştur. Ayrıca, fesoterodin miksiyon hacimindeki ortalama değişimi ve haftalık idrarı tutmagünü sayısındaki ortalama değişimi düzeltmiştir (bkz. Tablo 1).

Tablo 1: Tedavi sonunda birincil ve seçili ikincil sonlanım noktalarında başlangıca göre ortalama değişimler

Çalışma 1 Çalışma 2 Parametre Plasebo Fesoterodin 4 mg Fesoterodin 8 mg Etkin karşılaştırma Plasebo Fesoterodin 4 mg Fesoterodin 8 mg 24 saatteki miksiyon sayısı# N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=267 Başlangıç 12,0 11,6 11,9 11,5 12,2 12,9 12,0 Başlangıca göre değişim -1,02 -1,74 -1,94 -1,69 -1,02 -1,86 -1,94 p-değeri <0,001 <0,001 0,032 <0,001 Yanıt verenlerin oranı (tedaviye yanıt) # N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=267 Oran %53,4 %74,7 %79,0 %72,4 %45,1 %63,7 %74,2 p-değeri <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

11

24 saatteki sıkışma inkontinans dönemi sayısı N=211 N=199 N=223 N=223 N=205 N=228 N=218 Başlangıç 3,7 3,8 3,7 3,8 3,7 3,9 3,9 Başlangıca göre değişim -1,20 -2,06 -2,27 -1,83 -1,00 -1,77 -2,42 p-değeri 0,001 <O,OOI 0,003 <O,OOI İdrarın hafta bazında tutulduğu gün sayısı N=211 N=199 N=223 N=223 N=205 N=228 N=218 Başlangıç 0,8 0,8 0,6 0,6 0,6 0,7 0,7 Başlangıca göre değişim 2,1 2,8 3,4 2,5 1,4 2,4 2,8 p-değeri 0,007 <O,OOI <O,OOI <O,OOI Miksiyon başına idrar hacmi (ml) N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=267 Başlangıç 150 160 154 154 159 152 156 Başlangıca göre değişim 10 27 33 24 8 17 33 p-değeri <O,OOI <0,001 0,150 <O,OOI

# birincil sonlanım noktaları

Kardiyak elektrofizyoloji:5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

Fesoterodin hızlıca di-esterifiye olarak aktif metaboliti (R)-2-(3-diizopropilamino-l- fenilpropil)-4-hidroksimetil-fenol veya bir muskarinik reseptör antagonisti olan 5-hidroksimetil tolterodine dönüşür.

12

Emilim:

Oral uygulamayı takiben spesifik-olmayan plazma esterazlarının oluşturduğu hızlı ve kapsamlı hidroliz nedeniyle plazmada fesoterodin tespit edilmemiştir.

Aktif metabolitin biyoyararlanımı %52'dir. Maksimum plazma seviyelerine yaklaşık 5 saat sonra ulaşılmaktadır. Terapötik plazma seviyelerine ilk fesoterodin uygulamasından sonraulaşılmaktadır. Çoklu-doz uygulaması sonrasında birikim oluşmamaktadır.

Dağılım:

Albümin ve alfa-l-asit glikoproteine yaklaşık olarak %50 bağlanma ile aktif metabolitin plazma proteinlerine bağlanması düşüktür. Aktif metabolitin intravenöz infüzyonu sonrasındakidağılımının ortalama kararlı durum hacmi 169 L'dir.

Biyotransformasyon:

Oral uygulamayı takiben fesoterodin hızlı ve kapsamlı bir şekilde aktif metabolitine hidrolize olur. Aktif metabolit karaciğerde CYP2D6 ve CYP3A4'ün de katılımı ile daha ileri derecedemetabolize olarak karboksi, karboksi-N-desisopropil ve N-desisopropil metabolitlerine dönüşür.

BU

metabolitlerin hiçbiri fesoterodinin antimuskarinik aktivitesine belirgin oranda katkıdabulunmaz. Aktif metabolitin ortalama Cmaks ve EAA değerleri CYP2D6 yavaş metabolizörlerindehızlı metabolizörlere kıyasla sırasıyla 1,7 ve 2 kat daha fazladır.

Eliminasyon:

Hepatik metabolizma ve böbreklerden atılım aktif metabolitin eliminasyonuna belirgin oranda katkı sağlar. Fesoterodinin oral yolla uygulanmasını takiben, uygulanan dozun yaklaşık %70'iidrarda aktif metabolit (%16), karboksi metaboliti (%34), karboksi-N-desisopropil metaboliti(%18) ve N-desisopropil metaboliti (%1) olarak bulunur, çok az bir kısmı ise (%7) feçestebulunur. Oral uygulamayı takiben aktif metabolitin nihai yarı ömrü yaklaşık 7 saattir ve emilimoranıyla sınırlıdır.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:

Fesoterodinin 4 mg ile 28 mg arasındaki dozlarda tek ya da çoklu-dozda oral uygulamalarını takiben oluşan aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları dozla doğru orantılıdır.

13

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yas ve cinsiyetBU

alt popülasyonlar için doz ayarlaması önerilmemektedir. Fesoterodinin farmakokinetiği yas ve cinsiyetten anlamlı oranda etkilenmemektedir.

Periyatrik hastalar

: Fesoterodinin farmakokinetiği pediyatrik hastalarda değerlendirilmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif ve orta şiddette böbrek yetmezliği (GFR 30-80 ml/dk) olan hastalarda aktif metabolitin Cmaks ve EAA değerleri sağlıklı gönüllülere göre sırasıyla 1.5 ila 1,8 katoranında artış göstermiştir. Şiddetli böbrek yetmezliği (GFR <30 ml/dk)olan hastalarda ise, Cmaksve EAA değerleri sırasıyla 2 ve 2,3 kat artmıştır.

Karaciğer yetmezliği:5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik-dışı güvenlilik farmakolojisi, genel toksisite, genotoksisite ve karsinojenisite çalışmalarında etken maddenin farmakolojik etkisiyle bağlantılı olanlar hariç klinik açıdanbağlantılı herhangi bir etki gözlenmemiştir.

Üreme çalışmaları annedeki toksik dozlara yakın dozlarda az miktarda embriyotoksisite olduğunu göstermiştir (rezorpsiyon sayısında artış, implantasyon-öncesi ve implantasyon-sonrası kayıplar).

Fesoterodinin aktif metabolitinin subterapötik konsantrasyonlarının klonlanmış insan eter-a-go-go'yla bağlantılı gen (hERG) kanallarında K+'i engellediği ve köpekden izole edilen Purkinje liflerindeki (%70 ve %90 repolarizasyon) etki potansiyelini uzattığı gösterilmiştir. Buna karşın,bilinci yerinde olan köpeklere günde bir kez 8 mg fesoterodin uygulanmasını takiben aktifmetabolitin hızlı metabolizör olan insan deneklerdeki piksiz ortalama plazmakonsantrasyonundan en az 33 kat daha yüksek, zayıf CYP2D6 metabolizörü olan deneklerdeölçülenden ise 21 kat daha yüksek plazma konsantrasyonlarında QT aralığı ve QTc aralığındaetki görülmemiştir.

Farelerde doğurganlık ve erken embriyonik gelişim üzerine yapılan bir araştırmada, 45

14

mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda fesoterodinin erkek üreme fonksiyonu veya doğurganlık üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır. 45 mg/kg/gün dozlarda çiftleşmeden önce 2 haftaboyunca fesoterodin verilen ve gebeliğin 7. gününe kadar devam edilen dişi farelerde daha azsayıda korpus luteum, implantasyon bölgesi ve canlı fetus gözlenmiştir. Hem maternal herhangibir etki görülmeyen seviye (NOEL) ve hem de üreme ile erken embriyonik gelişim üzerineetkiler için NOEL 15 mg/kg/gün'dür. EAA'ya dayanarak, sistemik maruziyet, farelerde enyüksek insan dozundan 0,6 ila 1,5 kat daha yüksekken; pik plazma konsantrasyonlarınadayanarak, farelerdeki maruziyet 5 ila 9 kat daha yüksektir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilen) ve mikrokristalin selüloz (E460)

Mannitol (E421)

Hipromelloz (K100) (E464)

Hipromelloz (K4M) (E464)

Talk (E553b)

Kolloidal silikon dioksit (E551)

Gliseril dibehenat Film kaplama içeriği:

Opadry II Blue 85G505038*

*Bileşimi: Polivinil alkol-part. Hidrolize (E1203), talk (E553b), titanyum dioksit (E171), makrogol/PEG (E1521), lesitin (soya) (E322), FD&C mavi #2/indigo karmin AL %3 - %5(E132), FD&C mavi #2/indigo karmin aluminyum lake (E132)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25⁰C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Nemden korumak için orijinal ambalajında tutunuz.

15

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

FOSETAZ 4 mg uzatılmış salimli film kaplı tablet 14, 28 ve 84 tablet içeren karton kutularda alüminyum folyo - alüminyum folyo blister içinde paketlenmiştir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Reşitpaşa Mahallesi, Eski Büyükdere Caddesi

NO:8. RUHSAT NUMARASI

2022/709

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 28.11.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

16